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NEFROTOXICIDADE INDUZIDA POR FÁRMACOS
Tânia Moreira, Telma Francisco, Raquel Santos, Ana Paula Serrão, Margarida Abranches
REUNIÃO CLÍNICA DA ÁREA DE PEDIATRIA MÉDICA
UNIDADE RESPONSÁVEL: NEFROLOGIA
27 DE FEVEREIRO DE 2018
AGRADECIMENTOS
Hematologia: Dra. Paula Kjollerström
IDP: Dra. Ana Isabel Cordeiro
Infeciologia: Dra. Flora Candeias
IPO: Dra. Gilda Teixeira
UCERN: Dr. Raúl Silva, Dr. António Pedro Campos, Dra. Sara Nóbrega
UCIP: Dr. Anaxore Casimiro
SUMÁRIO
Introdução
Epidemiologia
Fisiologia renal
Fisiopatologia
Abordagem
• Avaliação do risco
• Diagnóstico
• Terapêutica
• Prevenção
Casos clínicos
Ideias-chave
INTRODUÇÃO
Aumento da incidência de lesão renal aguda (LRA)
Superior a 9 vezes em 20 anos
Etiologia
1. LRA secundária a doença sistémica ou por nefrotoxicidade
2. Doença renal intrínseca primária
Maioria de etiologia multifatorial
Necessárias medidas preventivas, estratificação do risco e estratégias terapêuticas Identificar doentes com risco elevado de LRA → monitorização cuidada e
minimizar ou eliminar a exposição a fatores de risco potenciais
EPIDEMIOLOGIA DA LRA INDUZIDA POR FÁRMACOS
Exposição a fármacos nefrotóxicos (internamento) 16% LRA (Moffett BS, et al. 2011)
UCIP: incidência de 8 a 30%
Maior risco de comorbilidades: sepsis, hipotensão, polimedicação e má
estimativa da função renal
Internamento mais prolongado, maiores custos hospitalares e mortalidade mais
elevada
Mortalidade ~9x superior (UCIP) com LRA - 25,3% taxa de mortalidade a 28 dias -
aumento progressivo com o estádio de LRA (Sanchez-Pinto et al. 2015),
LRA: resultado de outra disfunção orgânica; também agrava o atraso na
recuperação de outras funções orgânicas
NEFROTOXICIDADE DOS FÁRMACOS
Diferenças da fisiologia renal entre crianças e adultos pode explicar a variabilidade do potencial nefrotóxico
Volume de distribuição, taxa de filtração glomerular, clearance e a expressão hepática e renal das enzimas do citocromo P450
Afetam a farmacocinética do fármaco, resultando em concentrações sistémicas diferentes de uma possível toxina renal entre populações distintas
VULNERABILIDADE RENAL
Órgão principal de excreção de fármacos
Exposição a maior proporção e concentração de fármacos tóxicos → maior risco
de lesão
Toxicidade aumentada no túbulo proximal - papel de secreção e reabsorção,
permitindo a acumulação de tóxicos dentro das células
Papel na produção de metabolitos tóxicos eletrofílicos e espécies reativas de oxigénio → dano oxidativo e lesão possível
25%
DOENÇA RENAL INDUZIDA POR FÁRMACOS
Lesão renal aguda
Alteração glomerular
Alteração tubular
Nefrolitíase/cristalúria
FISIOPATOLOGIA DE LRA
Tipo de LRA Fármacos associados
LRA hemodinâmica AINE, IECA, ARA, inibidores da calcineurina, vasopressores
Lesão tubuloepitelial e necrose tubular aguda
Antimicrobianos, aminoglicosídeos, anfotericina, platinas, ifosfamida, inibidores da calcineurina, adefovir/cidofovir/tenofovir, metotrexato, pentamidina, foscarnet, zoledronato, contraste radiológico
Nefropatia osmótica Contraste radiológico, Ig ev
Nefropatia de cristais TAAR, aciclovir, ciprofloxacina, sulfonamidas, indinavir, foscarnet, metotrexato
Nefrocalcinose Solução de fosfato de sódio
Necrose papilar AINE
Nefrite intersticial aguda Antibióticos (penicilina, ciprofloxacina), AINE, IBP, bloqueadores H1, antiepilépticos, diurético de ansas
Doença túbulo-intersticial crónica Ciclosporina, lítio
Doença glomerular IECA (glomerulonefrite), hidralazina (vasculite), lítio, AINE, pamidronato, ouro
Vasculite renal e trombose Hidralazina, alopurinol, penicilamina, gencitabina, mitomicina C, inibidores da calcineurina
Tabela 1. Fármacos associados a LRA. Adaptado de Joyce EL, et al. 2016
FISIOPATOLOGIA DE LRA
Classe Fármacos Mecanismo fisiopatológico de lesão renal
Antimicrobianos Aciclovir Nefrite intersticial aguda, nefropatia de cristais
Aminoglicosídeos Toxicidade tubular
Anfotericina B Toxicidade tubular
Beta-lactâmicos Nefrite intersticial aguda, glomerulonefrite (ampicilina, penicilina)
Foscarnet Nefropatia de cristais, toxicidade tubular
Ganciclovir Nefropatia de cristais
Pentamidina Toxicidade tubular
Quinolonas Nefrite intersticial aguda, nefropatia de cristais (ciprofloxacina)
Rifampicina Nefrite intersticial aguda
Sulfonamidas Nefrite intersticial aguda
Vancomicina Nefrite intersticial aguda
FISIOPATOLOGIA DE LRA
Classe Fármacos Mecanismo fisiopatológico de lesão renal
Antiretrovirais Adefovir, cidofovir, tenofovir Toxicidade tubular
Indinavir Nefrite intersticial aguda, nefropatia de cristais
Analgésicos Paracetamol Nefrite intersticial crónica
AINE Nefrite intersticial aguda, alteração da hemodinâmica
intraglomerular, nefrite intersticial crónica, glomerulonefrite
Antidepressivos Amitriptilina, fluoxetina Rabdomiólise
Lítio Nefrite intersticial crónica, glomerulonefrite, rabdomiólise
Benzodiazepinas Rabdomiólise
Inibidores da
calcineurina Ciclosporina Alteração da hemodinâmica intraglomerular, nefrite intersticial
crónica, microangiopatia trombótica
Tacrolimus Alteração da hemodinâmica intraglomerular
Quimioterapia Cisplatina Nefrite intersticial crónica, toxicidade tubular
Interferão-α Glomerulonefrite
Metotrexato Nefropatia de cristais
Mitomicina-C Microangiopatia trombótica
FISIOPATOLOGIA DE LRA
Classe Fármacos Mecanismo fisiopatológico de lesão renal
Anti-hipertensor IECA, ARA Alteração da hemodinâmica intraglomerular
Diuréticos Ansa, tiazidas Nefrite intersticial aguda
Bifosfonatos Pamidronato Glomerulonefrite
Zoledronato Toxicidade tubular
IBP Lansoprazol, omeprazol,
pantoprazol
Nefrite intersticial aguda
Outros Ranitidina Nefrite intersticial aguda
Haloperidol Rabdomiólise
Fenitoína Nefrite intersticial aguda
Ketamina Rabdomiólise
Agente de contraste Toxicidade tubular
Ervas chinesas (ácido aristocólico) Nefrite intersticial crónica
Tabela 2. Fármacos associados a nefrotoxicidade. Adaptado de Naughton CA, 2008
FÁRMACOS NEFROTÓXICOS
Lista de fármacos nefrotóxicos
Aciclovir Cidofovira Ibuprofeno Sirolimus
Amicacina Cisplatina Ifosfamida Tacrolimus
Anfotericina B Colistimetato Cetorolac Ticarcilina/ácido clavulânico
Anfotericina B lipossómicaa Ciclosporina Lisinopril Tobramicina
Captopril Dapsona Lítio Topiramato
Carboplatina Enalapril Mesalamina Valaciclovir
Cefotaxima Foscarnet Metotrexato Valganciclovir
Ceftazidima Ganciclovir Piperacilina/tazobactam Vancomicina
Cefuroxima Gentamicina Piperacilina Zonisamida
Tabela 3. Lista de fármacos nefrotóxicos. Adaptado de Goldstein SL et al., 2016.
aFármacos considerados durante um período de 7 dias após a exposição devido a semi-vida longa. Restantes fármacos listados
respeitantes a 48 horas após a exposição.
PRINCIPAIS FÁRMACOS NEFROTÓXICOS
• Tumores sólidos (protocolos de quimioterapia pediátrica) Indicação
• LRA elevada em crianças (30%) Incidência
• Sobretudo túbulo proximal → síndrome de Fanconi
• Glomérulo → 30% ↓TFG Localização da lesão
• Stress oxidativo e depleção de glutatião Mecanismo de lesão
• Raquitismo hipofosfatémico, acidose tubular renal, diabetes insípida e hipocaliemia
Manifestações
• Idade<5 anos, dose cumulativa, nefrectomia prévia e terapêutica com platinas prévia ou atual
Fatores de risco
• Ausência de melhoria Evolução
Ifosfamida
PRINCIPAIS FÁRMACOS NEFROTÓXICOS
• Agente quimioterapêutico eficaz na criança Indicação
• LRA presente em 20-80% das crianças Incidência
• Afeta segmento S3 do túbulo proximal Localização da lesão
• Stress oxidativo e ativação de vias de sinalização (MAPK , P53) → morte de célula tubular
• Resposta inflamatória (TNFα) Mecanismo de lesão
• ↑creatinina, ↓TFG, hipomagnesiemia e hipocaliemia Manifestações
• dose cumulativa, desidratação, uso concomitante de outros fármacos nefrotóxicos e hipoalbuminemia
Fatores de risco
• Lesão renal persistente Evolução
Cisplatina
PRINCIPAIS FÁRMACOS NEFROTÓXICOS
• LRA apenas em doses elevadas – incidência global ~2% Incidência
• Toxicidade tubular direta via stress oxidativo - lesão celular e nefropatia de cristais
• Baixa solubilidade em pH ácido → precipitação tubular MTX e metabolitos → obstrução → ↓TFG e morte células túbulos
Mecanismo de lesão
• Desidratação, pH urinário ácido, nefrectomia unilateral e uso concomitante de fármacos nefrotóxicos
Fatores de risco
• LRA completamente reversível Evolução
• ↓TFG: [MTX] elevadas reduzem [folato] → toxicidade; MTX 90% excreção renal → concentrações sistémicas tóxicas
Aspetos particulares
Metotrexato
PRINCIPAIS FÁRMACOS NEFROTÓXICOS
• Amplamente disponíveis → risco ↑ efeitos adversos; LRA 2,7% (internamento)
Incidência
• Hemodinâmica (78%) – potenciado por depleção de volume
• Nefrite intersticial aguda (22%)
Mecanismo de lesão
• Reações de hipersensibilidade, síndrome nefrótico
Outras manifestações
• Suporte
• Corticosteróides Tratamento
• Recuperação na maioria dos casos vs 30% de lesão renal crónica ligeira
Evolução
Ácido araquidónico
Cicloxigenase
Prostaglandinas
Vasoconstrição da arteríola
aferente
↓TFG
Isquemia renal e NTA
Lipoxigenase
Leucotrienos
Ativação da resposta
inflamatória
Anti-inflamatórios não-esteróides
PRINCIPAIS FÁRMACOS NEFROTÓXICOS
• LRA em crianças de 10% a 30% Incidência
• Endocitose e acumulação segmentos S1 e S2 → toxicidade tubular (↑ permeabilidade lisossomal, disfunção mitocondrial, proteólise) → apoptose e necrose
• Efeito direto e indireto mitocondrial → stress oxidativo
Mecanismo de lesão
• LRA oligúrica + disfunção tubular proximal – perda de enzimas, proteínas, glucose, cálcio, potássio e magnésio
Manifestações
• Insuficiência renal pre-existente, terapêutica >10 dias, doseamentos vale ≥2µg/mL, doença hepática concomitante e hipoalbuminemia
Fatores de risco
• Maioria recuperam; nefrite intersticial crónica (alguns) Evolução
Aminoglicosídeos
PRINCIPAIS FÁRMACOS NEFROTÓXICOS
• Infeções fúngicas graves Indicação
• Extremamente tóxica - algum grau de afeção renal até 80% doentes; incidência aumenta com a dose cumulativa
• Doses cumulativas baixas (<1g) menor risco de insuf renal Incidência
• Toxicidade tubular por formação de poros nas membranas → permeabilidade celular ↑ (macula densa do túbulo distal) → desregulação do feedback tubuloglomerular
• Toxicidade direta tubular (desoxicolato)
Mecanismo de lesão
• Insuficiência renal pre-existente, infusão rápida, dose diária elevada, formulação não lipossómica e duração prolongada de terapêutica
Fatores de risco
Anfotericina B
PRINCIPAIS FÁRMACOS NEFROTÓXICOS
• Pureza ~95%, nefrotoxicidade limitada?
• 7,2-14,4% de crianças sob vancomicina>48 horas com LRA Incidência
• Túbulo proximal Localização da lesão
• Stress oxidativo Mecanismo de lesão
• Uso concomitante de medicação nefrotóxica, doseamento de vale + elevados, doses elevadas, duração prolongada de terapêutica ou uso concomitante de furosemida
Fatores de risco
Vancomicina
Piperacilina/tazobactam
Uso simultâneo com vancomicina em crianças sem doença grave associado a LRA
Provável nefrotoxicidade substancial independente da vancomicina
PRINCIPAIS FÁRMACOS NEFROTÓXICOS
• Alteração da hemodinâmica intraglomerular Mecanismo de lesão
• Insuficiência renal pre-existente, depleção de volume, uso concomitante de IECA’s, ciclosporina ou tacrolimus.
• Dose excessiva, uso concomitante de outros fármacos nefrotóxicos ou que inibam o metabolismo da ciclosporina e tacrolimus
Fatores de risco
IECA’s e inibidores da calcineurina
LRA INDUZIDA POR FÁRMACOS
Não existe tratamento eficaz para a LRA
Evição de fármacos nefrotóxicos
• Fator de risco modificável vs indicação em patologia grave
• Doseamento de fármaco nefrotóxico
Útil identificar as crianças mais suscetíveis a LRA por nefrotoxicidade
Abordagem dos 6 R’s – avaliação do (R)isco, (R)econhecimento precoce, (R)esposta dirigida, suporte (R)enal atempado, (R)eabilitação e investigação (Research)
AVALIAÇÃO DO RISCO
Qual o risco previsível baseado na farmacocinética do fármaco?
Qual o risco conhecido e seus fatores associados, assim como o intervalo de tempo até ocorrer lesão?
Se o risco é conhecido, como será utilizada a informação para prever o risco de um doente?
Como é que esta informação é usada para diminuir o risco?
QUEM DESENVOLVE LRA?
LRA – maior probabilidade de exposição a 1 fármaco nefrotóxico e aumento de
gravidade de LRA com o maior nº de fármacos nefrotóxicos (Moffett BS, Goldstein SL, 2011)
Risco intrínseco do fármaco
Maior risco quanto mais jovem a criança
Efeito sinérgico entre nefrotóxicos
Incidência 30% de LRA expostas a 3 ou mais fármacos nefrotóxicos ou, pelo
menos, com 3 dias de terapêutica com aminoglicosídeos ev (Goldstein et al, 2013)
Sem doença grave
GRUPOS DE RISCO PARA LRA INDUZIDA POR FÁRMACOS
Risco aumentado de LRA de qualquer etiologia
LRA → ventilação mecânica (VM) prolongada; maior gravidade da LRA condiciona
aumento de duração de VM (Selewski DT et al., 2014)
LRA na doença sistémica grave resulta de disfunção multi-orgânica ou pelo uso de
fármacos nefrotóxicos
UCIP - LRA com maior nº de fármacos nefrotóxicos; OR 2,3-18,5 com a exposição a
antibióticos beta-lactâmicos, corticoides, AINE’s e opióides. (Glanzmann et al. (2015)
Administração de fármacos nefrotóxicos constitui um dos poucos fatores de risco modificáveis
Doença grave
GRUPOS DE RISCO PARA LRA INDUZIDA POR FÁRMACOS
Farmacocinética inconstante -
variação da creatinina e do
balanço hídrico
Hipoalbuminemia ↑ risco LRA
Aumento 16x efeitos adversos
Disfunção renal → TFG↓,
farmacocinética variável e
polimedicação
Concentração adequada no local
de infeção
Resistência bacteriana
Aumento do volume de distribuição
Alteração da ligação a proteínas
Toxicidade medicamentosa
Alteração da clearance renal
Do
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ad
a a
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a
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froto
xid
ida
de
Ajuste de dose difícil
Doença grave
GRUPOS DE RISCO PARA LRA INDUZIDA POR FÁRMACOS
Diminuição do débito cardíaco
Diminuição da
perfusão renal
Retenção de fluidos
Aumento da
resistência vascular sistémica
Insuficiência cardíaca
↑ internamento, mortalidade e VM
Cirurgia cardíaca: LRA em 42%; maior exposição a gentamicina e AINE’s no pós-
operatório (Li et al. 2012)
Furosemida - potenciadora de LRA, em
conjunto com vancomicina ou AINE’s
IECA/ARA/AINE
Disfunção cardíaca
GRUPOS DE RISCO DE LRA INDUZIDA POR FÁRMACOS
Risco elevado de LRA e sequelas renais a longo-prazo
QT → nefropatia ácido úrico ou cristalização de fosfato de cálcio no rim
Síndrome de lise tumoral
Obstrução do lúmen tubular por precipitação de cristais
Alteração do fluxo sanguíneo renal
Doença oncológica
GRUPOS DE RISCO DE LRA INDUZIDA POR FÁRMACOS
Risco elevado de LRA em crianças internadas
Depleção do volume intravascular
Infeção
Exposição a fármacos potencialmente nefrotóxicos
Incidência 58,6% - pelo menos 1 episódio de LRA durante o internamento
Risco aumentado se exposição a fármacos nefrotóxicos
>50% dos episódios de LRA após admissão e 25% das crianças pelo menos com
um fármaco nefrotóxico (Rheault et al. 2015)
IECA’s e ARA’s: precaução no síndrome nefrótico
Síndrome nefrótico
GRUPOS DE RISCO DE LRA INDUZIDA POR FÁRMACOS
Incidência em RN com doença grave: 8 a 24%; mortalidade: 10 a 61%
Ausência de definição clara no período NN - doseamento de creatinina ineficaz
Prematuros - maior risco LRA de qualquer etiologia (imaturidade renal)
Aumento da suscetibilidade a LRA por aminoglicosídeos
Número limitado de nefrónios → DRC
Alteração da TFG pode ocorrer apenas na adolescência/adulto
Uso limitado de nefrotóxicos
Monitorização da função renal
Recém-nascidos
RECONHECIMENTO - CRITÉRIOS DE CAUSALIDADE
Exposição a fármaco pelo menos 24 horas antes do evento
Plausibilidade biológica para o fármaco causal
Dados completos (incluindo comorbilidades, exposição nefrotóxica adicional, exposição a agentes de contraste, cirurgia, pressão arterial e débito urinário)
Força da associação entre o fármaco suspeito e o fenótipo deve ser baseada na duração da exposição ao fármaco e na duração da lesão
RECONHECIMENTO- DIAGNÓSTICO LRA - pRIFLE
Categoria Clearance de creatinina estimada
(equação de Schwartz)
Débito urinário
R (Risco) Diminuição de 25% <0,5mL/kg/h em 8 horas
I (Lesão) Diminuição de 50% <0,5mL/kg/h em 16 horas
F (Falência) Diminuição de 75% ou
<35mL/min/1,73m2
<0,3mL/kg/h em 24 horas
ou anúria em 12 horas
L (Perda) Perda da função renal > 4 semanas
E (Estadio final) Doença renal estadio final
Tabela 3. Clasificação de LRA de acordo com os critérios pRIFLE (Risk, Injury, Faliure, Loss, End Stage)
RECONHECIMENTO – DIAGNÓSTICO DE LRA - KDIGO
Validado em população pediátrica com ou sem doença grave
Estádio Creatinina sérica Débito urinário
1 1,5 a 2x valor basal ou ≥0,3mg/dL <0,5mL/kg/h em 6-12 horas
2 2 a 2,9x valor basal <0,5mL/kg/h superior a 12 horas
3 3x valor basal OU
creatinina sérica ≥ 4mg/dL OU
início de terapêutica de substituição renal OU
TFG<35mL/min/1,73m2, se idade<18 anos
<0,3mL/kg/h superior a 24 horas ou
anúria superior a 12 horas
Critérios KDIGO
Tabela 4. Estádios de lesão renal aguda, de acordo com os critérios de Kidney Diseases Improving Global Outcomes (KDIGO).
LIMITAÇÕES DOS CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
Creatinina – biomarcador padrão atual MAS
Aumento da creatinina sérica após perda >50% da massa renal funcional
Reanimação com fluidos em doentes graves -> diluição da creatinina sérica
Menor produção de creatinina na doença grave prolongada
MARCADOR TARDIO de disfunção renal
Cálculo da TFG estimada inadequada
Não reflete a função renal
RESPOSTA
Dopamina
PREVENÇÃO – EXEMPLOS ESPECÍFICOS
• N-acetilcisteína Ifosfamida
• Hidratação e alcalinização da urina
• Ácido folínico (administração 24-36 horas depois)
• Glucarpidase (Voraxaze ®, aprovado pela FDA) – tratamento de [TMX] tóxicas
Metotrexato
• Evicção e/ou monitorização nos doentes de alto risco - crianças com depleção de volume, doença renal prévia, uso concomitante de fármacos nefrotóxicos
AINE’s
PREVENÇÃO – EXEMPLOS ESPECÍFICOS
• Soroterapia antes e após a administração
• Formulações lipossómica: sem desoxicolato, actua no RE dos fungos, com menor distribuição renal; 13% nefrotoxicidade
• Limitação da duração da terapêutica
• Perfusão contínua em dose baixa durante 24h (vs dose elevada em intervalos definidos)
Anfotericina B
• Uso de intervalos de administração prolongados
• Limitação da duração da terapêutica
• Monitorização dos doseamentos
• Manutenção de vale ≤1µg/mL
• Determinação da função renal 2 a 3 vezes por semana
Aminoglicosídeos
INTERVALOS DE ADMINISTRAÇÃO - AMINOGLICOSÍDEOS
INTERVALOS DE ADMINISTRAÇÃO - AMINOGLICOSÍDEOS
INTERVALO ALARGADO
Igual eficácia comparativamente com dose intermitente
Baseia-se em duas propriedades farmacodinâmicas:
Efeito pós-antibiótico – efeito inibitório contra Gram negativos que persiste mesmo após a
clearance do fármaco.
Eficácia bactericida dependente da concentração
Vantagens:
Menor nefrotoxicidade
Facilidade de administração
Redução de custos com monitorização terapêutica
INTERVALOS DE ADMINISTRAÇÃO - AMINOGLICOSÍDEOS
Vale: conhecer intervalo das doses → evitar toxicidade
Doseamento: 30 minutos antes da próxima administração
Pico: conhecer dose terapêutica e tóxica
Doseamento: 30 minutos após final da administração
INTERVALOS DE ADMINISTRAÇÃO - GENTAMICINA
No intervalo alargado, se valor em vale:
0,6 – 2 μg/mL → manter o intervalo de administração (à partida, 24/24h)
<0.6 μg/mL → encurtar o intervalo
3 μg/mL → pode manter-se 24/24h
4 – 5 μg/mL → ponderar seriamente aumentar intervalo
AJUSTE À TFG
RESPOSTA
Monitorização cuidada e retirada/substituição de fatores de risco modificáveis
Alertas automáticos nos sistemas eletrónicos de registos médicos
Necessários estudos sobre estratégias de prevenção na idade pediátrica
TERAPÊUTICA DE SUBSTITUIÇÃO RENAL
Decisão complexa
Reservada para lesões graves ou situações em que a toxicidade do fármaco
possa ser mitigada pela remoção por diálise (exemplo: vancomicina,
aminoglicosídeos)
Diálise
remoção de fármaco e minimização da lesão em curso
recuperação da função renal
REABILITAÇÃO
Maioria dos casos de nefrotoxicidade são agudos, não-oligúricos e resolvem com a
descontinuação do fármaco causal (exemplo, aminoglicosídeos)
Contudo, alguns episódios de LRA com sequelas renais a longo-prazo
35% das crianças com história de LRA → ↓ TFG ou diálise contínua (estudo longitudinal de
3-5 anos de Askenaki et al., 2005)
Até 70% de crianças com doença grave, pelo menos 1 sinal de disfunção renal 6
meses após o evento (Menon et al. 2014)
Estudo longitudinal de seguimento 1 a 3 anos após LRA (UCIP) 10,3% dos doentes
com DRC e 50% em risco com ↓TFG, HTA e/ou hiperfiltração (Mammen et al. 2011)
REABILITAÇÃO
Seguimento em consulta de especialidade
Avaliação seriada da função renal
Limitar re-exposição ao fármaco causal
Utilizar adequadamente informação de exposições pregressas para limitar eventos
adversos no futuro
Monitorização do doseamento do fármaco pode prevenir a nefrotoxicidade e
diminuir custos
INVESTIGAÇÃO
Resultados 1749 doentes, 3243 episódios de exposição a
nefrotóxicos; em 170 doentes (9,7%) exposição a 2
ou mais nefrotóxicos; 575 episódios de LRA
Taxa de exposição ↓ 38% e a taxa de LRA ↓ 64%
Estimativa de evicção de 633 exposições e 398
episódios de LRA
Vigilância sistemática da exposição a fármacos
nefrotóxicos e avaliação do risco de LRA em
tempo real pode conduzir à redução do risco
evitável
Crianças hospitalizadas sem doença grave sob
aminoglicosídeo ev durante um período superior a 3
dias ou exposição a mais de 3 nefrotóxicos
simultaneamente
Monitorização diária de creatinina sérica
NINJA SYSTEM
Nephrotoxic Injury Negated by Just-in-time Action
CASOS CLÍNICOS
Sexo Diagnóstico Origem Idade no evento
Fármaco implicado Alteração renal Evolução
F* Pseudo-obstrução intestinal crónica; desnutrição grave PNA Candida tropicalis
UCERN Anfotericina B (-2 dias) Eritromicina (?)
Hiponatremia aguda (112 mmol/dL vs habitual 130-134 mmol/L)
Recuperação para valor basal
M Linfoma de Burkitt IPO 5 anos? QT/tacrolimus? Síndrome de Fanconi Mantém sob tx
F SCID
Infeção CMV, SHF 2º S2S2/UCIP 3 meses Ganciclovir (-14 dias)
/ ciclosporina (-13 dias)? Hiponatremia (mínimo
120 mmol/L) Normalização
M Prematuridade 30s NEC IIIB, infeção ferida cirúrgica
UCERN 2 meses (IC 2s)
Flucloxacilina Creatinina 2,2 mg/dL Normalização 3 semanas depois
M Cólica renal Ambulatório 10 anos Imunoferon Agravamento de
hipercalciúria e litíase
F Intestino curto sob NP Sepsis CVC
UCERN 6 anos Flucloxacilina (-6 dias) Creatinina 1,23 mg/dL Normalização às 4 semanas
CASOS CLÍNICOS
Sexo Diagnóstico Origem Idade no evento
Fármaco implicado Alteração renal Evolução
M Amigdalite S2S2
(Nefro)
12 meses Ibuprofeno (4 tomas)
e AAC (2 tomas) + vómitos
Anúria 24h, ureia 172 mg/dL,
creatinina 3,6 mg/dL Nefrite intersticial aguda grave
D peritoneal
Recuperação TFG D8
F Status pós-artroscopia joelho esquerdo *
S2S2 (Nefro)
17 anos Ciprofloxacina (2 tomas) + vómitos
Ureia 125 mg/dL, creatinina 5,63; TFG 13 mL/min/1,73m2
NTA/ nefrite intersticial aguda
Normalização em 2 semanas
M Síndrome de intestino curto; infeção CVC*
UCERN 18 meses Gentamicina + vancomicina + anfotericina B + vómitos
Hipocaliemia com acidose metabólica; creatinina 0,82 mg/dL, ureia 104 mg/dL LRA e síndrome de Fanconi 2º
Suspensão anfotericina B Normalização
F Leucemia
promielocítica aguda (20m); cardiomiopatia dilatada com ins. mitral
CE
Cardio Ped
16 anos Candesartan +
furosemida Ureia 139 mg/dL, creatinina 1,7
mg/dL Normalização
com a suspensão
CASOS CLÍNICOS
Sexo Diagnóstico Origem Idade no evento
Fármaco implicado Alteração renal Evolução
M Mielomeningocelo, hidrocefalia obstrutiva Meningite
Infecto 7 meses Vancomicina, rifampicina, cefotaxime, meropenem, amicacina, gentamicina
Hipocaliemia, hiponatremia e proteinúria
Manutenção de fármacos; suplementação iónica
F Pneumonia vírica complicada por
pneumotórax hipertensivo e derrame pleural; pancitopenia,
Infecto /UCIP
Piperacilina/tazobactam+ amicacina +
metronidazol Hipoalbuminemia
Tubulopatia proximal - hipocaliemia, glicosúria e
proteinúria
Normalização com
suplementação iónica e albumina
IDEIAS-CHAVE
Vários grupos farmacológicos com efeito nefrotóxico.
4 mecanismos principais de lesão renal: LRA, alteração glomerular, alteração tubular,
litíase.
Quanto menor a idade, maior o risco.
Efeito sinérgico entre diferentes nefrotóxicos.
Fatores coadjuvantes: desidratação, hipoalbuminemia, disfunção cardíaca, doença
grave
Fatores genéticos individuais
IDEIAS-CHAVE
A administração de fármacos nefrotóxicos é um dos poucos fatores de risco
modificáveis de LRA
Mas... pode não ser indicado para a patologia → necessidade de compensar as
alterações provocadas pelo fármaco.
Nem sempre a recuperação é completa após suspensão do fármaco.
Alguns fármacos podem causar lesão renal que se manifesta meses ou anos após a
sua suspensão (ifosfamida).
PROPOSTA – IDENTIFICAÇÃO DE CRIANÇAS EM RISCO
Identificar crianças com risco elevado
de LRA
Doença grave
Evitar o uso de múltiplos fármacos
nefrotóxicos Aminoglicosídeos
Intervalos de dose
alargados
Forma inalada
Síndrome nefrótico
Uso criterioso de IECA e ARA’s
Recém-nascidos
Uso limitado de
nefrotóxicos
Cirurgia cardíaca
Doença oncológica
Monitorização diária de creatinina sérica e débito
urinário
LRA
Aumento da creatinina sérica ≥0,3 mg/dL em 48 horas ou
Aumento da creatinina sérica ≥ 1,5 vezes o valor basal nos últimos 7 dias ou
Diurese < 0.5 mL/kg/h em 6 horas
Baseado em Joyce EL et al., 2016
PROPOSTA – ABORDAGEM LRA E SEGUIMENTO
Seguimento a longo prazo com monitorização da função renal
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Joyce EL et al. Drug-associated acute kidney injury: who’s at risk? Pediatr Nephrol. 2017; 32:59-69
Awdishu L, Mehta RL. The 6R’s Of drug induced nephrotoxicity. BMC Nephrology. 2017; 18:124
Faught NL, et al. Drug-induced acute kidney injury in children. Br J Clin Pharmacol. 2014; 80 (4): 901-909
Moffett BS, Goldstein SL. Acute Kidney Injury and Increasing Nephrotoxic-Medication Exposure in
Noncritically-Ill children. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 856-863
Goldstein et al. A sustained quality imporvement program reduces nephrotoxic medication-asociated
acute kidney injury. Kidney Intern. 2016; 90 (1): 212-221
Naughton CA. Drug-Induced Nephrotoxicity. Am Fam Physician. 2008; 78(6): 743-750