NITROIMIDAZOLES

Los NDZs son antibacterianos sintéticos con actividad inicialmente antiparasitaria(protozoarios) que se obtuvieron de la azomicina (2-nitro-imidazol), de los que a partir de su uso clínico en 1959, se descubrieron propiedades bactericidas ligadas a microorganismos anaerobios

NITROIMIDAZOLES

ESTRUCTURA QUIMICA

Existen 2 grupos de Nitroimidazoles: los 5-nitro y los 2-nitroimidazoles. Solamente los 5- nitro derivados son útiles como antibacterianos y antiparasitarios.

• Son compuestos heterocíclicos sintéticos relacionados con los nitrofuranos y se obtienen a partir de la nitrificación del anillo imidazólico.

El grupo nitro está presente

Con un núcleo base de imidazol (C3H4N2) y el grupo nitro unido en posicion 5 del anillo

ESTRUCTURA QUIMICA

METRONIDAZOL

TINIDAZOL

SECNIDAZOL

Los 5- nitroimidazoles son pro fármacos , es decir, se administran en forma inactiva

MECANISMO DE ACCION

El fármaco entra por difusión pasiva a través de la pared celular del parasito

El grupo nitro del fármaco capta electrones de la ferredoxina del parasito

El grupo nitro se va a reducir formando un compuesto muy reactivo que va interaccionar con el ADN del parasito

Se va a modificar la estructura del ADN y como consecuencia se va inhibir la síntesis de ácidos nucleicos

Muerte del parasito

Los 5- nitroimidazoles son farmacos de amplio espectro que tienen actividad frente a una amplia variedad de bacteria anaerobias y protozoos

BACTERIAS ANAEROBIASBacteroides fragilisFusobacteriumClostridium perfringensClostridium difficileGardenella VaginalisHelicobacter pylory

ESPECTRO

PROTOZOOSEntamoeba histoliticaGiardia LambliaTricomona Vaginalis

Infecciones por anaerobiosColitis pseudomembranosaVaginitis inespecíficaErradicación de H. pyloriAmebiasis invasivaGiardiasisTricomoniasis

INDICACION TERAPEUTICA

ALGUNOS PARÁMETROS FARMACOCINÉTICAS DE NITROIMIDAZOLES

EFECTOS ADVERSOS Nauseas, vómitos Boca seca, sabor metálico + Fcte. Coloración rojiza de la orina Convulsiones, encefalopatías Neutropenia reversible - Fcte. Urticaria, cefalea y vértigosEfecto Disulfiram por inhibir acetaldehído-deshidrogenasa

El Metronidazol es la droga patrón de los 5-nitroimidazoles y con la que se tiene la mayor experiencia clínica, por lo que su farmacología será descripta en primer termino.

METRONIDAZOL

MECANISMO DE ACCIÓN

Actúa en el interior del parásito, formando un compuesto que interfiere en el transporte de electrones y rompe el DNA.

N

N

CH2 CH2 OH

CH3O2N

C6H9N3O3 Metronidazol

ESPECTROEl espectro del Metronidazol abarca solamente las bacterias anaerobias, tanto gram (-), como gram (+), incluyendo multirresistentes como el Bacteroides fragilis y Clostridium difficile. El espectro antiparasitario incluye Amebas, Tricomonas y Giardias.

FARMACOCINÉTICASe administra vía oral, endovenosa y por óvulos vaginales. La fracción biodisponible es del 99%, su unión a proteínas plasmáticas es baja (10%) y se elimina por biotransformación hepática con una vida media de 8 – 9 hs. la cantidad de Metronidazol sin metabolizar que se rescata en orina es menor al 10%, pero la droga se elimina por hemodiálisis. No es necesario modificar las dosis en insuficiencia renal con clearance de Creatinina > 10 ml/min, pero cuando es menor conviene disminuir la dosis debido a la acumulación de metabolitos hidroxilados (si el paciente no se hemodializa). Se encuentra concentraciones significativas en líquidos y tejidos corporales que incluyen secreciones vaginales, liquido seminal, saliva, leche materna y LCR.

INDICACIONES

Amibiasis

Giardiasis

Tricomoniasis

Colitis pseudomembranosa

Vaginitis inespecífica

Entamoeba histolytica

Giardia lamblia

Trichomona vaginalis

C. difficile

Gardenella vaginalis

INTERACCIONES• Alcohol: el Metronidazol puede producir efecto disulfirámico. Su

aparición puede llevar al paciente al abandono del tratamiento.• Anticoagulantes orales: el Metronidazol es inhibidor enzimático, pero

este efecto parece tener significación clínica solamente con ACO. • Cimetidina: se ha reportado una disminución de hasta un 25% del

clearance hepático de Metronidazol en individuos tratados con Cimetidina.

• Fenobarbital: la vida media del Metronidazol se acorta en pacientes tratados con Fenobarbital. Pero como dos de los metabolitos son activos, la significación clínica de esta interacción es dudosa.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES• Hipersensibilidad.• 1 er trimestre del embarazo. • Precaución en alteraciones del SNC, discrasias sanguíneas e insuficiencia

hepática.

REACCIONES ADVERSAS Metronidazol sistémico (Tabletas, suspensión, inyectables) Frecuentes: Intolerancia gastrointestinal, diarrea; mareos; sequedad de boca, perdida de apetito, sensación de sabor metálico; náuseas, vómitos, cefalea. Oscurecimiento de la orina. Poco frecuentes: sequedad de la piel, enrojecimiento u otros signos de irritación en la piel, lagrimeo, flebitis en el sitio de inyección; reacción con alcohol de tipo disulfiran; insomnio; estomatitis. Quemazón y disconfor uretral, disuria, poliuria, disminución de la libido, sequedad de vaginal y vulva, candidiasis vaginal. Raras: Neuropatía periférica (uso prolongado, reversible); convulsiones, vértigo, incoordinación, confusión, leucopenia; trombocitopenia, pancreatitis; reacciones alérgicas..

AMEBIASIS:

Adultos: 1.5 g/día divididos en tres dosis.Niños: 30 a 40 mg/kg/día divididos en tres dosis.

TRICOMONIASIS:

Mujeres (uretritis y vaginitis): 2 g administrados como dosis única (4 tabletas de METRONIDAZOL de 500 mg) o durante 10 días de tratamiento, combinando 500 mg/día por vía oral divididos en dos dosis y un óvulo/día.

Hombres (uretritis): 2 g administrados por vía oral como única dosis, o un tratamiento de 10 días consisten te en 500 mg de METRONIDAZOL divididos en dos dosis.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

GIARDIASIS: 500mg Tratamiento por 5 días.Adultos: 750 mg a 1 g por día.NIÑOS:2 a 5 años: 250 mg/día1 cucharadita de 5 ml de suspensión de 250 mg 5 a 10 años: 375 mg/día 1½ cucharadita de 5 ml de suspensión de 250 mg 10 a 15 años: 500 mg/día (2 tabletas de 250 mg de METRO NIDAZOL

VAGINITIS NO ESPECÍFICA: 500 mg dos veces al día durante 7 días consecutivos.La pareja sexual debe ser tratada simultáneamente.

TABLETAS VAGINALES:En la vaginosis bacteriana por Gardnerella vaginalis y en la vaginitis por Trichomona vaginalis:Por vía vaginal una tableta de 500 mg cada 12 horas por cinco días.

PROFILAXIS DE INFECCIONES QUIRÚRGICAS: 

El METRONIDAZOL debe ser administrado concomitantemente con terapia antibiótica efectiva contra enterobacterias.La administración de 500 mg cada 8 horas, empe zando aproximadamente 48 horas antes de la cirugía, parece ser efectiva.Niños: El mismo protocolo a una dosis de 20 a 30 mg/kg/día.Solución inyectable:Parenteral: Para el tratamiento de las infecciones por anaerobios se recomienda iniciar con una dosis de carga de 15 mg/kg I.V., administrados durante una hora.La dosis de mantenimiento debe ser de 7.5 mg/kg I.V., administrados durante una hora cada 6 horas.Para la profilaxis quirúrgica se puede utilizar una dosis de 15 mg/kg I.V., administrados durante una hora y terminando la infusión una hora antes de la cirugía, seguidos de 7.5 mg/kg I.V., administrados durante 30 a 60 minutos 6 y 12 horas después del procedimiento.

TINIDAZOL• El tinidazol es un agente

antiparasitario comercializado en 1969 derivado estructuralmente del metronidazol.

• Posee una actividad antimicrobiana contra las bacterias anaerobias y protozoarios. Se cree que el mecanismo de acción del Tinidazol contra las bacterias anaerobias y protozoos está relacionado con la penetración del fármaco en las células del microorganismo y daño posterior de las cadenas de ADN o inhibición de su síntesis.

La actividad contra los protozoarios incluye•  Trichomonas vaginalis• Entamoeba histolytica • Giardia lambliaEl Tinidazol es activo frente a la Gardnerella vaginalis y la mayoría de las bacterias anaerobias, incluyendo: • Bacteroides fragilis• Bacteroides melaninogenicus• Bacteroides spp.• Clostridium spp.• Eubacterium spp.• Fusobacterium spp.• Peptococcus spp.• Peptostreptococcusspp.• Veillonella spp.• Es bueno para Trofozoitos tisulares pero malo para los luminales

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

• Absorción: El Tinidazol es absorbido rápida y completamente luego de su administración oral.

• Distribución: El Tinidazol se distribuye ampliamente en todos los tejidos corporales y también atraviesa la barrera hematoencefálica, obteniéndose concentraciones clínicamente efectivas en todos los tejidos.

• Eliminación: El Tinidazol es excretado por el hígado y los riñones.

INDICACIONES Y POSOLOGÍATRATAMIENTO DE TRICOMONIASIS CAUSADA POR TRICHOMONAS VAGINALIS: Administración oral:• Adultos: La dosis recomendada en mujeres y varones es una dosis única de 2 g

por vía oral administrada con los alimentos. Dado que la tricomoniasis es una enfermedad de transmisión sexual, los compañeros sexuales deben ser tratados con la misma dosis y al mismo tiempo.

El microorganismo debe ser identificado por los procedimientos adecuados de diagnóstico. Debido a que la tricomoniasis es una enfermedad de transmisión sexual que puede ser grave con secuelas , las parejas de pacientes infectados deben ser tratados al mismo tiempo con el fin de prevenir la reinfección. TRATAMIENTO DE LA GIARDASIS: Administración oral• Adultos: La dosis recomendada en adultos es una dosis única de 2 g que se

toma con los alimentos.• Niños: en los pacientes pediátricos mayores de tres años de edad, la dosis

recomendada es de una sola dosis de 50 mg / kg (hasta 2 g) con los alimentos. 

TRATAMIENTO DE LA AMEBIASIS INTESTINALAdministración oral:• Adultos: la dosis recomendada en adultos es de una dosis única de

2 g al día durante 3 días con la comida.• Niños: en los pacientes pediátricos mayores de tres años de edad,

la dosis recomendada es de 50 mg/kg/ día (hasta 2 g por día) durante 3 días con los alimentos.

TRATAMIENTO DEL ABSCESO HEPÁTICO AMEBIANO:Administración oral:• Adultos: la dosis recomendada en adultos es una dosis de 2 g al

día durante 3-5 días con comida.• Niños: en los pacientes pediátricos mayores de tres años de edad,

la dosis recomendada es de 50 mg/kg/ día (hasta 2 g por día) durante 3-5 días con los alimentos. Hay pocos datos pediátricos en las duraciones del tratamiento superior a 3 días, aunque un pequeño número de niños fueron tratados durante 5 días sin reacciones adversas adicionales. Los niños deben ser estrechamente vigilados cuando las duraciones del tratamiento son superiores a 3 días.

.

TRATAMIENTO DE LA VAGINOSIS BACTERIANA:Administración oral:• Adultos: la dosis recomendada en mujeres no embarazadas es

una dosis de 2 g por vía oral una vez al día durante 2 días con la comida o una dosis de 1 g por vía oral una vez al día durante 5 días con comida. El uso de tinidazol en pacientes embarazadas no se ha estudiado

ERRADICACIÓN DEL HELICOBACTER PYLORI EN COMBINACIÓN CON LEVOFLOXACINA Y RABEPRAZOL: Administración oral:• Adultos: se han administrado dosis de 500 mg de tinidazol dos

veces al día en combinación con levofloxacina (500 mg dos veces al día) y rabeprazol (20 mg dos veces al día) durante 4 y 7 días en pacientes en los que había fracasado el tratamiento estándar para la erradicación del H. pylori.

SECNIDAZOLESTRUCTURA QUIMICA

1-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)propan-2-ol

FARMACODINAMIAEl secnidazol posee actividad contra microorganismos anaeróbicos, y particularmente, contra los gérmenes causantes de amebiasis, tricomoniasis, giardiasis y tricomoniasis vaginal.

Después de la administración de una dosis de secnidazol se obtiene una erradicación de parásitos de aproximadamente 92 a 100%.

La acción del secnidazol determinada in vitro es mediante la degradación de ADN e inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos, efectivo durante la mitosis o sin ella.

Debido a su absorción lenta puede permanecer más tiempo en la luz intestinal y realiza su acción in situ contra parásitos intestinales como giardia y ameba.

INDICACIONES Amebiasis intestinal o hepática Nefritis y vaginitis causadas por Trichomonas vaginalis Giardiasis intestinal Erradicación de Helicobacter pylori en combinación con inhibidores de la

bomba de protones como el omeprazol

SITUACIONES ESPECIALESNo existen pruebas de teratogenicidad en humanos pero tampoco se han realizado estudios confiables que eliminen esta posibilidad, por lo que no deberá manejarse en el primer trimestre del embarazo, en el segundo y tercero es responsabilidad del médico evaluar el riesgo-beneficio. No deberá administrarse a mujeres en lactancia.