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RinologíaNúmero 1 • 2020Volumen XXISSN: 1578-4290

comprometido con la investigación de las

Enfermedades de la vía aérea

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RinologíaNúmero 1 • 2020Volumen XXISSN: 1578-4290

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Sumario

EditorialLa inflamación tipo 2 como marcador de la indicación de terapia biológica en la rinosinusitis crónica con pólipos nasales 5Joaquim Mullol i Miret

Artículos de revisiónInflamación T2 en rinosinusitis crónica 7Paloma Campo Mozo

Consenso EUFOREA en biológicos para rinosinusitis crónica con pólipos nasales y asma 16Joaquim Mullol

Olfato y enfermedades neurodegenerativas 23Concepció Marin, Cristóbal Langdon, Isam Alobid y Joaquim Mullol

Bibliografía InternacionalMónica González-Medina y Adriana Izquierdo-Domínguez

The Global Allergy and Asthma European Network (GALEN) rhinosinusitis cohort: A large European cross-sectional study of chronic rhinosinusitis patients with and without nasal polyps 31Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)-a EAACI position paper 34EPOS2020: development strategy and goals for the latest European Position Paper on Rhinosinusitis 37

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Revista de Rinología

www.revistaderinologia.com Rev Rinol. 2020;20(1):5-6

Editorial

La inflamación tipo 2 como marcador de la indicación de terapia biológica en la rinosinusitis crónica con pólipos nasales

La inflamación tipo 2, basada en la presencia de células (células colaboradoras innatas tipo 2, linfocitos T helper 2, eosinófilos, mastocitos, células epiteliales y plasmáticas) y mediadores (alarmi-nas, interleucina [IL] 4, IL-5, IL-13 e inmunoglobulina E) constituyen la base fisiopatológica de diver-sas enfermedades inflamatorias respiratorias, tanto alérgicas como no, entre las que destacan la rinitis alérgica, la rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN) y el asma. La Dra. Paloma Campo, alergóloga de la Unidad de Gestión Clínica de Alergología del Hospital Regional de Málaga nos presenta en primer lugar una revisión sobre las características fisiopatológicas de los diferentes tipos de respuesta inmunitaria e inflamación potencialmente presentes en la RSC. Entre ellas, la in-flamación de tipo 2 constituye la principal diana terapéutica en la que se ha encontrado la máxima eficacia de los nuevos tratamientos biológicos (dupilumab, omalizumab, mepolizumab y benralizu-mab), actualmente ya indicados en el tratamiento del asma y que ya están o estarán próximamente indicados también en el tratamiento de la RSCcPN.

En el advenimiento de esta nueva era de terapia biológica para el manejo de la RSCcPN grave y resistente al tratamiento con corticosteroides, los aspectos más importantes que tener en cuenta en la práctica clínica diaria son la concreción de los criterios de indicación de biológicos y de los crite-rios de valoración de la respuesta tras su administración en el manejo de la RSCcPN grave, con o sin asma. El Dr. Joaquim Mullol, rinólogo de la Unitat de Rinologia i Clínica de l’Olfacte del Servei d’Oto-rino-laringologia del Hospital Clínic de Barcelona, investigador del Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) y del Centro de investigación en red de enfermedades respiratorias (CIBERES), y miembro del European Forum for Research and Education in Allergy and Airway Diseases (EUFOREA) y del grupo de consenso europeo sobre rinosinusitis y pólipos nasales (EPOS, European Polyp Surveillance) nos presenta a continuación un resumen de los criterios para la indicación de biológicos y de su respuesta en el tratamiento de la RSCcPN. Este documento ha sido generado por el grupo multidisciplinario de expertos EUFOREA en una reunión realizada en Bruselas en diciembre de 2018 y publicada en Allergy en diciembre de 2019.

La pérdida del olfato, tanto de forma parcial (hiposmia) como total (anosmia), afecta del 15 al 20% de la población general. Además de las causas más frecuentes de pérdida del olfato, como son las infecciones virales (resfriado común, gripe, enfermedad por coronavirus 2019), la rinosinusitis aguda y crónica y los traumatismos cerebrales agudos (accidentes), existen otras causas entre las que destacan las enfermedades neurodegenerativas. Así pues, el sentido del olfato es actualmente uno de los focos de interés en la investigación sobre las enfermedades neurodegenerativas, entre las que destacan las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer, y el envejecimiento. En la enfermedad de

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Parkinson, la disfunción olfativa se considera un marcador clínico de las etapas iniciales, antes de la aparición de problemas motores, así como un marcador de progresión de la enfermedad. La Dra. Concepció Marin, neuróloga y neurobióloga del Grupo INGENIO (Investigació en Inflamació Nasosi-nusal i Olfacte) del Equipo de Investigación Immunoal·lèrgia Respiratòria Clínica i Experimental del IDIBAPS, y colaboradores realizan una puesta al día exhaustiva sobre la pérdida del olfato como marcador clínico de las enfermedades neurodegenerativas y su utilidad en la caracterización de sus etapas prodrómicas, las estrategias de diagnóstico temprano, su uso en el diagnóstico diferencial y potencialmente en la predicción del éxito del tratamiento.

En el último apartado, la Dra. Mónica González-Medina y la Dra. Adriana Izquierdo, alergólogas de la Unidad Alergo-Rino del Centro Médico Teknon y del Servicio de Alergología del Hospital de Terras-sa, realizan una revisión de tres artículos recientemente publicados en la literatura científica interna-cional. En el primero (Khan, et al., Rhinology 2019) se estudia, en una cohorte europea de pacientes con RSC, los principales fenotipos, las características sociodemográficas, los síntomas y la cronología de la enfermedad, así como su impacto en la calidad de vida, las comorbilidades y la necesidad de colaboración multidisciplinaria. En el segundo (Kowalski, et al., Allergy 2019) se presenta un estudio de posición de la European Academy of Allergy and Clinical Immunology sobre la EREA (enfermedad respiratoria exacerbada por AINE), desde su prevalencia, presentación clínica y mecanismos de acción hasta el algoritmo de manejo (diagnóstico y tratamiento) de la enfermedad con inclusión de la desen-sibilización a la aspirina y el tratamiento médico del asma y médico-quirúrgico de la RSCcPN. En el tercero y último (Fokkens, et al., Rhinology 2019) se presentan la estrategia de desarrollo y los obje-tivos principales de las nuevas guías de manejo de la rinosinusitis y poliposis nasal (EPOS 2020) para que puedan ser aplicadas a nivel global y en colaboración multidisciplinaria.

Joaquim Mullol i MiretDirector


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Artículo de revisión

Inflamación T2 en rinosinusitis crónica Paloma Campo MozoUGC Alergología-IBIMA, Hospital Regional de Málaga, Málaga, España

RESUMEN

La rinosinusitis crónica (RSC) es una enfermedad crónica con una prevalencia del 5-12%. Es una enfermedad heterogénea y compleja, en la que existen diversos patrones inflamatorios. El perfil inmunológico de la RSC con pólipos nasales (RSCcPN) se asocia clásicamente a una respuesta tipo 2, con producción de citocinas características (interleucina [IL] 4, IL-5 e IL-13), eosinofilia titular y aumento de produc-ción local de inmunoglobulina E. La inflamación tipo 2 se relaciona con mayor gravedad de síntomas, recurrencia de la aparición de pólipos nasales y aparición de comorbilidades como el asma de inicio tardío y la hipersensibilidad a antiinflamatorios no esteroideos. Aunque su etiología es desconocida, existen múltiples factores genéticos, ambientales y del huésped que están implicados en su desarrollo, interac-tuando para desencadenar una o más vías inflamatorias (endotipos) que conducen a la presentación clínica (fenotipos). Los fármacos bioló-gicos disponibles en la actualidad están dirigidos hacia dianas del proceso inflamatorio tipo 2, con resultados prometedores.

Palabras clave: Eosinófilo. Inflamación tipo 2. Interleucina. Poliposis nasal. Rinosinusitis crónica.

ABSTRACT

Chronic rhinosinusitis (CRS) is a chronic disease with a prevalence of 5-12%. CRS is a complex and heterogeneous disease, in which there are various inflammatory patterns. The immunological profile of CRS with nasal polyps (CRSwNP) is classically associated with a type 2 response, with production of characteristic cytokines (interleukin [IL] 4, IL-5 and IL-13), tissue eosinophilia and increased local immuno-globulin E production. Type 2 inflammation is associated with an increased severity of symptoms, recurrence of nasal polyps, and the ap-pearance of comorbidities such as late-onset asthma and hypersensitivity to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Although its etiology is unknown, there are multiple genetic, environmental, and host factors that are involved in its development, interacting to trigger one or more inflammatory pathways (endotypes) that lead to clinical presentation (phenotypes). The biologic drugs that are currently available are direct-ed to target the type 2 inflammatory response with promising results. (Rev Rinol. 2020;20(1):7-15)

Key words: Eosinophil. Inflammation type 2. Interleukin. Nasal polyposis. Chronic rhinosinusitis.

Corresponding authors: Paloma Campo Mozo, [email protected]

Introducción

La rinosinusitis crónica (RSC) es una enfermedad cróni-ca frecuente todo el mundo, con una prevalencia estimada entre el 5 y el 12% en adultos. Es una patología que cursa con síntomas persistentes y que afecta de forma importan-te la calidad de vida de los individuos, especialmente por la presencia de obstrucción nasal grave y la anosmia1,2.

Recientemente se ha publicado la última actualización del documento de posición EPOS 2020 (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps), que integra una revisión completa, actualizada y basada en la evidencia, y que compila las recomendaciones principales en el mane-jo de la RSC, sin RSCsPN y de la poliposis nasal (PN)3. En

dicho documento, la RSC se define como la inflamación nasal y de senos paranasales caracterizada por dos o más síntomas, uno de los cuales debe ser obstrucción o secre-ción nasal (rinorrea nasal anterior/posterior) ± dolor/presión facial ± reducción o pérdida del sentido del olfato y signos endoscópicos de PN y/o secreción mucopurulenta princi-palmente del meato medio y/o edema/obstrucción de la mucosa principalmente en el meato medio y/o cambios radiológicos (tomografía computarizada) durante más de 12 semanas3. La RSC es una enfermedad heterogénea, con diferencias geográficas y raciales en el patrón inflamatorio. Desde el punto de vista fisiopatológico, es una enfermedad compleja en la que intervienen diversos mecanismos, que contribuyen al desarrollo de los distintos fenotipos clínicos4.

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diferentes con una evolución muy distinta. En los países occidentales, la inflamación nasosinusal de los pacientes con RSCsPN puede ser eosinofílica o neutrofílica, mientras que el tejido de los PN de los pacientes con RSCcPN se caracteriza en su mayoría por un intenso infiltrado eosin-ofílico. Por otra parte, en población asiática los PN expre-san en su mayoría IFN-γ, Th17 u otras citocinas relaciona-das con la inflamación neutrofílica dominante en estos pacientes, aunque datos recientes sugieren que está au-mentando la prevalencia de PN eosinofílica en población asiática en las dos últimas décadas7.

En los últimos años se ha realizado un esfuerzo impor-tante por intentar clasificar la RSC según los endotipos, tratando de identificar el mecanismo subyacente de los diferentes fenotipos mediante el análisis de diferentes bio-marcadores1,8,9. Estos estudios han determinado que la RSC no es una enfermedad homogénea y que existen di-versos patrones inflamatorios, que van desde la inflama-ción tipo 2 (que puede ser moderada o grave) hasta la tipo no 2. Esta dualidad en tipo 2 y no 2 es muy importante a la hora de determinar la evolución, el pronóstico y el ma-nejo de los pacientes con RSC.

En la nueva edición del documento EPOS 20203, el gru-po de expertos ha clasificado la RSC en primaria y secun-daria, pudiendo ser a su vez de tipo local o difusa (bilate-ral), y ambas pueden tener como patrón inflamatorio el tipo 2 o el tipo no 2 (Fig. 1). Dentro de la RSC primaria difusa, la RSCcPN tiene como patrón inflamatorio predominante el tipo 2 (cerca del 80% de los casos)6. La RSCcPN se aso-cia con comorbilidades tales como el asma de inicio tardío y la hipersensibilidad a antiinflamatorios no esteroideos (AINE) entre otras. Como factores predisponentes existen

Clásicamente, la RSC se ha dividido en dos fenotipos principales, según la presencia o ausencia de PN5, aunque la evidencia de los últimos años indica que es una enfer-medad compleja con un amplio rango de presentación clínica y de mecanismos implicados. El perfil inmunológico de la RSCcPN se asocia clásicamente a una respuesta tipo 2 que resulta en la producción de citocinas (interleu-cina [IL] 4, IL-5 e IL-13), además de eosinofilia titular y aumento de producción local de inmunoglobulina (Ig) E. La RSC sin PN (RSCsPN) tiene una respuesta predominan-te T1 con una producción aumentada de interferón-gamma (IFN-γ) e inflamación neutrofílica6. La inflamación tipo 2 se relaciona con mayor gravedad de síntomas, recurrencia de la aparición de PN y aparición de comorbilidades como el asma1. Así mismo, la predominancia de la inflamación T2 será fundamental a la hora del manejo terapéutico de estos pacientes, debido al desarrollo de diversos fármacos bio-lógicos que actúan en diferentes puntos de dicha cascada inflamatoria.

En esta revisión nos centraremos en los aspectos funda-mentales de la inflamación tipo 2 que orquesta el desarro-llo de la RSCcPN, así como en una breve visión actualiza-da de los tratamientos actuales centrados en el control de esta respuesta inflamatoria.

Clasificación de la rinosinusitis crónica. Factores predisponentes

De forma clásica, la RSC se ha clasificado en RSCcPN y RSCsPN como las dos entidades clínicas más relevan-tes5. Desde el punto de vista clínico, es importante verificar la existencia o no de PN porque identifica dos fenotipos

RSC primaria

Localizada (unilateral) Difusa (bilateral)

Tipo 2 Tipo no 2

RSC secundaria

Patología local (tumoral, odontógena)

Mecánica

In�amatoria

Inmunológica

RSCcPN(eosinofílica)

RSFA

RSC no eosinofílica

Tipo 2 Tipo no 2

RSFA RS aislada

Figura 1. Clasificación de la rinosinusitis crónica (adaptada de European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020 3).RSFA: rinosinusitis alérgica fúngica; RSC: rinosonusistis crónica; RSCcPN: rinosonusistis crónica con pólipos nasales.

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factores endógenos (atopia, factores genéticos, reflujo gas-troesofágico, factores anatómicos) y factores exógenos tales como las infecciones, el tabaco y la polución9. La ma-yoría de los PN en Europa y EE.UU. son tipo 2, con libe-ración de sus citocinas características (IL-4, IL-5 e IL-13), así como el desarrollo de una respuesta inflamatoria eosi-nofílica4. Esta diferenciación en tipo 2 y no 2 ha contribui-do a un mejor manejo de los pacientes, tanto a la hora de escoger el tratamiento quirúrgico adecuado como para la selección del tratamiento incluyendo el uso de fármacos biológicos6.

Tipos de inflamación en rinosinusitis crónica

La RSC es un síndrome clínico caracterizado por una inflamación sintomática persistente de la mucosa nasal y sinusal. Salvo en casos en los que tiene una etiología se-cundaria (Fig. 1), en la mayoría de las ocasiones la etiolo-gía es desconocida, viéndose implicados múltiples facto-res genéticos, ambientales y del huésped. Dichos factores interactúan para desencadenar una o más vías inflamato-rias (endotipos) que conducen a la presentación clínica (fenotipos)9.

En la RSC la hipótesis predominante es que la inflama-ción de la mucosa es desencadenada por una interacción anormal en la superficie de la mucosa respiratoria entre agentes exógenos y el sistema inmunitario del huésped, participando tanto la inmunidad innata como la adquirida. Desde el punto de vista del huésped, la variación genética y epigenética del sistema inmunitario de la mucosa de sem-pe ña un papel clave en la RSC, siendo esta probablemen-te una enfermedad poligénica. Entre los factores externos identificados destacan el tabaco, los microorganismos (hon-gos, virus, bacterias), los contaminantes y diversos aler-genos3.

En condiciones de normalidad, la mucosa sinonasal ac-túa como una barrera relativa, que modula la interacción con los estímulos ambientales, incluyendo microorganis-mos. Cuando existe una entrada de patógenos a través de la mucosa, se ponen en marcha las vías de respuesta in-munológica de tipo 1, 2 y 3 por sí solas o en combinación, produciendo liberación de citocinas, quimiocinas, células innatas y linfocitos T colaboradores o helper (Th), produ-ciendo la eliminación del patógeno con un mínimo daño tisular. Las citocinas características de la respuesta tipo 1 incluyen IFN-γ e IL-12, orientadas a eliminar los patógenos virales. Las citocinas características de la respuesta tipo 2 son la IL-4, la IL-5 y la IL-13, dirigidas a la eliminación de helmintos y a la regeneración tisular tras una lesión. Las ci-tocinas tipo 3 incluyen IL-17A e IL-22, con efectos inmuno-lógicos dirigidos contra bacterias y hongos extracelulares3.

Cada vía de respuesta inmunitaria está orquestada por las células linfoides innatas (ILC) y por linfocitos Th, que se-cretan la mayoría de las citocinas clave (Fig. 2). La activa-ción de estas vías inflamatorias en condiciones de norma-lidad origina una respuesta que suele ser específica del patógeno y autolimitada; sin embargo, en la RSC, la acti-vación de estas vías inflamatorias provoca una respuesta crónica y policlonal.

Como se ha mencionado anteriormente, la RSC con pa-trón inflamatorio tipo 2 se asocia frecuentemente con PN, presencia de asma y con una mala respuesta a los trata-mientos convencionales. La inflamación tisular además se asocia con remodelado, incluyendo fibrosis, edema poli-poideo, deposición de fibrina y alteraciones en la barrera que producen una mayor estimulación antigénica, mayor respuesta inflamatoria y aumento de la respuesta crónica7.

Papel de los factores ambientales en la rinosinusitis crónica

Los microorganismos se consideran los agentes ambien-tales más importantes en la fisiopatología de la RSC. Los estudios realizados sobre bacterias indican una gran di-versidad de géneros bacterianos presentes en la nariz y los senos paranasales en RSC, existiendo diferencias en estos con respecto a personas sanas. Clásicamente se ha asociado la presencia de Staphylococcus aureus con la activación de ciertos mecanismos inflamatorios en la RSC. Así mismo, el papel de los virus en la patogénesis de la RSC sigue sin estar claro, y los hongos parecen jugar un cierto papel en algunos fenotipos de RSC, así como los alergenos y otros agentes ambientales.

Bacterias

En las vías respiratorias superiores, la microbiota residen-te en el moco es la que proporciona la primera línea de defensa, evitando la colonización por patógenos. La disbio-sis (desequilibrio microbiano) parece estar asociada con el microbioma sinonasal de los pacientes con RSC. Algu-nos estudios sugieren que los fenotipos de la RSC pueden estar asociados con distintos microbiomas10, siendo estos modificados, al menos transitoriamente, después de la ci-rugía3. En los estudios realizados a gran escala con métodos de secuenciación se han detectado especies de S. aureus, Streptococcus, Haemophilus, Enterobacter y Corynebacte-rium asociadas con RSCcPN. Sin embargo, los datos más recientes de microbioma indican que la disbiosis de la comunidad bacteriana en su conjunto, a diferencia de los organismos individuales, es la responsable en el desenca-denamiento de la inflamación de la mucosa11.

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Los patógenos tales como Haemophilus influenzae, Strep-tococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Moraxe-lla catarrhalis y S. aureus pueden formar biofilms nasosi-nuales en pacientes con RSC, lo que se asocia a un peor pronóstico. En general, la literatura indica una asociación entre la presencia de patógenos formadores de biofilms y la RSC, por lo que son potencialmente un factor importan-te en la patogénesis de la RSC, pudiendo ser causantes de la resistencia al tratamiento habitual en algunos casos. Sin embargo, su simple presencia no indica patología, ya que pueden formarse biofilms por numerosos motivos, como la respuesta al estrés3.

S. aureus es el microorganismo más frecuentemente asociado con la RSC. Coloniza la cavidad nasal de un tercio de la población general, pero afecta a un mayor porcen-taje de pacientes con RSC de tipo eosinofílico. S. aureus

tiene la capacidad de residir dentro de las células epite-liales (CE) nasales, lo que confiere un mal pronóstico en la RSC3. Sin embargo, parece que juega un papel más relevante en alguna subpoblación de pacientes con RSC, específicamente en los pacientes con RSCcPN grave y asma que presentan eosinofilia tisular alta. Este microor-ganismo tiene la capacidad de secretar toxinas superanti-génicas que pueden alterar directamente la respuesta in-munitaria del huésped, desencadenando la producción de IgE específica policlonal producida de forma local, espe-cialmente en los pacientes con inflamación tipo 2 grave12. También, S. aureus parece jugar un papel clave en la in-flamación tipo 2 principalmente a través de los receptores de tipo toll (TLR) 2. Sin embargo, en muestras de PN de población asiática con bajos niveles de expresión de cito-cinas tipo 2 no se observan estos efectos3.

Alteración de la función barreraCreación de bio�lms

Colonización bacterias/hongos Remodelado anormal

Alérgenos

IL-25IL-33TSLP

ILC2

Eosinó�loMastocito

T0

T2

Disfunción T-reguladoras

Célula B

IgE

T-Reg

IL-4IL-5

IL-13

IL-4IL-5

IL-5

IL-13

Eosinó�losIgE

CD

Figura 2. Mecanismos de la inflamación tipo 2 en la rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN).CD: célula dendrítica; ILC: células linfoides innatas; IL: interleucina; Ig: inmunoglobulina; TSLP: linfopoyetina tímica del estroma.

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Virus, hongos y otros factores ambientales

Los virus que más comúnmente contribuyen a las infec-ciones respiratorias incluyen rinovirus, virus respiratorio sincitial e influenza. Estudios en tejido de la mucosa han demostrado que la infección por rinovirus puede estar relacionada con exacerbaciones de la RSC, incluyendo: mayor adhesión bacteriana, aumento de la susceptibilidad a la infección microbiana secundaria (por bacterias, hon-gos u otros virus), reducción de la integridad de la barrera epitelial, exacerbaciones respiratorias, daño epitelial (ne-crosis), disfunción ciliar y deterioro del aclaramiento mu-cociliar y sobreproducción de moco3,5.

Al igual que las bacterias, los hongos también son ca-paces de formar biofilms y secretar toxinas, pero la rele-vancia en la patogénesis de la RSC es incierta. Los hongos tienen la capacidad de estimular respuestas in vitro, lo que sugiere un papel en la patogénesis de la RSC. Diversos estudios han identificado una gran abundancia de Malas-sezia spp. y Aspergillus en la mayoría de los estudios. El papel de los hongos está más definido en dos fenotipos de RSC: la bola fúngica y la rinosinusitis fúngica alérgica (RSFA) (Fig. 1).

La RSC grave no se considera una enfermedad alérgica, pero una rinitis alérgica coexistente puede aumentar los mecanismos inflamatorios de tipo 2. Existe evidencia limi-tada de la asociación de atopia con PN, concluyéndose que esta no aumenta la probabilidad de RSCcPN. Existe una superposición significativa entre la rinitis alérgica y la RSC en relación con la producción de citocinas tipo 2. Parece que la sensibilización a los alergenos está, en parte, relacionada con interacciones complejas con la su-perficie del epitelio. La actividad proteasa de los alergenos puede provocar la liberación de citocinas y quimiocinas de tipo 2 derivadas del epitelio, algunas de las cuales están también implicadas en la RSC3.

Otros factores como la exposición al humo de tabaco, la exposición al ozono o el déficit de vitamina D también pueden desempeñar un papel en el RSC3.

Factores del huésped en la rinosinusitis crónica: inmunidad innata y adquirida

Inmunidad innata

La inmunidad innata se encarga de bloquear la entrada de los microorganismos, eliminando aquellos que penetran a través de los tejidos del huésped. Esta inmunidad está constituida por la barrera epitelial, las células de la muco-sa centinela (macrófagos residentes, células dendríticas [CD], mastocitos, etc.), los monocitos y los neutrófilos, las

ILC y las células natural killer. El sistema inmunitario inna-to nasosinusal se encarga del reclutamiento de células inmunitarias al lugar de infección, la activación de la cas-cada del complemento para identificar y eliminar bacterias, células muertas y sustancias extrañas, y de la activación de la adaptación del sistema inmunitario por medio de la presentación del antígeno.

Barrera epitelial

La barrera epitelial de las vías respiratorias está com-puesta por diversos tipos celulares. Las CE nasosinusales sirven como primera línea de defensa en las fosas nasales, expresando múltiples receptores para detectar y reaccio-nar ante alergenos, sustancias nocivas y daño tisular. El reconocimiento de un patógeno se puede lograr mediante receptores de reconocimiento de patrones, incluidos los TLR y los receptores tipo NOD. Estos receptores recono-cen los patrones moleculares asociados a patógenos, que son moléculas microbianas liberadas por los patógenos. Por ello, las CE desempeñan un papel activo en la inicia-ción y regulación de la respuesta inmunitaria tanto innata como adaptativa, desencadenando una respuesta tipo 2. En los PN, las CE y otras tales como las células quimio-sensoriales solitarias13 pueden producir IL-1, IL-33, linfopo-yetina tímica del estroma (TSLP) y/o IL-25 en respuesta al daño tisular, los patógenos (S. aureus, hongos) o los aler-genos. La producción de TSLP e IL-33 conduce posterior-mente a la activación y acumulación de ILC-2, con la producción de IL-5 e IL-13 posterior6 (Fig. 2).

Las CE pueden desdiferenciarse a células mesenqui-males, perdiendo la polaridad y la adhesión de las célu-las para convertirse en migratorias, y en consecuencia aumentando los niveles de expresión de metaloproteina-sas de matriz extracelular (MMP-1, 2, 7 y 9)14, con dismi-nución en la expresión de E-cadherina. También la pe-riostina secretada por mastocitos puede contribuir a la migración de las CE. De hecho, la expresión de periosti-na está elevada en pacientes con RSCcPN de tipo 2 y asma. Todas estas anormalidades del recambio y madu-ración epiteliales pueden dar lugar a una barrera inma-dura con aumento de permeabilidad, contribuyendo a la patogénesis de la RSC3.

Las barreras físicas epiteliales se mantienen mediante uniones intercelulares, llamadas uniones estrechas (tight junctions o TJ). Las moléculas TJ y la función de barrera epitelial en la RSC pueden estar moduladas por diversos factores internos y externos, como los alergenos, los mi-croorganismos o las citocinas. Varios genes/moléculas, tales como SPINK5 entre otros, están involucrados en la modulación de la función de barrera física en la RSC15.

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Células linfoides innatas

Las ILC son linfocitos que carecen de receptores de reconocimiento de antígenos, y se activan en respuesta a citocinas y por medio de receptores de patrones molecu-lares asociados a microorganismos. Las ILC son defenso-ras de primera línea en la barrera epitelial de las vías respiratorias. Existen varios tipos (ILC1, ILC2, ILC3) y pro-ducen citocinas de forma rápida tras su activación. El desarrollo de ILC2 está controlado por el factor de trans-cripción GATA-3, produciendo IL-5 e IL-133. Las células ILC2 contribuyen de forma importante a la respuesta de tipo 2 y están asociadas con las citocinas de tipo 2 IL-4, IL-5 e IL-13. Las células ILC2 desempeñan un papel im-portante en la RSCcPN eosinofílica. Las ILC reciben seña-les estimulatorias del epitelio a través de la IL-25, IL-33 y el TSLP5.

eosinófilos

Los eosinófilos son un tipo celular muy importante en el asma, la rinitis alérgica y la RSC. Están presentes de forma abundante en los tejidos de los pacientes con RSCcPN. Los eosinófilos parecen ser un biomarcador de enferme-dad grave y recalcitrante, y pueden ser los mediadores del mal pronóstico en estos pacientes1,5,9, por lo que la detec-ción de eosinofilia tisular/sistémica puede tener un papel clínico significativo3. El proceso de reclutamiento, activa-ción y supervivencia de eosinófilos en la RSC está modu-lado por citocinas epiteliales, las proteasas exógenas, los eicosanoides y las citocinas tipo 2, así como por las célu-las ILC2 y Th2. La desgranulación de eosinófilos produce edema tisular, desprendimiento epitelial y en algunos ca-sos fibrosis, como en el asma7. El mecanismo para la desgranulación de eosinófilos en la RSC no está claro, pero parece estar mediado por IgA, que se encuentra en niveles muy aumentados en los PN. La asociación de la eosinofilia con la refractariedad de la enfermedad y el mal pronóstico la convierte en una diana fundamental para el tratamiento16.

Inmunidad adquirida

presentaCión de antígeno, Células dendrítiCas y aCtivaCión de Células t

La inmunidad adquirida se inicia por la señalización entre CE, las ILC y las CD. La presentación del antígeno es una fase de transición entre la respuesta innata a la adaptativa y está mediada principalmente por las CD. Así, las CD están reguladas por las citocinas producidas por las CE y las ILC3.

El inicio de la respuesta de las células T requiere que las células T naïve (T0) reconozcan los antígenos presentados por las CD en presencia de diversos receptores y molécu-las coestimuladoras (CD40 / CD40L). Parecen existir dife-rencias entre las CD tisulares en los casos de RSCcPN eosinofílica y no eosinofílica, conduciendo en un caso a la estimulación de las células T2 y las células T1/T17 respec-tivamente17.

Células t

Las células T tienen múltiples funciones, incluida la defensa contra las infecciones intracelulares y extrace-lulares. Las células T activan y reclutan células efectoras, destruyen las células infectadas y estimulan a las células B para la producción de Ig. Las células T de memoria son activas en las superficies de barrera tales como la mucosa sinusal. Los linfocitos T CD4+ (colaboradores o helper) pueden diferenciarse en diferentes subconjuntos de células efectoras que producen distintos tipos de citocinas como defensa contra infecciones en los tejidos. Las células T reguladoras (T-reg) son linfocitos T que regulan o suprimen a otras células del sistema inmunita-rio (Fig. 2) y expresan Foxp3 como marcador fenotípico más importante3.

Los linfocitos T2 son inducidos por infecciones parasi-tarias y promueven su eliminación mediada por IgE, mas-tocitos y eosinófilos con la ayuda de las células ILC2. Las células T2 secretan las citocinas tipo 2 IL-4, IL-5 e IL-13, que tienen importantes efectos protectores inclu-yendo mecanismos efectores de eosinófilos, cambio de clase de Ig a IgE y producción de moco5,7. En la RSC existe una alteración de las vías adaptativas, producién-dose una respuesta excesiva y prolongada. Además, el número de células T-reg generalmente está reducida en la RSC, por lo que existe una disminución de su activi-dad, lo que conduce a la cronicidad de la respuesta inflamatoria17.

Las moléculas de adhesión celular ubicadas en la su-perficie participan en la unión con otras células o con la matriz extracelular. Estas moléculas permiten la extrava-sación de leucocitos de los vasos y la migración a sitios de inflamación. El aumento de la expresión de la molé-cula de adhesión intercelular-1 en los eosinófilos activa-dos se asocia con la extravasación e infiltración de eo-sinófilos en el tejido de los PN, y parece iniciar también la remodelación de la mucosa en la poliposis. Se ha demostrado que la expresión en fibroblastos de la mo-lécula de adhesión celular vascular atrae eosinófilos y mastocitos que contribuyen a la producción de citocinas de tipo 23,7.

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Células B

La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos, que son producidos y secretados por las células B y las células plasmáticas, encontrándose tanto en la circulación como en los tejidos periféricos tales como la mucosa na-sosinusal. El cambio de clase a IgE está regulado por las citocinas de tipo 2. Esta Ig desempeña funciones fisiológi-cas importantes que incluyen la presentación de antígenos, una mayor supervivencia de los mastocitos, la homeostasis de la mucosa y la defensa contra virus, bacterias, hongos y parásitos3.

La activación de células B con una producción aumen-tada de anticuerpos locales se ha asociado más común-mente con el fenotipo de RSCcPN. El examen histológi-co del tejido polipoideo de este fenotipo revela niveles elevados de células B, células plasmáticas, folículos que se asemejan a centros germinales y niveles aumenta-dos de IgA, IgM, IgG e IgE que indican la producción local de inmunoglobulinas18. Esta producción de anticuerpos está producida por el aumento de la citocina BAFF (fac-tor de activación de células B) en el tejido del PN, aso-ciándose además con el cambio de clase de isotipo a IgE e IgA5,7.

La IgE local es el anticuerpo más implicado en la fisio-patología de la RSCcPN. Los niveles elevados de IgE en PN son independientes de la atopia sistémica, están im-pulsados por la BAFF, predicen mal pronóstico y se corre-lacionan con la presencia de IgE específica frente a toxi-nas superantigénicas estafilocócicas. Estas toxinas actúan como superantígenos de células B y T, produciendo una respuesta policlonal IgE12. La IgE policlonal de los PN puede desencadenar la desgranulación de los mastocitos, por lo que juega un papel significativo en este fenotipo de pacientes. Por tanto, existe un potencial terapéutico en el uso de la anti-IgE19.

otros meCanismos inflamatorios

El fenómeno del remodelado se lleva a cabo en la RSC mediante los procesos de fibrosis, engrosamiento de la membrana basal, hiperplasia de células caliciformes, anomalías de la barrera epitelial y formación de pólipos, osteítis y angiogénesis. La inflamación conduce al remo-delado por medio de diversas citocinas, mediadores y enzimas3.

Se ha evidenciado que la periostina es un marcador de engrosamiento de la membrana basal y fibrosis. El engrosamiento de la membrana basal también está rela-cionado con la duración de la inflamación, con indepen-dencia de la presencia de eosinofilia tisular. El factor de

crecimiento transformante-β (TGF-β) se ha asociado más con la fibrosis3,5,7.

Las citocinas inflamatorias que se producen en la RSC también desencadenan una mayor permeabilidad de la ba-rrera, un efecto que se asocia estrechamente con la infla-mación tipo 2. Las CE se renuevan y reparan tras una lesión mediante un proceso que involucra la interacción con fibro-blastos, denominada transición epitelial a mesenquimatosa. En la RSC, este proceso es anormal, lo que resulta en la remodelación epitelial hacia acantosis, acantólisis y un au-mento de la permeabilidad de la barrera3. Esta barrera re-modelada, inmadura y muy permeable se asocia más es-trechamente con la RSC tipo 2 y puede explicar la mayor tasa de fracaso del tratamiento con la terapia convencional.

Las anomalías de la cascada de coagulación también se han asociado con la formación de pólipos, incluido el fac-tor X, el factor tisular y la trombina7. Las citocinas de tipo 2 inhiben la actividad del activador de plasminógeno tisular, lo que conlleva el mantenimiento y el crecimiento de la matriz de fibrina que constituyen los PN19. Los eosinófilos también pueden desempeñar un papel en la deposición de fibrina en pacientes con enfermedad respiratoria exacerba-da por AINE mediante la expresión de l-selectina3.

Manejo terapéutico de la rinosinusitis crónica con pólipos nasales

Indicación de terapias dirigidas a inflamación tipo 2

En el tratamiento de la RSC es fundamental identificar los datos clínicos y analíticos característicos que puedan sugerirnos el mecanismo de base de cada tipo inflamato-rio. En el caso de la RSCcPN, en el 80% de los casos subyace la inflamación tipo 2, presentando mayor recu-rrencia de los PN tras el tratamiento con corticosteroides orales o cirugía sinusal (25-30% precisan varias cirugías), así como la presencia de asma de inicio tardío en el 60% de los casos y la presencia de hipersensibilidad a AINE1,6. Así mismo, existe > 90% de probabilidad de existir infla-mación tipo 2 en aquellos pacientes con eosinófilos en sangre con > 150 células/µl y presencia de IgE total ele-vada (policlonal)6.

Recientemente se ha publicado el consenso EUFOREA20, en el que un grupo de expertos determinan los criterios para indicar tratamiento con fármacos biológicos en pa-cientes con RSCcPN, así como los criterios de respuesta a estos. En este consenso se identifican los siguientes criterios: presencia de inflamación tipo 2, uso de dos o más ciclos de corticosteroides sistémicos/año, afectación grave de la calidad de vida, pérdida significativa de olfato

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y asma concomitante. Así mismo, se evalúa la respuesta a los fármacos biológicos con base en cinco criterios que determinan desde la ausencia de respuesta hasta res-puesta excelente, que son: reducción en el tamaño de los pólipos, reducción en el uso de los corticoides sistémicos, mejoría en la calidad de vida, mejoría en el olfato y la re-ducción en el impacto de las comorbilidades (Fig. 3).

En la actualidad existen diversos fármacos biológicos en estudio para el tratamiento de la RSCcPN, tanto en fase II como III, que serán comentados de forma somera a con-tinuación.

Terapias anti-IL-5

mepolizumaB

El mepolizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 hu-manizado que bloquea la función de la IL-5 circulante, porque evita la unión de la IL-5 a su receptor específico. Su uso está aprobado en el tratamiento del asma eosinofí-lica grave. Este anticuerpo ha demostrado en dos estudios la reducción significativa del tamaño de los PN, además de la mejoría de la puntuación de síntomas y reducción en la necesidad de cirugía en uno de ellos21.

BenralizumaB y reslizumaB

Benralizumab es un anticuerpo monoclonal antagonista del receptor de la IL-5, que cuenta con dos ensayos clínicos

activos en Fase III orientados para su uso en RSCcPN, aún no publicados. Reslizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado frente a IL-5, con el que se realizó un ensayo clínico en el que se produjo una reducción en el tamaño de los PN sin mejoría en los síntomas22.

terapias anti il4-/l-13 (dupilumaB)

Dupilumab es un anticuerpo monoclonal completamente derivado de humanos que se une de forma específica a IL-4Rα, inhibiendo la señalización tanto de IL-4 como de IL-13. Su aprobación en la actualidad es para el tratamien-to de dermatitis atópica moderada-grave no controlada en adultos. Así mismo, ha recibido también la aprobación de la FDA para el tratamiento de RSCcPN no controlada, tras los resultados de dos ensayos clínicos. Estos ensayos controlados con placebo mostraron una mejoría en la obs-trucción nasal y pérdida del olfato, así como en puntuacio-nes endoscópicas y radiológicas con disminución del tama-ño de los pólipos nasales, y disminución de la necesidad de cirugía en un 73% de los casos23.

Terapias anti-IgE

El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humaniza-do que se une a la región constante de IgE, bloqueando esta proteína y evitando la unión a su receptor de mas-tocitos y basófilos. Su uso está aprobado para el trata-miento del asma alérgica grave con niveles altos de IgE

Pacientes con RSCcPN bilaterales+ cirugía previa de PN*

Evidencia de in�amación tipo 2Necesidad de corticosteroides sistémicos(≥ 2 ciclos en el pasado año)Afectación grave de la calidad de vidaPérdida signi�cativa de olfatoDiagnóstico de asma

*El paciente debe cumplir 3 criterios (4 si no hay historia de cirugía)

Criterios de respuesta a fármacosbiológicos en RSCcPN

Reducción tamaño póliposReducción uso corticosteroides sistémicosMejoría calidad de vidaMejoría de olfatoReducción en impacto de comorbilidades

0 = no respuesta1-2 = respuesta pobre3-4 = respuesta moderada5 = respuesta excelente

16 semanas1 año

Figura 3. Criterios para tratamiento con biológicos de pacientes con RSCcPN (adaptado de Fokkens, et al., 2019 21). RSCcPN: rinosonusistis crónica con pólipos nasales; PN: pólipos nasales.

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específica para aeroalergenos, así como para la urticaria crónica espontánea. Existen dos ensayos aleatorizados de fase II24 y recientemente se han publicado los resul-tados en fase III25.

En ambos ensayos se consigue el objetivo principal (cambios en la puntuación de PN y la de congestión nasal), así como una mejoría en la calidad de vida y anosmia, por lo que se obtienen mejorías endoscópicas y clínicas.

Conclusiones

La RSC es una enfermedad prevalente crónica que con-lleva una importante afectación de la calidad de vida de los pacientes. Es una enfermedad heterogénea y comple-ja que muestra diferencias geográficas en su patrón infla-matorio. Gracias al estudio de los endotipos subyacentes, se conoce que los patrones inflamatorios pueden variar desde la inflamación tipo 2 más grave con eosinofilia y liberación de citocinas tipo 2, hasta una inflamación neu-trofílica. En la inflamación tipo 2 participan numerosos procesos, siendo la inmunidad innata y la adaptativa, par-ticipando en conjunto, las grandes protagonistas. Hay que considerar que numerosos factores endógenos y exóge-nos son los catalizadores de esta reacción inflamatoria, que perpetuada en el tiempo produce las alteraciones y los síntomas característicos. La identificación de la infla-mación tipo 2 es muy relevante a la hora de determinar la evolución, pronóstico y manejo de los pacientes con RSC. Los fármacos biológicos disponibles en la actualidad están dirigidos a dianas del proceso inflamatorio tipo 2, con re-sultados prometedores: dos moléculas aprobadas a nivel europeo hasta el momento y pendientes de precio y reem-bolso (dupilumab y omalizumab), una con la fase III finali-zada (mepolizumab) y otra en fase III no finalizada (ben-ralizumab).

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Consenso EUFOREA en biológicos para rinosinusitis crónica con pólipos nasales y asmaJoaquim MullolUnitat de Rinologia i Clínica de l’Olfacte, Servei d’ Otorrinolaringologia, Hospital Clínic, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona

Fokkens WJ, Lund V, Bachert C, Mullol J, Bjermer L, Bousquet J, et al. EUFOREA consensus on biologics for CRSwNP with or without asthma. Allergy. 2019;74:2312-9.

RESUMEN

Las nuevas terapias, como los biológicos dirigidos a la inflamación tipo 2, son opciones de tratamiento emergentes para pacientes con enfermedades respiratorias crónicas, dirigidas a satisfacer las necesidades de los pacientes graves y no controlados. La mayoría de los pacientes con rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN) y más de la mitad de los pacientes con asma muestran una firma infla-matoria tipo 2 en las cavidades nasosinusales y/o en los pulmones. Es importante destacar que ambas enfermedades respiratorias crónicas son multimorbilidades frecuentes, garantizándose con la terapia biológica sistémica la mejora de la patología de las vías respiratorias supe-riores e inferiores. Los biológicos de tipo 2 como anti-IgE, anti-IL4Rα, anti-IL5 y anti-IL5Rα han sido comercializados para fenotipos/en-dotipos seleccionados de pacientes con asma y pronto estarán también disponibles para pacientes con RSCcPN. Dada la alta prevalencia de las enfermedades respiratorias crónicas y el alto costo asociado con los biológicos, la selección de pacientes es crucial para implementar tales terapias en los algoritmos de tratamiento de las enfermedades respiratorias crónicas. El Foro Europeo para las Enfermedades Alérgicas y de las Vías Aéreas (EUFOREA) organizó una reunión multidisciplinaria de expertos para discutir el posicionamiento de los biológicos en los algoritmos de tratamiento para pacientes con RSCcPN con y sin asma comórbida.

Palabras clave: Asma. Biológicos. Rinosinusitis crónica. Pólipos nasales. Inflamación tipo 2.

ABSTRACT

Novel therapies such as type 2 targeting biologicals are emerging treatment options for patients with chronic respiratory diseases, fulfilling the needs of severely uncontrolled patients. The majority of patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP) and over half of patients with asthma show a type 2 inflammatory signature in sinonasal cavities and/or lungs. Importantly, both chronic respiratory dis-eases are frequent co-morbidities, ensuring alleviation of both upper and lower airway pathology by systemic biological therapy. Type 2‐tar-geting biologics such as anti‐IgE, anti‐IL4Rα, anti‐IL5, and anti‐IL5Rα have entered the market for selected pheno/endotypes of asthma patients and may soon also become available for CRSwNP patients. Given the high prevalence of chronic respiratory diseases and the high cost associated with biologicals, patient selection is crucial in order to implement such therapies into chronic respiratory disease care path-ways. The European Forum for Allergy and Airway Diseases (EUFOREA) organized a multidisciplinary Expert Board Meeting to discuss the positioning of biologicals into the care pathways for CRSwNP patients with and without comorbid asthma. (Rev Rinol. 2020;20(1):16-22)

Key words: Asthma. Biologics. Chronic rhinosinusitis. Nasal polyps. Type 2 inflammation.

Corresponding author: Joaquim Mullol, [email protected]

Introducción

La rinosinusitis crónica (RSC) es una patología inflama-toria crónica de las cavidades sinonasales que afecta al 5-12% de la población general en todo el mundo1-4. El consenso europeo sobre rinosinusitis y pólipos nasales

(EPOS) define clínicamente la RSC según los síntomas nasosinusales, los signos de inflamación mucosa por diagnóstico de la imagen y por endoscopia nasal5. Re-cientemente, la prevalencia de la RSC clínica ha demos-trado estar entre el 3 y el 6,4%6,7. La RSC se divide clá-sicamente en dos fenotipo principales, con (RSCcPN) o

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J. Mullol: Consenso EUFOREA en biológicos para rinosinusitis crónica con pólipos nasales y asma

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urticaria36,42-46. Se están realizado ensayos clínicos con dife-rentes terapias biológicas para RSCcPN47-50. A medida que estos medicamentos se comercialicen, será necesario que la comunidad médica reflexione sobre el posicionamiento de estas terapias en los actuales algoritmos de tratamiento de las vías respiratorias superiores e inferiores51,52.

El Foro Europeo para las Enfermedades Alérgicas y de las Vías Aéreas (EUFOREA) organizó una reunión multidis-ciplinaria de expertos, del 29 al 30 de noviembre de 2018, para desarrollar propuestas para el posicionamiento de los biológicos en los algoritmos de tratamiento para pacientes con RSCcPN con o sin asma. Posteriormente, se realizó una reunión del grupo asesor de pacientes para discutir los resultados de la reunión del grupo de expertos.

Gravedad y carga de la enfermedad no controlada en rinosinusitis crónica con pólipos nasales y asma

La RSCcPN tiene un impacto grave sobre la calidad de vida de los pacientes comparable al asma53,54 y represen-ta una carga importante para la sociedad54,55. En particular, la pérdida del sentido del olfato es un componente debili-tante y a menudo subestimado que afecta significativa-mente la calidad de vida56,57.

Los términos «control» y «gravedad» de la enfermedad no se pueden emplear indistintamente. En la RSCcPN, la gravedad se define por el impacto de los síntomas en la calidad de vida general y se puede medir con una escala visual analógica o con un test de calidad de vida (Sino-na-sal Outcome Test [SNOT]-22)58. En la RSC, la enfermedad no controlada se define como la presencia síntomas per-sistentes como bloqueo nasal, rinorrea mucopurulenta o goteo posnasal, dolor o presión facial, alteración o pérdida del sentido del olfato, fatiga o trastorno del sueño y/o mu-cosa patológica (endoscopia nasal) durante los últimos tres meses; o por la necesidad de tandas de antibióticos o esteroides sistémicos durante el último mes5,58,59. Pocos estudios en vida real han evaluado la carga de la enfer-medad no controlada siguiendo estos criterios. Un estudio realizado en un centro de referencia académica mostró que al menos el 40% de los pacientes con RSC no están controlados a pesar de un tratamiento médico y quirúrgico máximo60.

El objetivo del manejo de la RSC es lograr y mantener el control clínico con un uso mínimo de medicamentos con efectos secundarios asociados o intervenciones quirúrgi-cas. Además, la frecuencia de recurrencia de los pólipos nasales y la necesidad de usar corticoides sistémicos pue-den ser también medidas para el control de la enfermedad. En la práctica clínica, los corticoides sistémicos se usan

sin (RSCsPN) pólipos nasales. Mediante el uso de cues-tionarios la prevalencia de la RSCcPN se estimó del 2,1% (Francia) al 4,3% (Finlandia) en Europa y del 1,1% en China8. La RSCcPN comprende un grupo heterogéneo de pacientes que difieren con respecto a asma comórbido, alergia, enfermedad respiratoria exacerbada con antiinfla-matorios no esteroideos (EREA)9, tabaquismo, edad de inicio y gravedad de la enfermedad10-21. El asma afecta al 30-70% de los pacientes con RSCcPN8,10,13,14. Por el con-trario, la presencia de pólipos nasales se asocia con la gravedad del asma, independientemente del tabaquismo, que varía del 10-30% en el asma leve al 70-90% en el asma grave15,16. Tanto la RSCcPN como el asma comparten me-canismos fisiopatológicos subyacentes comunes causan-tes de la enfermedad (endotipo), entre los cuales la infla-mación tipo 2 es la más destacada13,17-19. La inflamación tipo 2 se caracteriza por la presencia de inflamación eosi-nofílica de la vía aérea asociada con un aumento de cito-cinas relacionadas (interleucina [IL]-4, IL-5 y IL-13) y con inmunoglobulina (Ig) E sanguínea y/o local13,20.

Las guía europeas de manejo de la RSC (EPOS) se han desarrollado para proporcionar a los médicos datos claros de evidencia científica y algoritmos útiles para su manejo5. En los EE.UU., Orlandi, et al. publicaron en 2016 unas guías de práctica clínica similares21.

La piedra angular del tratamiento tanto de la RSCcPN como del asma consiste en un tratamiento antiinflamatorio con corticoides tópicos locales, con el objetivo de lograr un óptimo control de la enfermedad5,21,22. Cuando esto es insuficiente, se utilizan ciclos cortos de corticoides orales (habitualmente 30-60 mg/día durante 14 días, a veces re-duciendo la dosis con el tiempo)23,24. La cirugía endoscó-pica nasosinusal (CENS) es la opción de tratamiento para los pacientes con RSCcPN en los que falla el tratamiento médico25-27. Recientemente, se ha prestado más atención al concepto de los «rasgos tratables». Estos rasgos trata-bles han sido postulados como un concepto de manejo que complementa las etiquetas tradicionales de diagnós-tico como son la RSCcPN o la RSCsPN. Se centran en una terapia dirigida a las características individuales asociadas a la enfermedad de un paciente concreto28,29. Los rasgos tratables típicos en las vías aéreas superiores pueden ser el tabaquismo, la alergia, el tipo de trabajo o las alteracio-nes del aclaramiento mucociliar30.

Las terapias biológicas fueron comercializadas para pa-cientes con asma hace casi 15 años con la anti-IgE como terapia de primera línea para pacientes con asma alérgica grave31 o urticaria32-35. Recientemente, se han aprobado otros anticuerpos monoclonales dirigidos a dianas de la inflamación T236 y están actualmente disponibles para pacientes con asma eosinofílica37-41, eczema atópico42,43 o

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con mayor frecuencia y durante más tiempo de lo propues-to en las guías8,60. Se necesita realizar estudios en vida real para determinar la exposición acumulativa a los corticoides de los pacientes con RSCcPN y asma comórbido. El con-sejo consultivo de pacientes también identificó los efectos secundarios del uso repetido de corticoides sistémicos61. La tasa de recurrencia de los pólipos nasales sintomáticos, definidas como pacientes sometidos a CENS de revisión, son del 20% dentro de un periodo de cinco años tras la cirugía62,63, pero pueden llegar al 50% en el examen en-doscópico62. La enfermedad tipo 2 es un fuerte predictor de enfermedad recurrente con más del 50% de las recu-rrencias que ocurren en grupos con alta eosinofilia62-65.

La Iniciativa Global para el Asma (GINA) sugiere evaluar retrospectivamente la gravedad del asma a partir del nivel de tratamiento requerido para controlar los síntomas y las exacerbaciones. El asma leve es asma que se puede con-trolar con corticoides inhalados (CIN) en dosis bajas. El asma grave se define como el asma que requiere trata-miento con CIN en dosis altas más un segundo fármaco controlados y/o corticoides sistémicos para mantener el control de los síntomas (después de que se hayan descar-tado otras causas de falta de control como la adherencia al tratamiento y la técnica de inhalación) o el asma que permanece sin control a pesar de esta terapia máxima66.

Existe una clara correlación entre el control de las vías respiratorias superiores e inferiores en pacientes con RSC y asma y muchos pacientes con asma grave tienen una RSCcPN comórbida que debe abordarse para optimizar el control del asma67-69. Para concluir, el manejo de los pa-cientes con RSCcPN y asma no controlados a pesar de la intervención médica y a menudo quirúrgica sigue siendo un desafío. Sin embargo, en los últimos años ha habido una importante innovación y expansión en el arsenal de tratamientos con el advenimiento de las terapias biológicas.

Eficacia del tratamiento biológico para rinosinusitis crónica con pólipos nasales y asma

El omalizumab fue la primera terapia biológica comer-cializada para pacientes con asma alérgica de moderada a grave. Se ha demostrado que mejora el control de la enfermedad, reduce el número de exacerbaciones del asma, la necesidad de corticoides orales y la necesidad de uso de medicamentos de rescate31,70. En los últimos años, otros biológicos (anti-IL5, anti-IL5R y anti-IL4Rα) han demostrado su eficacia para el tratamiento de asmáticos graves con una firma inflamatoria T271,72. En la mayoría de los países, los biológicos están indicados en el asma mo-derada a grave con un nivel de control insuficiente a pesar

de usar altas dosis de CIN combinados con al menos otro medicamento para el asma y en los que se han demostra-do exacerbaciones graves y/o asma dependiente de cor-ticoides orales.

Los primeros estudios de prueba de concepto para RSCcPN utilizando estrategias anti-IL5, anti-IgE y anti-IL-4Rα también han demostrado resultados prometedores y ya se han resumido con anterioridad50,73. Estudios recientes a gran escala han demostrado una reducción moderada en la necesidad de cirugía después del tratamiento con anti-IL5 en pacientes con RSCcPN48. Anteriormente se ha comentado que el asma es una comorbilidad frecuente en pacientes con RSCcPN. Todos los ensayos con biológicos en RSCcPN también han mostraron un impacto positivo en las vías aéreas inferiores con cambios significativos en el Asthma Quaility of Life Questionnaire, el Asthma Control Questionnaire-5 o el volumen espiratorio forzado el primer segundo en pacientes con asma comórbida47,48,74. Cada uno de estos biológicos está siendo actualmente investi-gado en ensayos clínicos de fase III para pacientes con RSCcPN con los primeros resultados esperados para 2019. Los datos preliminares sugieren un impacto positivo signi-ficativo en la calidad de vida, especialmente sobre la pér-dida de olfato y una reducción de la necesidad de cirugía y de tratamiento con corticoides sistémicos.

Indicaciones para los biológicos

La alta carga de la enfermedad no controlada, la recu-rrencia de los pólipos nasales tras la CENS y los efectos secundarios asociados con tandas repetidos de corticoi-des orales subrayan la necesidad de nuevas terapias. Dado que los biológicos tienen un alto coste para el siste-ma sanitario, se recomienda la selección cuidadosa de los pacientes que tratar. El equipo de expertos de EUFOREA presenta cinco criterios que son importantes en la decisión de prescribir biológicos en la RSCcPN con cirugía nasosi-nusal previa (Fig. 1):

– Evidencia de inflamación T2 (biomarcador biológico). – Necesidad de corticoides sistémicos en los últimos

dos años. – Deterioro significativo de la calidad de vida. – Pérdida significativa del olfato. – Diagnóstico de asma comórbido.

Se concluyó que los biológicos están indicados en pa-cientes con pólipos nasales bilaterales que se hayan so-metido a cirugía nasosinusal previa y que cumplen con tres o más de los criterios anteriores.

Hubo una discusión extensa sobre si hay un papel para los biológicos en pacientes sin cirugía nasosinusal previa. Si estos pacientes cumplen con los criterios para el asma

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grave, podrían cumplir con los criterios de elegibilidad para recibir tratamiento biológico por parte de su neumólogo.

En pacientes con RSCcPN grave y asma de leve a mo-derada, la pregunta sobre si los biológicos pueden con-vertirse en una alternativa válida para la cirugía nasosi-nusal es difícil de responder antes de la aprobación y comercialización de los biológicos. Si bien la mayoría de los pacientes desean evitar la cirugía si es posible, la efi-cacia de los biológicos para prevenir o reducir la necesi-dad de cirugía aún no ha sido establecida. La evidencia científica actual muestra una reducción significativa pero incompleta y relativamente modesta en el tamaño de los pólipos nasales, lo que sugiere que una proporción impor-tante de los pacientes podría necesitar cirugía a pesar del tratamiento con un biológico37-39. Por otro lado, dado que las cirugías repetidas no pueden prevenir la recurrencia en un subgrupo de sujetos con RSCcPN con inflamación tipo 2, y en línea con los principios de la medicina de precisión en que los pacientes también deben compartir la toma de decisiones, es probable que con el tiempo los biológicos se conviertan en una alternativa para la CENS como se realiza actualmente.

Hasta la fecha, un estudio evaluó el omalizumab en comparación con la CENS en pacientes con RSCcPN de grado 3 y asma49. Se concluyó que el omalizumab es igualmente eficaz en la reducción de la puntuación del SNOT-22 a las 16 semanas de la CENS. Sin embargo, se necesitan estudios a gran escala para confirmar estos

hallazgos con el fin de decidir si los biológicos podrían ser una alternativa válida a una CENS inicial.

Por lo tanto, se concluyó que los pacientes que nunca se han sometido a CENS necesitan cumplir al menos con cuatro de los criterios anteriores para ser elegibles para el tratamiento biológico.

Finalmente, las indicaciones para no iniciar un tratamien-to biológico T2 se definieron de la siguiente manera:

– RSCsPN y falta de signos de inflamación tipo 2. – Fibrosis quística. – Pólipos nasales unilaterales. – Mucoceles. – Contraindicaciones generales para tratamientos bio-

lógicos, como las inmunodeficiencias. – Factores relacionados con el paciente, como el in-

cumplimiento de la terapia.

Definición de respuesta a los biológicos

A pesar de la importante eficacia de los biológicos en diversas variables clínicas e informadas por el paciente en la población general del estudio, se ha observado una considerable variabilidad en el grado de respuesta a tales terapias. Estas observaciones apuntalan la necesidad de identificar tanto a los respondedores como a los no res-pondedores al tratamiento. El equipo de expertos acordó los siguientes criterios para definir la respuesta a la terapia biológica después de un año de tratamiento (Fig. 2):

Indicaciones de tratamiento biológico en pacientes con RSCcPN

Presencia de pólipos nasales bilaterales

Historia de cirugía No

Trescriterios son necesarios

• Evidencia de in�amación tipo 2.• Necesidad de corticoides sistémicos

(2 o más tandas durante el último año).• Alteración importante de la calidad de vida.• Pérdida importante del sentido del olfato.• Diagnóstico de asma comórbido.

Sí

1

2

3 Cuatrocriterios son necesarios

Figura 1. Indicaciones para el tratamiento biológico en pacientes con rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN). Propuesta de la reunión multidisciplinaria de expertos de EUFOREA.

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– Reducción del tamaño de los pólipos nasales. – Menor necesidad de corticoides sistémicos. – Mejora de la calidad de vida. – Mejora del sentido del olfato. – Menor impacto de las comorbilidades.

Se definieron tres categorías de respuesta: pobre (1-2 cri-terios), buena (3-4 criterios) o excelente (5 criterios). Se propuso evaluar la respuesta al tratamiento después de 16 semanas para decidir la continuación del tratamiento (regla de interrupción temprana). El grupo consideró que, desde el punto de vista ético y clínico, se requería un punto de evaluación para evitar la continuación innecesa-ria de un tratamiento que no estaba funcionando y se es-cogió el punto de las 16 semanas aunque reconociendo su falta de validación y que puede ser modificado cuando se obtenga más información en nuevos estudios clínicos. Cabe señalar que actualmente faltan estudios en vida real para confirmar el momento en el tiempo de interrupción temprana a las 16 semanas.

Posicionamiento de los biológicos en el algoritmo de manejo Integrado para enfermedades respiratorias crónicas

Los nuevos desarrollos en la comprensión de la fisiopa-tología y el tratamiento requieren de nuevos algoritmos de manejo. Recientemente, se han propuesto algoritmos de

manejo integrado que incorporan los diferentes fenotipos y endotipos75,76. Aunque a principios de 2019 los productos biológicos aún no tenían una indicación para RSCcPN, po-demos esperar que esto suceda en un futuro muy cercano.

La implementación de los algoritmos de manejo integra-do en la práctica clínica diaria requiere la colaboración entre la primera, segunda y tercera línea de atención, así como entre las diferentes especialidades (otorrinolaringo-logía, neumología, alergología). Los pacientes señalaron durante la reunión del grupo de expertos que la conciencia sobre la RSC y los pólipos nasales y las opciones de ma-nejo de las mejores prácticas no son aún satisfactorios. Por lo tanto, los pacientes perciben que la derivación opor-tuna a un especialista se retrasa a menudo. Se cree que la educación tanto de los pacientes como de los médicos de atención primaria facilitaría el diagnóstico oportuno y preciso de los pacientes con RSCcPN y/o asma. Debido a que hay indicios de que el tratamiento temprano de la RSC puede prevenir el asma y reducir el uso de recursos mé-dicos77, el manejo adecuado en el nivel adecuado de aten-ción puede prevenir el desarrollo de la enfermedad y ser altamente rentable. Los pacientes con un fenotipo de alto riesgo (asma y EREA) deben ser remitidos tempranamente a centros especializados en su enfermedad para optimizar el manejo multidisciplinario.

La mayoría de los pacientes tendrán predominantemen-te una enfermedad de las vías aérea superior o inferior. Sin

Evaluar la respuesta al tratamiento tras 16 semanasDiscontinuartratamiento

si no hay respuestaen ningún criterio Evaluar la respuesta al tratamiento tras 1 año

De�nición de respuesta al tratamiento biológico en pacientes con RSCcPN

Evaluación de 5 criterios:

• Reducción del tamaño de los pólipos nasales.• Reducción de la necesidad de corticoides sistémicos.• Mejora de la calidad de vida.• Mejora del sentido del olfato.• Reducción del impacto de las comorbilidades.

Sin respuesta0 criterios

Respuesta pobre1-2 criterios

Respuesta moderada3-4 criterios

Respuesta excelente5 criterios

Figura 2. Criterios de respuesta para tratamiento biológico en pacientes con rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN). Propuesta de la reunión multidisciplinaria de expertos de EUFOREA

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embargo, se recomienda que cada paciente con RSC re-ciba al menos una evaluación sistemática del asma y la alergia, preferiblemente mediante un cuestionario, y, si tiene riesgo de padecer asma, debe realizarse una espi-rometría para evaluar la función pulmonar, una prueba alérgica cutánea o medición de IgE sanguínea específica, y un recuento sanguíneo de eosinófilos. Del mismo modo, para los pacientes con asma se recomienda que cada paciente sea evaluado para detectar problemas en las vías respiratorias superiores (rinitis o RSC) y alergia, preferible-mente mediante un cuestionario validado, una endoscopia nasal, una prueba alérgica cutánea o medición de IgE sanguínea específica, y un recuento sanguíneo de eosinó-filos. En definitiva, un subgrupo importante de pacientes con RSC y/o asma graves puede beneficiarse de una co-laboración intensificada entre el otorrinolaringólogo y el neumólogo y, en su caso, el alergólogo.

Sorprendentemente, solo algunos de los médicos del grupo de expertos admitieron tener una clínica ambulatoria multidisciplinaria. A pesar de ello, las recomendaciones del grupo incluyeron el desarrollo de un algoritmo de ma-nejo integrado multidisciplinario y la posterior implementa-ción en la práctica diaria con una evaluación sistemática de las vías aéreas superiores e inferiores en cada visita, ajustes del tratamiento con atención a la vía aérea unifica-da globalmente, una medición regular de los biomarcado-res T2 y monitoreo del uso de corticoides sistémicos.

Conclusión y necesidades de investigación no satisfechas

Una reunión multidisciplinaria del grupo de expertos de EUFOREA y una junta asesora de pacientes se reunieron bajo los auspicios del Foro Europeo para la Investigación y Educación en Enfermedades Alérgicas y de las Vías Aéreas. Los participantes formularon una propuesta para el posicionamiento de los biológicos en un algoritmo para el manejo de pacientes con RSCcPN con o sin asma. Se definieron los criterios a favor y en contra del uso de bio-lógicos y los criterios de respuesta (Figs. 1 y 2).

También se identificaron una serie de necesidades insa-tisfechas para futuras investigaciones:

– Evaluación del tratamiento biológico en RSCcPN con signos de inflamación tipo 2.

– Investigación de biomarcadores para identificar res-pondedores a tratamientos biológicos.

– Evaluación del efecto modificador de la enfermedad de los tratamientos biológicos.

– Evaluación de la duración requerida del tratamiento y criterios de interrupción.

– Protocolos de tratamiento a largo plazo.

– Interacción entre productos biológicos y cirugía naso-sinusal.

– Investigación socioeconómica sanitaria.

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Olfato y enfermedades neurodegenerativas Concepció Marin1,2, Cristóbal Langdon1,2,3, Isam Alobid1,2,3 y Joaquim Mullol1,2,3 1INGENIO, IRCE, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, Catalunya; 2CIBER de Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Instituto Carlos III, España; 3Unitat de Rinologia & Clínica de l’Olfacte, Servei d’ORL, Hospital Clínic. Universitat de Barcelona, Barcelona, Catalunya.

RESUMEN

El sentido del olfato es actualmente uno de los focos de interés en la investigación sobre el envejecimiento y las enfermedades neurodege-nerativas. En varias enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, la disfunción olfa-toria es un síntoma que aparece precozmente, años antes que los síntomas motores y el deterioro cognitivo. Actualmente, la disfunción ol-fativa se considera un marcador clínico de estas primeras etapas, así como un marcador de progresión de la enfermedad. En general, y bajo el paraguas de la medicina de precisión, la atención a la función olfativa puede ayudar a mejorar las posibilidades de éxito de las estrategias terapéuticas neuroprotectoras y modificadoras de la enfermedad. El uso del olfato como marcador clínico de enfermedades neurodegenera-tivas es útil en la caracterización de etapas prodrómicas de estas enfermedades, las estrategias de diagnóstico temprano, el diagnóstico di-ferencial y potencialmente en la predicción del éxito del tratamiento. Comprender los mecanismos subyacentes a la disfunción olfatoria es fundamental para determinar su asociación con trastornos neurodegenerativos. Diversos sistemas anatómicos, de neurotransmisores y fac-tores ambientales pueden subyacer o contribuir a la pérdida olfatoria asociada con enfermedades neurológicas, aunque el vínculo biológico directo con cada trastorno neurodegenerativo sigue sin estar todavía bien definido, requiriendo, por tanto, una mayor investigación.

Palabras clave: Olfato, neurodegeneración, Parkinson, Alzheimer, dopamina, bulbo olfatorio.

ABSTRACT

The olfactory function is one of the focus of interest in aging and neurodegenerative diseases research. In several neurodegenerative diseas-es, such as Parkinson’s disease, and Alzheimer’s disease, the olfactory dysfunction is an early symptom appearing years before motor symptoms and cognitive decline. Olfactory dysfunction is now considered a clinical marker of these diseases early stages, and a marker of disease progression and cognitive decline. Overall, and under the umbrella of precision medicine, attention to olfactory function may help to improve chances of success for neuroprotective and disease-modifying therapeutic strategies. The use of olfaction as clinical marker for neurodegenerative diseases is helpful in the characterization of prodromal stages, early diagnostic strategies, differential diagnosis, and potentially prediction of treatment success. Understanding the mechanisms underlying olfactory dysfunction is critical to determine its asso-ciation with neurodegenerative disorders. Several anatomical and neurotransmitter systems, and environmental factors may underlie or contribute to olfactory loss associated with neurological diseases, although the direct biological link to each disorder remains unclear and, thus, requires further investigation. (Rev Rinol. 2020;20(1):23-30)

Key words: Olfaction, neurodegeneration, Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease, dopamine, olfactory bulb.

Corresponding authors: Concepció Marin, [email protected]

Introducción

El sentido del olfato es crucial para funciones como la alimentación, la capacidad de detectar olores peligrosos y las relaciones sociales1,2. El olfato se caracteriza por tres componentes: el umbral (percepción del olor a la mínima concentración posible), la identificación (habili-dad para nombrar o asociar un olor) y la discriminación (distinción no verbal de diferentes olores) olfativos1,2.

Existen numerosos factores que influyen en la capacidad de olfacción, incluidos la actividad física, factores gené-ticos, nutrición, tabaquismo, tratamientos médicos y la exposición a virus. La función olfativa se clasifica según un rango de: capacidad normal (normosmia), disminuida (hiposmia) y ausente (anosmia) para detectar e identificar correctamente los olores. Se estima que la función olfa-toria disminuida (hiposmia o anosmia) afecta al 3-20% de la población2,3.

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excitadoras. Los axones entrantes de las NRO también hacen sinapsis con las interneuronas locales (células pe-riglomerulares) que son activadas por el glutamato libera-do por las CM y CP, causando inhibición en el glomérulo. Los glomérulos son el primer relevo sináptico en la vía olfativa y juegan un papel básico en la percepción del olfato. La actividad de las CM, CP e interneuronas en el BO está sujeta a neuromodulación. En este sentido, el BO recibe proyecciones noradrenérgicas, colinérgicas y sero-tonérgicas. Recientemente, se ha descrito también una proyección al BO por parte de las neuronas dopaminérgi-cas de la sustancia negra11. Además, la dopamina se sin-tetiza localmente en el BO en las interneuronas dopami-nérgicas de la capa periglomerular. Otro tipo de células en el BO son las células granulares que reciben sinapsis de las CM y CP. Durante la edad adulta, las células gra-nulares se renuevan constantemente mediante el proceso de neurogénesis que ocurre en la zona subventricular, situada en las paredes de los ventrículos laterales. Los neuroblastos que allí se originan migran hacia el BO. Allí se diferencian en interneuronas que se integran las capas granular y periglomerular del BO12.

Los axones de las CM y CP, a su vez, proyectan a una variedad de estructuras olfativas secundarias que incluyen el núcleo olfativo anterior (NOA), la corteza piriforme, la corteza entorrinal lateral y el complejo paraamigdaloide. Las células en el NOA responden a la estimulación del olor y la corteza piriforme tiene un papel importante en la mo-dificación del procesamiento de los olores en función de la experiencia y el aprendizaje13.

Las neuronas dentro de estas estructuras olfativas se-cundarias se proyectan a estructuras olfatorias terciarias, que incluyen la corteza orbitofrontal, la corteza insular y el hipocampo dorsal. Todas estas áreas envían proyecciones de vuelta al BO, terminando principalmente en la capa de células granulares.

Cabe considerar, pues, que el sistema olfativo consiste en un sistema complejo de conexiones asociadas, así como conexiones recíprocas directas e indirectas con otras áreas cerebrales esenciales.

Pruebas olfativas en las enfermedades neurodegenerativas

La medición de la capacidad olfativa en el entorno clínico se realiza mediante la identificación y la discriminación de olores y la detección del umbral olfativo14. La identificación de olores consiste en la presentación al paciente de un olor a una concentración superior al umbral, que deberá acertar entre varias posibilidades que se le ofrecen. En la discriminación de olores, los pacientes deben diferenciar

La alteración del olfato influye negativamente en la cali-dad de vida afectando al bienestar físico y mental. Menos de una cuarta parte de las personas con disfunción olfa-toria son conscientes de su problema hasta que se les realiza la prueba. Además, entre los adultos mayores de 70 años, las tasas de identificación errónea de los olores de advertencia fueron del 20% para el humo y del 31% para el gas natural, siendo esto una preocupación impor-tante de salud pública4,5. El riesgo de disfunción olfativa aumenta con la edad y puede ser consecuencia de una enfermedad inflamatoria nasosinusal (rinitis o rinosinusitis), infecciones víricas de las vías respiratorias superiores, pro-ductos químicos tóxicos, traumatismo craneoencefálico y enfermedades degenerativas2,3.

En los últimos años se ha demostrado la relación exis-tente entre la pérdida del olfato y los trastornos neurode-generativos6,7. La alta prevalencia, la manifestación tem-prana, la persistencia a lo largo de la enfermedad y la facilidad de las pruebas olfativas han estimulado el interés en la investigación de la disfunción olfatoria como un bio-marcador de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson (EP)7,8 o la enfermedad de Al-zheimer (EA)9,10. Ello es útil para la caracterización de etapas presintomáticas de dichas enfermedades, estrate-gias de diagnóstico precoz y en el diagnóstico diferencial. Además, la atención a la función olfativa puede mejorar las posibilidades de éxito de las estrategias terapéuticas neu-roprotectoras y modificadoras de la enfermedad.

Neurobiología del sistema olfatorio

La información olfativa se transmite desde el epitelio ol-fatorio (EO), localizado en la parte superior de la cavidad nasal por debajo de la lámina cribosa, a los bulbos olfato-rios (BO) (Fig. 1). En el EO, las moléculas de odorante in-teractúan con las neuronas receptoras olfatorias (NRO) a través de receptores olfatorios (RO), generando potencia-les de acción que se transmiten a través de los axones de las NRO (nervio olfatorio) y llegan al BO. En los mamífe-ros, las NRO expresan un solo tipo de RO. La superfamilia de los genes olfativos incluye aproximadamente 1.000 ge-nes, de los cuales unos 350 codifican receptores funcio-nales en humanos, siendo el resto pseudogenes no fun-cionales. Esto permite a los humanos detectar billones de olores. El EO contiene, además, células de soporte o sus-tentaculares que proporcionan estabilidad al epitelio y las células basales que proporcionan capacidad regenerativa.

A nivel del BO, los axones de las NRO hacen sinapsis con las dendritas de las neuronas secundarias, las células mitrales (CM) y las células en penacho (CP), formando los glomérulos. Las CM y CP son neuronas glutamatérgicas

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entre olores, pero no identificarlos. El umbral de detección de un olor se mide presentando al paciente diversas con-centraciones de un determinado olor, en una serie de concentraciones ascendente, con la finalidad de determi-nar la concentración más baja a la que el paciente percibe una sensación sutil. Cabe considerar que la concentración más baja a la que se puede reconocer un olor es el umbral de reconocimiento y debe distinguirse del umbral de de-tección de olor15.

Se han utilizado numerosas pruebas para medir la fun-ción olfativa en las enfermedades neurodegenerativas. En-tre ellas, las pruebas de identificación de olores, como el test de la University of Pennsylvania Smell Identification (UPSIT)15,16 y el Sniffin ‘Sticks17, que son las más utilizadas. El UPSIT es una prueba de rascado y olfacción con 40 odo-rantes microencapsulados, en la que los pacientes deben elegir entre cuatro descriptores para cada odorante16. Ade-más, también se han desarrollado pruebas culturales es-pecíficas. Estas pruebas incluyen el test Barcelona Smell Test-24 (BAST-24) para España18, la prueba de identifica-ción Odor Stick para Japón (OSIT-J)19 y la prueba de identificación olfativa italiana (IOIT)20. El BAST-24 evalúa

no solo la identificación de elección forzada, sino también la detección e identificación de olores18.

Recientemente, se ha evaluado la utilidad de una escala visual analógica (EVA) para la evaluación del déficit olfativo en la rinitis alérgica21, el traumatismo craneal22 y la EP23. En la EP, las puntuaciones obtenidas con EVA mostraron una correlación significativa con las puntuaciones de identifi-cación de elección forzada UPSIT y BAST-2423. Con base en estos estudios, el test EVA puede considerarse una herramienta rápida y fácil de usar para detectar e identifi-car sujetos con diversos grados de pérdida del olfato.

Disfunción olfatoria asociada al envejecimiento

Los estudios epidemiológicos muestran que la prevalen-cia y la gravedad de la disfunción olfativa aumenta con la edad2,24. El 10% de las personas mayores de 65 años tienen algún tipo de disfunción olfativa que varía desde pérdida leve hasta anosmia, siendo esta incidencia del 62-80% en personas mayores de 80 años2,24-26. En general, la pérdida del olfato relacionada con la edad es más grave en hombres

Figura 1. Representación esquemática de las estructuras olfativas: epitelio olfatorio y bulbo olfatorio.

Tracto olfatorioNervio olfatorio

Células mitrales

Glomérulos

Láminacribosa

Glándulasde Bowman

Neuronasreceptorasolfatorias

Neuronasolfatoriasinmaduras

Células sustentaculares

Células basales

Lámina propria

Epitelio olfatorio

Bulbo olfatorio

Cavidad nasal

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que en mujeres26. Esto está de acuerdo con la observación de que, en general, las mujeres tienen una mejor función olfativa que los hombres2. La diferente función olfativa y la disminución en ambos sexos puede estar relacionada con diferencias en el número de células en el BO. En este sen-tido, un estudio mostró que las mujeres tienen un porcenta-je (40-50%) mayor de células en el BO que los hombres27.

La disfunción olfativa asociada al envejecimiento puede ser el resultado de alteraciones del umbral de detección debido a alteraciones en el sistema nervioso periférico24. Mientras que las alteraciones en la capacidad de discrimi-nación y la capacidad de identificación que se observan se considera que se deben a un deterioro en el sistema nervioso central que requiere niveles más altos de control cognitivo24. En este sentido, estudios de resonancia mag-nética funcional han mostrado que la activación en estruc-turas relacionadas con el olfato, como la corteza piriforme, la amígdala, la corteza entorrinal y en las regiones relacio-nadas con el olfato del cerebelo, disminuye en individuos de edad avanzada28,29.

Diversos factores contribuyen a la pérdida del olfato en el envejecimiento, incluida la mayor propensión a la enfer-medad nasal, la congestión nasal, la reducción del diáme-tro de los orificios en la placa cribiforme, la pérdida de selectividad de las células receptoras a los odorantes, la disminución del flujo sanguíneo de la mucosa, cambios en sistemas de neurotransmisores y neuromoduladores, así como alteraciones estructurales y funcionales en el sistema olfativo24,25,30.

Los cambios relacionados con la edad en el EO incluyen un adelgazamiento del epitelio y una disminución de las NRO que generalmente comienza después de los 65 años, reemplazándose gradualmente el EO por epitelio respira-torio. Estos cambios en el EO pueden deberse, en parte, a la pérdida de la capacidad regenerativa de las NRO31.

Además, cabe considerar que el volumen del BO y el número de sus capas celulares disminuye con la edad, lo que refleja una atrofia generalizada y la pérdida de ele-mentos neuronales secundarios al daño del EO32. No obs-tante, en estudios realizados por nuestro grupo y en otros se ha demostrado una falta de correlación de componen-tes específicos del sentido del olfato, como el umbral de olor, la discriminación de olores, la identificación de olores y el volumen de los BO33,34. Las alteraciones dependientes de la edad también incluyen una reducción en el volumen del hipocampo, la amígdala, la corteza piriforme y el NOA. También se han mostrado cambios en el número, el volu-men y la localización de las islas de Calleja dentro del tubérculo olfativo, una estructura cortical que recibe infor-mación monosináptica del BO y puede contribuir a los cambios patológicos en la función de la corteza olfatoria y

la percepción olfatoria35. En individuos mayores cognitiva-mente normales, la peor identificación de olores se ha asociado con un aumento de amiloide cortical y con una patología neurofibrilar en la corteza entorrinal y el hipocam-po36. Por lo tanto, el funcionamiento olfativo puede ser un marcador válido de la integridad del cerebro que envejece.

Una observación relevante es que la identificación alte-rada del olor está asociada con un mayor riesgo de mor-talidad en adultos de edad avanzada37. Se desconoce la causa exacta de esta asociación, pero la pérdida del olfa-to puede provocar un aumento de los accidentes en el hogar, debido a la incapacidad para oler y saborear ali-mentos que no son seguros, o que no se detecte una fuga de gas o un incendio, con lo que puede aumentar el riesgo de mortalidad.

Diversos estudios indican que los déficits de identifica-ción de olores están asociados con el deterioro cognitivo futuro. En este sentido, la disfunción olfativa en personas con funciones cognitivas normales podría representar tras-tornos neurodegenerativos preclínicos7,25, siendo útil como parte de una estrategia de detección preclínica y para la instauración precoz de estrategias terapéuticas neuropro-tectoras.

Disfunción olfatoria en enfermedades neurodegenerativas

La disfunción olfatoria se considera un correlato clínico de la EP, la demencia con cuerpos de Lewy (DCL), el deterioro cognitivo leve y la EA. La disfunción olfatoria puede aparecer temprano, con frecuencia precediendo a los síntomas motores y cognitivos, siendo considerada un síntoma prodrómico de algunas enfermedades neurodege-nerativas como la EP y la EA7,38. Además, los agregados patológicos de proteínas asociados a dichas enfermeda-des parecen afectar las regiones olfativas antes que a otras regiones, lo que sugiere que el sistema olfativo po-dría ser particularmente vulnerable a las enfermedades neurodegenerativas. Varios sistemas anatómicos y facto-res ambientales podrían ser la base de la pérdida del ol-fato asociada a las enfermedades neurodegenerativas, aun-que el vínculo biológico con cada trastorno sigue sin estar completamente determinado. Una de las hipótesis afirma que los agentes patógenos pueden entrar a través del EO, la denominada «hipótesis vectorial», que sugiere que el EO y el BO facilitan la entrada de patógenos y toxinas en el cerebro39.

La identificación de los mecanismos mediante los cuales los trastornos neurodegenerativos progresan en el cerebro es de importancia crítica tanto para el desarrollo de métodos de diagnóstico precoz, como para la posible modulación

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de la progresión de las enfermedades neurodegenerativas. La alta prevalencia, la presencia temprana, la persistencia a lo largo de la enfermedad y la facilidad de las pruebas olfativas han aumentado el interés en el uso de la disfun-ción olfativa como biomarcador para estrategias de diag-nóstico temprano, diagnóstico diferencial y predicción de resultados clínicos de enfermedades neurodegenerativas.

Enfermedad de Parkinson

La EP es el segundo trastorno neurodegenerativo más común, afecta a aproximadamente el 1% de la población mayor de 60 años. El diagnóstico de EP se basa en la presencia de síntomas motores como bradicinesia, rigidez, temblor e inestabilidad postural, que generalmente se ma-nifiesta de manera unilateral o asimétrica. Las caracterís-ticas motoras en la EP son predominantemente conse-cuencia de la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra compacta y el tratamiento sintomático uti-lizado actualmente se centra en las estrategias de reem-plazo de la dopamina. El principal marcador neuropatoló-gico de la EP es la presencia de agregados intraneuronales anormales de la proteína α-sinucleína, denominados cuer-pos de Lewy, en diversas estructuras del sistema nervioso central. Además del parkinsonismo, varios síntomas no mo-tores como la hiposmia, los trastornos del sueño, las ano-malías autonómicas, la apatía, el dolor y el deterioro cog-nitivo forman también parte del espectro clínico de la EP.

disfunCión olfatoria en la enfermedad de parkinson

Entre los síntomas no motores más sobresalientes de la EP se encuentra la disfunción olfativa, presente tanto en la EP familiar como en la esporádica, con una prevalencia que varía entre el 50 y el 96%6-8,23. La anosmia ocurre solo en una minoría de pacientes con EP, mientras que la hi-posmia es más frecuente. La disfunción olfatoria asociada a la EP implica varios dominios de percepción del olor. El umbral de detección, que requiere un nivel más bajo de procesamiento perceptivo, se ve afectado en pacientes con EP. Además, la discriminación y la identificación, que se consideran dependientes del procesamiento central, se ven gravemente afectadas en la EP15. Se ha descubierto que hasta el 72% de los pacientes con EP con disfunción olfatoria desconoce su déficit olfativo, siendo con frecuen-cia difícil cuantificar, ya que los síntomas subjetivos no siempre corresponden al grado real de disfunción olfativa. Se ha sugerido que la detección de ciertos olores podría verse comprometida selectivamente en la EP. Sin embargo, al comparar estudios que utilizan diferentes metodologías,

no se ha encontrado un conjunto de odorantes específicos para la EP40. La falta de especificidad para la EP también sugiere la ausencia de daño específico, ya sea a nivel del EO o de los BO.

Los estudios epidemiológicos han indicado una asocia-ción inversa entre el hábito de fumar y la EP41. El riesgo de EP es más bajo entre los sujetos con una mayor duración en el hábito de fumar, con un mayor número de cigarrillos fumados/día y, en los exfumadores, con la menor cantidad de años desde que se dejó de fumar41. Por otro lado, la función olfatoria se ha encontrado menos atenuada en los fumadores actuales con EP que en los exfumadores ante-riores, o sin EP41. Esta observación está de acuerdo con los hallazgos recientes en la población general que mues-tran que el hábito de fumar está asociado con un mejor reconocimiento/memoria del olor2.

Se ha explorado el uso de diversas pruebas complemen-tarias del sistema olfativo en la EP (biopsias del EO, me-diciones del volumen de los BO y neuroimagen funcional) como biomarcadores potenciales en la EP. Sin embargo, no se han encontrado cambios patológicos específicos en las biopsias de EO de pacientes con EP. A nivel estructu-ral, en algunos estudios se ha descrito un volumen redu-cido de OB en pacientes con EP, lo que puede sugerir que las anomalías morfológicas del OB pueden contribuir a la disfunción olfatoria en la EP42. Sin embargo, otros estudios no han mostrado diferencias en los volúmenes OB entre la EP y casos controles, así como tampoco una correlación entre el volumen y las características de la enfermedad, como la duración, las puntuaciones de los síntomas moto-res o la gravedad del deterioro olfativo. Aunque las dife-rencias metodológicas en los estudios pueden explicar los resultados controvertidos, actualmente se considera que el volumen de los OB no puede utilizarse para el diagnós-tico en pacientes con EP presintomáticos43. En estudios funcionales de neuroimagen se ha descrito una actividad neuronal reducida en la amígdala y el hipocampo en pa-cientes con EP en presencia de estímulos olfativos, y una conectividad funcional disminuida en las cortezas olfativas primarias, así como en las estructuras olfativas secunda-rias, en comparación con controles44.

disfunCión olfatoria Como BiomarCador preCoz para la enfermedad de parkinson y progresión de la enfermedad

La EP tiene un periodo premotor de varios años. La al-teración del olfato es, a menudo, una de las primeras manifestaciones de la enfermedad, precediendo a la apa-rición de los síntomas motores clásicos por al menos cinco años14. Es por ello que la pérdida del olfato puede

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considerarse un biomarcador para el diagnóstico precoz de EP en las etapas premotoras, así como para la predic-ción de la progresión de los síntomas. La detección precoz de la EP permitiría evaluar las posibles estrategias de tratamiento que modifican la enfermedad cuando la pato-logía está poco avanzada y los tratamientos pueden ser más efectivos.

Diversos estudios han demostrado una asociación entre la pérdida de olfato y un mayor riesgo de desarrollar EP9,45. Debido a muchas otras causas de hiposmia en otros tras-tornos y en la población general, combinar el olfato con otros marcadores de EP premotora mejora los valores predictivos positivos. En este sentido, con el uso de prue-bas olfativas en familiares de primer grado de pacientes con EP, los cuales no presentan sintomatología parkinso-niana, se ha demostrado, durante un seguimiento de cin-co años, que todos los individuos hipósmicos que desa-rrollaron EP tenían una imagen de déficit del transportador de dopamina en la tomografía computarizada por emisión de fotón único ya al inicio del estudio46. Por tanto, la com-binación de hiposmia y de imágenes de déficit del trans-portador dopamina puede ser altamente predictiva de conversión a EP.

Además de servir como marcador precoz de EP, la fun-ción olfativa también se ha estudiado como marcador po-tencial de progresión de la enfermedad. Estudios longitu-dinales recientes han demostrado que el deterioro olfativo en la EP no es estable y que los cambios en el umbral olfativo y las alteraciones en la discriminación del olor se correlacionan con una progresión más rápida de la enfer-medad y el déficit en el transportador de dopamina47.

La correlación entre la pérdida del olfato y el deterioro cognitivo en la EP se ha examinado en estudios transver-sales y longitudinales que sugieren que la disfunción olfa-toria puede servir asimismo como un marcador de deterioro cognitivo14,30. En pacientes con EP recién diagnosticados se ha descrito que la disfunción olfatoria aumenta el riesgo de demencia en los 10 años siguientes al diagnóstico de EP, independientemente de la función cognitiva basal, la edad, el sexo y la disminución de la función motora48.

meCanismos impliCados en la disfunCión olfatoria en la enfermedad de parkinson

Actualmente se desconoce el origen de la disfunción olfatoria en la EP, pero se considera que se debe tanto a alteraciones olfativas periféricas como centrales. Los me-canismos implicados en la pérdida del olfato en la EP pueden implicar alteraciones neuropatológicas y/o disfun-ción causadas por cambios en los niveles de neurotrans-misores en el sistema olfativo.

En la EP, la patología de los cuerpos de Lewy se inicia en el BO y en el núcleo motor dorsal del vago, lo que es consistente con el inicio precoz de la disfunción olfati-va49. Se ha planteado la hipótesis de que uno de los eventos iniciales en la EP es un acceso patogénico al cerebro a través de la nasofaringe30. Esta hipótesis tam-bién se ha considerado en la patogénesis de otras en-fermedades neurodegenerativas asociadas con la hipos-mia como la EA.

Es conocido que la dopamina desempeña un papel importante en la patogénesis de la EP, pero más recien-temente se ha investigado su asociación con la pérdida olfativa. Los BO contienen una población de aproxima-damente un 10% de interneuronas dopaminérgicas en la capa glomerular que participan en el procesamiento olfativo y determinan las habilidades olfativas, como la percepción, la discriminación y las interacciones socia-les olfativas50. En la EP se ha descrito un aumento en el número de neuronas dopaminérgicas periglomerulares51, que teniendo en cuenta la existencia de una proyección dopaminérgica directa desde la sustancia negra al BO11, sugiere un papel relevante de la dopamina en la disfun-ción olfativa. En este sentido, se ha descrito que la privación de olores por la oclusión de las narinas redu-ce el número de células dopaminérgicas generadas en el adulto, que se recupera tras su reapertura. Además del sistema dopaminérgico, se ha sugerido que la de-generación progresiva de los sistemas neuromodulado-res colinérgicos y serotoninérgicos que inervan estruc-turas olfativas se correlaciona con la pérdida del olfato en la EP.

Existe todavía poca información sobre posibles cambios específicos de la EP en el sistema olfativo periférico. Si bien se ha sugerido que el EO puede ser un objetivo de diagnóstico en la EP, como se ha mencionado anterior-mente, varios estudios no han mostrado diferencias signi-ficativas en los marcadores para α-sinucleína en el EO en comparación con los casos controles.

Enfermedad de Alzheimer

La EA es el trastorno neurodegenerativo más común en personas mayores, clínicamente caracterizado por un de-terioro progresivo de las funciones cognitivas y demencia. La EA representa el 60-80% de todos los casos de demen-cia, con una incidencia anual del 1% en personas de 60-70 años y del 6-8% en las personas mayores de 85 años. Las características patológicas de la EA son la pérdida neuro-nal, la acumulación de placas amiloides y los ovillos neu-rofibrilares de proteína tau, que contribuyen al proceso neurodegenerativo.

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Disfunción olfatoria en la enfermedad de Alzheimer

Una de las primeras regiones cerebrales afectadas por la EA es el sistema olfativo, que muestra placas amiloides y ovillos neurofibrilares, siendo la pérdida del olfato un síntoma precoz en la EA38. Aproximadamente el 85% de los pacientes con EA en etapa temprana exhiben disfun-ción olfatoria38, desarrollándose antes de la aparición de disfunción cognitiva. En la EA se han descrito deficiencias en la detección de olores, la capacidad de identificación, el reconocimiento, la discriminación y la memoria de reco-nocimiento de olores a largo plazo38. Sin embargo, la iden-tificación de olores y su discriminación están más severa-mente deteriorados que la detección de olores. La gravedad de la disfunción olfatoria en la EA es similar a la de la EP, sin embargo, los pacientes con EP presentan un deterioro más severo del umbral de detección. Estos hallazgos su-gieren que la patología neuroanatómica subyacente al de-terioro olfativo en la EA vs. la EP son, en cierta medida, diferentes30, lo que indica que en los pacientes con EA la pérdida del olfato está más relacionada con alteraciones en estructuras centrales que con alteraciones periféricas. La disfunción olfativa en la EA a menudo pasa desaperci-bida. Solo el 6% de los pacientes con EA se quejan en una etapa temprana de una disminución de la función olfativa, mientras que el 90% de estos pacientes demostraron un deterioro significativo en las pruebas olfativas52.

Estudios de cohorte prospectivos han establecido que el déficit olfativo infiere riesgo de desarrollo de deterioro cog-nitivo53. Se ha sugerido que la combinación de pruebas de identificación de olores con evaluación clínica/neuropsico-lógica y neuroimagen podría ser la herramienta más útil para detectar EA subclínica y predecir la conversión del dete-rioro cognitivo leve a EA. En esta línea, un seguimiento de tres años mostró que una combinación de deterioro de la función olfativa, memoria verbal, volumen del hipocampo y volumen de la corteza entorrinal tenía un fuerte valor predictivo (90% de especificidad y 85,2% de sensibilidad) para la conversión a EA a partir de un deterioro cognitivo leve54. Con base en el conocimiento disponible actualmen-te, las pruebas de función olfativa deberían incorporarse en la evaluación de poblaciones de alto riesgo de demen-cia para detectar sistemáticamente la EA subclínica.

Mecanismos implicados en la disfunción olfatoria en la enfermedad de Alzheimer

Los mecanismos precisos que subyacen a la disfunción olfatoria en la EA aún son, en gran medida, desconocidos. El déficit en la identificación olfatoria se ha asociado con

marcadores de neurodegeneración (reducción del grosor cortical entorrinal, el hipocampo y los volúmenes de amíg-dala). A nivel neuropatológico, en pacientes con EA se han encontrado depósitos de amiloide y tau en todas las vías olfativas, incluida la corteza piriforme temporal. Diversos estudios sugieren que las alteraciones en las pruebas de identificación de olores podrían estar más asociadas con el depósito de tau.

Se ha sugerido la posible contribución de factores ge-néticos a la disfunción olfatoria en la EA, como es la pre-sencia de una o dos copias del alelo ε4 de la apolipopro-teína E (Apoε4), un factor de riesgo establecido para la EA. En este sentido, se ha descrito que las personas con anosmia y un alelo Apoε4 tienen un riesgo cinco veces mayor de EA posterior55, aunque otros estudios no han mostrado asociaciones significativas entre la puntuación en el test UPSIT y la presencia del alelo Apoε4.

Los sistemas neuromoduladores se ven afectados tem-pranamente en la EA, con una pérdida de células colinér-gicas del 30-90% en el núcleo de Meynert. Los déficits colinérgicos podrían contribuir a la disfunción olfativa en pacientes con EA, dado que la acetilcolina juega un papel importante en el proceso de aprendizaje olfativo.

Conclusiones

Los estudios epidemiológicos muestran que la prevalen-cia y la gravedad de la disfunción olfativa aumenta con la edad, aunque los mecanismos subyacentes a la disfunción olfatoria con la edad avanzada aún no están totalmente definidos. La disfunción olfativa en personas cognitivamen-te normales podría representar trastornos neurodegenera-tivos preclínicos. En las enfermedades neurodegenerati-vas, la disfunción olfatoria aparece de forma precoz, con frecuencia precediendo a los síntomas motores y cogniti-vos, siendo considerada como un síntoma prodrómico de algunas enfermedades, como la EP y la EA. La medida de la función olfatoria en asociación con otros marcadores clínicos, biológicos o de neuroimagen es una herramienta útil para la estrategia de detección preclínica, el diagnós-tico diferencial y la inscripción en estrategias terapéuticas neuroprotectoras. Aunque varios mecanismos neuropato-lógicos se han asociado con la disfunción olfatoria en enfermedades neurodegenerativas, se requiere más inves-tigación preclínica y clínica sobre los mecanismos celula-res y moleculares subyacentes a la disfunción olfatoria en dichas enfermedades.

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Bibliografía InternacionalMónica González-Medina1,2 y Adriana Izquierdo-Domínguez1,2,3

1Unidad Alergo-Rino, Centro Médico Teknon, Barcelona; 2Unidad de Alergología, Clínica Diagonal, Barcelona; 3Servicio de Alergología, Consorci Sanitari de Terrassa, Terrassa. Barcelona Corresponding authors: Adriana Izquierdo-Domínguez, [email protected]

The Global Allergy and Asthma European Network (GALEN) rhinosinusitis cohort: A large European cross-sectional study of chronic rhinosinusitis patients with and without nasal polyps

Khan A, Vandeplas G, Huynh TMT, Joish VN, Mannent L, Tomassen P, et al. Rhinology. 2019;57(1):32‐42.

Introducción

La rinosinusitis crónica (RSC) es una enfermedad inflama-toria crónica, común pero poco reconocida, caracterizada por inflamación de la mucosa nasal y de senos paranasales. La prevalencia oscila entre el 7 y el 27% en países euro-peos1. Se clasifica clínicamente en función de la presencia (RSCcPN) o ausencia (RSCsPN) de pólipos nasales. Aun-que la etiología de la RSCcPN es en gran medida desco-nocida, ambos tipos se asocian con respuesta inmunitaria mediada por células T. Existe considerable solapamiento entre los síntomas asociados a ambas presentaciones clíni-cas, RSCcPN y RSCsPN2. Sin embargo, los pacientes con RSCcPN presentan valores más elevados en la escala de síntomas nasales y déficit del olfato, comparada con la RSCsPN, en la que es más frecuente el dolor/presión facial3.

Además, existe evidencia de la asociación entre RSCcPN y otras comorbilidades como el asma y la hipersensibilidad a los antinflamatorios no esteroideos (AINE), síndrome cono-cido como EREA (enfermedad respiratoria exacerbada por AINE)2. Su tratamiento tiene como objetivo mantener el con-trol de la enfermedad4. Dada la ausencia de estudios trans-versales con grandes cohortes de RSC, el objetivo de este estudio fue analizar una cohorte europea de gran tamaño para identificar endotipos inflamatorios, la historia natural de la enfermedad, describir las características de la cohorte y el impacto en la calidad de vida (CdV) de los pacientes.

Materiales y métodos

Diseño del estudio

Estudio multicéntrico de casos y controles, incluidos en nueve centros universitarios de ocho países europeos

(Bélgica, Países Bajos, España, Reino Unido, Alemania, Finlandia, Polonia y Suecia), entre los años 2007 y 2009.

ParticipantesPacientes con RSC entre 18-60 años, que cumplían los

criterios diagnósticos de RSC según el consenso EPOS5.

Información aportada por el paciente y evaluada por el investigador

Se recogió información detallada aportada por el propio paciente acerca de sus síntomas y diagnósticos, así como información sobre tratamientos médicos y quirúrgicos pre-vios, además de la medicación actual y las cirugías pro-gramadas pendientes.

Evaluación del investigador de las características del paciente y la enfermedad

La evaluación de las características del paciente registra-das por el investigador y la prueba de función pulmonar (espirometría) para cada participante fue realizada por un especialista. Se recogió el historial médico alergológico, así como la historia detallada de las enfermedades respiratorias comórbidas (asma, enfermedad pulmonar obstructiva cróni-ca e infección bronquial reciente). También se recogieron otras comorbilidades, como las enfermedades autoinmunes, diabetes mellitus, fibrosis quística o discinesia ciliar primaria.

Estudio endoscópicoMediante endoscopia nasal se clasificó los pacientes

según una escala de tamaño de pólipos nasales, con

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mailto:[email protected]

M. González-Medina, A. Izquierdo-Domínguez: Bibliografía Internacional

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Comorbilidades

La comorbilidad más frecuentemente fue el asma, sien-do del 20,2% en los pacientes con RSCsPN y del 49,6% en aquellos con RSCcPN. El 49,5% de RSCsPN y el 46,8% de RSCcPN presentaban antecedentes personales de ato-pia. La rinitis alérgica fue referida por dos tercios del total de los participantes. La alergia a fármacos fue casi el doble en los grupos RSCcPN y RSCsPN en comparación con el control. Entre los pacientes con alergia a medi-camentos, la proporción de pacientes con hipersensibili-dad a AINE fue del 9,1% para RSCsPN y del 55,9% para RSCcPN, comparada con el 28,6% del grupo control.

Modelo de tratamiento médico y de tratamiento quirúrgico

Los pacientes que habían realizado tratamiento médico fue del 80,6% para RSCsPN y del 96,2% para RSCcPN, comparados con el 9,2% para el grupo control. Los medi-camentos más utilizados en orden de frecuencia fueron: corticosteroides intranasales, antibióticos, corticosteroides orales, antihistamínicos y AINE. El 22,7% de los pacientes con RSCsPN y el 45,9% con RSCcPN ya habían requerido una cirugía endoscópica nasal previa, mientras que el 52,2% con RSCsPN y el 59,2% con RSCcPN refirieron haber tenido una reintervención quirúrgica.

Discusión

Se pueden distinguir dos fenotipos de RSC, RSCsPN y RSCcPN. La cohorte de GA2LEN (Global Allergy and Asth-ma European Network) permite evaluar múltiples resultados de pacientes con RSC, incluyendo datos sociodemográfi-cos, escalas reportadas por el propio paciente, valoración del médico y escalas objetivas, además de los endotipos inflamatorios.

El estudio proporciona información detallada del impac-to de la RSC en la CdVRS, la incidencia de comorbilidades, las mediciones objetivas de pruebas complementarias y los modelos de tratamientos médicos y quirúrgicos. La mayoría de los pacientes presentaban una RSC modera-da-grave y habían estado sintomáticos durante más de una década. Se demostró un impacto significativo en la CdVRS en los pacientes con RSC. Las comorbilidades eran fre-cuentes, presentando alergia respiratoria casi la mitad de los pacientes con RSC. El fenotipo de RSCcPN presenta-ba con mayor frecuencia hipersensibilidad a AINE en comparación con el de RSCsPN y el grupo control. El asma fue frecuente en los pacientes con RSC, presentando una función pulmonar deteriorada una gran proporción de

una puntuación total de 0-6 puntos para ambas fosas nasales.

Tomografía de los senos paranasales

Si un participante tenía una tomografía de senos para-nasales de los últimos 12 meses, esta era valorada por un especialista, basando la puntuación en el sistema de Lund-Mackay (LMK, de 0 a 24 puntos)6.

Biomarcadores inflamatorios

Se determinaron biomarcadores inflamatorios reco-giéndose muestras de análisis de sangre, secreciones nasales y tejido de mucosa nasal para el estudio de los endotipos.

Resultados

Participantes

Un total de 935 pacientes, de los cuales 869 fueron in-cluidos.

Datos sociodemográficos

Entre ellos, 237 (27,3%) pacientes fueron clasificados como RSCsPN, 445 (51,2%) como RSCcPN y 187 (21,6%) como grupo control. La edad media fue de 40,6 años (rango de 16 a 76), 46,8 años (rango de 16 a 74) y 34,3 años (rango de 15 a 69) para los grupos RSCsPN, RSCcPN y control, respectivamente. El 55% fueron hom-bres. La media ± desviación estándar (DE) de la duración de los síntomas fue de 11,7 ± 10,5 años y el tiempo de diagnóstico de la RSC de 9,3 ± 10,2 años.

Gravedad de la enfermedad y calidad de vida relacionada con la salud

La gravedad de la enfermedad y los síntomas fueron determinados utilizando una escala visual analógica (EVA, 0-10 cm). Tanto los pacientes con RSCcPN como RSCsPN presentaban una enfermedad moderada-grave según los criterios EPOS, con una media en EVA ± DE de 6,8 ± 2,3 cm y 6,40 ± 2,8 cm, respectivamente. Se observó una afectación de la CdV relacionada con la salud (CdVRS) comparada con control tanto en el cuestionario específico (Rhinosinusitis Outcome Measure [RSOM]-31) como en el genérico.

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ellos. Los pacientes presentaron también mayor prevalen-cia de eczema, alergia a medicamentos y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en comparación con el gru-po control.

Los tratamientos más comunes fueron los corticosteroi-des intranasales, antibióticos y corticosteroides orales. La cirugía fue una alternativa terapéutica frecuente, con una intervención quirúrgica previa en una cuarta parte de los pacientes con RSC.

Como posibles limitaciones debemos destacar que este estudio se realizó en grandes centros hospitalarios (tercia-rios), por lo que pudo haber habido cierto sesgo de inclu-sión de pacientes. El grupo control (pacientes con dismor-fias septales o hipertrofia de cornetes) no eran pacientes realmente sanos y podrían haber tenido síntomas nasales

o de asma y otras patologías otorrinolaringológicas, pre-sentando puntuaciones más altas en la EVA y los cuestio-narios de CdV que la población general.

Conclusión

Esta cohorte europea permite estudiar la RSC y sus principales fenotipos, proporciona información de varia-bles sociodemográficas, exposición ambiental, cronología de la enfermedad, síntomas e información directamente proporcionada por pacientes, incluyendo cuestionarios de CdV, datos evaluados por el médico especialista, comor-bilidades y mediciones objetivas de estudios complemen-tarios como espirometría, tomografía de senos paranasales y tamaño de los pólipos nasales.

Comentarios

Se trata de un estudio muy interesante, cuya cohorte representa una de las bases de datos de RSC más gran-des de Europa, lo que permite estudiar los endotipos inflamatorios, así como los principales fenotipos de RSC y la historia natural de la enfermedad. Proporciona una valiosa información con datos aportados directamente por el paciente, así como evaluaciones por parte del investigador y mediciones objetivas de pruebas complementarias. Además, evalúa el impacto de la RSC sobre la CdV de los pacientes y aporta información muy relevante sobre biomarcadores inflamatorios, siguiendo la tendencia actual de la medicina individualizada o de precisión. Final-mente, describe algo que vemos en la práctica clínica habitual, como es la asociación de una mayor frecuencia de eczema, alergia a alimentos, asma, urticaria y enfermedad pulmonar crónica con la RSC, lo cual favorece la colaboración multidisciplinaria y potencia la creación de estos grupos en los hospitales.

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Diagnosis and management of NSAID-Exacerbated Respiratory Disease (N-ERD)-a EAACI position paper

Kowalski ML, Agache I, Bavbek S, Bakirtas A, Blanca M, Bochenek G, et al. Allergy. 2019;74:28-39.

Introducción

La enfermedad respiratoria exacerbada por antiinflamato-rios no esteroideos (EREA) es un síndrome clínico caracte-rizado por hipersensibilidad a la aspirina y a otros antiinfla-matorios no esteroideos (AINE), rinosinusitis crónica (RSC) con pólipos nasales (RSCcPN) y asma, caracterizándose por inflamación crónica eosinofílica del tracto respiratorio. Afec-ta aproximadamente al 10% de los adultos con asma o con RSCcPN1. A pesar de la morbilidad y relativamente alta pre-valencia, la causa y mecanismos subyacentes continúan en estudio. Un panel de expertos, de las secciones de asma, otorrinolaringología (ORL) y alergia a fármacos de la Acade-mia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI en inglés) proporcionan recomendaciones basadas en la evi-dencia para el diagnóstico y tratamiento de la EREA.

Respecto a la nomenclatura y definiciones: los expertos recomiendan que EREA (N-ERD en inglés) es el término más apropiado para describir la hipersensibilidad a AINE asociada con asma y RSCcPN.

Prevalencia y factores de riesgo

La prevalencia de la EREA varía del 1,8 al 44%2, depen-diendo de la población y los criterios diagnósticos utiliza-dos. Los factores de riesgo incluyen la historia familiar de EREA y la presencia de RSCcPN y/o asma.

Presentación clínica de enfermedad respiratoria exacerbada por antiinflamatorios no esteroideos

Reacción aguda con antiinflamatorios no esteroideos

La reacción clínica se manifiesta con síntomas de las vías respiratorias (superior y/o inferior), en un lapso de 30 a 180 minutos tras la ingesta de un AINE. La reacción generalmente empieza con congestión nasal y/o rinorrea, seguido de sibilantes, tos y disnea.

Historia natural de la enfermedad respiratoria exacerbada por antiinflamatorios no esteroideos

En la mayoría de los pacientes, los primeros síntomas respiratorios se desarrollan durante el curso de una

enfermedad crónica de vías aéreas (asma y/o RSCcPN). Este síndrome se suele diagnosticar sobre la 3ª o 4ª dé-cada de la vida. En algunos pacientes, la hipersensibilidad a AINE puede preceder al inicio de la enfermedad respi-ratoria.

Presentación clínica del asma

La mayoría de pacientes presentan un fenotipo de asma moderado a grave y en menor proporción presentan asma leve. La prevalencia de asma grave entre los pacientes con EREA es del 15%3, dos veces superior a la prevalencia en la población general.

Presentación clínica de la rinosinusitis crónica

Los pacientes suelen presentar congestión o bloqueo nasal, dolor o presión facial, rinorrea o goteo nasal poste-rior. La pérdida parcial (hiposmia) o total (anosmia) del olfato es más frecuente en pacientes con EREA4 que en la RSC sin EREA, pudiendo considerarse la anosmia como un marcador clínico de EREA. Los síntomas nasosinusales son más marcados y la recurrencia de los pólipos nasales tras cirugía endoscópica nasosinusal (CENS) son más fre-cuentes en los pacientes con EREA5.

Fisiopatología de la enfermedad respiratoria exacerbada por antiinflamatorios no esteroideos

Mecanismos fisiopatológicos de reacciones inducidas por antiinflamatorios no esteroideos

Las reacciones inducidas por AINE resultan de la inhi-bición de la enzima ciclooxigenasa 1 (COX-1). Posible-mente la inhibición de la biosíntesis de la prostaglandina E2 (PGE2) desencadena la activación de las células infla-matorias incluyendo a los mastocitos, basófilos, eosinó-filos y plaquetas, lo cual lleva a la liberación de media-dores como prostaglandina D2, histamina, leucotrienos y triptasa, y en consecuencia a la aparición de síntomas clínicos6.

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Fisiopatología de la inflamación crónica

Se caracteriza por la inflamación eosinofílica de la mu-cosa respiratoria. Esta inflamación parece estar relacio-nada con anormalidades en el metabolismo de la COX-1 y la lipooxigenasa. La eosinofilia tisular se ha relacionado con un perfil específico de expresión de citocinas, que representa una mezcla de inflamación tipo Th1/Th27. Tam-bién se ha sugerido el papel de las infecciones respira-torias virales y los anticuerpos a enterotoxinas estafilocó-cicas8.

Heterogeneidad de la enfermedad respiratoria exacerbada por antiinflamatorios no esteroideos: subfenotipos y subendotipos

Actualmente existen evidencias sobre la heterogeneidad de la EREA en la presentación clínica (subfenotipos) y en el mecanismo fisiopatológico (subendotipos). Bochenek, et al. distinguen cuatro fenotipos con diferentes característi-cas clínicas9. Esta heterogeneidad del mecanismo fisiopa-tológico podría tener importantes implicaciones en el abor-daje terapéutico.

Diagnóstico

Diferentes reacciones (≥ 2) en las primeras 1-2 horas de la ingesta de AINE con aparición de síntomas respiratorios en un paciente con asma de inicio en la edad adulta y RSCcPN, podría ser suficiente para realizar el diagnóstico de EREA. Sin embargo, basarse exclusivamente en la historia clínica podría conducir a infradiagnosticar o sobrediagnosticar la hipersensibilidad a AINE10. Por ello se puede utilizar el algoritmo propuesto para el diagnóstico de EREA (Fig. 1).

Manejo de los pacientes con enfermedad respiratoria exacerbada por antiinflamatorios no esteroideos

Su manejo incluye medidas farmacológicas y no farma-cológicas, y requiere un abordaje multidisciplinario.

Manejo de la hipersensibilidad a antiinflamatorios no esteroideos

Las alternativas de manejo se basan esencialmente en la evitación estricta del fármaco causante de las reaccio-nes y de otros con reactividad cruzada además de la

Excluye EREA

Diagnóstico de EREA

Diagnóstico de EREA

Síntomas respiratorios tras AINE:rinorrea/congestión nasal y/o disnea

y

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Historia sugestiva de reacción por AINE RSC con pólipos nasales y/o asma

Provocación oral, bronquial o nasalcon aspirina

Provocación positiva Provocación negativa

Presencia incierta de enfermedad crónicade vías aéreas

Síntomas respiratorios poco sugestivostras ingesta de AINE

• Más de una reacción presentada• Reacción a dos AINE diferentes• Última reacción en los últimos 5 años

• Alta recurrencia de PN, anosmia• Asma moderado o grave• Poca tolerancia al alcohol• Eosino�lia en sangre

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de la enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (adaptada de Kowalski, et al., 2019).AINE: antinflamatorios no esteroideos; PN: pólipos nasales; EREA: enfermedad respiratoria exacerbada por AINE; RSC: rinosinusitis crónica.

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educación del paciente. Los inhibidores selectivos de la COX-2 (celecoxib y etoricoxib) son una buena alternativa para la mayoría de los pacientes (grado 2B)11.

Manejo del asma

El enfoque escalonado de tratamiento siguiendo la guía GINA (Global Initiative for Asthma) para el control del asma es generalmente efectivo para el control de los síntomas usando una combinación de corticosteroides y broncodi-latadores inhalados. Estudios prospectivos con antileuco-trienos como el montelukast y el zileutón, controlados con placebo, han demostrado eficacia en pacientes con EREA12. Los pacientes graves pueden beneficiarse también del omalizumab. Los biológicos que tienen como diana la in-flamación eosinofílica (mepolizumab, reslizumab y benrali-zumab) pueden ser también beneficiosos.

Manejo de la rinosinusitis crónica

El manejo es similar al de pacientes sin EREA13. Sin embargo, la RSCcPN en pacientes con EREA es más re-sistente al tratamiento farmacológico (grado B) y quirúrgi-co (grado B).

De acuerdo a las guías actuales, el tratamiento farmaco-lógico se basa en corticosteroides tópicos intranasales (CINS), con dosis según gravedad de los síntomas (gra-do A). Tandas cortas de corticosteroides orales pueden ser también necesarias para controlar los síntomas graves y mejorar la calidad de vida (grado A). Los lavados nasa-les con suero salino, así como las tandas cortas y largas (precirugía o poscirugía) de antibióticos, podrían ayudar a aliviar los síntomas nasales (grado A). La CENS tiene indi-cación en la enfermedad grave o mal controlada a pesar de tratamiento con corticosteroides orales (grado C)14.

Desensibilización a la aspirina

La eficacia de la desensibilización a la aspirina (DA) se ha confirmado en estudios observacionales y en ensayos

doble ciego controlados con placebo15. Los protocolos de desensibilización son en general extensiones de protoco-los de provocación con aspirina. En la mayoría de los pacientes, la DA se asocia con disminución de los sínto-mas de RSC (grado 1A), disminución del uso de CINS (grado 2B), reducción en la recurrencia de pólipos nasales (grado 2B) y disminución en la necesidad de reinterven-ción quirúrgica (grado 2B)15.

Los pacientes con DA deben ser seleccionados cuida-dosamente y monitorizados por los efectos secundarios del consumo diario de AINE (alteración de la coagulación, daño renal, daño de la mucosa gástrica). Además, la DA solo puede llevarse a cabo en medio hospitalario y por médicos especialistas y con experiencia en dicho proce-dimiento.

Nuevos tratamientos y enfoques según endotipado

La baja producción de PGE2 y lipoxinas podría formar parte de la patogénesis, por lo que el aumento de sus niveles podría constituir una opción terapéutica. Hay varios casos publicados en relación con la mejoría con omalizu-mab16, mepolizumab17 y dupilumab18.

Conclusiones y «necesidades no alcanzadas»

El panel de expertos cree que este documento, que resume los conocimientos hasta la fecha y propone reco-mendaciones prácticas para el diagnóstico y tratamiento de EREA, ayudará a los médicos a ofrecer un manejo ló-gico y efectivo para esta entidad clínica tan compleja. Sin embargo, reconocen que a pesar del progreso importante que se ha hecho recientemente en entender su fisiopato-logía, no hay suficiente información disponible todavía para comprender todos los aspectos necesarios para su diag-nóstico y, sobre todo, su tratamiento en la práctica clínica diaria.

Comentarios

Se trata de un posicionamiento importante por parte de un panel de expertos internacionales de la EAACI ba-sado en la evidencia sobre el manejo de la EREA. La reacción clínica tras la ingesta de AINE se manifiesta con síntomas respiratorios, presentando la mayoría de los pacientes un asma moderada-grave. Los síntomas de la RSCcPN son más graves y la recurrencia de los pólipos nasales tras CENS es frecuente. Existen evidencias sobre la heterogeneidad de la EREA en relación con la presentación clínica (subfenotipos) y sus mecanismos patogéni-cos (subendotipos). Los autores proporcionan un algoritmo diagnóstico que facilita y unifica criterios para la EREA.

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El manejo, que debe ser multidisciplinario, se basa en la evitación del fármaco causante de la reacción y de otros fármacos con reactividad cruzada, y en un enfoque escalonado del tratamiento que debe unificarse en protocolos de actuación. A pesar de que la RSCcPN es más resistente al tratamiento farmacológico y quirúrgico, el manejo es similar al de los pacientes sin EREA, por lo que deben seguirse las guías y consensos internacionales. La efi-cacia de la DA se ha confirmado en diferentes estudios y en pacientes cuidadosamente seleccionados, porque deben considerarse los factores de riesgo asociados a la ingesta de AINE. Los nuevos enfoques terapéuticos recomiendan endotipar la EREA. En definitiva, el grupo de expertos propone una serie de recomendaciones prác-ticas para el diagnóstico y tratamiento de la EREA que ayudará a los médicos en su práctica clínica habitual. Reconoce no obstante que faltan estudios para comprender determinados aspectos de esta entidad clínica tan compleja.

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EPOS2020: development strategy and goals for the latest European Position Paper on Rhinosinusitis

Fokkens W, Desrosiers M, Harvey R, Hopkins C, Mullol J, Philpott C, et al. Rhinology. 2019;57(3):162-8.

Introducción

El documento de posicionamiento europeo en rinosinu-sitis y poliposis nasal (EPOS, por sus siglas en inglés) es la serie más actualizada de las distintas guías, integrada por un grupo de expertos internacionales en el área. La EPOS ha inspirado a investigadores a utilizar definiciones estandarizadas de la enfermedad, a estudiar la epidemio-logía y el manejo de la rinosinusitis (RS) aguda (RSA) y

crónica (RSC), a reducir el uso innecesario de tratamientos (especialmente antibióticos) y a crear nuevas colaboracio-nes, así como clarificar la metodología de inclusión y se-lección de la información en las guías1.

Objetivo y propósito

El objetivo principal de la guía EPOS 2020 es proporcionar estrategias reales, prácticas y colaborativas del manejo de

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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Miller+DP&cauthor_id=16275362

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Bleecker+ER&cauthor_id=16275362

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Borish+L&cauthor_id=16275362

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Nordberg+CM&cauthor_id=28286156

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Schwartz+BS&cauthor_id=28286156

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Mercer+DG&cauthor_id=28286156

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Murphy+KC&cauthor_id=26691435

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Feng+C&cauthor_id=26691435

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Lee-Sarwar+K&cauthor_id=26691435

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Zetterstr%C3%B6m+O&cauthor_id=9563738

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Bochenek+G&cauthor_id=9563738

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Kumlin+M&cauthor_id=9563738

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Bockelbrink+A&cauthor_id=21605125

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Fukutomi+Y&cauthor_id=26559322

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Kajiwara+K&cauthor_id=26559322

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Watai+K&cauthor_id=26559322

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Van+Steen+K&cauthor_id=21958585

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Van+Zele+T&cauthor_id=21958585

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Acke+F&cauthor_id=21958585

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Bachert+C&cauthor_id=26836729

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Mannent+L&cauthor_id=26836729

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Naclerio+RM&cauthor_id=26836729

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Mullol+J&cauthor_id=26836729

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Ferguson+BJ&cauthor_id=26836729

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Gevaert+P&cauthor_id=26836729


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la RS basadas en una combinación de evidencias y de investigaciones clínicamente relevantes.

Se revisaron las anteriores ediciones EPOS, y más espe-cíficamente la versión de EPOS 2012, donde se introdujeron los diferentes endotipos de RS y la relación con los fenoti-pos, que actualmente se relacionan con el manejo, sobre todo, de la poliposis nasal. Además, esta nueva edición profundiza en las modalidades terapéuticas emergentes, especialmente los tratamientos biológicos que necesitan ser reevaluados para los actuales algoritmos terapéuticos2,3.

Esta guía abarca población adulta y pediátrica con RSA, RSC con y sin poliposis nasal, pacientes con patologías asociadas (rinitis alérgica, asma o bronquiectasias), y pa-cientes con síntomas asociados (dolor/presión facial, des-órdenes del sueño, problemas de olfato).

Participación multidisciplinaria

El grupo de expertos está formado por especialistas inter-nacionales en otorrinolaringología (ORL) y rinología, expertos de otras áreas y representantes de pacientes. El documento va dirigido principalmente a otorrinolaringólogos, proporcio-nándoles una revisión clara y actualizada de las investiga-ciones, las estrategias y las recomendaciones diagnósticas y terapéuticas. Así mismo, la guía es de utilidad para médi-cos generales, farmacéuticos, pediatras, alergólogos, inmu-nólogos, neumólogos e internistas, con definiciones de ter-minología, información y recomendaciones actualizadas.

La participación de los pacientes es un elemento clave del consenso EPOS 2020, que refleja el desarrollo del grupo, así como las estrategias de diseminación y divul-gación de la guía fuera del ámbito médico. La EPOS 2020 es una guía con información relevante para organismos gubernamentales, agencias nacionales e internacionales de medicamentos y otras sociedades científicas.

Rigurosidad en el desarrollo de la guía

La guía EPOS 2020 ha utilizado metodologías mixtas para incorporar grados de evidencia y grados de opinión de expertos bajo consenso.

Metodología

Se ha empleado la medicina basada en la evidencia para la búsqueda de evidencias científicas, incluyendo los estudios aleatorizados controlados, estudios en vida real, estudios observacionales, metaanálisis de revisiones sis-temáticas y resultados de ensayos clínicos.

Todos los temas se buscaron en diferentes plataformas y bases de datos: Medline y Embase. En caso de ensayos

controlados, también se utilizó: el Cochrane Central Regis-ter of Controlled Trials, la Cochrane Database of Systemic Reviews y la WHO International Clinical Trials Registry Pla-tform. Dependiendo del área y la evidencia disponible también se incluyó la búsqueda en Web of Science, Goo-gle Scholar y Google.

Recomendaciones

Las recomendaciones se formularon basadas en revisio-nes y análisis de las últimas investigaciones en RS, com-binados con la opinión de expertos. También se usó la metodología Delphi para asegurar que la opinión del ex-perto se alcanzaba por consenso común en áreas donde la evidencia es limitada.

Para apoyar todas las recomendaciones se presentaron los resultados de las revisiones de la literatura y resúmenes de evidencia relevante, proporcionándose un listado com-pleto de la bibliografía a la que podrán acceder los lectores.

Revisiones y actualizaciones

Para asegurar la calidad del posicionamiento, la guía EPOS 2020 ha sido revisada extensamente por expertos de múltiples especialidades antes de su publicación.

La Sociedad Europea de Rinología ha presentado con-sensos previos en 2005, 2007 y 20124-6, siendo la guía EPOS 2020 la versión más actualizada. Sin embargo, po-dría ser necesario cambiar el alcance de la guía con el tiempo, dado que el foco de investigación y las condicio-nes asociadas a la RS se encuentra en continuo cambio. Por tanto, tras la publicación se hará una revisión para valorar el alcance de las recomendaciones y el impacto de la guía.

Claridad de presentación

Los niveles de evidencia están presentados en tablas y los pasos en el diagnóstico, tratamiento y derivaciones están presentados en diagramas. Se especifica la pobla-ción a la que va dirigida cada recomendación y el resulta-do que se espera de estas recomendaciones. Se presentan todas las alternativas de diagnóstico precoz, prevención y manejo de la RS, con la gradación de las recomendaciones con base en la evidencia. Adicionalmente se harán versio-nes «de bolsillo» de la guía orientadas a diferentes grupos de interés (otorrinolaringólogos, farmacéuticos, pacientes, atención primaria y otros especialistas), traducidas a la mayor cantidad de idiomas posibles. Existe la intención de desarrollar una versión interactiva tras la publicación con material online y posiblemente una aplicación.

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Recomendaciones y aplicabilidad

A pesar de su origen europeo inicial, se espera que la guía tenga utilidad de forma global y su aplicabilidad pue-da realizarse en una amplia variedad de sistemas de salud.

Actualmente se trabaja en estrategias de divulgación de la guía. Se quiere incluir tantas nacionalidades y organiza-ciones relevantes como sea posible. Las sociedades inter-nacionales son una ruta para llegar a los principales usua-rios. Las herramientas que se espera implementar son versiones resumidas de bolsillo, una guía interactiva online, la aplicación EPOS 2020 y vídeos educativos para pacientes.

Independencia en la edición

A pesar de que está fundada en gran parte por la Socie-dad Europea de Rinología, la revista Rhinology, EUFOREA

y la Rhinology Foundation e incluye a muchos de sus miem-bros, la guía EPOS 2020 es resultado de la contribución de un amplio grupo de especialistas que analizaron las últimas investigaciones acerca de la RS y presentaron análisis ac-tualizados para todos los usuarios y la población interesada.

Conclusión

Los pacientes con RS merecen el mejor manejo posible de su enfermedad. Este artículo proporciona un resumen detallado de las estrategias de investigación y metodología del consenso/guía EPOS 2020. El objetivo es que el próxi-mo artículo de posicionamiento europeo de RS, basado en la información científica, promueva la toma de mejores decisiones en relación con el manejo de la RS por parte de los pacientes, miembros de la comunidad, profesiona-les clínicos y miembros políticos de la salud pública.

Comentarios

En este artículo se explican diferentes aspectos y la metodología empleados para actualizar la guía EPOS. La EPOS 2020 tiene como objetivo principal el proporcionar estrategias reales, prácticas y multidisciplinarias del manejo de la RS basadas en una combinación de evidencias e investigaciones clínicamente relevantes. En su elaboración participaron especialistas de diferentes áreas de interés y representantes de pacientes. Va dirigido principalmente a especialistas en ORL y en rinología, pero también es de utilidad para otros especialistas como médicos de familia, alergólogos o pediatras. Además tiene la particularidad de incorporar el grupo representante de pacientes para llegar a organizaciones fuera del ámbito médico. La calidad del posicionamiento ha sido exten-samente revisada por expertos de diferentes especialidades. Además, un objetivo adicional de los autores ha sido divulgar al máximo posible la guía utilizando diferentes estrategias y plataformas en espera que la guía tenga una utilidad a nivel mundial y una aplicabilidad en una amplia variedad de sistemas de sanitarios.

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