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BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS
Bioquímica
Silvia Herrero Duato
BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS
NUCLEOTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCION
SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS
SINTESIS DE DEXOSIRRIBONUCLEOTIDOS PIRIMIDICO
ENFERMEDADES AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS
ESTRUCTURA
Son moléculas orgánicas que están formadas por: - azúcar de 5 carbonos :pentosa
nucleósido -compuesto heterocíclico : base nitrogenada -uno o varios grupos fosfato (proporciona el carácter ácido a la
molécula.
pentosas
D-ribosa (ARN) ribonucleótidos 2-desoxi-D-ribosa (ADN) desoxirribonucleótidos
Bases nitrogenadas
Ricas en nitrógeno Proporciona carácter básico a la molécula Pirimidina bases pirimídicas Purina bases púricas
nomenclatura
Base Nucleósido Nucleótido
Adenina AdenosinaDesoxiadenosina
AdenilatoDesoxiadenilato
Guanina GuanosinaDesoxiguanosina
GuanilatoDesoxiguanilato
Uracilo Uridina Uridilato
Citosina CitidinaDesoxicitidina
CitidilatoDesoxicitidilato
Timina TimidinaDesoxitimidina
Timidilatodesoxitimidilato
FUNCIONES
Unidades monoméricas de los ácidos nucleicos (ADN Y ARN) Papel en el metabolismo energético: ATP,CTP,GTP,UTP Regulación del metabolismo celular: AMPc,GMPc Componentes de coenzimas: NAD,FAD,NADP,CoA o FMN Algunos de sus derivados son intermediarios activados que
participan en diversas biosíntesis: UDP-glucoasa síntesis de glucógeno y glucoproteínas. CDP-diacilglicerol precursor del fosfoglicéridos S-adenosilmetionina transporta un grupo metilo
activado
Efectores alostéricos
BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS
NUCLEOTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCION
SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS
SINTESIS DE RECUPERACION SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEICOS
PIRIMIDICOS ENFERMEDADES AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS
¿QUÉ ES LA BIOSÍNTESIS?
Es un proceso metabólico encargada de la formación de biomóleculas más complejas (nucleótidos) a partir de otras más sencillas, con requerimiento de energía [ anabolismo ]
Las reservas celulares de nucleótidos ( a excepción del ATP ) son bastante pequeñas (1% o menos)
Las células con alta división celular y síntesis proteica gran necesidad de nucleótidos.
2 rutas metabólicas en la síntesis de nucleótidos: -vía de novo : a partir de precursores simples - vía de recuperación: procedentes de la dieta
SINTESIS DE NOVO
Aspartato glutamina HCO3
El anillo de 6 átomos de pirimidina se sintetiza primero, para unirse después a la ribosa 5-fosfato procedente de PRPP.
1º PASO
1º PASO:Sintesis de carbomil fosfato en el citosol
Carbomil fosfato sintetasa II
2º PASO
2º PASO: el grupo carbomil activado del carbomil fosfato se
transfiere al aspartato para formar carbomil aspartato.
Aspartato transcarbomilas
a aspartato Pi
Carbomil fosfato
N-carbomilaspartato
3º PASO
3º PASO: cierre del anillo de pirimidina formando dihidrorotato
dihidrorotasa
H 2O
carbomilaspartato L-dihidrorotato
Dihidrorotato sintasa
4º PASO
4º PASO : el dihidrorotato atraviesa la membrana mitocondrial externa y en la membrana interna se oxida a orotato Dihidrorotato
deshidrogenasaQ QH2
L-dihidrorotato orotato
5º PASO
5º PASO: el orotato pasa al citosol donde se une a la ribosa 5-monofosfato procedente del PRPP formando orotidina 5´-monofosfato(OMP)
orotato fosforribosil transferasa PRPP PPi
orotato Orotidilato (OMP)
6º PASO
6º PASO: el OMP se descarboxila a uridina 5´-monofosfato(UMP)
Orotidilato descarboxilasa
H2O HCO‾3
orotidilato uridilato
UMP sintasa
FORMACION DE CTP
UMP UDP UTP
UTP CTP
ATP ADP ATP ADPNucleósido
quinasa
Gln Glu
Citidilato sintetasa
ATP ADP
Regulación de síntesis de pirimidinas
BIOSINTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS
NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS
SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS
ENFERMEDADES AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS
SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
Los desoxirribonucleótidos no se sintetizan de novo, sino a partir de la reducción de los ribonucleótidos.
NDP dNDP
Catalizada por la ribonucleótido difosfato reductasa mediante un mecanismo complejo de radical libre.
El dador último de los electrones es el NADPH tiorredoxina 2 rutas glutarredoxina
La síntesis culmina con la fosforilación de los dNDPs a dNTPs.
Mecanismo de la ribonucleotido reductasa
El radical tirosilo genera un radical –X., en el sitio activo.
El radical –X abstrae un átomo de hidrogeno en 3’ del ribonucleótido.
En 2’ se pierde una molecula de agua y se genera un catión que es estabilizado por el radical.
El catión radical es reducido por el par de tioles, quienes se oxidan generando un enlace disulfuro.
Se regenera el radical del sitioactivo.
El ditiol oxidado se reduce para completar el ciclo
REGULACION DE LA RIBONUCLEOTIDO REDUCTASA
El sistema asegura que la formación de los cuatro desoxirribonucleótidos se dé de forma balanceada para la síntesis de ADN.
(d)
La metilación de dUMP produce dTMP
dUDP + ADP dUMP + ATP nucleosido monofosfato quinasa
dUDP + ATP dUTP dUMP +PPi
nucleosido difosfato quinasa dUTPasa ADP H2O
dCMP + H2O dUMP + NH4+
dCMPdesaminasa
La metilación de dUMP produce dTMP
Se transfiere grupo metil desde el 5,10-metilenotetrahidrofolato hasta el dUMP
7,8 dihidrofolato
El dihidrofolato se reduce a tetrahidrofolato
Transferencia del grupo CH2OH de la serina para formar 5,10-metilentetrahidrofolato
Timidilato sintasa
Dihidrofolato reductasa
Serina hidroximetil transferasa
BIOSINTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS
NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN.
SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS.
SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
ENFERMEDADES AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS.
ACIDURIA ORÓTICA HEREDITARIA
enfermedad
causa síntomas tratamiento
Tipo 1 Déficit de actividad de orotidilato fosforribosil transferasa y OMP Descarboxilasa (UMPsintasa)
Cristaluria de ácido oróticoDisminución en el crecimientoAnemia megaloblásticaLeucopeniacardiopatía
Uridina y citidina
Tipo 2 Déficit en OMP descarboxilasa
OrotidinuriaAnemia megaloblástica.
Uridina y citidina
BIOSINTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS
NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN.
SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS
SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
ENFERMEDADES AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS
Agentes quimioterapéuticos
Son inhibidores competitivos de enzimas que actúan en rutas metabólicas importantes para la síntesis de nucleótidos y en consecuencia de la división celular.
Se usan como agentes anticancerígenos, antibióticos y antivirales
Agentes anticancerígenos
azaserina Antagonistas de la glutamina acivicina
Antimetabolitos :Fluorouracilo timidilato
sintasa Antifolatos: metotrexato dihidrofolato reductasa
Agentes antibióticos
El trimetoprim desarrollado por Hitchings y Elion
inhibidor de alta afinidadDe la dihidrofolato reductasabacteriana
Infecciones urinarias y del oído medio
EN RESUMEN…
Las células que se dividen rápidamente necesitan grandes cantidades de nucleótidos para formar el ARN y ADN.
La síntesis de novo es muy importante ya que la vía de recuperación proporciona pocas cantidades de nucleótidos.
La síntesis de pirimidinas se realiza a partir de carbomil fosfato y aspartato.
Los nucleósidos monofosfato se convierten en trifosfatos por reacciones de fosforilación enzimáticas.
Los ribonucleótidos son convertidos a desoxirribonucleótidos por medio de la ribonucleótido reductasa.
El precursor del resto de nucleótidos pirimidicos es el dUMP. Los enzimas de las rutas biosintéticas de nucleótidos son la diana
de agentes quimioterapeuticos utilizados en el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades.
BIBLIOGRAFIA
“Principio de bioquímica”-Masson/Mª José Noriega Borge
“Principios de bioquímica”-Lehninger/4ªedición/David L. Nelson y Michael M.Cox
“Bioquímica. La base molecular de la vida”-McGraw Hill.interamericana/3ª edición/ Truddy Mckee y James R. Mckee.
http://themedicalbiochemistrypage.org/spanish/nucleotide-metabolism-sp.html
F I N