NOLTREX™ - osteofarmablog.files.wordpress.com · 2008 –Establecimiento de Bioform International...
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© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
NOLTREX™
2© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
Negocio establecido y próspero en Rusia
BIOFORM RUSSIA – HISTORIA DE LA EMPRESA
2000 – Fundación de la empresa
2001 – Investigación y desarrollo de productos: Noltrex, Argiform, Dam+
2003 – Todos los productos aprobados para el mercado ruso
2004 – Primeras ventas en Rusia
2004- 2007 Ventas totales logradas por un valor de 5,5 millones de dólares USA en el mercado ruso con elevados
márgenes de beneficios
2007 – Todos los productos aprobados para el mercado de la UE
2008 - 36.000 unidades vendidas sólo en Rusia
2008 – Comienzo de la expansión internacional de Bioform Russia a la UE y Suiza basada en el éxito del negocio en
Rusia
2008 – Establecimiento de Bioform International SA (Luxemburgo) y Bionoltra SA (Suiza) para estructurar la expansión
internacional
2009 – Comienzan las exportaciones a Turquía; primeros ensayos de clientes en caballos en Suiza
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Noltrex™, un sustituto del ácido hialurónico para el
tratamiento de la osteoartritis es el eje del crecimiento a
corto plazo MISIÓN PRINCIPAL Y ÁMBITOS DE CRECIMIENTO
Para proteger y
reparar
estructuras
corporales
afectadas por la
edad,
enfermedades o
lesiones
1
2
3
4
Suplementos para prótesis: por ej. Noltrex™ como sustituto de
las prótesis líquidas y el ácido hialurónico (AH) en osteoartritis
Suplementos para tejidos blandos: por ej., Argiform™ como
sustancia de relleno dérmico en cosmética y cirugía
reconstructiva
Relleno funcional: por ej., Dam+™ como optimización de las
propiedades de contracción de los músculos del esfínter
Suplementos óseos: por ej., cemento óseo con base de
poliacrilamida
4© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
La artritis y la osteoartritis son enfermedades crónicas
comunes
PREVALENCIA DE ARTRITIS EN LA POBLACIÓN ADULTA
ESTADOUNIDENSE, 2002
100% = 205,3 millones de adultos Por sexo
Millones de adultos
Por edad
24%
17%
48%
29%
8%
106,9
98,4
32,9
64,3
107,1
Adultos con artritis diagnosticada por un médico
81.000 millones de dólares
en atención médica
en 2003Mujeres
Hombres
≥ 65
45 - 64
19 - 44
El 59% están
afectados por
osteoartritis
Fuente: National Center for chronic disease and health promotion (Centro nacional
de enfermedades crónicas y promoción de la salud)
5© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
Necesidad médica de un tratamiento eficaz
6© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
El ácido hialurónico intraarticular se usa al final del ciclo de
tratamiento, pero se espera que se emplee en una fase
anteriorALGORITMO DE TRATAMIENTO SIMPLIFICADO – OSTEOARTRITIS DE LA RODILLA
Fuente: MJA Vol. 18, March I, 2004; Curr. Med. Research Opin. 2008, Oct. 23
Tiempo
• Glucosamina
• AINES
(Antiinflamat
orios no
esteroideos)
tópicos
• Paracetamol
• Programa de
autocontrol
Pacientesintomático
Considerar artroplastia
AINES oinhibidores de la COX-2
Tratamiento
conservador
•Educación
•Ejercicio
•Pérdida de
peso
Sin dolor
Dolor
leve
Dolor severo
Dolor
Dolor Dolor
Impulsado porperfil de
efectos secundarios deAINES / COX-2
Continuar terapia de fase de tratamiento respectiva
Dolor
• Tramadol
u opiáceos
• Glucocortico
esteroides
intraarticular
es
• Ácido
hialurónico
intraarticular
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Los viscosuplementos de AH disponibles no son eficaces o
su eficacia dura muy poco tiempo
PROBLEMAS EN EL TRATAMIENTO ACTUAL DE LA OSTEOARTRITIS CON
ÁCIDOS HIALURÓNICOS
1
2
3
4
•Resultados mixtos de diversos estudios clínicos en el pasado con relación a la
eficaciaAlgunos estudios de doble ciego, aleatorizados y controlados mediante placebo
mostraron un beneficio; otros no. Un estudio demostró que el ácido hialurónico puede ser
más eficaz para mejorar el dolor osteoartrítico que el placebo y Naproxan
•Eficacia de duración relativamente corta donde se observó un resultado positivoLa
revisión de Cochrane llegó a la conclusión de que la terapia con ácido hialurónico puede
mejorar la función de las articulaciones durante 13 semanas
•Beneficio altamente dependiente del estado de enfermedad del pacienteSi se utiliza en
una fase temprana de la enfermedad, se espera que el efecto sea mejor que el de los
agentes antiinflamatorios no esteroideos
Las personas con sensibilidad a aves, plumas o huevos no deberán someterse a
viscosuplementación
Fuente: Literatura médica
8© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
NOLTREX™ es un tratamiento eficaz y no contiene AH
SOLUCIÓN DE TRATAMIENTO DE LA OA NOLTREX™
NOLTREX™ es una formulación de
poliacrilamida tridimensional con iones de
plata concebida para restaurar la viscosidad
de líquido sinovial en articulaciones afectadas
por osteoartritis
Producto
Reducción duradera del dolor y mejora de la
movilidad debido a:
•Fuerte incremento del peso molecular y, por
tanto, de la viscosidad del líquido sinovial
•Separación física de superficies articulatorias
con rozamiento
•Descompresión de terminaciones nerviosas
•Baja reabsorción por macrófagos sinoviales -
actuación duradera
•Adsorción de inflamación que mejora los
líquidos artrales
•Supresión de infección articulatoria
endógena
Beneficios
Fuente: Bioform Russia
9© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
Tecnología innovadora con aprobación normativa en la UE
• Poliacrilamida tridimensional (4,5 ±1,5%)
• Agua purificada (95,5 ±1,5%)
• Iones de plata (0,01-0,02%)
• Nombre de fabricación ARGIFORM™
Composición
Estructura • Macromolécula sencilla con tamaño fijo determinado de celdas de malla
moleculares
Comportamiento
• Las celdas de malla moleculares absorben parte del líquido sinovial, lo que tiene
como resultado la eliminación de sustancias que fomentan la destrucción del cartílago
así como la expansión del material que produce condroprotección mecánica.
• La plata añadida migra debido a fuerzas osmóticas e intermoleculares desde el centro
del polímero a sus extremos y tiene un efecto antibacteriano
Protección
• La protección principal de Notrex™ es un secreto comercial basado en ciertos
pasos en el proceso de fabricación, lo que vela la composición inicial del producto.
• La tecnología para incorporar iones de plata en la matriz es uno de los pasos de
fabricación más importantes y complicados para proteger el producto
Normativa• Noltrex™ es un dispositivo médico de Clase III con marcado CE
• Autorización de comercialización en Europa Occidental, Federación Rusa y donde
se acepte el marcado CE
TECNOLOGÍA NOLTREX™
Fuente: Bioform Russia
10© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
Noltrex™ es químicamente estable, seguro y biocompatible
• La sustancia es químicamente estable y ni el contenido de monómero ni el de
metal exceden el valor máximo permitido
Pruebas de
estructura química
y estabilidad
Pruebas de
toxicidad
• Todas las pruebas de toxicidad aguda, subcrónica, crónica y hemolítica fueron
negativas. No se observó mutagenicidad. No gonadotoxicidad. No citotoxicidad
tras lavado de iones de plata. Sin cambios en la estructura histológica de los
órganos internos. No efecto alergénico.
Pruebas
funcionales
• Efecto antibacteriano positivo. Grado elevado de biocompatibilidad
PRESENTACIÓN GENERAL DE RESULTADOS DE PRUEBAS
PRECLÍNICAS POR CATEGORÍA DE PRUEBAS
Fuente: Perova, N.M., Study of the biological effect of the medical product.
Hydrogenous material-biopolymer with silver ions ARGIFORM, 2003
11© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
En OA de grado 1, 2 y 3, el tratamiento con Noltrex™ produce una
reducción del dolor superior al 50% 1 año después de la terapia
Grado
Kellgren
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Inicio 6 meses
-73%
-61%
-63%
-46%
18 meses12 meses
-61%
-55%
-55%
-23%
-44%
-44%
-33%
-14%
24 meses
-32%
-16%
-13%
RESULTADOS CLÍNICOS (I) –
REDUCCIÓN DE DOLOR MEDIA DESDE EL INICIO DEL TRATAMIENTO DURANTE EL PERÍODO DE ESTUDIOPuntuación de dolor medio absoluto y porcentual
Fuente: Zar, V. V. et al., Multi-centre, prospective, controlled blinded study of the
safety and efficacy of viscosupplementation with a three-dimensional, silver
containing polyacrylamide gel in patients with symptomatic OA of the knee, 2009
12© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
12 meses después del inicio del tratamiento, más del 60%
de pacientes de los Grados 1, 2 y 3 no sentían dolor
RESULTADOS CLÍNICOS (II) –
ELIMINACIÓN DEL DOLOR DURANTE EL TRANSCURSO DEL ESTUDIONúmero y porcentaje de pacientes sin dolor
Grado
Kellgren
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Inicio
100%
70
151
155
6 meses
100%
70
151
155
12 meses
100%
70
24 meses
100%
70
151
155
32
Sin dolor
Dolor
32 32 32
151
155
93%
82%
77% 61%
74%
88% 75%7%
18%
23%
12%
26%
39%
100% 100%100%
100%
100%
25%
Fuente: Zar, V. V. et al., Multi-centre, prospective, controlled blinded study of the
safety and efficacy of viscosupplementation with a three-dimensional, silver
containing polyacrylamide gel in patients with symptomatic OA of the knee, 2009
13© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
Punto de introducción claro de Noltrex™ en el proceso de
tratamiento
ALGORITMO DE TRATAMIENTO SIMPLIFICADO – OSTEOARTRITIS DE
LA RODILLA
Fuente: MJA Vol. 18, March I, 2004; Curr. Med. Research Opin. 2008, Oct. 23
Tiempo
• Glucosamina
• AINES
(Antiinflamat
orios no
esteroideos)
tópicos
• Paracetamol
• Programa de
autocontrol
Pacientesintomático
Considerar artroplastia
AINES oinhibidores de la COX-2
Tratamiento
conservador
•Educación
•Ejercicio
•Pérdida de
peso
Sin dolor
Dolor
leve
Dolor severo
Dolor
Dolor Dolor
Continuar terapia de fase de tratamiento respectiva
Dolor
• Tramadol
u opiáceos
• Glucocortico
esteroides
intraarticular
es
• Ácido
hialurónico
intraarticular
Punto de
introducción de
Noltrex™
14© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
El resultado deseado para grupos objetivo se centra en la
reducción del dolor y en el aumento de los ingresos
CLIENTES OBJETIVO Y SUS RESULTADOS DESEADOS
SegmentosClientes Resultado deseado específico
Maximizadores de ingresos:
Maximizar el flujo de efectivo aumentando el
número
de servicios facturables
Médicos • Incrementar los ingresos
• Reducir el tiempo / coste para tratar los pacientes
• Organización práctica de alto rendimiento
• Tráfico elevado
• Resultado satisfactorio
Maximizadores de atención médica:
Seleccionar atención óptima
independientemente de los ingresos
• Confiar / confianza en selección de terapia óptima
• Coherencia psicológica (sin autopercepción de vender)
• Relación estable y a largo plazo con el paciente
• Resultado óptimo bajo circunstancias dadas
• Ingresos suficientes para hacer una vida modesta
Equilibrador de crecimiento de ingresos de
atención médica:
Equilibrar terapia óptima con deseo de
maximización de ingresos
• Confiar / confianza en selección de terapia óptima
• Seleccionar productos / soluciones de alta calidad con beneficios
potenciales para el paciente y potencial de maximización de ingresos /
productividad
• Relación estable y a largo plazo con el paciente
• Ingresos crecientes
Pacientes • Reducción del dolor con intervención mínima
• Recuperación de la función
• Precio competitivo
Aquejados por OA de grados 1 a 3 de Kellgren
& Lawrence
Objetivo de Noltrex™
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Posicionamiento claro respecto a los médicos
DECLARACIÓN DE POSICIONAMIENTO
Para los médicos que tratan la osteoartritis y quieren estar
seguros de haber elegido la terapia de reducción del dolor más
eficaz y a la vez mantener o incrementar sus ingresos, Noltrex™
es un producto que combina un viscosuplemento más eficaz con
un modelo de precios innovador (coste de tratamiento anual).
Al contrario que otros tratamientos de la osteoartritis, Noltrex™
combina un enfoque de tratamiento de máxima calidad con un
proceso comercial que maximiza los beneficios para el médico
gracias a una combinación de precios innovadores con un
proceso de suministro y entrega eficientes.
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Certificados preclínicos y CE
© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
Resultados preclínicos
Perova, N.M., Study of the biological effect of the medical product
Hydrogenous material-biopolymer with silver ions ARGIFORM*, 2003
* Nombre comercial del compuesto para tratamiento de la OA: NOLTREX™
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Material probado - una evolución de un compuesto
desarrollado desde 1977
• 5% de un polímero con base de acrilamida reticulado. 95% de agua destilada.
Modificación de Formacril, que se encuentra en la práctica clínica desde 1977 y
con certificación CE (CE 0123). La modificación consiste en la adición de Poviargol
en síntesis y confiere propiedades bactericidas al material
Composición
Características
médicas/químicas
• Contenido sólido residual4,5% ± 1,5%. Índice de refracción (n20) 1,344 ±0,016. Valor de pH del extracto 4 - 8,5. Contenido de Acrilamida (mkg/s) ≤
0,8. Contenido de iones de plata (%) 0,01 - 0,02
Forma de
producción
• Relleno en jeringas de plástico de inyección desechables. Las jeringas se entregan
con punta y están selladas mediante vacío. Embaladas en blíster individuales.
Esterilización mediante vapor.
PRESENTACIÓN GENERAL DE MATERIALES PROBADOS DE ARGIFORM
Fuente: Perova, N.M., Study of the biological effect of the medical product.
Hydrogenous material-biopolymer with silver ions ARGIFORM, 2003
19© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
La evaluación del efecto biológico adverso es el principal
objetivo de estudio
• Obtener información amplia y fiable sobre un posible efecto biológico adverso del
material ARGIFORM™ cuando se utiliza en humanos en la práctica clínicaObjetivos
Tareas• Evaluación de las propiedades antibacterianas y los efectos biológicos de
ARGIFORM™ en experimentos que mejor se adapten a las condiciones de su
aplicación en la práctica clínica
OBJETIVOS Y TAREAS DE SERIES DE PRUEBAS PRECLÍNICAS
Fuente: Perova, N.M., Study of the biological effect of the medical product.
Hydrogenous material-biopolymer with silver ions ARGIFORM, 2003
20© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
Noltrex™ es químicamente estable, seguro y biocompatible
• La sustancia es químicamente estable y ni el contenido de monómero ni el de
metal exceden el valor máximo permitido
Pruebas de
estructura
química y
estabilidad
Pruebas de
toxicidad
• Todas las pruebas de toxicidad aguda, subcrónica, crónica y hemolítica fueron
negativas. No se observó mutagenicidad. No gonadotoxicidad. No citotoxicidad
tras lavado de iones de plata. Sin cambios en la estructura histológica de los
órganos internos. No efecto alergénico.
Pruebas
funcionales• Efecto antibacteriano positivo. Grado elevado de biocompatibilidad
PRESENTACIÓN GENERAL DE RESULTADOS DE PRUEBAS
PRECLÍNICAS POR CATEGORÍA DE PRUEBAS
Fuente: Perova, N.M., Study of the biological effect of the medical product.
Hydrogenous material-biopolymer with silver ions ARGIFORM, 2003
21© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
Pruebas de estructura química y estabilidad y resultados*
Fuente: Perova, N.M., Study of the biological effect of the medical product.
Hydrogenous material-biopolymer with silver ions ARGIFORM, 2003; Valumed
Resultados
Contenido sólido residual (%)
Valores
máximos
permitidos
Valor de pH Contenido de monómero
(ppm)
Índice de refracción
3,31
5,25 7,05 0,21 0,76
1,3428
4,5
4 8,5Mín Máx
0 1Mín Máx
1,344
Med
Rango permitido
Med
Med
Med
3 6Mín Máx
1,328 1,360Mín Máx
* Adicionalmente, la determinación del contenido de monómero se realizó con análisis cromatográfico del contenido de acrilamida; la determinación del contenido de metal se
efectuó con análisis de espectrometría láser
22© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
Los períodos de observación para estudios preclínicos de
animales duraron desde 24 horas a 18 meses
Fuente: Perova, N.M., Study of the biological effect of the medical product.
Hydrogenous material-biopolymer with silver ions ARGIFORM, 2003
Prueba Especie animal Tiempo de observación Vía de aplicación
Toxicidad aguda Ratones blancos 24 horas Intraperitoneal
Toxicidad subcrónica Ratas blancas 2,5 meses Subcutánea
Toxicidad crónica Perros 18 meses Subcutánea
Aplicación intraarticular Conejos 14 meses Intraarticular
Actividad hemolítica Conejos 14 meses Intraarticular
Efecto de sensibilización Ratas blancas 2,5 meses Subcutánea
Actividad mutagénica Ratas blancas 2,5 meses Subcutánea
Gonadotoxicidad Ratas blancas macho 2,5 meses Subcutánea
Estudio patomorfológico de
órganos internosRatas blancas y perros 2,5 meses y 18 meses respectivamente Subcutánea
ESPECIES ANIMALES Y TIEMPO DE OBSERVACIÓN UTILIZADOS EN LAS
PRUEBAS PRECLÍNICAS
23© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
No se ha observado toxicidad
Fuente: Perova, N.M., Study of the biological effect of the medical product.
Hydrogenous material-biopolymer with silver ions ARGIFORM, 2003
Prueba Breve descripción Resultados
Toxicidad aguda Aplicación intraperitoneal de sustancia en ratones blancos
• No se produjeron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de
control y de tratamiento en los índices sanguíneos. No se produjeron diferencias
significativas entre los grupos de control y de tratamiento en la masa corporal y en la
masa de los órganos internos
Toxicidad subcrónica Aplicación hipodérmica de sustancia en ratas blancas
• No se produjeron diferencias significativas estadísticamente en la función hepática
entre los grupos de control y de tratamiento. No hubo diferencias significativas
estadísticamente en los indicadores nefrotóxicos entre los grupos de control y de
tratamiento. No se produjeron muertes de animales experimentales durante el
período de observación ni ninguna diferencia en el aspecto exterior, el
comportamiento y la actividad motora entre los grupos de control y de tratamiento.
No se produjeron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de
control y de tratamiento en los índices enzimatológicos, los índices hematológicos y
los coeficientes de peso de los órganos internos
Toxicidad crónica Aplicación hipodérmica de sustancia en perros
No se produjeron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de
tratamiento y de control en masa corporal, temperatura rectal, índices hematológicos,
proteína total en sangre, enzimas hepáticas y bilirrubina, urea y creatinina, niveles de
glucosa, colesterol y triglicéridos
CitotoxicidadPrueba de MTT en células de ratas de feocromocitoma
PC12
• El material de poliacrilamida, que es la base de ARGIFORM™, no es citotóxico tras
la retirada de los iones de plata. La influencia asfixiante de ARGIFORM™ sobre las
células es de carácter temporal
Actividad hemolítica Estudio in vitro de eritrocitos aislados de conejos• Sin acción hemolítica en ninguna de las muestras probadas. Acción hemolítica entre
el 0,05 y el 0,34% con un valor permisible del índice por debajo del 2%
Efecto de sensibilización Análisis de degranulación de mastocitos en ratas blancas
• Sin reacción tardía de hipersensibilidad en el grupo de control y de tratamiento de
ratas blancas macho. Ausencia de diferencias en los coeficientes de peso de timo,
bazo y en la relación timo/bazo entre los grupos de control y de comprobación
Actividad mutagénica Análisis de médula ósea del fémur en ratas blancas
La cantidad celular media con micronúcleos es del 3 al 4‰ del total en el grupo de control
y de tratamiento con un valor espontáneo permitido del 5‰ en los frotis de la médula ósea
de los animales de control e implantados
GonadotoxicidadAnálisis histológico de órganos reproductores en ratas
macho En el contexto de los estudios de toxicidad subcrónica y crónica, no se observaron
cambios histológicos y patomorfológicos en las gónadas y un amplio abanico de órganos
entre los grupos de control y los experimentalesEstudio patomorfológico de
órganos internos
Análisis patológico de órganos internos en ratas blancas y
perros con exposición subcrónica y crónica
respectivamente
PRESENTACIÓN GENERAL DE RESULTADOS DE PRUEBAS DE TOXICIDAD
24© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
Noltrex tiene propiedades antibacterianas y no presenta efectos negativos a
largo plazo sobre el sinovio, las articulaciones y el cartílago
Fuente: Perova, N.M., Study of the biological effect of the medical product.
Hydrogenous material-biopolymer with silver ions ARGIFORM, 2003
Prueba Breve descripción Resultados
Aplicación intraarticularAnálisis histológico del área de implantación
tras aplicación intraarticular en conejos
• El aspecto macroscópico de la articulaciones, el sinovio y el cartílago no
difirió entre los grupos de control y de tratamiento en el período de
observación de 14 meses. La investigación citológica e histológica
muestra algunos cambios menores en el sinovio (principalmente
engrosamiento) en las 2 primeras semanas tras la inyección en el grupo
de tratamiento; al final del período de observación (a los 14 meses) no
hay diferencia entre el grupo de control y el de tratamiento. La
investigación histoquímica muestra que los sinoviocitos mantienen su
función biosintética completa
Actividad antibacteriana
•Pruebas in vitro de cuatro cepas bacterianas.
Staphylococcus aureus ATCC 25923 y
ATCC 43300 MRSA Escherichia coli ATCC 25922
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853
La formulación de ARGIFORM™ presenta un retardo del área de
crecimiento bacteriano en comparación con Formacryl, una sustancia de
poliacrilamida sin propiedades antibacterianas
PRESENTACIÓN GENERAL DE RESULTADOS DE PRUEBAS FUNCIONALES
© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
Resultados clínicos
Zar, V. V. et al., Multi-centre, prospective, controlled blinded study of the
safety and efficacy of viscosupplementation with a three-dimensional, silver
containing polyacrylamide gel in patients with symptomatic OA of the knee,
2009
26© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
Se ha realizado un estudio multicéntrico con un cambio en
la puntuación de dolor media como objetivo principal
• Estudio multicéntrico, prospectivo, ciego controlado en pacientes con OA
sintomática de la rodillaTipo de estudio
Método de
aleatorización
• La asignación centralizada del ordenador generaba un número de aleatorización,
con mantenimiento central de código de aleatorización por parte del patrocinador y
ocultado a los centros de estudio
Aplicación y
evaluación
• Inyecciones semanales de 2,50 ml de Noltrex durante tres semanas
• El médico encargado de la evaluación era independiente del médico que realizaba
la inyección para mantener la ceguera (evaluador ciego).
Evaluación
• En el filtrado y al inicio del tratamiento. Mes 3, 6, 9 12, 18 y 24 tras la inyección inicial
• Índice WOMAC simplificado para el dolor y codificado MedRA para acontecimientos
adversos
Medicación
• Solamente se permitió acetaminofeno para analgesia de rescate con uso cuantificado
mediante conteo de píldoras. Se prohibieron los AINES (antiinflamatorios no
esteroideos) y otras medicaciones para el dolor durante el estudio. Los pacientes que
tomaron dichos agentes se consideraron pacientes perdidos
DETALLES DE DISEÑO DEL ESTUDIO CLÍNICO
Fuente: Zar, V. V. et al., Multi-centre, prospective, controlled blinded study of the
safety and efficacy of viscosupplementation with a three-dimensional, silver
containing polyacrylamide gel in patients with symptomatic OA of the knee, 2009
• Evaluar los efectos de inyecciones intraarticulares sobre los síntomas de la
osteoartritis (OA) de rodilla
Objetivo del
estudio
27© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
Más de 500 pacientes aleatorizados con 408 pacientes
disponibles para evaluación de la eficacia
Tamaño de muestras y datos demográficos
Selección de pacientes
para el estudio
612Excluidos antes de
aleatorización/Criterios de
exclusión
85
Aleatorizados e incluidos
527•Perdidos para
seguimiento: 70
•Interrumpidos debido a
deseo de abandono: 27
•Interrumpidos debido a
efectos adversos: 2
•Interrumpidos debido a
retorno al estado inicial: 20Válidos para eficacia:
408
Parámetro Nº de pacientes % de muestra
Sexo Hombre
Mujer
305
103
74,8%
25,2%
Media de edad ±desviación estándar
57,2 ± 7,3
Rodilla de estudio Izquierda
Derecha
196
212
48%
52%
Grado de Kellgren &
Lawrence
Grado I
Grado II
Grado III
Grado IV
70
151
155
32
17,2%
37%
38%
7,8%
Sintomatología clínica Dolor de rodilla
Rigidez < 30 minutos
Crepitación
Sensibilidad ósea
Agrandamiento óseo
Sin calor palpable
408
384
399
352
193
387
100%
94,1%
97,8%
86,3%
47,3%
94,8%
Duración de la OA en la rodilla de estudio antes de
la participación en el estudio (GSD - desviación
estándar geométrica - media)
63,9 ± 49,8
Fuente: Zar, V. V. et al., Multi-centre, prospective, controlled blinded study of the
safety and efficacy of viscosupplementation with a three-dimensional, silver
containing polyacrylamide gel in patients with symptomatic OA of the knee, 2009
28© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
Criterios de inclusión y exclusión
Criterios de inclusión
• OA secundaria debido a lesión conocida de la
rodilla, artritis reumatoide, historial de infección
articulatoria, osteonecrosis, fibromialgia activa
crónica, artritis inflamatoria o metabólica. Trastornos
dermatológicos o infección dérmica en las
proximidades de la rodilla de estudio.
Hipersensibilidad al acetaminofeno o a la
poliacrilamida. Inyecciones de ácido hialurónico en
la rodilla de estudio en los 6 meses anteriores a la
visita de filtrado. Inyecciones de corticoesteroides y
cirugía o artroscopia en la rodilla de estudio en los 3
meses anteriores al filtrado
Criterios de exclusión
• Evidencia clínica de OA idiopática crónica de la rodilla
de estudio de acuerdo con los criterios de Altman. OA
verificada radiológicamente de acuerdo con el sistema
de gradación de Kellgren & Lawrence. Síntomas de
OA en la rodilla de estudio durante al menos 1 año.
Disposición a interrumpir cualquier tratamiento para la
OA salvo acetaminofeno. Dolor moderado a severo
según lo reflejado por una evaluación subjetiva del
dolor en una escala de 0 a 3
Fuente: Zar, V. V. et al., Multi-centre, prospective, controlled blinded study of the
safety and efficacy of viscosupplementation with a three-dimensional, silver
containing polyacrylamide gel in patients with symptomatic OA of the knee, 2009
29© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
En OA de grado 1, 2 y 3, el tratamiento con Noltrex™ produce una
reducción del dolor superior al 50% 1 año después de la terapia
Grado
Kellgren
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Inicio 6 meses
-73%
-61%
-63%
-46%
18 meses12 meses
-61%
-55%
-55%
-23%
-44%
-44%
-33%
-14%
24 meses
-32%
-16%
-13%
RESULTADOS CLÍNICOS (I) –
REDUCCIÓN DE DOLOR MEDIA DESDE EL INICIO DEL TRATAMIENTO DURANTE EL PERÍODO DE ESTUDIOPuntuación de dolor medio absoluto y porcentual
Fuente: Zar, V. V. et al., Multi-centre, prospective, controlled blinded study of the
safety and efficacy of viscosupplementation with a three-dimensional, silver
containing polyacrylamide gel in patients with symptomatic OA of the knee, 2009
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12 meses después del inicio del tratamiento, más del 60%
de pacientes de los Grados 1, 2 y 3 no sentían dolor
RESULTADOS CLÍNICOS (II) –
ELIMINACIÓN DEL DOLOR DURANTE EL TRANSCURSO DEL ESTUDIONúmero y porcentaje de pacientes sin dolor
Grado
Kellgren
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Inicio
100%
70
151
155
6 meses
100%
70
151
155
12 meses
100%
70
24 meses
100%
70
151
155
32
Sin dolor
Dolor
32 32 32
151
155
93%
82%
77% 61%
74%
88% 75%7%
18%
23%
12%
26%
39%
100% 100%100%
100%
100%
25%
Fuente: Zar, V. V. et al., Multi-centre, prospective, controlled blinded study of the
safety and efficacy of viscosupplementation with a three-dimensional, silver
containing polyacrylamide gel in patients with symptomatic OA of the knee, 2009
31© Bionoltra SA - CP 94 - 1261 Le Vaud - Suiza
80 acontecimientos adversos producidos en el 13% de los pacientes, la
mayoría de ellos no relacionados con la medicación del estudio
RESULTADOS CLÍNICOS (III) –
ACONTECIMIENTOS ADVERSOSPorcentaje de pacientes con acontecimientos adversos y número de acontecimientos adversos
100% = 527 pacientes
Pacientes
con
acontecimientos
adversos
Acontecimie
ntos
adversos
Artralgia Dolor urente Derrame
articulatorio
Sin relación con la
medicación del
estudio (1)
No relacionados
con la medicación
del estudio,
relacionados con
inyección
intraarticular (2)
Acontecimientos
adversos
posiblemente
relacionados con
la medicación del
estudio (3)
CCT Grado 1
CCT Grado 2
Notas:
1.Reacción individual con una duración media de 2 días, corregida con acetaminofeno (3 veces al día durante 3 días,
ampliados con otros 3 adicionales en caso necesario).
2.Causados por enfermedad con duración media de 1 semana tras el tratamiento para CCT de Grado 1 y 10 días para
CCT de Grado 2, corregidos con acetaminofeno (3 veces al día durante 3 días, ampliados con otros 3 adicionales en
caso necesario).
3.Causa desconocida con una duración media de 2 semanas, corregidos mediante eliminación del derrame
80 41
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Fuente: Zar, V. V. et al., Multi-centre, prospective, controlled blinded study of the
safety and efficacy of viscosupplementation with a three-dimensional, silver
containing polyacrylamide gel in patients with symptomatic OA of the knee, 2009