NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS EN CÁNCER DE...

Coordinación científica:Dr. Fernando RiveraHospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

Organizado por: Fundación para el progreso

de la oncología en Cantabria

NUEVAS DIANAS

TERAPÉUTICAS EN CÁNCER DE

ENDOMETRIODra. Eva Guerra Alía

Unidad de tumores de mama y ginecológico

Hospital Ramón y Cajal Madrid

4/7/18

ÍNDICE

-INTRODUCCIÓN

-NUEVA CLASIFICACIÓN: TCGA

-PATHWAYS IDENTIFICADOS:

*RECEPTORES HORMONALES

*PI3K/AKT/Mtor

*RECEPTORES TIROSIN-KINASA

*ANGIOGÉNESIS

*RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA

-CONCLUSIONES

INTRODUCCIÓN

- El cáncer de endometrio es el tumor ginecológico más frecuente en países desarrollados,

representando el 6% de los diagnósticos de cáncer y siendo el responsable del 3% de las

muertes por cáncer.

- La mayoría se diagnostican en estadios localizados (72%), sin embargo un 15-20% de

estos tumores, presentarán una recaída.

- La mediana de supervivencia a los 5 años:

Estadio I: 90%

Estadio II: 60-77%

Estadio III: 27-40%

Estadio IV: 0-5%

- Para la enfermedad avanzada, la supervivencia ha permanecido sin cambios en los

últimos 25 años ( mediana de supervivencia: 7-15 meses), siendo necesario el desarrollo

de nuevas terapias.

TRATAMIENTO ACTUAL ENFERMEDAD AVANZADA

• Quimioterapia:

– Primera línea: Taxanos, doxorrubicina, platino

– Respuestas en monoterapia: 35%; en combinación: 70%

– Esquemas muy tóxicos

– Carboplatino-Taxol esquema más ampliamente utilizado

– PFS: 8 m; OS: 15 m

– Segunda línea: no claro consenso: agentes en monoterapia: RR 4-22%

• Hormonoterapia:

– Progestágenos, antiestrógenos, inhibidores de la aromatosa

– Tumores endometrioides y de curso indolente: RR 30%

– No segunda línea claramente establecida

CLASIFICACIÓN DICOTÓMICA

Murali R, Lancet Oncol 2014

CLASIFICACIÓN ACTUAL: TCGA

Murali R, et al. Lancet Oncol 2014

POTENCIALES NUEVAS DIANAS

TERAPÉUTICAS

NUEVAS ESTRATEGIAS TTO HORMONAL

• Anastrozol→ Ensayo ANZGOG0903 actualmente en reclutamiento

• Fulvestrant→ Alta afinidad por RE pero no efecto agonista. Fase II demostró mayor

respuesta en RP + (20%) que en RE+ (16%)

• BN83495 → inhibidor irresversible de la sulfatasa esteroidea impidiendo la formacion de

esteroides activos con efecto estrogénico. Existe un fase II en marcha que compara este

compuesto frente megestrol acetato (NCT00910091).

• Onapristona→ nuevo antagonista de RP tipo I. Fase I completo actualmente en

reclutamiento el fase II

Covens AL et al. Gynecol Oncol 2011

Woo LW et al Chem Med Chem 2011

Cottu H et al. J Clin Oncol 2015, abstr 5593

Cortesía Dr. Pérez Fidalgo

NUEVAS ESTRATEGIAS TTO HORMONAL

-34-77% carcinomas endometrioides presentan

expresión elevada de CDK4→evento temprano

en la transformación neoplásica.

-Fase II Letrozol +/- Palbociclib en ca endometrio

avanzado o recurrente Rest+ en reclutamiento

(NCT02730429) .

-Fase II Letrozol + Ribociclib en Rest+ en

carcinoma de endometrio avanzado abierto

reclutamiento (NCT02657928).

PI3K/AKT/Mtor/PTEN Signaling Pathway in endometrial cancer

Eritja N, et al. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2017

INHIBIDORES VÍA PI3K-AKT-mTOR

INHIBIDORES MTOR

Makker et al. Gynecologic Oncology Research and Practice (2017)4:19

- Se incluyeron 38 pacientes

- Objetivo → CBR (RC+RP+EE)

- Pacientes fueron tratados

hasta toxicidad, progresion o

RC

- CBR→ 40% (14/35) 9 RC y 2

RP

- Histologia serosa: mejor

predictor de ausencia de

respuesta

COMBINACIONES INHIBIDORES MTOR

GOG86P: Schema

Presented By Carol Aghajanian at 2015 ASCO Annual Meeting


GOG86P: PFS

Presented By Carol Aghajanian at 2015 ASCO Annual Meeting


-1 ó 2 líneas de quimioterapia previa

-53 pacientes

-24,5% respuesta clínica ( 1 RC; 11 RP)

-46,9% SLP 6 meses

-Toxicidad: 2 fístulas gastro-vaginales; 1 epistaxis grado 3; 2 perforaciones intestinales; 3 muertes

tóxicas.


• 67 pacientes

• 1 ó 2 líneas previas

• ORR 6%

• PFS>6 meses: 11,9%

• Toxicidad: rash, diarrea, astenia, fundamentalmente grado 1-2

• Favorable perfil de toxicidad, con mínima actividad antitumoral

PAN-INHIBIDOR PI3K

Inhibidor dual PI3K/mTOR

• 56 pacientes

• ORR 6%

• PFS 3,5 m

• Toxicidad: hiperglucemia, rash, colitis, neumonitis

• Reducciones de dosis fueron requeridas en torno a 35% de las pacientes

• Actividad antitumoral limitada por mala tolerancia

Makker et al.

ALTERATIONS IN RECEPTOR TYROSINE KINASES IN

ENDOMETRIAL CANCER

• Papel clave en regular el desarrollo y progresión del cáncer de

endometrio

• EGFR

• FGFR

• IGFR

EGFR

ENSAYOS EN MARCHA HER2 AMPLIFICADO

-Trastuzumab-emtansine (NCT02675829)

-Afatinib (inhibidor irreversible EGFR, HER2,HER4)(NCT02491099)

Eritja N, et al. Advances in Experimental Medicine and Biology, 2017

Vía FGFR

Konecki G et al. Lancet 2015

Se han identificado mutaciones de FGFR2 en 10-16% de los

adenocarcinomas de endometrio

• Estudio fase II (2 est Simon) de brazo unico

• Objetivo ppal→ Beneficio clinico (CB)

• 248 pts sometidas a screening → 27 (11%) FGFR2 mutados

• Se tratan 27 FGFR2mut y 31 FGFR2 no mut

• 7 y 9 pts respect libres de recaida a 18 m

• Ninguno de los grupos continúo a stage 2

Konecki G et al. Lancet 2015

DOVITINIB EN SEGUNDA LÍNEA

Cortesia Dr. Andrés Poveda

Phase II study of everolimus, letrozole and metformin in women with advanced/recurrent endometrial cancer

Presented By Pamela Soliman at 2016 ASCO Annual Meeting

Phase II study of everolimus, letrozole, and metformin

in women with advanced/recurrent endometrial cancer.

• Estudio fase II (2 est Simon) de brazo unico

• Objetivo ppal→ Beneficio clinico (CB)

• Biomarcador a explorar → mutacion KRAS

• 58 pacientes incluidos.

• CB ratio 66.7% (32/48)→ 29% RP y 38% EE

• No se aprecian diferencias según status KRAS (73.1% CBR Kras

mut vs 64.3% wt, p=0.72)

• Tox: gastrointesintal (diarrea), anemia, astenia

Soliman PT et al. ASCO 2015

ESTUDIOS EN MARCHA CON METFORMINA

• Paclitaxel and Carboplatin With or Without Metformin Hydrochloride

in Treating Patients With Stage III, IV, or Recurrent Endometrial

Cancer. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02065687– A Randomized Phase II/III Study of Paclitaxel/Carboplatin/Metformin (NSC#91485)

Versus Paclitaxel/Carboplatin/Placebo as Initial Therapy for Measurable Stage III or IVA,

Stage IVB, or Recurrent Endometrial Cancer

• A Phase II, Single-Arm Study of RAD001 (Everolimus), Letrozole, and

Metformin in Patients With Advanced or Recurrent Endometrial

Carcinoma. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01797523

ANGIOGÉNESIS

Gavalas et al. Int. J. Mol. Sci 2013; 14: 15885-15909.

OTRAS VÍAS IMPLICADAS EN LA ANGIOGÉNESIS

Gavalas et al. Int. J. Mol. Sci 2013; 14: 15885-15909.

TERAPIA ANTIANGIÓGÉNICA EN CÁNCER DE ENDOMETRIO

Makker et al. Gynecologic Oncology Research and Practice (2017)4:19

Primary PFS analysis: INV-assessed

Presented By Domenica Lorusso at 2015 ASCO Annual Meeting

Overall survival (secondary endpoint): immature

Presented By Domenica Lorusso at 2015 ASCO Annual Meeting

• Ca endometrio con 1-2 lineas previas PS0-2

• Objetivo ppal: Rpta + PFS6m(2 est de Simon)

• 49 pacientes incluidos.

• PFS6m 41% (32/48)→ se alcanzo el objetivo preespecificado de PFS6m

(23%)

• Tox: cardiovascular severa (27% gr3-4), 2 muertes tox (perforación GI y

rotura arterial)

Coleman RL et al. Gynecol Oncol 2012

ESTUDIO FASE II AFLIBERCEPT

Inhibidores de PARP

Janzen et al

Inhibidores de PARP

• Fase II Niraparib en cáncer de endometrio recurrente

• Fase I :

– Olaparib + AZD2014 ( Inhibidor Mtorc1/2)

– Olaparib + AZD5363 (Inhibidor AKT)

iPARP + Inh. mTORC1y2

Phase I trial of olaparib (PARP inhibitor) and

vistusertib (mTORC1/2 inhibitor) in recurrent

endometrial, ovarian and triple negative breast

cancer.

2018 ASCO Annual Meeting!

-Combinación bien tolerada

-RR ca endometrio: 27-30%

-67% de pacientes respondedores presentaron mutaciones en PI3K, ARID1A y

FBXW7

-Respuestas prometedoras en ambas histologias: endometrioide y seroso.

Inmunoterapia

• PD-1 y PDL-1 se encuentran sobreexpresados entre el 60-80% de los tumores primarios

de endometrio y en el 100% de los tumores metastásicos.

• La alta carga mutacional en el subtipo POLE ultramutado y en el subtipo con

inestabilidad de microsatélites hipermutado, se correlaciona con la expresión de PD-1.

• Aproximadamente el 26% de las recaídas de cáncer de endometrio presentan estos dos

subtipos, con lo que se convierten en excelente candidatas para la terapia anti PD-1.

• En el resto de variantes, hay que buscar fármacos más dirigidos y estrategias de

combinación.

INMUNOTERAPIA• Pembrolizumab:

– En pacientes con cáncer colorrectal: 78% immune related PFS en MMR-deficient

cancer and 11% in MMR-proficient

– MMR status predice beneficio clínico de pembrolizumab

– 13% de respuestas parciales en cáncer de endometrio con PDL-1>1%.

• Lenvatinib:

– Disminuye significativamente los macrófagos asociados a tumor

– Aumento de la actividad antitumoral y de la upregulación de los inhibidores de PD-

1.

– Estudio fase IB/II de la combinación de Lenvatinib con Pembrolizumab en marcha:

ORR 24w: 50%. ASCO 2018. Actividad en MMR-D y P.

ESTUDIOS EN MARCHA INMUNOTERAPIA: MONOTERAPIA

• Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Advanced Solid Tumors (MK-3475-158/KEYNOTE-158) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02628067

• Inclusion Criteria:

• Histologically or cytologically-documented, advanced solid tumor of one of the following types:

– Endometrial Carcinoma (sarcomas and mesenchymal tumors are excluded)

– Cervical Squamous Cell Carcinoma

– Vulvar Squamous Cell Carcinoma

– Any advanced solid tumor, with the exception of colorectal carcinoma (CRC), which is MicrosatelliteInstability (MSI)-High (MSI-H)

• Progression of tumor or intolerance to therapies known to provide clinical benefit. There is no limit to the numberof prior treatment regimens

• Pembrolizumab in Ultramutated and Hypermutated Endometrial Cancer. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02899793


• Patients must have histologically confirmed endometrial cancer that is recurrent or progressive following at leastone prior chemotherapy regimen.

• Patients with the following histologic epithelial cell types are eligible: Endometrioid adenocarcinoma, serousadenocarcinoma, clear cell carcinoma, undifferentiated carcinoma, mixed epithelial carcinoma, carcinosarcoma, and adenocarcinoma not otherwise specified (N.O.S.).

• Tumors must demonstrate ultramutation (POLE-mutation) and/or hyper-mutation (due to MMR gene defect) in a representative primary or metastatic tumor site by next generation sequencing (NGS) and ComprehensiveGenomic Profiling (CGP) testing.


• MK-3475 Immunotherapy in Endometrial Carcinoma. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02630823

Study DescriptionDue to the high expression of PD-L1 in endometrial cancers as well as in ovarian cancers which are molecularly similar to uterine serous cancers, using pembrolizumab

should be beneficial in this patient population. Since the investigators are able to get a pre-treatment research- related endometrial biopsy as well as the surgical

specimen post two cycles of pembrolizumab, the investigators will be able to evaluate the mechanism of action of this drug on the endometrial cancer tumor

environment.

•Experimental: Arm 1: MK-3475

•Patients will undergo endometrial biopsy followed by 2 doses of MK-3475 3 weeks apart. 3-4 weeks after the

second dose of MK-3475, the standard of care surgical resection will take place, followed by standard of care

adjuvant therapy. Tissue and blood will be collected at the time of surgical resection for immune analysis. For

patients whose pathology confirms high-risk features and advanced stage, MK-3475 will be given every 3 weeks

starting 4 -6 weeks after completion of adjuvant therapy for a maximum of 4 doses post-surgery.

•MK-3475 will be given intravenously at a dose of 200 mg over the course of 30 minutes.

•The standard of care chemotherapy will consist of 6 cycles of paclitaxel and carboplatin AUC 5 every 3 weeks for

6 cycles.

•The decision to administer radiation therapy will be per the treating physician. If the patient does not receive

radiation therapy, then the patient will start MK-3475 every 3 weeks x 4 doses after the completion of

chemotherapy.


• Study of Avelumab in Patients With MSS, MSI-H and POLE-mutated Recurrent or Persistent Endometrial Cancer.

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02912572


• -Participants must be classified into one of two cohorts of recurrent or persistent endometrial cancer of any histology:

• --The first cohort (MSI/POLE cohort) includes endometrial cancers that are: MSI-H as determined by immunohistochemical

complete loss of expression (absence of nuclear immunoreactivity) of at least one of the mismatch repair genes MSH2, MSH6,

MLH1 and PMS2. This test is now done routinely for every newly diagnosed endometrial cancer patient in most centers in the

US.

• And/OR:

• POLE-mutated, i.e. endometrial cancers known to harbor mutations in the exonuclease domain (amino acid residues 268-471)

of polymerase e (POLE) as determined by targeted sequencing or other next generation sequencing assay. Any Clinical

Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-approved genomic test documenting mutations in the exonuclease domain of

POLE gene (amino acid residues 268-471) in the tumor will be accepted as proof of presence of POLE mutations and will lead

to classification into this patient cohort.

• The second cohort (MSS cohort) includes:

• Endometrial cancers that are MSS as determined by normal immunohistochemical nuclear expression of all the mismatch repair

genes MSH2, MSH6, MLH1 and PMS2. Tumors which have not been sequenced for POLE mutations (i.e. their POLE mutations

status is unknown) but are MSS, will be included in this cohort.

• All patients must have measurable disease as defined by RECIST 1.1. Measurable disease is defined as at least one lesion that

can be accurately measured in at least one dimension (longest diameter to be recorded). Each lesion must be >= 10 mm when

measured by CT, MRI or caliper measurement by clinical exam; or >= 20 mm when measured by chest x-ray. Lymph nodes

must be > 15 mm in short axis when measured by CT or MRI.

ESTUDIOS EN MARCHA INMUNOTERAPIA: COMBINACIONES

• A Study of Durvalumab With or Without Tremelimumab in Endometrial Cancer.

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03015129

• A Phase 2 Trial of Durvalumab [MEDI4736](Anti-PD-L1 Antibody) With or Without Tremelimumab

(Anti-CTLA-4 Antibody) in Patients With Persistent or Recurrent Endometrial Carcinoma and

Endometrial Carcinosarcoma


• Subjects must have recurrent or persistent endometrial carcinoma (including: Endometrioid

adenocarcinoma, serous adenocarcinoma, undifferentiated carcinoma, dedifferentiated carcinoma,

clear cell adenocarcinoma, mixed epithelial carcinoma, adenocarcinoma not otherwise specified

(N.O.S.), mucinous adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, and transitional cell carcinoma) or

endometrial carcinosarcoma). Histologic documentation of diagnosis of carcinoma is required

• Pembro/Carbo/Taxol in Endometrial Cancer. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02549209

• Phase II Study of Pembrolizumab in Combination With Carboplatin and Paclitaxel for Advanced or

Recurrent Endometrial Adenocarcinoma

OTRAS VÍAS MOLECULARES

• RAS-RAF-MEK-ERK Signaling pathway:– Mutaciones en RAS-RAF.

– Inhibidores de RAF y MEK: Limitada actividad terapéutica en monoterapia.

– Combinaciones con inhibores de PI3K/AKT/mtor, actividad en modelos preclínicos en cáncer de endometrio.

• WNT/ Beta-Catenin– Ruta de mucha complejidad: múltiples isoformas de ligandos y receptores

– Fase inicial de la tumorogénesis: diferenciación irreversible que no responde a inhibición de WNT

– Estudios en fases muy iniciales

• Ciclo celular:– Mutaciones p53

– Sobreexpresión de determinadas ciclinas y CDK: asociación con estadios más avanzados, tumores menos diferenciados, menor expresión del receptor de estrógeno.

– Aurora Kinasa A

• TGF-BETA:– Papel en la transformación neoplásica del cáncer de endometrio

– Potencial nueva diana: estudios preclínicos

CONCLUSIONES• La nueva clasificación que integra elementos morfológicos, moleculares y biológicos derivada

del TCGA, ha permitido determinar las principales rutas alteradas donde dirigir el desarrollo de nuevos fármacos.

• Los estudios con inhibidores de PI3K-AKT-mtor han tenido pocos resultados clínicos y necesitan ser dirigidos por estudio de mutaciones así como utilizando estrategias de combinación.

• Los estudios con inhibidores tirosin-quinasa precisan una mejor selección de los paciente,conmuestras enriquecidas y utilizando combinaciones.

• La inactiviación de la angiogénesis presenta actividad y parece una vía prometedora, estudios más avanzados con bevacizumab.

• Necesidad de nuevos biomarcadores para clarificar el papel de cada vía y las mutaciones más relevantes, así como estudiar posibles mecanismos de resistencia.

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