Nuevas perspectivas epoc

Nuevas perspectivas en el tratamiento de la EPOC

Nuevas perspectivas en el tratamiento de la EPOC

Dr. Manuel Brufal

Neumología

Hospital Virgen de los Lirios (Alcoy)

Dr. Manuel Brufal

Neumología

Hospital Virgen de los Lirios (Alcoy)

Tratamiento en fase estableTratamiento en fase estable

Valorar: IQ y Oxigenoterapia

Glucocorticoides inh, si existen exacerba. Repetidas. Teofilina

Asociar tto regular con 1 ó más BD de acción larga. Valorar Glucocorticoides inh y Rehabilitación

Asociar Broncodilatadores de acción corta a demanda

Prevenir factores de riesgo (Tabaco). Vacunación antigripal

Estadio IVMuy grave

FEV1 <30%

Estadio IIIGrave

FEV1 50-30%

Estadio IIModerada

FEV1 80-50%

Estadio ILeve

FEV1 >80%

Estadio 0Riesgo

TratamientoTratamiento1. Abandono tabáquico

2. Tratamiento farmacológico:a. BD: -2 adrenérgicos:

Acc. Corta (4 h acc.): Salbutamol y TerbutalinaAcc. Larga (12 h acc.) : Salmeterol y

FormoterolAcc. Larga (24 h acc.) : Indacaterol

Anticolinérgicos:Acc. Corta (6 h acc.) : Bromuro IpratropioAcc. Larga (24 h acc.) : Tiotropio

Metilxantinas: Teofilina

b. Corticoides inhalados: Beclometasona, Budesonida y Fluticasona

3. Oxigenoterapia +/- Ventilación mecánica no invasiva

4. Rehabilitación

5. Tratamiento quirúrgico

6. Tratamiento de las agudizaciones

PrevenciónTabaquismo

Rh

O2

VNI

IQ

CortisBD

EPOC

AGUDIZACIONES

¿Hacia dónde encaminamos los pasos?


Genética: prediposición (sólo 1/4 de los fumadores desarrollan EPOC)

Mejores métodos de prevención y evitaciónNuevos fármacos broncodilatadoresNuevos sistemas de administración Plantear fenotipos con distintas terapiasFármacos específicos de la inflamación del

paciente con EPOC


Mejores métodos de prevención y evitaciónNuevos fármacos broncodilatadoresNuevos sistemas de administración Plantear fenotipos con distintas terapiasFármacos específicos de la inflamación del

paciente con EPOC




Mejores métodos de prevención y evitación

Nuevos fármacos broncodilatadores

Nuevas combinaciones de fármacos

Nuevos sistemas de administración

Plantear fenotipos con terapias más específicas

Fármacos específicos de la inflamación del paciente con EPOC


Mejores métodos de prevención y evitación

Nuevos fármacos broncodilatadores

Nuevas combinaciones de fármacos



Fármacos específicos de la inflamación del paciente con EPOC

Nuevos fármacos BroncodilatadoresNuevos fármacos Broncodilatadores

Indacaterol: rápido inicio de acciónIndacaterol: rápido inicio de acción

**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; †††p<0.05 vs tiotropium The dotted line represents the 120 mL MCID vs placebo Data are LSM

50

90

110120120

150140

160

130

160

180190

Tiotropium 18 µg o.d. Indacaterol 150 µg o.d.

Indacaterol 300 µg o.d.

Time post-dose (minutes)

******

******

***

******

***

******

***

**

††††††

200

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

FE

V1 di

ffere

nce

vers

us

plac

ebo

(mL)

5 15 30 60

††††††

††††††

Indacaterol: Larga duración de acciónIndacaterol: Larga duración de acción

Los datos son las medias de los mínimos cuadrados. No se realizó espirometría entre 11 h 45 min y 23 h 10 min después de la administración. p<0,05 para indacaterol (ambas dosis) y tiotropio frente a placebo en todos los tiempos; p<0,05 para indacaterol 300 μg frente a tiotropio a los −50, −15 y 5 minutos, 2 horas, 4 horas y 23 horas 10 minutos

Indacaterol 150 µg una vez al día (n=82) Indacaterol 300 µg una vez al día (n=90)

Tiotropio 18 µg una vez al día (n=90) Placebo (n=69)

Tiempo después de la administración (horas)Tratamiento

1,2

1,0

1,1

1,3

1,4

1,5

1,6

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 23 24

FE

V1

(l)

Indacaterol

150 μg o.d.

(n=144)

Indacaterol

300 µg o.d.

(n=146)Placebo (n=124)

Cualquier AA 111 (77,1) 112 (76,7) 85 (68,5)

Empeoramiento de la EPOC 35 (24,3) 39 (26,7) 35 (28,2)

Nasofaringitis 25 (17,4) 26 (17,8) 21 (16,9)

Tos 18 (12,5) 16 (11,0) 8 (6,5)

Retirada por AA 4 (2,8) 2 (1,4) 7 (5,6)

Cualquier AAG 15 (10,4) 19 (13,0) 13 (10,5)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 4 (2,8) 7 (4,8) 3 (2,4)

Infecciones e infestaciones 4 (2,8) 2 (1,4) 2 (1,6)

Trastornos cardíacos 1 (0,7) 4 (2,7) 4 (3,2)

Rennard SI et al Once-daily indacaterol provides effective bronchodilation over 1 year of treatment in patients with COPD. Presentado en ACCP 2009 31 Octubre al 5 de Noviembre, 2009, San Diego, CA, USA

Indacaterol: Seguridad y Tolerabilidad Perfil de acontecimientos adversos: Estudio de seguridad de 52 semanas

Indacaterol: características diferencialesIndacaterol: características diferenciales

Salmeterol Formoterol

Tiotropio Indacaterol

Lento Rápido

12 h

24 h

Inicio de acciónD

urac

ión

de a

cció

n

El rápido inicio de acción y la administración en una sola toma diaria pueden aportar ventajas tanto desde el punto de vista del consumo de medicación de rescate como de la mejoría de cumplimentación.

Seifart C, Vogelmeier C. Expert Opin Emerg Drugs. 2009 Mar;14(1):181-94.

Otros tratamientos broncodilatadores en desarrollo

Baja resistencia al aire (0,07 cmH2O½

L–1 min)

Adecuado para todos pacientes con

EPOC, incluso los que presentan

obstrucción grave1

La confirmación visual y auditiva

proporciona confianza de que se ha

tomado la dosis completa

– Se oye (cápsula giratoria)

– Se siente (sabor a lactosa)

– Se ve (cápsula vacía)

Tamaño compacto

Singh D. Dose Delivery Characterization Of Indacaterol Following Inhalation by COPD Patients, [Publication Page: A4419] Presentado en ATS 18 de Mayo 2010

Dispositivo Breezhaler® El dispositivo adaptado a los pacientes con EPOC

Sistema RespimatSistema Respimat

La EPOC se caracteriza por la presencia de obstrucción crónica y poco

reversible al flujo aéreo asociada a una reacción inflamatoria anómala

principalmente frente al humo del tabaco1,2.

La EPOC se asocia a inflamación crónica con remodelado que afecta

a las vías aéreas, parénquima y arterias pulmonares1,2.

La EPOC es una enfermedad prevenible, tratable y con repercusión

sistémica1,2.

La EPOC se caracteriza por la presencia de obstrucción crónica y poco

reversible al flujo aéreo asociada a una reacción inflamatoria anómala

principalmente frente al humo del tabaco1,2.

La EPOC se asocia a inflamación crónica con remodelado que afecta

a las vías aéreas, parénquima y arterias pulmonares1,2.

La EPOC es una enfermedad prevenible, tratable y con repercusión

sistémica1,2.

1Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD Updated 2009. www.goldcopd.com. Accessed June 22, 20102Guía de práctica clínica de diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. SEPAR-ALAT, 2009. www.separ.es

1Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD Updated 2009. www.goldcopd.com. Accessed June 22, 20102Guía de práctica clínica de diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. SEPAR-ALAT, 2009. www.separ.es

EPOC - Definición

Fenotipos: heterogeneidad genética de la EPOC

Hersh CP. Pharmacogenomics. 2010;11(2):237-47Hersh CP. Pharmacogenomics. 2010;11(2):237-47

La inflamación crónica causa cambios estructurales y estrechamiento de las vías aéreas pequeñas en la EPOCLa inflamación crónica causa cambios estructurales y

estrechamiento de las vías aéreas pequeñas en la EPOC

Inflamación

Inhalación agentes nocivos( cigarrillos, contaminantes)

Inhalación agentes nocivos( cigarrillos, contaminantes)

Daño pulmonarDaño pulmonar

Estrechamiento vías aéreas y fibrosis

Estrechamiento vías aéreas y fibrosis

Hipersecreción de moco(Bronquitis crónica)

Hipersecreción de moco(Bronquitis crónica)

Destrucción parénquima alveolar

(Enfisema)

Destrucción parénquima alveolar

(Enfisema)

Mediadores inflamatorios sistémicos en la EPOC

Mediadores inflamatorios sistémicos en la EPOC

Células inflamatorias: Macrófagos alveolaresNeutrófilosLinfocitos T

Mediadores:Proteína C reactivaInterleukina 6Interleukina 8TNF alfaRadicales libres de oxígeno

Células inflamatorias: Macrófagos alveolaresNeutrófilosLinfocitos T

Mediadores:Proteína C reactivaInterleukina 6Interleukina 8TNF alfaRadicales libres de oxígeno

ASMA

SensibilizaciónSensibilización Agente nocivoAgente nocivo

Gran

reversibilidad

Poca

Reversibilidad

Inflamación en Asma y EPOCInflamación en Asma y EPOC

EPOC

Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2008. Available from: http://www.goldcopd.org.Sutherland ER, et al. J Clin Allergy Immunol. 2003;112:819-827.

Asthmatic airway inflammationLinfocitos T CD4+

EosinófilosMacrófagosMastocitos

COPD airway inflammationLinfocitos T CD8+

MacrófagosNeutrofilos

Limitación flujo aéreo

Propuesta de diferenciación fenotípica

Propuesta de diferenciación fenotípica

Marc Miravitlles. Arch Bronconeumol.2009; 45(Supl.5) :27-34

Miravitlles M. Med Clin (Barc). 2005;125(2):65-74

Algoritmos basados en identificación de fenotipos

GUIA DE PRACTICA CLINICA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA EPOC, SEPAR-ALAT, 2009

Factores pronósticos de la EPOC

Variable Evidencia

FEV1 A

Atrapamiento aéreo B

Intercambio gaseoso B

HTP B

Calidad de vida B

Disnea B

Capacidad de ejercicio B

Frecuencia de exacerbaciones B

Estado nutricional IMC <21 Kg/m2 (mal pronóstico) B

Valoración multidimensional (BODE) B

Hurst JR et al.N Engl J Med 2010;363:1128-38.

ESTUDIO ECLIPSE: FENOTIPO EXACERBADOR FRECUENTE

Donaldson GC, Wedzicha JA. Thorax. 2006;61:164-168.

Exac

erba

cion

es p

or a

ño

FACTORES DE RIESGO DE EXACERBACIONES FRECUENTES

La frecuencia de exacerbaciones aumenta con el descenso en el FEV1

5%9%

11%

16%

23%

32%

39%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

30 Días 60 Días 90 Días 180 Días 1 año 2 años 3 años

Tiempo tras la admisión

Por

cen

taje

de

mor

tali

dad

Kim S, et al. COPD. 2006;3:75-81. Kim S, et al. COPD. 2006;3:75-81.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS : MORTALIDAD

Mortalidad tras visita a urgencias por una exacerbación por EPOC

La frecuencia y gravedad de las exacerbaciones incrementan el riesgo de mortalidad

La frecuencia y gravedad de las exacerbaciones incrementan el riesgo de mortalidad

Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931. Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931.

Group A patients with no acute exacerbations Group B patients with 1–2 acute exacerbations

requiring hospital managementGroup C patients with >3 acute exacerbations

Group (1) no acute exacerbations Group (2) acute exacerbations requiring emergency

service visits without admissionGroup (3) patients with acute exacerbations requiring

one hospital admissionGroup (4) patients with acute exacerbations requiring

readmissions

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 10 20 30 40 50 60

Time (months)

A

p<0.0002

B

p=0.069

C

p<0.0

Pro

bab

ilit

y of

su

rviv

ing

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 10 20 30 40 50 60

Time (months)

(1)

(3)

(4)Pro

bab

ilit

y of

su

rviv

ing

p<0.0001

(2)

NS

NS

p=0.005p<0.0001

28

CONSECUENCIAS CLÍNICAS : MORTALIDAD

*

* P<0.0001

Por

cen

taje

con

≥2

ex

acer

bac

ion

es a

l añ

o

Burgel P-R, et al. Chest. 2009;135:975-982.

La producción de tos crónica y esputo está asociada con un incremento en el porcentaje de exacerbaciones

FACTORES DE RIESGO DE EXACERBACIONES FRECUENTES

Los pacientes con exacerbaciones frecuentes tienen niveles basales más altos de citoquinas en esputo, lo cual podría predecir la frecuencia de futuras exacerbaciones

Bhownik A et al. Thorax. 2000 Feb;55(2):114-20

Inflamación bronquial y riesgo de exacerbaciones

Factores de riesgo de exacerbaciones frecuentes

0

Impacto de las exacerbaciones en la EPOC

Pacientes con exacerbaciones frecuentes

Mayor mortalidad

Mayor empeoramiento

de la función pulmonar

Peor calidad de

vida

Mayor inflamación

de las vías aéreas

Wedzicha JA, Seemungal TA. Lancet. 2007;370:786-796. Wedzicha JA, Seemungal TA. Lancet. 2007;370:786-796.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS : RESUMEN

Fármacos específicos de la inflamación del paciente con

EPOC

Fármacos específicos de la inflamación del paciente con

EPOC

AMPc AMPc cAMPPDE4 PDE4

5’-AMP 5’-AMP

Inhibidor PDE4

InflamaciónInflamación

Altos niveles de AMPc inhiben la inflamación

La PDE4 cataliza la ruptura del AMPc, provocando un aumento de la actividad inflamatoria

Los inhibidores de la PDE4 reducen la actividad de la PDE4, manteniendo elevados los niveles de AMPc y reduciendo de esa forma la actividad inflamatoria

La PDE4 juega un importante papel en la inflamación

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 4 (PDE4)

Fuente: http://daxas.com/Resources/Useful%20resources/Slide%20resources.aspx

Los IPDE4 poseen múltiples acciones potenciales en la EPOCLos IPDE4 poseen múltiples acciones potenciales en la EPOC

NANC = Nonadrenergic and Noncholinergic

Barnes et al. Chest. 2000; 117 (Suppl 2):10S-14S.Barnette et al. Curr Opin Pulm Med. 2000;6:164-169. Fuente: http://copdforum.org/ : Novel_Therapeutic_Targets (Enero 2009)

Nervios NANCNervios sensoriales

Células epiteliales de vías aéreas

Células de músculo liso de vías aéreas

Capilares

Fibroblasto

PDE4 Inhibitor

Linfocito T CD8+

Macrófago

Neutrófilo

Células de músculo liso de arteria pulmonar

Evolución de los IPDE4Evolución de los IPDE4

1ª Generación (Rolipram)Alta afinidad por el denominado “sitio de alta

afinidad para el rolipram” en el córtex cerebralAbandonados por alta frecuencia de náuseas

y emesis

2ª Generación Roflumilast (DAXAS)Menor afinidad por “sitio de alta afinadad para

el rolipram”Menos efectos grastrointestinales

1ª Generación (Rolipram)Alta afinidad por el denominado “sitio de alta

afinidad para el rolipram” en el córtex cerebralAbandonados por alta frecuencia de náuseas

y emesis

2ª Generación Roflumilast (DAXAS)Menor afinidad por “sitio de alta afinadad para

el rolipram”Menos efectos grastrointestinales

En el desarrollo de Roflumilast (DAXAS) se ha identificado un subgrupo (bronquítico crónico) que ha mostrado una mayor respuesta clínica

En el desarrollo de Roflumilast (DAXAS) se ha identificado un subgrupo (bronquítico crónico) que ha mostrado una mayor respuesta clínica

Vehicle 1mg kg-1 2.5mg kg-1 5mg kg-1

Roflumilast inhibe la neutrofilia en ratones expuestos a humo de tabaco

Roflumilast inhibe la neutrofilia en ratones expuestos a humo de tabaco

Weidenbach et al. Presented at ATS Annual Meeting, 2008.

Vehicle Budesonide1 μg kg-1 i.n.

ICS

0

20

40

Neu

tro

ph

ils x

103

ml-1

0

20

40

60

80 PDE4i

Neu

tro

ph

ils x

103

ml-1

Tobacco smoke

Roflumilast po, OD

Fuente: http://copdforum.org/ : Novel_Therapeutic_Targets (Enero 2009)

Roflumilast (DAXAS): Mejorías sostenidas en el FEV1 pre-BDRoflumilast (DAXAS): Mejorías sostenidas en el FEV1 pre-BD

Fuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdfFuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf

Estudios M2-124/125: EPOC grave (FEV1 ≤ 50%) asociada a BC y riesgo de exacerbaciones


Roflumilast mejora significativamente la función pulmonar cuando se añade a tratamiento de mantenimiento de primera línea

Roflumilast mejora significativamente la función pulmonar cuando se añade a tratamiento de mantenimiento de primera línea

Fabbri LM, et al, 2009.

*p <0.0001

+80mL*

0

Estudio M2-128: EPOC moderada-grave asociada a Bronquitis Crónica


Fuente: http://daxas.com/Resources/Useful%20resources/Slide%20resources.aspx

Estudios M2-111/112: 52 semanas de seguimiento. EPOC grave (FEV1 ≤ 50%)

Fuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdfFuente: Daxas ® 22-(roflumilast) Tablets NDA 22 522 Pulmonary- Allergy Drugs Advisory Committee Meeting April 7, 2010 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Pulmonary-AllergyDrugsAdvisoryCommittee/UCM208711.pdf


Roflumilast: efectos adversos Roflumilast: efectos adversos

No hay diferencias en números generales con placebo.

Se objetiva mayor frecuencia en los pacientes con roflumilast con respecto a placebo de diarrea 8% a 3% y perdida de peso 12% a 3% (no relacionada con la diarrea), respectivamente.

No hay diferencias en números generales con placebo.

Se objetiva mayor frecuencia en los pacientes con roflumilast con respecto a placebo de diarrea 8% a 3% y perdida de peso 12% a 3% (no relacionada con la diarrea), respectivamente.

Roflumilast (DAXAS): ResumenRoflumilast (DAXAS): Resumen

Mejora significativamente la función pulmonar a los 6 y 12 meses mediante un mecanismo de acción antiinflamatorio

Mejora la tasa de exacerbaciones agudas en EPOC grave con bronquitis crónica y antecedentes de exacervaciones agudas anteriores

Ofrece beneficios adicionales cuando se usa con BD de efecto prolongado

Los efectos adversos son típicos de esta clase de medicamentos, pero con tolerancia similar a placebo

Mejora significativamente la función pulmonar a los 6 y 12 meses mediante un mecanismo de acción antiinflamatorio

Mejora la tasa de exacerbaciones agudas en EPOC grave con bronquitis crónica y antecedentes de exacervaciones agudas anteriores

Ofrece beneficios adicionales cuando se usa con BD de efecto prolongado

Los efectos adversos son típicos de esta clase de medicamentos, pero con tolerancia similar a placebo

Otros tratamientos antiinflamatorios en la EPOC

Inhibidores/antagonistas de mediadores específicos:

• Anti-TNF (Infliximab): No eficaz• Anti-IL8: No eficaz• Antagonistas LTB4: No eficaz• Antagonistas CXCR2: En desarrollo clínico

Tratamientos antiinflamatorios de amplio espectro:

• Inhibidores de la PDE4: roflumilast (eficaz)• Inhibidores de p38 MAP kinasa: en desarrollo clínico• Inhibidores JAK: en desarrollo clínico• Inhibidores del NF-kB: No eficaz y tóxico

IPDE4PrevenciónTabaquismo

Rh

O2

VNI

IQ

CortisBD

EPOC

AGUDIZACIONES

Muchas gracias por su atención

Nuevas perspectivas epoc

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