Nuevos conceptos en el manejo de insuficiencia cardiaca: Cambiando Paradigmas

Dra. Clara Saldarriaga GiraldoEspecialista en Cardiología

Jefe del programa de falla cardiaca clínica CardioVID , Medellín - ColombiaEx-Presidenta capítulo de Falla Cardiaca SCC

Fellow ACC – Heart failure asociation of the ESC

Nuevos conceptos en el manejo de insuficiencia cardiaca: Cambiando

Paradigmas

• El contenido de la siguiente exposición fue realizado sin injerencia de NOVARTIS y las opiniones aquí incluidas son personales por lo que de ninguna forma reflejan o representan la posición de NOVARTIS”.

La insuficiencia cardiaca en el 2014..

• Mujer de 60 años

• Cardiopatía de origen isquémico

• Fracción de eyección del 20% - clase funcional NYHA II

• Completando su esquema de titulación

• f

Un día asiste al programa de rehabilitación cardiaca y súbitamente

pierde la consciencia…..

• Fibrilación ventricular

• Muerte súbita abortada

• Coronarias sin nuevas lesiones

Que paso?Si estaba tan “ estable”

Riesgo de Muerte según Capacidad Funcional (NYHA)

Rie

sgo

de

mo

rtal

idad

MERIT-HF Study Group. Lancet 1999; 353(9169) 2001-2007

Otra historia de la vida real ….

• Ángela es una mujer de 75 años

• Cardiopatía de origen no isquémico, FE: 30%

• Clase funcional NYHA II

• Pertenece al programa de insuficiencia cardiaca

La historia de Ángela……

• Terapia médica óptima, ICD

• Presenta un episodio de descompensación aguda

• Después…. Clase funcional NYHA IV persistente, múltiples hospitalizaciones

• 6 meses después fallece por progresión de la enfermedad…..

Que pasó? Si estaba estable?

La insuficiencia cardiaca es una enfermedad progresiva

Heart Failure clinics :12, ( 3,) 2016, 323–333

Estas dos historias podrían ser diferentes a partir del 2016 !!!

Atherton J; Scientifica. Volume 2012

Insuficiencia cardiaca:hacia una nueva estrategia

• Se puede prevenir con el control de los factores de riesgo y diagnóstico temprano

• Se puede evitar la progresión de la enfermedad

30 años de progreso ….

European Heart Journal (2015) 36, 3467–3470

30 años de progreso….

European Heart Journal (2015) 36, 3467–3470

Algunos fracasos …..

European Heart Journal (2015) 36, 3467–3470

La inhibición de la neprilisina:La pieza faltante en el rompecabezas de la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca

InhibiciónDel SRAA

Aumento de Las acciones benéficasDe los péptidos natriuréticos

¿Por que no funcionaba nuestro

modelo?

Pre-carga

Post-cargaContractilidad

Activación Neuroendocrina

Fibrosis

Actividad Inflamatoria

AlteracionesMetabólicas

Regulación del calcio

Alteración Sistema de Péptidos

Los péptidos natriuréticos

NT-proBNP(aa1-aa76)

BNP1–32

(aa77-aa108)

BNP3–32 BNP7–32

DPP-4 Meprin A

proBNP(aa1-aa108)

Cleavage

Pre-proBNP

El sistema de los péptidos natriuréticos

ANP Y BNP Se forman a partir de precursores1−6

• El estrés mecánico de la pared genera su liberación

• El corazón actúa como un órgano endocrino y los produce para contrarrestar el SRAA

• 3 péptidos natriuréticos:

– ANP :aurícula

– BNP : ventrículo

– CNP: cerebro, riñon, endotelio y plasma

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; NT-proBNP=N-terminal pro-B-type natriuretic peptide

1. Martinez-Rumayor et al. Am J Cardiol 2008;101[Suppl]:3A–8A; 2. Daniels and Maisel. J Am Coll Cardiol 2007;50:2357–68; 3. Melanson and Lewandrowski. Am J Clin Pathol 2005;124:S122–8; 4. Ichiki and Burnett. Circulation 2010;122:229–32; 5. De Palo et al. Clin Chem 2000;46:843–7; 6. Ruskoaho. Endocrine Rev 2003;24:341–56; 7. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8.

ANP/BNP2

Relaxation; arterial stiffness4

CNP(endothelium)3

Efectos benéficos de los péptidos en la insuficiencia cardiaca

ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide

1. Mangiafico et al. Eur Heart J 2013;34:886–93; 2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; 3. Lumsden et al. Curr Pharm Des 2010;16:4080–8; 4. Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; 5. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; 6. Tokudome et al. Circulation 2008;117;2329–39; 7. Horio et al. Hypertension 2000;35:19–24; 8. D'Souza et al. Pharmacol Ther 2004;101:113–29; 9. Cao and Gardner. Hypertension 1995;25:227–34.

Sympathetic outflow2

Vasopressin2

Salt appetite and water intake2

Na+/H2O loss2

Aldosterone2

Renin2

Hypertrophy2,5–7

Fibroblast proliferation4,8,9

Release of ANP and BNP from heart and CNP in vasculature1,2

Vasodilation2,3,4

Systemic vascular resistance4

Pulmonary artery pressure4

Pulmonary capillary wedge pressure4

Right atrial pressure4

Efecto de los péptidos

NP receptor distribution is ubiquitous

• GFR=glomerular filtration rate; NPR-A=natriuretic peptide receptor A; NPR-B= natriuretic peptide receptor B; NEP=neprilysin

• Adapted from Levin et al.N Engl J Med 1998;339;321–8.

Efecto de los péptidos

NPs mediate a wide range of physiological effects via NP receptors

• cGMP=cyclic guanosine monophosphate; GTP=guanosine triphosphate

1. Mangiafico et al. Eur Heart J 2013;34:886–93; 2. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; 3. Pandey. J Am Soc Hypertens 2008;2:210–26; 4. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; 5. Von Lueder et al. Pharmacol Ther 2014;144:41–49.

NPR-A

GTP

ANP and BNP

NPR-C

Internalization

Degradation of NPs1,2,5

Receptor recycling

Cardiomyocytes1

cGMP

Vasodilation1,2

Antihypertrophy1,2

Antiproliferation2

Vascular regeneration1

Myocardial relaxation1

Diuresis, natriuresis1,2

Antiapoptosis1

Anti-aldosterone1,2

Renin secretion inhibition1,3

Reduced sympathetic tone4

Lipolysis1

NPR-B

CNP

Endothelial cells1

GTPcGMP

Vasodilation1,2

Antihypertrophy1,2

Antiproliferation2

Vascular regeneration1

Venodilation1

Antifibrosis1

Eliminación de los péptidos via NPR-C y degradación por la proteasa, neprilisina

1. Mangiafico et al. Eur Heart J 2013;34:886–93; 2. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; 3. Pandey. J Am Soc Hypertens 2008;2:210–26; 4. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8;5. Von Lueder et al. Pharmacol Ther 2014;144:41–9.

NPR-A

GTP

ANP and BNP

NPR-C

Endocytosis

Inactivation of NPs1,2,5

Receptor recycling

Cardiomyocytes1

cGMP

Vasodilation1,2

Antihypertrophy1,2

Antiproliferation2

Vascular regeneration1

Myocardial relaxation1

Diuresis, natriuresis1,2

Antiapoptosis1

Anti-aldosterone1

Renin secretion inhibition1,3

Reduced sympathetic tone4

Lipolysis1

NPR-B

Endothelial cells1

GTPcGMP

Vasodilation1,2

Antihypertrophy1,2

Antiproliferation2

Vascular regeneration1

Venodilation1

Antifibrosis1

ANPBNPCNP Inactive

cleavageproducts

CNP

Natriuretic peptide degradation and clearance

Natriuretic peptide signaling and effects

NEPNeprilysin

AT1 receptorNeprilysin

Signalling cascades

Gene expression; ↑ protein synthesis; ↑ cell proliferation

NPR-A NPR-B NPR-C

GTP GTP

cGMP

ANP BNP CNP

ANP/CNP/BNP

Internalization

Inactive peptides

Receptor recycling

Vasodilation

Cardiac fibrosis/hypertrophy

Natriuresis/diuresis

Ang II

Inactive NP

fragmentsANP/BNP/CNP

Vasoconstriction

Cardiac fibrosis/hypertrophy

Sodium/water retention

Los efectos benéficos de los péptidos contrarrestan a los efectos deltéreos del SRAA

Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; Molkentin. J Clin Invest 2003;111:1275–77; Nishikimi et al. Cardiovasc Res 2006;69:318–28; Guo et al. Cell Res 2001;11:165–80; Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6:594–605; Yin et al. Int J Biochem Cell 2003;35:780–3; Mehta and Griendling. Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:C82–97.

AT1 receptor

Signaling cascades

NPR-A NPR-B

GTP GTP

cGMP

ANP BNP CNP

Vasodilation

Cardiac fibrosis/hypertrophy

Natriuresis/diuresis

Ang II

Vasoconstriction

Cardiac fibrosis/hypertrophy

Sodium/water retention

NPR-C

Receptor recyclingEndocytosis

ANPBNPCNP

ANPBNPCNP

Inactivecleavageproducts

Neprilysin

La neprilisina no solo degrada los péptidos!También degrada la angiotensina II y otras sustancias

Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; Molkentin. J Clin Invest 2003;111:1275–77; Nishikimi et al. Cardiovasc Res 2006;69:318–28; Guo et al. Cell Res 2001;11:165–80; Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6:594–605; Yin et al. Int J Biochem Cell 2003;35:780–3; Mehta and Griendling. Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:C82–97; Mangiafico et al. Eur Heart J 2013;34:886–93; Potter. FEBS J 2011;278:1808–17; Erdos and Skidgel. FASEB J 1989;3:145–51; Stephenson et al. Biochem J 1987;243:183–7; Abassi et al. Metabolism 1992;41:683–5; Murphy et al. Br J Pharmacol 1994;113:137–42; Jiang et al. Hypertens Res 2004;27:109–17; Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9.

Ang IIAng I

AdrenomedullinBradykinin

ET-1

Inactivation of NPs1,2,5

Por esta razón su uso se debe acompañar de un inhibidor del SRAA

1. Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6:594–605; 2. Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9.

Angiotensinogen

Ang I

Ang II

AT1 receptor

Biological actions

Norepinephrine release↑ Sympathetic tone

VasoconstrictionHypertrophy

Na+/H2O retentionAldosterone release

HypertrophyFibrosis

Neprilysin metabolizes Ang I and Ang II via several pathways1,2

Inhibition of neprilysin alone is insufficient as it associated with an increase in Ang II levels, counteracting the potential benefits of neprilysin inhibition2

Neprilysin inhibition must be accompanied by simultaneous RAAS blockade (e.g. AT1 receptor blockade)2

Signalingcascade

Ang-(1–7)

Renin

ACE

Inactive fragments

Neprilysininhibitor

Neprilysin

Neprilysin

Neprilysininhibitor

4.1 Braunwald E. J Am Coll Cardiol 2015; 65(10) 1029-1041

La historia de la inhibición de la neprilisina

Braunwald E. J Am Coll Cardiol 2015; 65(10): 1029-1041

Cambio en el paradigma: de la inhibición a la modulación

VasodilatoresNatriureticosMediadores

Anti-mitóticos

VasoconstrictoresAntinatriureticos

MediatoresPro-mitóticos

Activacion RAASCatecolaminas

Degradacion PN

Β BlockersACEis or ARBs

Aldosterone antagonism

ReceptorAT1

Neprilisina

Signalingcascades

Gene expression; ↑ protein synthesis; ↑ cell proliferation

NPR-A NPR-B NPR-C

GTP GTP

GMPc

ANPBNP CNP

ANP/CNP/BNP

Internalización

Péptidos Inactivos

Reciclaje del

receptor

Vasodilatación

Fibrosis Cardiaca /hipertrofia

Natriuresis/diuresis

Vasoconstricción

Fibrosis Cardíaca/hipertrofia

Retención de Sodio/agua

Inactive NP fragments ANP/CNP

LCZ696

ValsartanSacubitril

Ang II

Aumentando el sistema de los

péptidos natriuréticos

Supresión del SRAA

ARNI: una nueva clase terapéutica

Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; Molkentin. J Clin Invest 2003;111:1275–77; Nishikimi et al. Cardiovasc Res 2006;69:318–28; Guo et al. Cell Res 2001;11:165–80; Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6:594–605; Yin et al. Int J Biochem Cell 2003;35:780–3; Mehta and Griendling. Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:C82–97; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Schrier & Abraham. N Engl J Med 1999;341:577–85 ; Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275–6

• LCZ696 entrega simultáneamente inhibición de

neprilisina y a su vez bloquea receptores AT1

• LCZ696 es un complejo cristalino con propiedades

fisicoquímicas individuales (no es una mezcla física

de 2 compuestos)

• Este complejo salino se forma mediante una

reacción química específica y actúa como pro-

droga, entregando Sacubitrilo y Valsartán en una

proporción equimolar:

– Sacubitrilo (AHU377) es una pro-droga que

requiere de un segundo paso de bioactivación

para metabolizarse al inhibidor de neprilisina

LBQ657

– Valsartán es un antagonista de receptor AT1 en

una proporción molar de 1:1

AT1=receptor tipo 1 de angiotensina II

Bloch & Basile. J Clin Hypertens 2010;12:809–12;

Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50:401–14;

Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9;

Feng et al. Tetrahedron Lett 2012;53:275–6

Estructura 3D LCZ696

ARNI: una nueva clase terapéuticaLCZ696 inhibe simultáneamente la Neprilisina y bloquea los Receptores AT1

La insuficiencia cardiaca después del estudio PARADIGM-HF…..

• Mujer de 69 años

• Consultó en Agosto de 2016

• Antecedentes de preclampsia , hipotiroidismo primario

• Historia familiar de enfermedad coronaria

• 3 meses de evolución de disnea de esfuerzos

• Deterioro de la clase funcional

EKG

En resumen….

• Paciente con insuficiencia cardiaca de novo

• Etiología no isquémica

• Clase funcional NYHA III – AHA C

EeEvolución

• Persistía en clase funcional NYHA III

• Episodio de descompensación aguda por edema pulmonar

• Ya recibía la dosis máxima de betabloqueador y continuaba con FC: 80

• Se inició ivabradina

• Se envió al programa de rehabilitación cardiaca

Holter de 24 horas

• Frecuencia cardiaca promedio 65/min

• Sin episodios de taquicardia ventricular

• Aumento leve del automatismo ventricular, menor al 1%

La historia continúa ….

• Mejoró la clase funcional

• NYHA II

• Dosis máximas de todos los medicamentos

• Sin nuevas hospitalizaciones

• NT pro BNP 1600!!!

Lo que vemos:NYHA

“Me siento bien”

Lo que NO vemos:BNP/ NT pro BNP

TroponinaGalectina

ST2

Ponikowski P. et al. Eur Heart J. 2016; 37(27):2129-200

10.1016/j.jacc.2017.04.025

Algunos datos adicionales..

• Depuración de creatinina 50 ml/min

• Potasio sérico 4.5

• Valsartan 160 mg/día

• Bisoprolol 10 mg día

• Espironolactona 25

• Furosemida 40 mg

• Ivabradina 7.5 mg cada 12/h

CRT + D?

Se inició VYMADA

• Mejoró la clase funcional NYHA I

• Prueba en banda : toleró 7 METS

• Caminata de 6 minutos mayor a 450 m

• NT pro BNP 500

VYMADABeneficios estudio PARADIGM

Reducción mortalidad cardiovascular 20%

Mortalidad general: 16%

NNT para muerte + hospitalización 21

NNT para muerte cardiovascular 32

N Engl J Med 2014;371:993-1004.

Beneficios estudio PARADIGM

Volpe M, et al. Clin Sci (Lond). 2016; 130(2) 57-77

Que se espera?

Reducción del 23% en total de hospitalizaciones por IC

Reducción del 18% en ingreso a UCI

Reducción del 31% uso de inotrópicos

Reducción del 22% dispositivos ó trasplante

Packer et al. Circulation. 2015;131:54–61.

Que se espera?

REDUCCIÓN PRECOZ DE LAS HOSPITALIZACIONES POR IC:40% reducción del riesgo de hospitalizaciones en los primeros 30 días

ICFEr = Insuficiencia Cardiaca con Fracción de Eyección reducida Packer M, et al. Circulation. 2015; 131(1); 54-61.

REDUCCIÓN DE LAS VISITAS AL SERVICIO DE URGENCIA 34% reducción de la necesidad de tratamiento en Sala de Urgencias por empeoramiento de la IC (alta sin hospitalización)

Que se espera?

Reducción de las rehospitalizaciones por IC y de las rehospitalizaciones por todas las causas, a 30 y 60 días.

Desai AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2016; 68(3):241-8

Efecto de sacubitrilo-valsartán en las tasas de rehospitalización

Que esperar?

• Reducción de la muerte súbita (RRR 20%) y la muerte por progresión de la enfermedad (RRR 21%)

Desai AS, et al. Eur Heart J. 2015; 36(30):1990-7.

Que esperar?

McMurray J, et al. N Engl J Med 2014; 371(11) 993-1004

Evento, n (%)

LCZ696

(n=4187)Enalapril(n=4212) valor p

Hipotensión

Sintomática 588 (14.0) 388 (9.2) <0.001

Sintomática con Presión Sistólica <90 mmHg 112 (2.7) 59 (1.4) <0.001

Elevación de la Creatinina Plasmática

≥2.5 mg/dL 139 (3.3) 188 (4.5) 0.007

≥3.0 mg/dL 63 (1.5) 83 (2.0) 0.10

Elevación del Potasio plasmático

>5.5 mmol/L 674 (16.1) 727 (17.3) 0.15

>6.0 mmol/L 181 (4.3) 236 (5.6) 0.007

Tos 474 (11.3) 601 (14.3) <0.001

Angioedema (adjudicado por un comité de expertos ciego)

Sin necesidad de tratamiento o uso sólo de antihistamínicos 10 (0.2) 5 (0.1) 0.19

Uso de catecolaminas o glucocorticoides sin hospitalización 6 (0.1) 4 (0.1) 0.52

Hospitalización sin compromiso de la vía aérea 3 (0.1) 1 (<0.1) 0.31

Compromiso de la vía aérea 0 0 ---

Que esperar?

McMurray J, et al. N Engl J Med 2014; 371(11) 993-1004

Hipotensión Disfunción Renal HiperkalemiaCualquier EventoAdverso

LCZ696 (n=4187)

Enalapril (n=4212)

0

5

10

15 p=0.03

p=0.38 p=0.002

p=0.56

0.70.91.4

0.7 0.40.3

12.3

10.7

Pac

ien

tes

qu

e d

isco

nti

nu

aro

nel

tra

tam

ien

to(%

)

PARADIGM-HF: Menor tasa de discontinuación del tratamiento por Eventos Adversos.

La cantidad de pacientes que detuvo el tratamiento debido a un Evento Adverso fue menor en el grupo

LCZ696 comparado con el grupo Enalapril (10.7 vs 12.3%, p=0.03)

Sacubitrilo-Valsartán: VYMADAcambiando la historia de la IC

La insuficiencia cardiaca es unaenfermedad diferente al inicio y al final

European Journal of Heart Failure (2017) 19, 167–176

FASE INICIALIncremento en los

PéptidosControl del balance del

sodio

INSUFICIENCIACARDIACAAVANZADA

Disminuye el efecto deLos péptidos

Predomina la acción del SRAA

El ejemplo de la enfermedad renal:Se evita la progresión de la enfermedad

Porque no evitamos la progresión de la Insuficiencia cardiaca?

Importancia del tiempo en la evolución de la enfermedad

Results from the UPSTEP study, International Journal of Cardiology (2017),doi:10.1016/j.ijcard.2017.02.054

Nuestra experiencia conVYMADA

Consejos prácticos para su uso

• El paciente ideal: clase funcional NYHA II –III

• El esquema de titulación conservador, iniciando con 50 mg es muy bien tolerado

• Disminuir la dosis del diurético

• Control de la función renal y el potasio en 2 semanas

Consejos prácticos para su uso

• Wash out: 36 horas en pacientes que recibían iECA

• En pacientes que recibían ARA II no es necesario hacer wash out

• Evitar medicamentos que no son necesarios para tratar la insuficiencia cardiaca

Folleto de Información al Profesional Entresto® (Sacubitrilo/Valsartán ácido libre anhidro); comprimidos recubiertos 50, 100 y 200 mg. Novartis, 2015.

Consejos prácticos para su uso

Qué hacer en caso de hipotensión?

•Cuando se inicia la terapia o durante la titulación, monitorizar la Presión arterial de forma rutinaria

•Ajustar la dosis de diuréticos o agentes antihipertensivos que se estén coadministrando.

•Corregir otras causas de hipotensión: hipovolemia (diarrea, vómitos), dieta hiposódica, pérdida de sodio, etc.

•Si persiste la hipotensión, evaluar reducir la dosis o la suspensión transitoria del fármaco.

Folleto de Información al Profesional Entresto® (Sacubitrilo/Valsartán ácido libre anhidro); comprimidos recubiertos 50, 100 y 200 mg. Novartis, 2015.

Nuevas guías ACC/AHA 2017Que ha cambiado?

Precauciones con ARNI

Deficiencia relativa de hierro

JACC Heart Fail. 2016 Apr 12

Insuficiencia cardíaca:pequeños pasos

Grandes cambios….

• Registro

RENAIC CR

• Primer Consenso para el diagnóstico y manejo de la Falla Cardiaca

Rev. Costarricense de Cardiologia Vol. 17 N.o 1-2 (2015)Rev. Costarricense de Cardiologia Vol. 17 N.o 1-2

La insuficiencia cardiaca hoy

MUCHAS GRACIAS !!

Beta amiloide y Sacubitril/ Valsartán

• Estudio en pacientes sanos

• No se incrementaron los niveles de B amiloide en LCR

• La forma Aβ 1–38 se acumula en pacientes con mutaciones genéticas, este es un mecanismo independiente de la neprilisina

• Seguimiento 2.2 – 4.3 años

• En comparación con enalapril no se observaron más casos de demencia

• Se revisó la incidencia de demencia en otros estudios de IC y no hay diferencias

European Journal of Heart Failure (2017) 19, 129–137

• Seguimiento 2.2 – 4.3 años

• En comparación con enalapril no se observaron más casos de demencia

• Se revisó la incidencia de demencia en otros estudios de IC y no hay diferencias

European Journal of Heart Failure (2017) 19, 129–137

JAMA Cardiol. 2016;1(6):666-672.

• Modelo de Markov

• 220 hospitalizaciones menos por cada 1000 pacientes tratados

• Incrementa la expectativa de vida con una costo-efectividad aceptada para otras intervenciones cardiovasculares

Estudio EMPA REG

17, 2015DOI:10.1056/ NEJMoa1504720

Relación dosis de LCZ

La reducción de la dosis se relaciona con incremento del riesgo

Relación dosis de LCZ

Hay mayor protección en el grupo que recibió LCZ, aún en dosis bajas

Relación dosis de LCZ

El beneficio se observa con dosis superiores al 50%