Oinarrizko Psikofarmakologia Eskematan · I.- JOKABIDEAREN FARMAKOLOGIA (PSIKOFARMAKOLOGIA...
Transcript of Oinarrizko Psikofarmakologia Eskematan · I.- JOKABIDEAREN FARMAKOLOGIA (PSIKOFARMAKOLOGIA...
Liburu honek UPV/EHUko Euskara eta Eleaniztasuneko Errektoreordetzaren dirulaguntza jaso du
Oinarrizko Psikofarmakologia Eskematan
Larraitz Garmendia Rezola
EUSKARA ETA ELEANIZTASUNEKO ERREKTOREORDETZAREN SARE ARGITALPENA
ISBN: 978-84-9860-808-3.
AURKIBIDEA
1. GAIA. PSIKOFARMAKOLOGIARI SARRERA…………………………………………………………………… 11.‐ Psikofarmakologiaren aurrekariak…………………………………………………………………………….. 22.‐ Definizioa eta helburuak……………………………………………………………………………….………….. 4 2.1.‐ Definizioa…………………………………………………………………………………………………………….. 4 2.2.‐ Psikofarmakologiaren ikuspegiak………………………………………………………………………… 53.‐ Kontzeptu orokorrak…………………………………………………………………………………………………. 94.‐ Psikofarmakoen sailkapena………………………………………………………………………………………. 10
2. GAIA. FARMAKODINAMIKA………………………………………………………………………………………… 121.‐ Farmakodinamikaren kontzeptua …………………………………………………………………………….. 132.‐ Ekintza farmakologikoaren dianak edo helburuak…………………………………………………….. 143.‐ Hartzaile farmakologikoak………………………………………………………………………………………… 15 3.1.‐ Nerbio‐sistemako hartzaile farmakologikoak ……………………………………………………… 15 3.2.‐ Farmako‐hartzaile elkarrekintza……………..………………………………………………………….. 26 3.3.‐ Sinapsiaren farmakologia…………………………………………………………………………………….. 374.‐ Dosi‐erantzunaren kurbak…………………………………………………………………………………………. 40 4.1.‐ Dosi‐erantzunaren kurba kualitatiboak eta kuantitatiboak.…………………………………. 40 4.2.‐ Dosi‐erantzunaren kurben parametroak.……………………………………………………………. 425.‐ Elkarrekintza farmakologikoak ………………………………………………………………………….……… 48 5.1.‐ Elkarrekintza farmakozinetikoak eta farmakodinamikoak …………………………………… 48 5.2.‐ Elkarrekintza farmakodinamikoak: ondorioak……………………………………………………… 49
3. GAIA. FARMAKOZINETIKA…………………………………………………………………………………………… 531.‐ Sarrera 1.1.‐ Kontzeptua………………………………………………………………………………………………………….. 54 1.2.‐ Etapak…………………………………………………………………………………………………………………. 552.‐ Xurgatzea (absortzioa).……………………………………………………………………………………………… 56 2.1.‐ Xurgatzea mugatzen duten faktoreak: farmakoaren ezaugarriak, zelularen garraio‐mekanismoak…………………………………………………………….………………………………………. 56 2.2.‐ Xurgatzea mugatzen duten faktoreak: emateko bideak………………………………………. 61 2.3.‐ Bioerabilgarritasuna …………………………………………………………………………………………… 653.‐ Banatzea.………………………………………………………………………………………………………………….. 67 3.1.‐ Banatzea mugatzen duten faktoreak…….…………………………………………………………….. 674.‐ Ezabatzea: eraldaketa eta iraizpena………………………………………………………………………….. 4.1.‐ Farmakoen metabolismoa……………………………………………………………………………………
6970
4.2.‐ Farmakoaren erdibizitza………………………………………………………………………………………. 72 4.3.‐ Metabolismoa aldatzen duten faktoreak…………………………………………………………….. 765.‐ Elkarrekintza farmakozinetikoak……………………………………………………………………………….. 786.‐ Laburpena…………………………………………………………………………………………………………………. 79
4.GAIA. ANTIPSIKOTIKOAK……………………………………………………………………………………..……… 801.‐ Sarrera ……………………………………………………………………………………………………………………… 812.‐ Antipsikotikoen erabilera klinikoa……………………………………………………………………………… 823.‐ Eskizofreniaren sintomak eta dimentsioak ……………………………………………………………….. 834.‐ Antipsikotikoen sailkapena ………………………………………………………………………………………. 855.‐ Antipsikotiko klasikoak …………………………………………………………………………………………….. 5.1.‐ Efektu farmakologikoak……………………………………………………………………………………….
8686
5.2.‐ Ekintza‐mekanismoa……………………………………………………………………………………………. 88 5.3.‐ Eskizofreniaren hipotesi dopaminergikoa……………………………………………………………. 94 5.4.‐ Efektu terapeutiko eta sekundarioen ekintza‐mekanismoa…………………………………. 96
5.5.‐Antipsikotiko klasikoen sailkapena……………………………………………………………………….. 102 5.6.‐ Antipsikotiko klasiko merkaturatuak……………………………………………………………………. 1036.‐ Antipsikotiko atipikoak……………………………………………………………………………………………… 104 6.1.‐ Ezaugarriak………………………………………………………………………………………………………….. 104 6.2.‐ Ekintza‐mekanismoa……………………………………………………………………………………………. 105 6.3.‐ Antipsikotiko atipiko ASDak…………………………………………………………………………………. 106 6.4.‐ Beste antipsikotiko atipikoak………………………………………………………………………………. 110 6.5.‐ Antipsikotiko atipiko merkaturatuak……………………………………………………………………. 111
5. GAIA. ANTIDEPRESIBOAK……………………………………………………………………………………………. 1131.‐ Sarrera……………………………………………………………………………………………………………………… 114 1.1‐ Depresioa. Ezaugarri klinikoak……………………………………………………………………………… 114 1.2‐ Nahaste afektiboen tratamendu farmakologikoaren efektuak……………………………… 116 1.3‐ Depresioaren hipotesi biologikoak……………………………………………………………………….. 1182‐ Antidepresibo motak…………………………………………………………………………………………………. 125 2.1.‐ Antidepresiboen sailkapena……………………………………………………………………………….. 125 2.2.‐ Antidepresiboen ekintza‐mekanismoa komuna…………………………………………………… 1263.‐ Antidepresibo klasikoak……………………………………………………………………………………………. 131 3.1.‐ MAO entzimaren inhibitzaileak……………………………………………………………………………. 131 3.2.‐ Antidepresibo triziklikoak……………………………………………………………………………………. 1354.‐ Serotininaren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboak (SBIS)……………………………………. 144 4.1.‐ Ekintza‐mekanismoa……………………………………………………………………………………………. 144 4.2.‐ Farmakozinetika eta farmakodinamika………………………………………………………………… 148 4.3.‐ Erabilera klinikoa…………………………………………………………………………………………………. 1505.‐ Antidepresibo berriak……………………………………………………………………………………………… 151 5.1.‐ NEren eta DAren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboak…………………………………… 151 5.2.‐ Antidepresibo dualak.…………………………………………………………………………………………. 152 5.3.‐ Trazodona……………………………………………………………………………………………………………. 1586.‐ Tratamenduaren aukera……………………………………………………………………………………………. 1597.‐ Antidepresibo kronobiologikoak eta fitoterapia………………………………………………………… 1608.‐ Antidepresiboen elkarrekintza batzuk………………………………………………………………………. 161
6. GAIA. EUTIMIZATZAILEAK…………………………………………………………………………………………… 1621.‐ Ezaugarri klinikoak……………………………………………………………………………………………………. 1632.‐ Farmako eutimizatzaileen motak………………………………………………………………………………. 1643.‐ Litioa…………………………………………………………………………………………………………………………. 165 3.1.‐ Ekintza‐mekanismoa……………………………………………………………………………………………. 165 3.2.‐ Erabilera klinikoa…………………………………………………………………………………………………. 167 3.3.‐ Ezaugarri famakozinetikoak eta farmakodinamikoak…………………………………………… 1694.‐ Antikonbultsiboak…………………………………………………………………………………………………….. 171 4.1.‐ Ekintza‐mekanismoa……………………………………………………………………………………………. 171 4.2.‐ Antikonbultsiboen arteko konparazioa………………………………………………………………… 1725.‐ Tratamendu farmakologikoaren aukera batzuk………………………………………………………… 174
7. GAIA. ANTSIOLITIKOAK………………………………………………………………………………………………. 1751.‐Sarrera………………………………………………………………………………………………………………………. 176 1.1.‐ Antsietateak eragindako nahastearen azpimotak………………………………………………… 176 1.2.‐ Tratamendu farmakologikoaren bilakaera…………………………………………………………… 177 1.3.‐ Antsiolitiko motak………………………………………………………………………………………………. 1782.‐ Bentzodiazepinak……………………………………………………………………………………………………… 179 2.1.‐ Ekintza‐mekanismoa……………………………………………………………………………………………. 179 2.2.‐ Sailkapena…………………………………………………………………………………………………………… 183
2.3.‐ Efektu farmakologikoak………………………………………………………………………………………. 185 2.4.‐ Mendetasuna sortzeko gaitasuna………………………………………………………………………… 188 2.5.‐ Bentzodiazepinen analogoak………………………………………………………………………………. 1903.‐ Antsiolitiko serotoninergikoak…………………………………………………………………………………… 191 3.1.‐ Buspironaren ekintza‐mekanismoa……………………………………………………………………… 191 3.2.‐ Buspironaren tratamenduaren abantailak eta desabantailak………………………………. 192 3.3.‐ Buspironaren erabilera klinikoa…………………………………………………………………………… 1934.‐ Antsiolitiko noradrenergikoak…………………………………………………………………………………… 194 4.1.‐ Antsietatea eta sistema noradrenregikoak………………………………………………………….. 194 4.2.‐ Farmako noradrenergikoak…………………………………………………………………………………. 195 4.3.‐ Farmako noradrenergikoen erabilera klinikoa……………………………………………………… 1985.‐ Antsietateak eragindako nahasteen tratamendua…………………………………………………… 199 5.1.‐ Antsietatearen sintomak……………………………………………………………………………………… 200 5.2.‐ Antsietate orokorrak eragindako nahastea………………………………………………………… 201 5.3.‐ Nahaste obsesibo‐konpultsiboa…………………………………………………………………………… 202 5.4.‐ Izu‐nahastea………………………………………………………………………………………………………… 205 5.5.‐ Fobia‐nahasteak eta trauma‐ondoko estresak eragindako nahastea…………………… 207 8. GAIA. PSIKOESTIMULATZAILEAK ETA INDARTZAILE KOGNITIBOAK……………………………… 2081.‐ Arreta‐defizitagatiko nahastea (ADN/ADHN). Ezaugarri klinikoak……………………………… 2092.‐ Oinarri biologikoa……………………………………………………………………………………………………… 2103.‐ Tratamendu farmakologikoaK…………………………………………………………………………………… 211 3.1.‐ Psikoestimulatzaile anfetaminikoak: ekintza‐mekanismoa………………………………….. 212 3.2.‐ Psikoestimulatzaile ez‐anfetaminikoak: atomoxetina………………………………………….. 2154.‐ Alzheimer‐eritasuna: ezaugarri klinikoak eta oinarri biologikoak………………………………. 216 4.1.‐ Eritasunaren hipotesiak: Beta‐amiloidearen hipotesia eta Tau‐proteinaren hipotesia……………………………………………………………………………………………………………………….. 217 4.2.‐Tratamendu farmakologikoak………………………………………………………………………………. 219 4.2.1.‐ Antikolinesterasikoak: Hipofuntzio kolinergikoa………………………………………. 220 4.2.2.‐ Antagonista glutamatergikoak: Hiperfuntzio glutamatergikoa………............ 224 4.3.‐ Gai neurobabesleen garapena…………………………………………………………………………….. 228BIBLIOGRAFIA………………………………………………………………………………………………………………… 230
1. GAIA
1.- Psikofarmakologiaren aurrekariak
Sarrera
2.- Definizioa eta helburuak:2.1.- Definizioa2.2.- Psikofarmakologiaren ikuspegiak
2.2.2 Metodologiaren adibidea: animalia-ereduak (Psikofarmakologia klinikoa)Depresioaren ereduaEskizofreniaren eredua
3.- Kontzeptu orokorrak
4.- Psikofarmakoen sailkapena.
1
PSIKOFARMAKOLOGIAREN AURREKARIAK
ANTZINAHainbat helburutarako: opioa, koka, peyotea, belladona...
XIX. MENDEA (2. erdialdean)Konposatu naturalak isolatu eta beste batzuk sintetizatu.
Sarrera
XX. MENDEA (40-50eko hamarkada)Klorpromazina antipsikotiko modura erabiltzen hasi zen (helburu terapeutikoa)
LSDa (haluzinogenoa): drogen erabileraatsegingarria
Mendekotasunaren arazoakBeste farmako batzuen bila: antidepresiboak, antsiolitikoak
Mendekotasunaren arazoak
XX. MENDEA (1960tik aurrera)Neurozientzien garapena.Psikofarmakoak sistematikoki aztertu
GAUR EGUNGO PSIKOFARMAKOLOGIAREN HASIERA
1.- Antzinatik erabili dira drogak, hainbat helburutarako. Batzuetan, helburuaterapeutikoa zen; Belladona landarearen kasuan, esaterako, hesteetako nahasteaksendatzeko. Besteetan, egoera mentalak aldatzeko; horixe zen opioaren kasua; edoerlijioetako erritu eta zeremonietarako ere erabiltzen ziren, hala nola peyotea.XIX. mendearen erdialdean, morfina opiotik isolatu zen, eta aztoramena etaagresibitatea kontrolatzeko erabili zen.XX. Mendearen lehen erdian (ikus hurrengo ppta), bazeuden nahaste mentaletarakot i fi i l ik k b i 40 50 k h k d t t ik f k l iterapia fisiologikoak, baina 40-50eko hamarkadan gertatu zen psikofarmakologiarenbenetako aurrerapena: litioa eta klorpromazina eraginkor azaldu zirenean: lehenengoa,mania tratatzeko, eta bigarrena, eskizofrenia tratatzeko.Garai horretan, nabarmentzekoa da haluzinogenoak eta beste droga batzuk olgetarakoerabili izana.Hortik aurrera hasi zen nahaste espezifikoetarako botika berrien bila, eta esan daitekegaur egungo Psikofarmkologiari hasiera eman zitzaiola.1960tik aurrera, neurozientzien eta tekniken garapenekin diseinu-drogak sintetizatzeari, g p gekin zitzaion.
2
Opioaren tintura (P. Pinel, 1793).Kanforra, konbultsioak eragiteko (Burrows, 1828).
i ( d )
1950EKO HAMARKADAREN AURREKO TERAPIA BIOLOGIKO BATZUK
Sarrera
Haxixa (J. Moreau de Tour, 1845)Meskalina Narkosia (loaren terapia barbituriko eta beste substantzia batzuekin, 1915)Sukarraren terapia (Warber-Jaureg, 1919: malarioterapia)Intsulina-shocka (M. Sakel, 1922). Krisi epileptikoak eragitea (Von Meduna, 1935)TEKa (U. Cerletti, 1938)Anfetaminak (M. Prinzmental eta W. Blomberg, 1935). Psikokirurgia (Egas Moniz 1935)Psikokirurgia (Egas Moniz, 1935)LSDa (A. Hoffman, 1938)Kurarea (J. Ajuriaguerra, 1946)..............................Litioa (J. Cade, 1949). Klorpromazina (J. Delay eta P. Deniker, 1952)
1.- 1950eko hamarka baino lehen, bazeuden nahaste mentaletarako terapiafisiologikoak, baina 40-50eko hamarkadan gertatu zen psikofarmakologiaren benetakoaurrerapena: litioa eta klorpromazina eraginkor azaldu zirenean: lehenengoa, maniatratatzeko, eta bigarrena, eskizofrenia tratatzeko.
3
PSIKOFARMAKOLOGIA
NSZean eragina duten farmakoak aztertzen dituen zientzia
Sarrera
PSIKOLOGIA
FARMAKOLOGIA PSIKIATRIAFARMAKOLOGIA PSIKIATRIA
2. 1.- Psikofarmakologia hiru diziplina bateratzetik datorren zientzia da: psikologia, farmakologia eta psikiatria.
4
PSIKOFARMAKOLOGIAREN IKUSPEGIAK
I.- JOKABIDEAREN FARMAKOLOGIA (PSIKOFARMAKOLOGIA ESPERIMENTALA)
-HELBURUA: hainbat faktoreren eragina psikofarmakoek jokabidean sortzen dituzten efektuetan.
- Metodologia operantean: jokabidearen azterketa esperimentaletik datozenak
Sarrera
II.- PSIKOFARMAKOLOGIA KLINIKOA
- HELBURUA: Psikofarmakoak terapeutikoki erabiltzea.
- Ikerketa: ahalik eta efektu terapeutiko handiena eta albo-efekturik arinenak dituzten psikofarmakoak lortzea.
-Metodologia: saiakuntza kliniko kontrolatuak eta Animalia-ereduak. Jokabidea tresna gisa erabiltzen dagisa erabiltzen da.
III.- NEUROPSIKOFARMAKOLOGIA (OINARRIZKO PSIKOFARMAKOLOGIA)
-HELBURUA: Jokabidearen oinarri neurokimikoak edo neurobiologikoak
- Ikerketa: garuna da aztergaia, baina beti beraren kanpo-adierazpenekin (jokabidearekin)erlazionaturik.
- Metodologia: Neurozientzietatik datozenak. Droga tresna gisa erabiltzen da.
2.2.- Psikofarmakologiaren ikerketan, hiru ikuspuntu bereizten dira: esperimentala,klinikoa eta neuropsikofarmakologikoa. Bakoitzak helburu eta metodologiaespezifikoak ditu, baina guztiek laguntzen dute eta beharrezkoak dirapsikofarmakologiaren ezaguerarako.
5
PSIKOFARMAKOLOGIA KLINIKOA: ANIMALIA-EREDUAK
ALDAGAI ASKEAK: MANIPULAZIO ESPERIMENTALA
- Garuneko alde batzuetako lesioak- Farmakoak emateko modua- Mutazio bideratuak (Knockout)
Muturreko subjektuak aukeratzea
Sarrera
- Muturreko subjektuak aukeratzea.- Hainbat faktore ezartzea:
EstresgileakBakartze soziala
MENPEKO ALDAGAIAK
-Jarduera motorra.-Ura eta janaria hartzeaJ k bid l Bat-bateko jokabidea-Jokabide sexuala
-Jokabide soziala
-Jokabide operantea-Jokabide baldintzatua
Bat bateko jokabidea
Jokabide ikasia
2.2.2.- Psikofarmakologia klinikoan erabiltzen diren metodoen artean, badaudeanimalia-ereduak. Horietan, nahaste psikologikoaren sintomatologia sorrarazten daanimaliengan, manipulazio esperimentalaren bitartez. Gero, probatu behar densubstantzia berriaren eraginkortasuna aztertzen da; hots, jokaera lehengora itzultzekoahalmenik baduen aztertzen da.
6
Estres soziala
DEPRESIOA
PSIKOFARMAKOLOGIA KLINIKOA: ANIMALIA-EREDUAKSarrera
Amarengandiko banantzea (Gizakiak ez diren primateengan)
AztoramenaInsomnioaGarrasiakJarduera motorra gutxitua
Gizakiengan: antzeko sintomaksostengu sozialik gabeko egoeretan
Estres soziala depresioaren patogeniarekin
Jokabidearen aldaketak(sintomatologia)
Janari gutxiago jateaJoku-jokabidea gutxituaSumisio(mendetasun)-jarrerak
Antidepresiboekin lehengoratzea
patogeniarekin erlazionaturiko faktore bat
2.2.2.-Depresioaren animalia-eredu baten adibidea
7
ESKIZOFRENIA.
PSIKOFARMAKOLOGIA KLINIKOA: ANIMALIA- EREDUAK
Sarrera
Eredu farmakologikoakPsikoestimulatzaileak ematea
Gizakiengan:
Psikosi paranoidea sor dezake
Animaliengan:
HiperlokomozioaEstereotipiakEstereotipiakElkarrekintza sozialeko jokabide nahasiaJokabide zatikatua
Antipsikotikoekin lehengoratzea
2.2.2.- Eskizofreniaren animalia-eredu baten adibidea
8
Terminologia eta oinarrizko kontzeptu batzuk
Eragile kimikoa: edozein substantzia kimiko.Farmako=droga: sistema biologikoa alda dezakeen eragile kimikoa (interes klinikoa edo
Sarrera
esperimentala).Psikofarmako: Nerbio-sisteman eragiten duen farmakoa.Medikamentua: Erabilera klinikoa duen farmakoa.Printzipio aktiboa: substantzia eragilea. Farmako baten formula kimiko sinplifikatua.Generikoa: farmakoaren erabilera onartzen denean ematen zaion izena.Izen komertziala: laborategi farmazeutiko batek saltzeko ematen dion izena.Espezialitate farmazeutikoa: erabiltzeko prestatu den medikamentua. Saltzeko prestatuta dagoena.
Plazebo-efektua: farmakologikoki geldoa den gai batek terapeutikoki esanguratsua den erantzun bat sortzea.
3.- Irakasgaia hasteko, hainbat termino eta kontzeptu.
9
PSIKOFARMAKOEN SAILKAPENA
PSIKOLEPTIKOAK Hipnotikoak (Barbiturikoak edo ez-barbiturikoak)
Sarrera
DENIKER, 1977
EDO SEDAGARRIAK
PSIKOANALEPTIKOEDO ESTIMULATZAILEAK
Lasaigarri arinakNeuroleptikoakUmorearen erregulatzaileak
AntidepresiboakEstimulatzaileakBeste batzuk (kortikoideak, bitaminak..)
Haluzinogenoak (LSDa, Psilobizina, meskalina)E t f i t k ( fi t ki k k k i
PSIKODISLEPTIKOAKEstupefazienteak (morfinaren eratorkinak, kokaina,
kannabinoideoak)Hordigarriak (Alkohola, eterra, disolbatzaileak)
4.- Denikerrek egin zuen psikofarmakoen sailkapena
10
-ANTIPSOKOTIKOAK
PSIKOFARMAKOEN SAILKAPENA
Sarrera
ANTIPSOKOTIKOAK
-ANTIDEPRESIBOAK
-ANTSIOLITIKOAK ETA HIPNOTIKO- LASAIGARRIAK
-NOOTROPOAK ETA AKTIBATZAILE KOGNITIBOAK
-ABUSUA ETA MENDEKOTASUNA EKARTZEN DUTEN SUBUSTANTZIAK
-ANIMO-EGOEREN ERREGULATZAILEAK
4.- Irakasgaian erabiliko dugun psikofarmakoen sailkapena.
11
1.Farmakodinamikaren kontzeptua2.Ekintza farmakologikoaren dianak edo helburuak.3.Hartzaile farmakologikoak.
3.1. Nerbio-sistemako hartzaile farmakologikoaka.- Sinapsiaren fisiologiab. Hartzaile sinaptikoakc. Inhibitzaile entzimatikoak
3 2 F k h t il lk ki t
2. GAIA. FARMAKODINAMIKA Farmakodinamika
3.2. Farmako-hartzaile elkarrekintza:a. Afinitatea, jarduera intrintsekoab. Farmako agonistak, antagonistak, alderantzizko agonistak, agonista partzialak eta
modulatzaile alosterikoakc. Agonismo/antagonismo kimikoa versus funtzionala.d. Hartzaileen erregulazioa: tolerantzia
3.3 Sinapsiaren farmakologia4. Dosi-erantzunaren kurbak
4. 1. Dosi-erantzunaren kurba kualitatiboak eta kuantitatiboak.4.2. Dosi-erantzunaren kurben parametroak:
P t t ia. Potentzia.b. Eraginkortasuna c. Eraginkortasuna versus potentziad. Indize terapeutikoa. Aurkako efektuak.
5. Elkarrekintza farmakologikoak5.1 Elkarrekintza farmakozinetikoak eta farmakodinamikoak5.2. Elkarrekintza farmakodinamikoak: ondorioak
5.2.1. Antagonismo motaka. Antagonismo gaindigarria eta gaindiezinab. Agonista partzialen kasua.
12
FARMAKODINAMIKA
ZER AZTERTZEN DU FARMAKODINAMIKAK?
Farmakodinamika
FARMAKOEN EKINTZA-MEKANISMO BIOKIMIKO EDO MOLEKULARRA
FARMAKOEN EFEKTUAK ORGANO APARATU ETAFARMAKOEN EFEKTUAK ORGANO, APARATU ETA SISTEMETAN (JOKABIDE-EFEKTUAK)
1.- Farmakodinamika kontzeptua.Farmakoak ekintza-tokira heltzen direnean eta beren ekintza-mekanismoaren ondorioz,hainbat efektu sortzen dituzte. Efektu horiek bai terapeutikoak bai sekundarioak izandaitezke, eta farmakoaren kontzentrazioaren araberakoak izango dira.
13
EKINTZA FARMAKOLOGIKOAREN DIANAK (ITUAK): HARTZAILE FARMAKOLOGIKOAK
-FARMAKOAREKIN ELKARTZEKO GAI DIREN ZELULAKO MOLEKULAK
Farmakodinamika
Entzimak
Mintzetako hartzaileak
Zelula barruko hartzaileak
-LOTURAREN ONDORIOZ, ZELULAREN OINARRIZKO JARDUERA ALDATZEKO GAI DIREN MOLEKULAK
Tentsio-mendeko erreten ionikoak
Proteina garraitzaileak
Beste proteina batzuk
ADNa
2.- Ekintza farmakologikoaren dianak.Farmako gehienek espezifikoki eragiten dute itu edo diana farmakologikoekin (irudianazaltzen dira). Hala ere, kasu batzuetan, farmakoaren efektuak haren ezaugarri fisiko-kimikoen ondorio dira: osmolaritatearen aldaketak, gorputzeko likidoen pH-arenaldaketak, kelazioa.
14
NERBIO SISTEMAKO HARTZAILE FARMAKOLOGIKOAK
Farmakodinamika
NERBIO-SISTEMAKO HARTZAILE FARMAKOLOGIKOAK
ADIERA HERTSIAN: Neuronaren mintzean dauden seinaleztatze-molekulak (proteinak):Ioien garraioan parte hartzen duten proteinakGai endogenoetarako (neurotransmisoreetarako) hartzaileak (sinapsian)
Loturaren ondorioz, neuronaren jarduera aldatuko da
ADIERA ZABALEAN: Neuronaren kanpoan edo barruan daudenbeste molekula batzuk ere hartzaile izango dira.
Adib: entzimakAdib: entzimak. Loturaren ondorioz, neuronaren jarduera aldatuko da.
3.1.- Nerbio-sistemako hartzaile farmakologikoak.Psikofarmakoek neuronaren funtzionamendua aldatuz (maila sinaptikoan nagusiki)jokatzen dute. Hartarako, neuronako molekulekin elkartu beharko dute, eta, ondoren,haien jarduera aldatu.
15
FARMAKODINAMIKA
Sinapsian parte hartzen duten elementuak
Nerbio-bulkadaren hedapena(E-P)
Entzimak
Neurona presinaptikoa
Besikula sinaptikoak
Neuronapostsinaptikoa
Hartzaileapostsinaptikoak
Tarte sinaptikoa
Hartzaile presinaptikoaProteinagarraiatzailea
Entzimak
3.1.a. Sinapsiaren fisiologia.E-Potentziala heltzen denean, besikula sinaptikoek mintzarekin egiten dute bat, etaneurotransmisoreak askatzen dituzte tarte sinaptikora. Neurotransmisoreak, tartesinaptikoa gainditu, eta neurona postsinaptikoan dauden hartzaileekin elkartzen dira.
16
NEUROTRANSMISOREENINAKTIBAZIOA
Farmakodinamika
1.- Inaktibazio entzimatikoa2.- Birxurgapena. Neurona
presinaptikoak edo gliako zelulek.3.-Barreiadura
3.1.a. Sinapsiaren fisiologia.Beste jarduera sinaptiko bat gerta dadin, aurreko sinapsia amaitu egin behar.Horretarako, hainbat mekanismo dago:1.- Entzima espezifikoek neurotransmisorea suntsitzen dute, bai tarte sinaptikoan baiegitura presinaptikoan.2.- Neurotransmisorea, tarte sinaptikotik, egitura presinaptikora itzultzen da,garraiorako proteinei esker, edo gliako zeluletara pasatzen da.3 N t i k t t i tik tik ld t t b i t di3.- Neurotransmisoreak, tarte sinaptikotik, aldeetarantz barreiatzen dira
17
KOKAPENAREN ARABERA
HARTZAILE PRESINAPTIKOAK
AUTOHARTZAILEAKterminalak somatodendritikoak
HETEROHARTZAILEAK
HARTZAILE SINAPTIKO MOTAK
Farmakodinamika
HARTZAILE POSTSINAPTIKOAK
ESPEZIFIKOTASUN FARMAKOLOGIKOAREN ARABERA
DOPAMINERGIKOAKNORADRENERGIKOAKSEROTONINERGIKOAK……
TRANSDUKZIO-MEKANISMOAREN ARABERA
IONOTROPOKOAK
METABOTROPOKOAK
3.1.b.- Hartzaile sinaptikoak.Hainbat irizpide erabil daiteke hartzaile sinaptikoak sailkatzeko: kokapena,espezifikotasun farmakologikoa, transdukzio-mekanismoa.
18
HARTZAILE PRESINAPTIKOAK ETA POSTSINAPTIKOAK
Farmakodinamika
Aurohartzaileak
Heterohartzaileak
2.Neu
rotr
ansm
isor
ea
Hartzailepostsinaptikoa
1. Neurotransmisorea
3.1.b.- Hartzaile sinaptikoak.Hartzaile presinaptikoak bi motatakoak izan daitezke: autohartzaileak etaheterohartzaileak.- Autohartzaileak neurona berak askatutako neurotransmisoreek (1) kitzikatzen dituztenhaiek dira. Somatodendritikoak edo terminalak izan daitezke. Biek neuronapresinaptikoaren jarduera kontrolatzen dute, atzeraelikadura-mekanismoen bitartez,baina bide desberdinak erabiliz.
H t h t il k b t t b t k k t t k t i k (2)- Heterohartzaileak beste neurona mota batek askatutako neurotransmisoreek (2)kitzikatzen dituzten haiek dira. Sinapsi axoaxonikoen kasua da, eta bigarrenneurotransmisore horrek sinapsi nagusiaren jarduera kontrolatzen du.
19
Neurotransmisorea
HARTZAILE SINAPTIKOAK: TRANSDUKZIO-MEKANISMOAK
Farmakodinamika
Erretenazabaltzen
da
Ioiak mintzan zehar mugitzen dira
HARTZAILE IONOTROPIKOAK
3.1.b.- Hartzaile sinaptikoak.Hartzaile ionotropikoak, zuzenean, erreten ionikoetara akoplatuta daude. Haienbitarteko erantzuna aldaketa elektrikoan datza, eta oso bizkor gertatzen da.Hartzailearen egituran, neurotransmisorerako espezifikoa den lotura-tokiaz gain,molekula modulatzaileetarako lotura-tokiak ere aurki ditzakegu. Adibideak: hartzailenikotinikoak, GABA-A hartzaileak.
20
Hartzailea
Neurotransmisorea
Erreten ionikoa (itxita)
Farmakodinamika
HARTZAILEMETABOTROPIKOAK
G-proteina
Neurotransmisorea
Erreten ionikoa (irekita)
G-proteina aktibatua
3.1.b.- Hartzaile sinaptikoak.Hartzaile metabotropikoak ez daude zuzenean erreten ionikoetara akoplaturik.Neurotransmisorea hartzailearekin elkartzean aktibatuko den G proteina izenekoproteina batera lotuta daude. G-proteina aktibatuak, zuzenean, erreten ionikoarenkonformazioa alda dezake (irudian), edo bigarren mezulari bitarteko ekintzak abiarazi(hurrengo irudia).
21
HARTZAILEMETABOTROPIKOAK
Entzima: Adenil ziklasa
Neurotransmisorea
Hartzailea
Farmakodinamika
Adenil-ziklasa
G-proteina aktibatuaG-proteina
PKA
3.1.b.- Hartzaile sinaptikoak.G-proteina aktibatuak mintz-azpian dagoen entzima aktibatzen du, eta horrek bigarrenmezulariaren sintesia bideratzen du. Bigarren mezulariek hainbat prozesu abiaraztenduten entzimak aktibatzen dituzte (proteina kinasak); besteak beste, DNAren aktibatzea.Irudiko adibidean, mintz azpiko entzima adenil-ziklasa da, eta, haren ekintzarenondorioz, AMP-ziklikoa, bigarren mezularia, ekoizten da, ATP molekulatik abiaturik.AMP-ziklikoak, berriz, proteina kinasa-A aktibatzen du, zeinek, besteak beste, material
tik ktibit t ld t bid t t k k bi b itit kgenetikoaren aktibitatea aldatzera bideratutako prozesuak abiaraz baititzake.
22
AzetilkolinaNeurotransmisorea
Farmakodinamika
AMP ziklikoa
Fosfolipasa C Fosfolipasa A
Hartzailea
G proteina
2. mezularia
Erretenak aldatu.Proteina berriak sortu:erretenak, hartzaileak, entzimak, etab.)
AMP ziklikoa
Proteina kinasa A
3.1.b.- Hartzaile sinaptikoak.Bigarren mezulariko hainbat sistema daude. Irudian, adierazgarrienak aurkezten dira.Halaber, sistema horiek aktibatzearen ondorioz sortutako aldaketak adierazten dira:-Erreten ionikoetako aldaketak-Hartzaileetako aldaketak-ADNaren aktibazioa: proteina berrien sintesia
23
Erreten ionikoen aktibazioa/inhibizioa
Farmakodinamika
Eran
tzuna
Bigarren mezulariaren sintesia
Entzimen aktibazioa
RNAren sintesia
Proteinen sintesia(entzimak, adibidez)
Denbora
Jarduera entzimatikoa
6 ordu 2 ordu 1 egun 10 egun
3.1.b.- Hartzaile sinaptikoak.Irudian, neurotransmisoreetan gertatzen den erantzun postsinaptikoa denboraren araberaadierazten da. Kontuan izan behar da sinapsi batean hartzaile mota ezberdinak egondaitezkeela, bai ionotropikoak bai metabotropikoak. Goitik hasita, akziorikberehalakoena erreten ionikoetan edo bigarren mezulariaren sintesian gertatzen da.Gero, geneen RNA-rako transkripziora daramatzaten zelula barneko entzimakaktibatzen dira. Horrek RNA-aren proteinetara itzultzera darama. Besteak beste, funtzio
t i tik b t t d t t i k i di E t i k ktib t t bentzimatikoa betetzen duten proteinak ageri dira. Entzimak aktibatu eta gero, berenfuntzio entzimatikoek egun asko iraun dezakete.
24
E E E
SUBSTRATUA PRODUKTUA
ENTZIMAK ETA INHIBITZAILE ENTZIMATIKOAK Farmakodinamika
INHIBITZAILE ITZULEZINA
INHIBITZAILE ENTZIMATIKOAK
E E1) 2)
E EE
INHIBITZAILE ITZULGARRIA
1) 2) 3)
3.1.c.- Inhibitzaile entzimatikoakJarduera entzimatikoa molekula bat beste bat bihurtzean datza. Hots, substratuaproduktu bihurtzen da. Entzimak substratuak espezifikoki elkartu dezakeen leku aktiboadu. Substratua leku aktiboarekin elkartzen da, eta produktu bihurtzen da.Farmako batzuk entzima-inhibitzaileak dira. Inhibizio atzeraezinen (itzulezinen)kasuan, entzimaren jarduera ez daiteke lehengoratu; entzima-molekula berriak beharkodira aktibitate entzimatikoa lortzeko.B t f k b t k t i i hibit il t i k (it l i k) di P ibl dBeste farmako batzuk entzima-inhibitzaile atzeragarriak (itzulgarriak) dira. Posible da,baldintza egokiak suertatzen badira, inhibitzailea entzimatik baztertzea, eta, kasuhorretan, inhibizioa itzultzen da, eta entzima guztiz funtzional bihurtzen da berriro.
25
AFINITATEAFarmako-molekula batek bere hartzailearekin elkarrekintza izateko probabilitatearen neurria.Hartzailearekin lotzeko duen gaitasuna. Azken batean, farmakoarekin okupaturik dauden hartzaileen kopurua da.
Farmakodinamika
JARDUERA INTRINTSEKOA Farmako-hartzaile konplexuaren eraginkortasun biologikoaren neurria. Ez da nahikoa hartzaile bat okupaturik egotea efektu farmakologikoa sortzeko.Jarduera intrintsekoa 0 eta 1 artean egoten da.
F + H F-H konplexua
F + H F-H konplexua Efektua
3.2.a. - Farmako-hartzaileen elkarrekintza. Afinitatea eta jarduera intrintsekoa.Afinitatea farmako eta hartzailearen adostasun estrukturalaren menpe dago. Afinitateaizatea ez da nahikoa efektu farmakologikoa sortzeko. Horretarako, loturaren ondoren,hartzailea aktibatzeko eta jarduera biologikoa sortzeko gai izan behar du farmakoak.Gaitasun horren neurria jarduera intrintsekoak ematen digu.
26
AGONISTAK-ANTAGONISTAK
AGONISTAKBadute afinitatea eta jarduera intrintsekoa.
Agonista osoakBadute afinitate eta jarduera intrintseko maximoa (1).
Agonista partzialak
Farmakodinamika
ANTAGONISTAKBadute hartzaileekiko afinitatea, baina ez dute jarduera intrintsekorik (0).
Alderantzizko agonistakAgonisten aurkako jarduera dute.Aktibitate intrintseko negatiboa
Agonista partzialakAgonista osoen antzeko ekintza, baina arinagoa. Jarduera intrintsekoa: <1.
AntagonistakAgonistapartzialak
Agonistaosoak
Alderantzizkoagonistapartzialak
Alderantzizko agonistak
Hartzaileen mailakako estimulazioa
3.2.b. Agonistak eta antagonistak.Jarduera intrintsekoaren arabera, farmakoak agonistak edo antagonistak izan daitezke.Neurotransmisoreak eta bitarteko beste gai endogeno batzuk ere agonistak dira. Esan dezakegu farmako agonista osoek edo garbiek neurotransmisoreena bezalako jarduera dutela hartzaileetan.Farmako antagonistek neurotransmisoreen ekintzak blokeatzen dituzte. Antagonisten ekintza agonista baten aurrean ikusten da soilik.
27
A B C D
ioiak
Farmakodinamika
Agonista
Antagonista
Alderantzizko agonista
3.2.b.- Agonistak, antagonistak eta alderantzizko agonistak.Irudian, agonisten eta antagonisten ekintzak adierazteko hartzaile ionotropiko bateneredua ageri da.
A: erretena atsedeneanB: agonistak, toki espezifikoan elkartuz, erretena zabaldu du.C: antagonistak agonistaren toki espezifikoa blokeatzen du, baina erretena lehen bezala
t duzten du.D: alderantzizko agonistak erretena itxi du.
28
FARMAKODINAMIKA
Farmako-hartzaileen elkarrekintzaren ezaugarriak
A
ioiak
Erretena atsedean
Agonista partziala
Neurotransmisorea edoagonista osoa
B
3.2.b.- Agonista partzialak.Agonista partziala agonista- edo antagonista-funtzioetan dihardu, sinapsikoneurotransmisoreen kantitatearen arabera.Irudian ikusten da neurotransmisorearen edo agonista osoaren faltan agonista gisadiharduela, agonista osoak baino gutxiago, baina erretena zabalduz (A).Neurotransmisorearen aurrean, hala ere, antagonista gisa jokatzen du,neurotransmisoreari eta, beraz, agonismo osoari jokatzen uzten ez diolako (B).
29
Neurotransmisorea Molekula modulatzailea
Molekula modulatzaileenlotura-tokia
Erreten ionotropikoaren modulazio alosterikoa
3.2.b.- Farmako-hartzaileen elkarrekintza.Ezkerrean, hartzailea ageri da, neurotransmisorerako lotura-tokiarekin eta molekulamodulatzailereko bigarren lotura-toki batekin.Neurotransmisoreak, agonista osoak, bere lotura-tokiarekin elkartzen bada, erretenionikoa irekitzen du, irudiaren erdialdean erakusten den bezala. Modulatzailealosterikoa bigarren lotura-tokiarekin elkartzen bada neurotransmisorea berearekinelkartuta egonik gabe, horrek ez du efektu berezirik.B i t i j d b l t t ki ki lk t t b d d l t ilBaina, neurotransmisorea jada bere lotura-tokiarekin elkartuta badago, modulatzailealosterikoa gehitzeak erreten ionikoak gehiago ireki daitezen eragiten du, agonistaosoak bakarrik eragin dezakeen baino gehiago, eskuinean erakusten den bezala.
30
Agonista kimikoa (osoa) Agonista funtzionala
Hartzailean neurotransmisorearen jarduera Funtzio jakin batean neurotransmisorearen
AGONISTAK/ANTAGONISTAKKIMIKOAK versus FUNTZIONALAK
Farmakodinamika
Antagonista kimikoa (osoa) Antagonista funtzionala
jbera duen substantzia
Hartzailean neurotransmisorearen ekintzablokeatzen duen substantzia
jefektu bera duen substantzia. Hainbat lekutan joka dezake.
Funtzio jakin batean neurotransmisorearen kontrako efektuak dituen substantzia.
Ez du jarduerarik blokeatzen duen elementuaren gainean.
Hainbat lekutan joka dezake.
3.2.c. – Agonismo/antagonismo kimikoa versus funtzionala.Orain arte, agonismo eta antagonismo kimikoa aurkeztu dugu, baina funtzionaletikbereizi behar dugu. Eskeman, bi moten funtsezko ezaugarriak azaltzen dira.
31
Agonistakimikoa
Agonistafuntzionala
AGONISTAK/ANTAGONISTAKKIMIKOAK versus FUNTZIONALAK
Farmakodinamika
Hartzailepostsinaptikoa D2
Transmisio sinaptiko dopaminergikoa
Jarduera motorra areagotu
Antagonista
Agonistakimikoa
Hartzaile presinaptikoa D2
Transmisio sinaptikodopaminergikoa
funtzionala
Jarduera motorragutxitu
3.2.c. – Agonismo/antagonismo kimikoa versus funtzionala.Agonismo/antagonismo kimikoaren eta agonismo/antagonismo funtzionalaren artekodesberdintasunaren adibidea irudikatzen da eskema horretan. D2 hartzailedopaminergikoen agonista kimikoak hartzaile postsinaptiko eta presinaptikoetan jokadezake. Lehen kasuan, transmisio dopaminergikoa estimulatzen du, eta aktibatze motorhandiagoa eragiten du; bigarren kasuan, transmisio dopaminergikoa eragozten du, eta,hala, aktibitate motorra gutxitzea eragiten du.
32
HARTZAILEEN ERREGULAZIOA
DESENTSIBILIZAZIOA
Farmakodinamika
Erantzunik eza edo gutxituaGehiegizko estimulazioaren ondorioaFarmako agonisten ekintzagatik gerta daitekeHartzaileen kopurua (behera) edo konformazioa aldatzen da
HIPERSENTSIBILIZAZIOAHIPERSENTSIBILIZAZIOA
Erantzun gehitua edo areagotuaEstimulazio gutxituaren ondorioaFarmako antagonisten ekintzagatik gerta daitekeHartzaileen kopurua (gora) edo konformazioa aldatzen da
3.2.d. Hartzaileen erregulazioa.Hartzaileen kopurua eta funtzionaltasuna zenbait baldintzaren arabera alda daiteke;horren ondorioz, desentsibilizazioa edo hipersentsibilizazioa gerta daiteke.
33
5
4
6
Hartzaile
Neurotransmisorea
HARTZAI
Farmakodinamika
2
7
3
ERRETIKULUENDOPLASMATIKOA
Erribosomak
GOLGI SISTEMA
Hartzaileosatuak
Hartzaileak osatzen
ILEEN
BIZITZ
1
NUKLEOA DNA
RNALISOSOMA
ZA
ZIKLOA
(entzimak)
3.2.d. Hartzaileen erregulazioa.Hartzaileek bizitza-zikloa dute. Berritzen (1,2,3,4), aldatzen eta suntsitzen (6,7) ari dira,eta, egoera normalean, oreka bat egoten da prozesu horien artean.
34
HARTZAILEEN BEHERANZKO ERRREGULAZIOA HARTZAILEEN GORANZKO ERRREGULAZIOA
A B
Farmakodinamika
RNALISOSOMA RNA
LISOSOMA(entzimak) (entzimak)
NUKLEOA DNANUKLEOA DNA
( ) (entzimak)
3.2.d. Hartzaileen beheranzko eta goranzko erregulazioa.Hartzailearen sintesiaren tasa jaisteak hartzaile-ekoizpen txikiagora darama, baitamintzean txertatzerako horien garraio txikiagora ere. Hartzaileen beheranzkoerregulazioa deitzen zaio fenomeno horri (A).Teorian, horrek neurotransmisioarensentsibilitatea txikiagotu ahal izango luke (desentsibilizazioa). Bestalde, hartzaileak,zenbait baldintzatan, gehiegi ere ekoitz daitezke (B). Hartzailearen gehiegizko sintesiakedo ekoizpenak, neurotransmisioko sentikortasuna areagotzeaz gain, gaixotasuna ere
d ksor dezake.
35
A
HARTZAILEEN GORANZKO ERREGULAZIOAFarmakodinamika
B
3.2.d. Hartzaileen goranzko erregulazioa.Eskeman, hartzaileen goranzko erregulazioaren adibidea ikus daiteke.Bide dopaminergiko nigroestriataleko hartzaile dopaminergikoak luzaro blokeatuz gero(A), hartzaile horien goranzko erregulazioa ager daiteke (“up” erregulazioa) (B).Ondorio klinikoa, “beranduko diszinesia”, mugimenduaren nahaste hiperzinetiko bat,izan daiteke. Neuronak blokeoa gainditzeko asmoz martxan jartzen duen alferrikakomekanismo baten ondorio izan daiteke “Up” erregulazio hori.
36
1
FARMAKOEN EKINTZA-TOKIAKFarmakodinamika
2
Neurona presinaptikoa
NeuronapostsinaptikoaHartzaileak
==
==
3
5 MAO-COMT
6
7
MAO
Tarte sinaptikoa
4Hartzaile presinaptikoa
7
3.3.- Sinapsiaren farmakologia.Farmakoek hainbat modutan eragin dezakete sinapsian:1.- Neurotransmisorea sintetizatuz2.- Besikuletan metatuz.3.- Neurotransmisorea askatuz (exozitosia)4.- Zitoplasmako neurotransmisoreak suntsituz (inaktibazio entzimatikoa)5.- Neurotransmisoreak tarte sinaptikoan suntsituz (inaktibazio entzimatikoa)6 N t i bi t6.- Neurotransmisorea birxurgatuz7.- Hartzaile postsinaptikoak eta presinaptikoak blokeatuz edo aktibatuz
37
Farmakoen ekintza-mekanismo batzuk
Efektu agonistak Efektu antagonistak
Entzimak
Neurotransmisorearenaitzindariak
Neurotransmisorearen sintesiaareagotu (adibidez, aurrekoen
kantitatea handituz)
Neurotransmisore kantitatea
Neurotransmisorearen sintesiainhibitu (adibidez, entzima
inhibituz)
Farmakodinamika
besikulak
Entzimak
Neurotransmisore kantitatea handitu, entzima suntsitzaileak
ezabatuz
Neurotransmisoreen askatzeaareagotu
Autohartzaileen efektuinhibitzailea galarazi
Neurotransmisoreen askatzeagutxitu
Neurotransmisorea besikuletatikkanporatu, entzimek
suntsi dezaten
Hartzaile postsinaptikoakaktibatu
Birxurgatzea inhibitu
Autohartzaileak aktibatu
Hartzaile postsinaptikoakblokeatu
3.3.- Sinapsiaren farmakologia.Farmakoen efektu agonistak eta antagonistak sinapsian.
38
Tirosina
DOPA
DAdopamina
Dieta
Sintesia (AMPT: blokeatu)
Antidepresibo batzuekerreakzioa blokeatzen dute
Erreserpinakbesikulak hustu
A
Farmakodinamika
DA
DADA
DA
DADOPAC (inaktibatua)
HARTZAILE DOPAMINERGIKOAK
Birxurgatzea
Kokainak blokeatu egiten du,baita metilfenidatoak eta antidepresibo batzuek ere, bainaindar gutxiagorekin
AskatzeaAntipsikotikoek,haloperidolak adibidez,hartzailea blokeatzen dute
Anfetaminekaskatzea areagotzen dute
egiten ditu
Neurona postsinaptikoa
AUTOHARTZAILEAK
Neu o a posts apt oa
Psikofarmakoek erreten ionikoen egoera ere alda dezakete:Anestesiko lokalakLitioaFenitoina: epilepsiaren tratamendua.Alkohola
B
3.3.- Sinapsiaren farmakologia.A: hainbat farmakoren ekintza-tokiak sinapsi dopaminergiko batean.B: goian azaltzen diren ekintza-tokiez gain, gutxiagotan gertatu arren, farmakoekerreten ionikoetan ere eragin dezakete.
39
DOSI-ERANTZUNAREN KURBAK
Gizabanako kopurua
Farmakodinamika
Dosia
erantzuten dutenak, %
Kualitatiboak
Bai/ez erantzuna
Dosia lg
4.1. - Dosi-erantzunaren kurbak. Kurba kualitatiboak.Dosi-erantzunaren kurbek farmako baten efektuen neurri zenbakizko edo matematikoa ematen digute. Kualitatiboak edo kuantitatiboak izan daitezke.Goian, kurba kualitatiboa azaltzen da: zenbatek erantzuten dioten (bai/ez) farmako-dosi berari.Dosia logaritmoetara ekarri ohi da; horrela, kurba sigmoidal simetrikoa lortzen da.
40
Erantzunaren intentsitatea
DOSI-ERANTZUNAREN KURBAK
Farmakodinamika
Efektua
Dosia
Kuantitatiboak/gradualak
erantzunarenintentsitatea
Dosia (log)
Dosi maximoaAtalase-dosia:
4.1. - Dosi-erantzunaren kurbak. Kurba kuantitatiboak.Kurba kuntitatiboek erantzunaren intentsitatea adierazten dute: farmakoaren dosidesberdinei (handituz doazen dosiei) emandako erantzuna. Kurba horietan, atalase-dosia eta dosi maximoa adierazten dira.Atalase-dosia: efektua sortuko duen farmakoaren dosi minimoa.Dosi maximoa: efektu farmakologiko maximoa lortzeko behar den dosia.
41
POTENTZIA
Mugaturiko efektu bat lortzeko behar den droga kantitate absolutua.
DOSI-ERANTZUNAREN KURBEN PARAMETROAK
Farmakodinamika
Efektua
A B C
Dosia
Potentzia handiagoa
4.2. a. Dosi-erantzunaren kurben parametroak. Potentzia.Irudian, potentzia desberdineko bi farmako adierazten dira: A farmakoa B farmakoabaino ahaltsuagoa da, efektu bera lortzeko B farmakoaren dosi handiagoak behardirelako. Beraz, efektua lortzeko behar den kantitatea zenbat eta txikiagoa, orduan etaahaltsuagoa izango da droga. Farmakoaren potentzia haren afinitatearekinerlazionaturik dago, baina haren farmakozinetika ere kontuan izan behar da.Potentziaren unitate-neurria ematerakoan, organismoaren pisua hartzen da kontuan;
/k t di t dmg/kg-tan adierazten da.
42
ERAGINKORTASUNA (EFIKAZIA)Desiratutako efektu terapeutikoa lortzeko duen gaitasuna ( Emax: Droga batekin lor daitekeen efektu terapeutiko handiena)
DOSI-ERANTZUNAREN KURBEN PARAMETROAKFarmakodinamika
Efektua
A
B asun
han
dia
goa
Emax
Emax
Dosia
CEraginkortaEmax
4.2. b. Dosi-erantzunaren kurben parametroak. Eraginkortasuna.Desberdina da farmakoetako (A,B eta C) bakoitzak lor dezakeen efektu maximoa(Emax). Dosiak handitu arren, B farmakoak ez du A farmakoaren efektua lortzerikizango, eta C farmakoak ez du B farmakoaren efektua lortzerik izango. Eraginkortasunajarduera intrintsekoarekin dago erlazionatuta.
43
100
ERAGINKORTASUNA/ POTENTZIA
A
DOSI-ERANTZUNAREN KURBEN PARAMETROAKFarmakodinamika
0
50
Era
ntz
un
a
B
C
0.1 1 107.50.8
Dosia (log)
4.2. c. Dosi-erantzunaren kurben parametroak. Eraginkortasuna versus potentzia.Irudian, eraginkortasuna eta potentzia konparatzen dira. A eta B farmakoekeraginkortasun bera dute, biek lor dezaketen efektu maximoa berdina delako, baina Afarmakoa ahaltsuagoa da, dosi txikiagoekin lortzen duelako efektu bera. Bestalde, Cfarmakoak beste biek baino eraginkortasuna nahiz potentzia txikiagoa du.
44
nekoa
100
A B
DOSI-ERANTZUNAREN KURBEN PARAMETROAK Farmakodinamika
Eran
tzuten duten lagunen
ehu
5 10 10050
0
50
DT50DE50
Dosia (mg)
B Kurba: efektu toxikoa (hilgarria)
A Kurba: efektu terapeutikoa
INDIZE TERAPEUTIKOA (IT) =Batez besteko dosi toxikoa DT50
Batez besteko dosi eraginkorra DE50
=
4.2. d. Dosi-erantzunaren kurben parametroak. Indize terapeutikoaIndize terapeutikoa farmakoaren segurtasunaren neurri bat da. Zehazki, dositerapeutikoaren eta dosi toxikoaren arteko erlazioa da: DT50/DE50.DT50: Laborategiko animalien eta subjektuen % 50engan efektu toxikoak eragiteko gaiden dosia. Kasu batzuetan, DT50 erabili ordez, DL50 erabiltzen da, hau da, % 50enganefektu hilgarriak eragiteko gai den dosia.DE50: Efektu desiratutakoa edo terapeutikoa subjektuen % 50engan eragiteko gai dend idosia.Zenbat eta IT handiagoa, handiagoa izango da farmakoaren segurtasuna.Irudiko adibidean, farmakoaren DT50-a 100 mg da, eta DE50-a 10 mg da. Beraz, indizeterapeutikoa 10 da.
45
EFEKTU TOXIKOA: efektu kaltegarria edo aurkakoa
Farmakodinamika
- Albo-efektua
- Efektu sekundarioa
Dosiaren mendekoak
- Efektu alergikoa
- Efektu idiosinkratikoa
Dosiarekin loturarik ez dutenak
4.2. d. Dosi-erantzunaren kurben parametroak. Indize terapeutikoa: aurkako efektuak.Aurkako efektuko lehen bi motak dosiaren mendekoak dira, eta ugarienak; beste biek,berriz, ez dute loturarik dosiarekin.- Albo-efektua: medikamentuaren ekintza farmakologikoaren efektu zuzena.- Efektu sekundarioa: ez da farmakoaren ekintza farmakologikoaren efektu zuzena,
baina bai haren ondorioa. Adibidez: efektu farmakologikoa diuresia izan daiteke;ondorioz, efektu sekundarioa, hipotentsioa.(A k bi k d i i bilt di )(Aurreko biak modu sinonimoan erabiltzen dira)
- Efektu alergikoa. Erantzun kualitatibo eta kuantitatibo desberdina. Immunitate-sistemaaktibatzearen ondorioa da.- Efektu idiosinkratikoa. Erantzun kualitatiboki desberdina. Norbanakoarenaldakortasunaren mendean dago.
46
ELKARREKINTZA FARMAKOLOGIKOAK
Bi edo botika gehiago ematen direnean, haietako
Farmakodinamika
Bi edo botika gehiago ematen direnean, haietako baten efektua edo guztiena aldatzen denean.
Aurkako efektuakEfektu toxikoakEfektu terapeutikok
edo
5.- Elkarrekintza farmakologikoak
47
ELKARREKINTZA FARMAKOLOGIKOAK
FARMAKOZINETIKOAK
Prozesu zinetikoen baten gainean gertatzen direnak dira hau da
Farmakodinamika
Prozesu zinetikoen baten gainean gertatzen direnak dira, hau da, ekintza-tokirainoko bidean: xurgatzean, banatzean, metabolizatzean edo ezabatzean.Farmakoaren maila plasmatikoa edo bioerabilgarritasuna aldatzen da ( edo ).
FARMAKODINAMIKOAK
Hartzaileetan (ekintza-tokian), hartzaileak aktibatu ondorengo prozesuetan edok k f kt d t i t fi i l ik t t t diaurkako efektua duten sistema fisiologikoetan gertatzen dira.
Farmakoaren ekintza farmakologikoa aldatzen da ( edo ).
5.1.- Elkarrekintza farmakolozinetikoak eta farmakodinamikoak.
48
ELKARREKINTZA FARMAKODINAMIKOAK: ONDORIOAK
A farmakoa A efektua
Farmakodinamika
B farmakoa B efektua
BATUKETA(A+B) efektua = A efektua + B efektua
AREAGOTZEA (SINERGISMOA)(A+B) efektua > A efektua + B efektua
ANTAGONISMOA(A+B) efektua < A efektua + B efektua
5.2. - Elkarrekintza farmakodinamikoak: ondorioak.Elkarrekintzak farmako baten edo bi farmakoren efektua handiagotzea eragitenduenean, efektu sinergikoa deitzen diogu. Batetik, sinergia gehigarria edo batuketa izandezakegu, baldin eta, haren ondorioz, bi farmakoren eragina banakakoen batuketa bada;areagotze-sinergia izan daiteke beste posibilitate bat, baldin eta, haren ondorioz, bifarmakoren eragina banakakoen batuketa baino handiagoa bada.Elkarrekintzak farmako baten edo biren efektuen txikitzea eragiten duenean,
t i d it diantagonismoa deitzen diogu.
49
ANTAGONISMO MOTAK
Farmakodinamika
LEHIAKORRA: Gaindigarria
EZ-LEHIAKORRA: Gaindiezina
5.2.1.- Antagonismo motak.Antagonismo lehiakorra atzeragarria da; beraz, gaindigarria izango da.Antagonismo ez-lehiakorra azterezina da; beraz, gaindiezina izango da.
50
a -100 Agonista tua
Agonista bakarrik-100
A B
Farmakodinamika
10-3 10-2 10-1 1
Agonistaren efektua
-
-
-
-
20
40
60
80
Agonistabakarrik
Agonista + antagonista
Agonistaren efekt Agonista +
antagonista 2x 10-7
Agonista + antagonista 4x10-7
A i k i ( M)
-50
0.6 4.8 38.4
Antagonistaren kontzentrazioaAntagonistaren kontzentrazioa
Agonistaren kontzentrazioa (mM) Agonistaren kontzentrazioa (mM)
ANTAGONISMO GAINDIGARRIA ANTAGONISMO GAINDIEZINA
5.2.1.a. - Antagonismo motak: gaindigarria eta gaindiezina.Bi modutako antagonismo bereiz ditzakegu:Lehiakorra bi farmakoak (agonista eta antagonista) hartzaile beragatik lehiatzendirenean gertatzen da. Kasu horretan, efektu maximora heltzea lortuko da, antagonistamugiarazten duen agonista kantitate nahikoa ematen bada: antagonismo gaindigarria(A).Antagonismo ez-lehiakorraren kasuan, zenbait hartzailerekin elkartzen dira farmakoak,t d it k h l t i t h t f kt i hi t i teta ez daiteke hel antagonismo mota horretan efektu maximora, nahiz eta agonista
kantitatea asko handitu: antagonismo gaindiezina (B).
51
-
koa A soilik100
Farmakodinamika
-
-
-
Efe
ktu
hand
iena
ren
ehun
ek
A + B
B soilik
75
50
25
Kontzentrazioa (log)
AGONISTA PARTZIALAREN KASUA
5.2.1.b. - Antagonismo motak: agonista partzialen kasua.Eskeman, agonista osoaren (A) eta agonista partzialaren (B) artean gertatzen denelkarrekintza irudikatzen da.Adibidean, bi farmakoek afinitate bera dute (% 100), baina A farmakoak 1eko aktibitateintrintsekoa du, eta B farmakoak, 0.5ekoa.A farmakoaren kantitate nahikoa ematen badugu soilik egongo dira hartzaile guztiakokupaturik, eta % 100aren efektua lortuko dugu.B f k k tit t hik t b d ilik di h t il ti kB farmakoaren kantitate nahikoa ematen badugu soilik egongo dira hartzaile guztiakokupaturik, eta % 50en efektua lortuko dugu.Bi farmakoak (A+B) batera ematen baditugu, farmakoetako bakoitzak hartzaileen % 50okupatuko du, eta, horren ondorioz, guztizko efektua % 75 izango da. Beraz, agonistapartziala agonista osoarekin batera ematean, lehenak antagonista moduan jokatzen du.
52
3.GAIA. FARMAKOZINETIKA
1- Sarrera.1.1.- Kontzeptua1.2.- Etapak
Farmakozinetika
2.- Xurgatzea (absortzioa).2.1.- Xurgatzea mugatzen duten faktoreak: farmakoaren ezaugarriak.
Zelularen garraio-mekanismoak2.2.- Xurgatzea mugatzen duten faktoreak: emateko bideak.2.3.- Bioerabilgarritasuna
3.- Banatzea.3.1.- Banatzea mugatzen duten faktoreak
4 E b t ld k t t i i4.- Ezabatzea: eraldaketa eta iraizpena.4.1.- Farmakoen metabolismoa.4.2.- Farmakoaren erdibizitza4.3.- Metabolismoa aldatzen duten faktoreak
5.- Elkarrekintza farmakozinetikoak.
6.- Laburpena.
53
Farmakozinetika
Farmakozinetikaren helburua
Farmakoa gorputzetik igarotzea: farmakoaren xurgatzea, banatzea eta ezabatzea.
1.1.- Sarrera. Farmakozinetikak farmakoak organismotik nola pasatzen ikertzen du,denboraren eta emandako kantitatearen arabera. Azken finean, farmakoak nola sartzendiren (xurgatzea), nola mugitzen diren eta nora doazen (banaketa) eta, azkenik, nolairteten diren (ezabapena) aztertzen du. Atal honetan, substantzia desberdinen arteangerta daitezkeen interakzio farmakozinetikoei buruzko aipamena ere egingo da.
54
XURGATZEA: farmakoa kanpotik odolera igarotzeaFaktoreak: - Farmakoaren ezaugarriak: iragazkortasuna, kontzentrazioa…
- Garraiorako mekanismoak- Emateko bideak: bide enterala eta parenterala- Prestakin farmazeutikoaren ezaugarriak
Bioerabilgarritasuna: xurgapen kantitatea eta xurgapen-abiadura
Farmakozinetika
g g p g pBANATZEA: odol-zirkulaziotik organoetara igarotzea
Faktoreak: baskularizazioa, adina, banaketa-bolumenaHesi hematoentzefalikoa: hesia gainditzeko bideak
EZABATZEA: gorputzetik kanpora igarotzea. Metabolismoa (eraldaketa) eta iraizpena(eskrezioa)Farmakoaren batez besteko bizitzaEzabaketaren zinetikaMetabolismoa aldatzen duten faktoreak
Odoleko kontzentrazio-maila egonkorra lortzeko
Administrazio-tasa = Ezabapen-tasa
1.2.-Irudian, etapetako bakoitzean kontuan izateko alderdirik garrantzitsuenak agertzendira. Azkeneko emaitza farmakoaren kontzentrazio plasmatiko egonkorra lortzea izangoda.
55
FARMAKOAREN EZAUGARRIAK
- Kontzentrazioa- Tamaina
XURGATZEA MUGATZEN DUTEN FAKTOREAK
Farmakozinetika
ZELULAREN GARRAIO-SISTEMAK (Mintza zeharkatzeko dauden mekanismoak)
Barreiadura
Tamaina- Lipodisolbagarritasuna- Ionizazio-maila- Erabiliko duten garraio-sistema
- Barreiadura- Garraio aktiboa- Endozitosia eta exozitosia. - Hartzaileek gidaturiko endozitosia
2.1-Farmakoaren xurgatzea errazten duten ezaugarriak honako hauek dira: pisumolekular txikia, kontzentrazio handia, lipodisolbagarritasuna eta ioinazio handia.Farmakoek zeluletan dauden garraio-mekanismoak erabiliko dituzte. Gainera, xurgatzeaprestakin farmazeutikoaren ezaugarrien mendean dago; hortaz, gas-egoeran(aerosoletan) dauden prestakinak xurgatzen dira ondoen; gero, likido-egoeran (jarabeaketa abar) daudenak, eta, azkenik, solidoek (pilulak eta abar) dute xurgatze motelena.
56
Solutuak
Farmakozinetika
Erretena Proteina
Barreiadurasinplea
garraiatzailea
Garraio pasiboa Garraio aktiboa
Lagundutako barreiadura
2.1.1-Farmakoek erabil dezaketen garraio zelularreko mekanismoak
57
ZELULAREN BARRUALDEA
Farmakozinetika
M l k l h di k Li id k lib kiMolekula txikiakbarreiadura bitartez
Molekula handiagoak lagundutako barreidurarenedo garraio aktiboaren bitartez
Lipidoek libreki zeharka dezaketemintza
2.1.2-Farmakoek beren ezaugarri fisiko-kimikoen arabera erabilitako garraio-mekanismoak
58
Molekula espezifikoa
Hartzailea (proteina)
Farmakozinetika
Zelularenbarrualdea
Hartzaileek gidaturiko endozitosia
Besikula
2.1.3-Endozitosia farmako batzuek xurgatze-prozesuan erabilitako garraio-mekanismobat da. Irudian, endozitosi mota berezi bat ageri da, zeinetan molekula-tipo jakinak eraespezifikoan garraiatzen baitira, mintzean kokatutako hartzaileek egiten dutenezagutzearen bitartez.
59
EMATEKO BIDEAK
Ah k (E t l )
XURGATZEA MUGATZEN DUTEN FAKTOREAK
Farmakozinetika
-Ahozkoa (Enterala)
- Injekzio bitartez (Parenterala): Garraiatzailea edo garraio-giroa kontuan izan behar da.
1.- Bena barnekoa2.- Larruazalpekoa3.- Muskulu barnekoa. Depot injekzioak4.- Peritoneo barnekoa
- Beste bide batzuk: arnasaren bitartez ematea, ondeste bidez ematea….
2.2-Farmakoa emateko bide erabilienak
60
BIDE ENTERALA:
Ahozkoa
Abantailak
Hartzeko errazaMerkeaEmateko formaren arabera
Farmakozinetika
MihipekoaO d k
Besteak
Desabantailak
Disolbagarritasun txikia dosi handitanMetabolismoaren lehen txandako efektuaUrdailean dagoen janariekin interakzioaHesteetako floraren gaineko efektu negatiboakEra solidoan ez daiteke erabil konorte gabeko pazienteengan
Lehen txandako efektua saihesten edo gutxitzen daOndestekoa
g
2.2.1-Bide enteral erabiliena ahozkoa da. Eskeman, bide horren abantaila eta desabantaila garrantzitsuenak aipatzen dira.
61
Ahozko ematea eta lehen txandako efektua
Farmakozinetika
Gibela
HesteaOdol-zirkulazioa
Farmakoa
Eraldatutako farmakoaGibela
(Entzimak)
2.2.2.- Hestearen paretetatik eta gibeletik lehen aldiz pasatzean gertatzen denfarmakoaren metabolismoak odol-zirkulaziora (sistemikora) heltzen den farmakokantitatea gutxitu dezake nabarmen.
62
BIDE PARENTERALA
Bena barnekoaAbantailak
Desabantailak
Lehen txandako efektua saihesten du.Erantzun bizkorra (dosia guztia eskurragarri).
Erantzun bizkorra (toxikotasun handiagoa).Esterilizazioa.
Farmakozinetika
LarruazalpekoAbantailak
Desabantailak
M sk l barnekoa
Lehen txandako efektua saihesten duXurgatze motela baina osoa
MingarriaEhunen narritadura
Muskulu barnekoa. Abantailak
Desabantailak
Peritoneo barnekoa
Lehen txandako efektua saihesten duXurgatze motela baina osoa
Mina, narritadura.Xurgatze alderraia edo osagabea
Depot injekzioak (*)
2.2.3-Irudian, injekzio bitarteko farmakoa emateko bideak azaltzen dira, baitabakoitzaren abantaila eta desabantaila nagusiak ere. Peritoneo barneko bidea animalia-esperimentazioan erabiltzen da batez ere.(*) Depot injekzioa: suspentsio oliotsuko farmako baten muskulu barneko injekzioariesker, farmakoaren askatze graduala gerta daiteke, hainbat egunetan zehar. Prestakinhorri esker, hainbat egunetako edo astetako medikazioa dosi bakarrean har daiteke.
63
BIOERABILGARRITASUNA:
Zenbat farmako egongo den erabilgarri une batean odol-zirkulazioan (zirkulazio sistemikoan).
Farmakozinetika
Xurgatze-kantitatearen eta xurgatze-abiaduraren menpe dago
Kantitatea:Emandako dosiaren zein ehuneko iristen den odolera. Neurria: % 0 - % 100. - Bena barneko ematearen kasuan % 100- Ahozko ematearen kasuan: zirkulazio sistemikora iritsi aurretik, gibeletik pasatzen da, eta ehuneko bat metabolizatu egingo da.
Abiadura: Zenbat denbora pasatzen den droga ematen denetik odoleko kontzentrazio handiena lortu arte (Tmax).
2.3.1-Odoleko farmako-kontzentrazioak ekintza-tokiko farmako kantitate erabilgarria adierazten du, hots, bioerabilgarritasuna.
64
Farmakoaren odol-mailak denboraren eta emateko bidearen arabera
EM
Farmakozinetika
o fa
rmak
o-ko
ntz
entr
azio
a ATEKO
BID
b.b.
p.b.
m.b.
ahozkoa
denbora
Od
olek
o
ematea
EAK
2.3.2-Xurgatze-abiadura farmakoaren emate-bidearen mende dago.b.b., bena barnekoa.p.b., peritoneo barnekoa.m.b., muskulu barnekoa
65
BANAKETABanaketaren bitartez, farmakoa gorputzaren ehunetara banantzen da.Farmakoa organismoko atal guztietara iritsiko da. Odol-hodietatik organoetara.Emandako kantitatearen zati bat bakarrik helduko da ekintzaren tokiraino
Farmakozinetika
BANAKETA ALDATZEN DUTEN FAKTOREAK- Xurgatzea baldintzatzen zuten berak.- Organoetako baskularizazioa- Plasmako proteinekiko lotura (albumina)- Banaketa-bolumena- Ehun mota- Adina, sexua....
GARUNAREN KASUA. HESI HEMATOENTZEFALIKOA- Odol-hodien eta likido zefalorrakideoaren artean kokaturik dauden mintzen hesia, bakterioak eta toxinak iragatea galarazten duena. - Ezaugarriak: astrozitoak eta odol-kapilarrak- Hesi hematoentzefalikoa gainditzeko bideak.
3.1-Banaketa baldintzatzen duten faktoreak:Xurgatze-prozesuan bezala, banaketa-prozesuan, farmakoa garraiatu behar da mintzzelularrean zehar, organoetara iristeko. Gainera, psikofarmakoen kasuan kontuan izanbehar da hematoentzefaliko hesia zeharkatu behar dutela.Baskularizazioa: zenbat eta odol-fluxu handiagoa, orduan eta farmako gehiago heldukoda organora.Plasmako proteinekiko lotura: zenbat eta handiagoa izan plasmako proteinetara( lb i ) l t ik f k k tit t d t t iki i d f k(albumina) loturiko farmako kantitatea, orduan eta txikiagoa izango da farmakokantitate librea eta, beraz, baita ekintza-tokira heltzen dena ere.Banaketa-bolumena: gorputzaren ataleko kantitatea (gorputzaren pisua, adina, sexua,altuera, eta abar) versus odoleko kantitatea.Ehun mota: beren izaeragatik, badaude ehunak farmakoak denbora gehiagoz atxikitzendituztenak. Adibidez, ehun adiposoak esteroide-izaerako anestesikoak atxikitzen ditu.
66
HESIHEMATOENTZAFALIKOA
astrozitoa
kapilarra
astrozitoarenoinakmintza
Farmakozinetika
Globulo gorriak
Zelulaarteko loturak
Kapilarraren hormakozelulak
KAPILAR-HORMA
Gliako zelula.
Neurona
kapilarraAstrozitoa
HORMA
Farmako-molekulak
Nerbio-SistemaZentrala
Gorputzeko besteatalak
...
.
3.1.1- Hesi hematoentzefalikoa osatzen duten elementuak: astrozitoak, kapilarrenhormak.Hesi hematoentzefalikoa farmakoa edo hainbat substantzia garunera iristea galaraztenduen iragazki eraginkorra da; hala ere, badaude hura gainditzea errazten dutenestrategiak. Adibidez, hesia gainditzea posible egiten duten ezaugarri fisiko-kimikoak(lipodisolbagarritasuna, garraio aktiboarekiko afinitatea, eta abar) dituzten farmakoakdiseinatzea.
67
EZABAKETA (KANPORAKETA)
ERALDAKETA (METABOLISMOA)
- Metabolismoa, batez ere, gibelean gertatzen da. Farmakoa eraldatu egiten da iraizketa errazago gerta dadin
Farmakozinetika
iraizketa errazago gerta dadin.- Sistema entzimatikoak: zitokromo P450.- Metabolito aktiboak eta inaktiboak.
IRAIZPENA
- Giltzurrunetan batez ereGiltzurrunetan, batez ere.- Errazago iraizten diren molekulak: polarrak eta hidrodisolbagarriak
4.-Farmakoa ezabatzeko, aurretik, eraldatu, metabolismoan gertatzen diren erreakziokimikoen bitartez, eta, gero, iraitzi egin behar da.
68
Farmakoen metabolismoa
Farmakozinetika
Organoak
Gibela
larruazala
birikak
giltzurrunak
hesteak
NSZ
4.1.- Farmakoen metabolismoan, entzima mota eta gorputzeko organo ugarik hartzendute parte, baina, batez ere, zitokromo P450 sistemako entzimei esker, eta gibeleangertatzen da haien metabolismoa.
69
Sistema entzimatiko P450ko familia eta azpifamilia genetikoak
Farmakozinetika
CYP 2 DFamilia Azpifamilia
CYP 2 D Antidepresiboak, antipsikotikoak, opiazeoak.CYP 2 C MAOren inhibitzaileak.CYP 1 A Metilxantinak, antipsikotiko atipikoak.CYP 3 A Bentzodiazepinak, antidepresiboak.
4.1.1.-P450 (CYP) sistema entzimatikoa entzima ugariz osaturik dago. Antzagenetikoaren arabera, familiatan (zenbakia) eta azpifamiliatan (zenbakiaren ondorendagoen zenbakia) sailkatzen dira. Haien mota bakoitzak farmako-talde espezifikoametabolizatzen du bereziki.
70
FARMAKOAREN BATEZ BESTEKO BITZITZA (ERDIBIZITZA): T1/2
Farmakozinetika
-Odoleko droga-kontzentrazioa erdira gutxitzeko behar den denbora.
Injekzio ondorengo denbora
Farmako hipotetiko baten plasmako kantitatea (mg), bena barneko injekzioaren ondoren igarotako ordu kopuruaren arabera
0 4 8 12 16 20 24
Farmako kantitatea (mg)
400800
200400
100200
50100
2550
1325
713
4.2.-Eskemako farmakoak 4 orduko erdibizitza du, eta lehen ordenako zinetikarijarraitzen dio. Nahiz eta farmakoa denbora luzean kontzentrazio baxuetan plasmanegon, efektu behagarriak farmakoa erabat ezabatu baino lehen desagertzen dira.
71
farm
akoa
ren
Ezabaketaren zinetikak
1 mailako zinetika
Farmakozinetika
Em
and
ako
ehu
nek
oah
ol m
aila
injekzioa
1. mailako zinetika.
0. mailako zinetika
Od
olek
o al
koh
minutuak
4.2.1.-Goiko irudiak gutxi gorabehera 30 minutuko erdibizitza duen nikotina bezalakodroga baten eskrezio-kurba tipikoa erakusten du.Beheko irudiak alkoholarena erakusten du, zeina ratio konstante batean ezabatzen baita(gutxi gorabehera 15 mg/100 ml/ordu). Alkoholerako funtzioa lerro zuzena da, etaerdibizitza-kontzeptua ez daiteke eman.
72
xurgatzeairaizpena
razi
oa
Odoleko droga-kontzentrazioa erdiragutxitzeko behar den denbora.
Farmakoaren T1/2
Farmakozinetika
Pla
smak
o k
ontz
entr
Efektuaren iraupena
Efektuaren intentsitatea
Maila plasmatikoen eboluzioa
4.2.2.-Farmakoaren kontzentrazio plasmatikoa, emandako denbora batean, bai xurgatzekantitate eta abiaduraren mende bai ezabapen kantitate eta abiaduraren mende egongoda. Farmakoaren erdibizitza (T1/2) bere kontzentrazio plasmatikoa erdira gutxitzekobehar duen denbora da, eta efektuak zenbat denbora iraungo duen adierazten du.
73
Efektu toxikoaEfektu toxikoa
1) 2)
Farmakoaren T1/2
Farmakozinetika
Efektu toxikoa
Pla
smak
o k
ontz
entr
azio
a
Efektu toxikoa
Efektu terapeutikoa
Pla
smak
o k
ontz
entr
azio
a
iraupenairaupena
4.2.3.1) Farmakoaren efektua iraunkorragoa izan dadin dosia handitzean, efektu toxikoaksortzen dituzten dosietara hel gaitezke.2) Farmakoaren erdibizitza ezagutuz, efektu toxikorik sortzen ez duen dosia emandezakegu, eta berriz eman dezakegu kontzentrazio plasmatikoa eraginkorrak ez direnmailetara iritsi baino lehen.
74
METABOLISMOA ALDATZEN DUTEN FAKTOREAK
ESPEZIEA
ADINA
Farmakozinetika
POLIMORFISMO GENETIKOAK: EDUKI ENTZIMATIKO DESBERDINA
FARMAKOLOGIKOAK
-METABOLISMOA AREAGOTU: odoleko droga-kontzentrazioa gutxitu:
-METABOLISMOA MOTELDU: odoleko droga-kontzentrazioa handitu
4.3.-Adinak, sexuak, dietak eta beste faktore batzuek entzima-jarduera eta, beraz,farmakoen metabolismoa alda dezakete. Bestalde, desberdintasun genetikoak(polimorfismo genetikoak) faktore garrantzitsuenetariko bat dira gizabanakoen artekoaldakortasun metabolikoari dagokionez. Gainera, farmako baten tratamendu luzeak edobeste farmako baten presentziak (faktore farmakologikoak) entzima-jarduera areagotuedo gutxitu dezake, eta, beraz, metabolismoa aldatu.
75
POLIMORFISMO GENETIKOAK
ALDAKETA
Farmakozinetika
ALDAKETA GENETIKOA ENTZIMA METABOLISMOA
Gene eza Entzima eza Metabolismoaren eza
Akats partziala Entzimaren eraginkortasungutxitua
Metabolismoa
Kopia errepikatuak Entzima kantitategehiago
Metabolismoa
Aldaketa funtzionalaAfinitate desberdinekoentzimak
Metabolismoa edo
4.3.1.-Polimorfismo genetikoak eta haren ondorioak metabolismoari dagokionez.
76
ALKOHOLA
ALKOHOL-DH
Faktore farmakologikoaFarmakozinetika
AZETALDEHIDOA
AZETIL-CoA
ALDEHIDO-DH
DISULFIRAMA
PRODUKTUAK
Alkoholaren metabolismoa eta disulfirama ematearen efektua: entzimekiko lehia (elkarrekintza farmakozinetikoa)
CO2 H2O Energia
4.3.2.-Disulfirama emanda, alkoholaren metabolismoa aldatzen da. Bi substantziakaldehido-DH-a entzimagatik lehiatzen dira; hots, bien metabolismorako behar daentzima hori. Beraz, azetaldehidoa (alkoholaren metabolismoko bitarteko produktua) ezdaiteke azetil-CoA bihur, eta organismoan metatzen da. Azetaldehido-metaketak nahi ezdiren efektuak sortzen ditu pazienteengan. (Disulfirama alkoholismoaren tratamenduanerabiltzen da).
77
ELKARREKINTZA FARMAKOZINETIKOAK
Ekintza-tokirainoko bidean gertatzen dira.Farmakoaren maila plasmatikoa edo bioerabilgarritasuna aldatzen da ( edo )
Farmakozinetika
Farmakoen metabolismoan eragiten duten elkarrekintzak:
-Bietako baten METABOLISMOA AREAGOTU: Odoleko farmakoaren kontzentrazioa gutxitu.
Zigarreta erretzearen eraginez 1A2 entzima mailak
antidepresibo maila
Farmakoen metabolismoan eragiten duten elkarrekintzak:
- Bietako baten METABOLISMOA MOTELDU: odoleko droga-kontzentrazioa gehiagotu.
Alkohola eta disulfiramaFluvoxamina + kafeina: Kafeina SBIS + ADT: ADT
5. Bi farmako batera ematen direnean, bietako baten efektuak edo bienak areagotu edo gutxiagotu daitezke. Elkarrekintza farmakozinetikoak bi farmako batera ematean bietako baten edo bien xurgapena, banaketa edo ezabaketa handitu edo txikiagotu delako gertatzen dira. Garrantzitsuenak farmakoen metabolismoan eragiten dutenak dira. Horren adibidea da, esaterako, alkohola eta disulfirama batera ematen direnean gertatzen dena (aurreko ppt).(SBIS: serotoninaren birxurgatzearen inhibitzailea, antidepresiboa; ADT: antidepresibo t i iklik )triziklikoa)
78
XURGATZEA
GORPUTZEKOBESTE
ATALAK
BAN
Farmakozinetika
FARMAKOA ODOLA
EKINTZARENTOKIA
METABOLISMOAESKREZIOA(IRAIZKETA)
NATZEA
EZABATZEA
( )
6.- Farmakozinatikaren laburpena
79
4. GAIA.- ANTIPSIKOTIKOAK
1.- Sarrera.
2.- Antipsikotikoen erabilera klinikoa.
3 E ki f i i k di i k
Antipsikotikoak
3.- Eskizofreniaren sintomak eta dimentsioak.
4.- Antipsikotikoen sailkapena.
5. Antipsikotiko klasikoak.5.1.- Efektu farmakologikoak5.2.- Ekintza-mekanismoa5.3.- Eskizofreniaren hipotesi dopaminergikoa5.4.- Efektu terapeutiko eta sekundarioen ekintza-mekanismoa5 5 -Antipsikotiko klasikoen sailkapena5.5. Antipsikotiko klasikoen sailkapena5.6.- Antipsikotiko klasiko merkaturatuak.
6.-Antipsikotiko atipikoak.6.1.- Ezaugarriak6.2.- Ekintza-mekanismoa6.3.- Antipsikotiko atipiko ASDak6.4.- Beste antipsikotiko atipikoak 6.5.- Antipsikotiko atipiko merkaturatuak.
80
Antipsikotikoak
HISTORIA
LEHEN PSIKOFARMAKOA: KLORPROMAZINA (DELAY-DENIKER, 1952)
TERMINOLOGIA
NEUROLEPTIKOAK - PSIKOLEPTIKO BARRUAN- EFEKTU NEUROLEPTIKOAK: Geldotasun psikomotorra
Isiltasun emozionalaAxolagabetasun afektiboaEkimen urritua, apatiaPentsamendu-prozesuen geldotasuna
adierazgarritasun afektiboaren eza
ANTIPSIKOTIKOAK: sintoma psikotikoak tratatzeko farmako eraginkorrak
1.-Sarrera:Klorpromazina izan zen lehen agente psikotropikoa. Hasiera batean, ebakuntza kirurgikoeksortzen zuten antsietatearen kontra erabiltzen zen, baita antihistaminiko gisa ere (Laborit, 1933).Geroago, Delayk eta Deniker-ek (1952), haren efektuak ikusiz, eskizofreniaren tratamendurakoproposatu zuten klorpromazina. Horri buruzko lehen lana 1952an argitaratu zuten.Psikiatriarako, aurrerapen handia izan zen psikofarmakoen erabilera; ordu arte, gaixoakgiltzapeturik egoteaz gain, TEK eta koma intsulinikoak erabiltzen baitziren tratamendu gisa.Klorpromazinaren erabilerari esker, gaixoak gizarteratu eta lan-mundura atera zitezkeen.Terminologia:Hasieran, eskizofreniaren tratamendurako erabiltzen ziren farmakoei neuroleptiko izena emanzitzaien, neurolepsia sortzen zutelako esperimentuetan erabilitako animaliengan (eskemanadierazten dira neurolepsiaren sintomak) eta gizakiarengan ere antzeko sintomak sorraraztenzituztelako. Neuroleptikoak beste talde zabalago baten barruan sailkatzen dira, Psikoleptikoentaldean, honela:Neuroleptikoak: lasaigarri nagusiak dira.Antsiolitikoak: lasaigarri arinak dira.Gaur egun antipsikotiko deitzen zaie sintoma psikotikoen tratamendurako erabiltzen direlako;Gaur egun, antipsikotiko deitzen zaie, sintoma psikotikoen tratamendurako erabiltzen direlako;hau da, eskizofrenian, zein beste edozein nahaste psikiatrikotan azaltzen diren sintomapsikotikoak tratatzeko.Psikosia: zenbait nahaste psikiatrikori loturik joan daitekeen sintoma multzoa edo sindromea da.Haluzinazioak, liluraldiak (ilusioak), behintzat, azaltzen dira. Gehienetan, sintoma horiekinbatera, hizkera desantolatua, jokabide desantolatua eta errealitatearen distortsioa azaltzen da.
81
ANTIPSIKOTIKOEN ERABILERA KLINIKOA
ESKIZOFRENIA
Antipsikotikoak
PSIKOSIAREKIN BATERA DOAZEN NAHASTE AFEKTIBOAK
HUNTINGTON KOREA
GILLES DE LA TOURETTE SINDROMEA
JOKABIDE AGRESIBOA
ALZHEIMERRAREN SINTOMA BATZUK
ZAHARTZAROKO ELDARNIOAK ETA HALUZINAZIOAK
PSIKOSI MANIAKO-DEPRESIBOAK: SINTOMA MANIAKOAK ETA ILUSIOAK
ANTIEMETIKO GISA
AUTISMOA: ZENBAIT KASUTAN, SINTOMA BATZUETARAKO
NOK (NAHASTE OBSESIBO-KONPULTSIBOA)
2.-Eskizofreniaren tratamendurako, lehen aukerako psikofarmakoak dira. Hala ere,eskeman adierazten den bezala, hainbat nahasteren tratamendurako ere erabiltzen dira,beste psikofarmakoekin batera.
82
Eskizofrenia: fenotipoa
eskizofreniaSindromea….
Antipsikotikoak
Sintoma positiboak-Haluzinazioak-Delirioak (eldarnioak)
Sintoma negatiboak-Apatia
Sintomatan deskonposatu
Apatia-Anhedonia-Ahultze kognitiboa-Disforia neuroleptikoa
3.1-Eskizofrenia nahaste psikotiko konplexu (heterogeneo) bat da; garapen eta eboluzioaldakorrak ditu, eta, gehienetan, bizitzaren esparru askotan eragin suntsitzaileak etahondatzaileak ditu nahaste kroniko horrek.Eskizofreniaren sintomak positiboetan eta negatiboetan banatzen dira gehienetan.Positiboak: antipsikotikoekin hobekien tratatzen diren sintomak dira. Sintomapositiboek funtzio normalaren gehiegizkoa adierazten dute, eta, haluzinazio etadelirioekin batera, hizkeraren eta komunikazioaren distortsioa edo gehiegizkoa sard it k b b it j k k t t ik d t tdaitezke barne, baita jokaera katatonikoa edo aztoratua ere.Negatiboak: funtzio normalaren gutxitzetzat har daitezke eskizofrenian. Primarioak edosekundarioak izan daitezke. Lehenengoak eskizofreniaren defizit primarioak eragindakoezaugarri adierazleak lirateke. Sintoma negatibotzat hartzen diren eskizofreniaren bestedefizitak positiboen ondorio edo antipsikotikoen tratamenduak sorturiko efektuestrapiramidaleen ondorio lirateke.
83
ESKIZOFRENIAREN DIMENTSIOAK
Eskizofrenia
Antipsikotikoak
Sintoma positiboask
Sintoma negatiboak
Antsi/depr Sintomaagresiboak
Sintoma kognitiboak
3.2.-Eskizofreniaren diagnostikorako irizpide formaltzat hartu ez arren, askotan,nahastearen sintomak bost dimentsiotan azpimultzokatzen dira. Tratamenduaksintometara bideratuta daudenez, askok interesgarria deritzote horrelako sailkapenari,tratamenduaren aukera egiterakoan.
84
ANTIPSIKOTIKOEN SAILKAPENA
I - KLASIKOAK EDO KONBENTZIONALAK
Antipsikotikoak
I.- KLASIKOAK EDO KONBENTZIONALAK
:INTZISIBOAK (DESINHIBITZAILEAK) : potentzia ,
: potentzia ,
EEP , lasaigarri
lasaigarriLASAIGARRIAK EEP ,
II- ATIPIKOAK
4.- Antipsikotiko klasikoak edo konbentzionalak.Eskizofreniaren tratamendurako eraginkor agertu ziren lehen farmakoak dira. 1950ekohamarkadan aurkitu ziren, baina beren ekintza antipsikotikoaren mekanismoa geroagoezagutu zen. 1970an onartu zen hartzaile dopaminergiko D2ak blokeatzeko gaitasunazela neurolepikoen propietate antipsikotikoaren erantzule. Ekintza hori eraginkortasunantipsikotikoaren erantzule izateaz gain, efektu sekundario kaltegarri gehienen arrazoiada.A ti ik tik ti ik kAntipsikotiko atipikoak.1990eko hamarkadan agertu ziren. Atipikoak deritze klinikoki efektu estrapiramidalgutxi sortzen dutelako eta sintoma negatiboak tratatzeko konbentzionalak bainoeraginkorragoak direlako. Atipikoen propietate farmakologikoak ere desberdinak dira.
85
EFEKTU ANTIPSIKOTIKOA
EFEKTU LASAIGARRIA
ANTIPSIKOTIKO KLASIKOAKEFEKTU FARMAKOLOGIKOAK
Antipsikotikoak
EFEKTU ANTSIOLITIKOA
ATARAXIA (sindrome neuroleptiko defizitarioa)
EFEKTU MOTORRAK AKUTUAK (EPE MOTZEAN)
AKATISIADISTONIA AKUTUAPARKINSONAREN SINTOMAK
BERANDUKOAK (EPE LUZEAN)BERANDUKOAK (EPE LUZEAN)DISZINESIA BERANTIARRA
EFEKTU ENDOKRINOAK
BESTE EFEKTU BATZUKKARDIOBASKULARRAK: HIPOTENTSIOAEFEKTU ANTIEMETIKOAAHO-LEHORTASUNA, LOGALEA, IDORTASUNA, PISUA HARTZEA, IKUSMEN LAUSOA...
SINDROME NEUROLEPTIKO GAIZTOA
5.1.-Antipsikotiko klasikoen efektu farmakologikoak
Efektu antipsikotikoa:Antipsikotiko konbentzionalek sintoma positiboak gutxitzen dituzte, batez ere. Efektu terapeutikoa azaltzeko, zenbait egunbehar dira, eta ez dira sintoma guztiak batera gutxitzen edo desagertzen.Efektu lasaigarria:Tratamenduaren hasieran ikusten da, eta, gero, gutxituz doa. Ez da efektu antipsikotikoaren erantzulea. Egoera batzuetan,efektu desiragarria izaten da, agerraldiak edo krisialdiak aztoramenarekin eta agresibitatearekin batera azaltzen direnean, hainzuzen ere.Efektu antsiolitikoa:Psikosiarekin loturiko antsietatearen tratamendurako egokia, baina ez antsietateak eragindako nahasteen tratamendurako.Ataraxia:A l b t k t ki t it t lt b iti Adi it f ktibAxolagabetasun-egoera, non kemena eta ekimena gutxituta azaltzen baitira. Adierazgarritasun afektiboaren eza.Eskrizofreniaren sintoma negatiboen antzekoak.Efektu motorrak:Antipsikotikoek sorrarazten dituzten mugimendu azinetikoak eta hiperzinetikoak; sintoma estrapiramidal deitzen zaie.- Akutuak: tratamendua hasi eta denbora laburrean azaldu daitezke.-Parkinson eritasunaren antzeko sintomak eragiten dituzte antipsikotikoek. Sindrome azinetikoa da, eta muskuluenzurruntasuna, dardarak eta mugimendu geldoak ager daitezke, besteak beste. Batzuetan, tratamendua luzatzean, tolerantziagertatzen da erreakzio horiekiko.-Akatisia: egonezinaren sentimendu subjektiboa. Pazienteek diote nekea eta mina sumatzen dutela, baina ezin dute minakokatu.-Distonia: muskuluen nahigabeko uzkurdurak, aurpegikoak, lepokoak, mihikoak eta begikoak, batez ere, baina gorputzekobeste muskuluetako uzkurdurak ere gerta daitezke batzuetan. Sarritan, tratamendua luzatzean, tolerantzia gertatzen daerreakzio horiekiko.- Berandukoak: tratamendua 6 hilabete edo gehiago luzatzean ager daitezke. Diszinesia berantiar izeneko mugimenduBerandukoak: tratamendua 6 hilabete edo gehiago luzatzean ager daitezke. Diszinesia berantiar izeneko mugimenduhiperzinetikoak: keinuak, mihi eta ezpainetako mugimendu errepikatuak (hurrupatze-mugimendua), murtxikatze-mugimenduak, baita gorputz-adarreko eta -enborreko bihurdura-mugimenduak ere. Ez dago sintoma horiek sendatzekotratamendu egokirik.Erreakzio motor horiek azaltzea hainbat faktoreren menpe dago; besteak beste, erabilitako farmakoaren, dosiaren etasubjektuaren menpe.Efektu endokrinoak:Hiperprolaktinemia, hau da, prolaktinak odolean duen kontzentrazioa handitzea.Sindrome neuroleptiko gaiztoa:Oso gutxitan gertatzen da. Sukarra, muskuluen zurruntasuna, hipertentsioa, izerdia eta kontzientzia galtzea dira lehenadierazle, baina, segidan, bihotz-hutsegitea, arnas eta giltzurrun- gutxiegitasun larria ager daiteke, eta, azkenik, heriotza.
86
SINDROME NEUROLEPTIKO GAIZTOA
AZALPEN (SINTOMA) KLINIKOAK
Hasiera: 24-72 ordu tratamendua hasi ondorenIraupena: 5-15 egun
Antipsikotikoak
Orokorrak: hipertermia (40º-42º), izerdia, deshidratazioaKardiobaskularrak: takikardia, hipertentsio arteriala, arritmiak, gastu kardiako gutxituaNeurologikoak: zurruntasun muskularra, kontzientzia gutxitzea, dardarak, konbultsioakBeste batzuk: giltzurrun-gutxiegitasuna, disuria, gernuaren inkontinentzia
ARRISKU-TALDEAK
Agerraldi psikotiko akutuaDepot tratamendua
TRATAMENDUA
Agonista dopaminergikoakDepot tratamenduaAlkoholismo kronikoaGizonezkoak18-40 urte bitartekoak
Agonista dopaminergikoakLasaigarri muskular periferikoak (Dantroleno)Benzodiazepinak
5.1.2.-Sindrome neuroleptiko gaiztoaren ezaugarriak
87
ANTIPSIKOTIKO KLASIKOEN EKINTZA-MEKANISMOA
Antipsikotikoak
HARTZAILE DOPAMINERGIKOEN ANTAGONISTAK (DA2 batez ere)
HORREZ GAINERA:M1 (muskarinikoa), ALFA-1 (NORADRENERGIKOA) etaH1 (histaminergikoa)HARTZAILEEN ANTAGONISTAK
ESKIZOFRENIAREN HIPOTESI DOPAMINERGIKOA:HIPERAKTIBITATE DOPAMINERGIKOA
5.2.1.-Ez dago garbi zein den eskizofreniaren etiologia, baina ikertzaile gehienek ustedute faktore ugarik parte hartzen dutela: genetikoek, neurobiologikoek, neurokimikoekneuropsikologikoek eta ingurunekoek.Ikerketa asko egin dira jatorriari buruz. Ikerketa horiek adierazi dute elementugenetikoek eta bizitzako gertaera estresagarriek zerikusi handia dutelaeskizofreniarekin. Zantzu edo seinale neurologiko ezohiko batzuk ere aurkitu dira, etabadirudi garuneko lesioak, beharbada jaiotzan gertatukoak, eskizofreniaren kausa
t it b t i d it k l k b t tgarrantzitsu bat izan daitezkeela kasu batzuetan.Hala ere, eskizofreniaren etiopatogeniaren ikerketan, alor neurokimikoa izan daezagunena eta nagusia azken urteetan. Horren lehen adierazpena eskizofreniarenhipotesi dopaminergikoa da. Hipotesi horren arabera, nahastea garuneko hainbategituratan eta bidetan gertatzen den hiperaktibitate dopaminergikoaren eraginez sortzenda:
Antipsikotikoen efektu terapeutikoa ezagutzen zen, eta jakin zenean haren akzio-p p g , jmekanismoa hartzaile dopaminergikoak blokeatzea zela eta, hala, aktibitatedopaminergikoa txikiagotzen zela, eskizofreniaren hiperaktibitate dopaminergikoarenhipotesia agertu zen.
88
Antipsikotikoak
5.2.2.- Antipsikotiko klasikoaren molekula baten ikonoa. Ekintza-mekanismoaadierazteko erabiltzen da:H1: hatzaile histaminergikoen blokeoa. Antagonista histaminergikoaAlfa-1: hartzaile noradrenergikoen blokeoa. Antagonista noradrenergikoa.M1: hartzaile muskarinikoen blokeoa: Antagonista kolinergikoaD2: hartzaile dopaminergiko D2en blokeoa. Antagonista dopaminergikoa
89
NERBIO-BULTZADA
TIROSINA
Antipsikotikoak
DOPAC
MAO
Autohartzailea(askatzea)
Autohartzailea(sintesia)
THTIROSINA
DOPA
DA
1
3a
4b
COMTMT
MAOHVA
NEURONA POSTSINAPTIKOA
DA
2
3b
4a
4b
5.2.3.-Sinapsi dopaminergikoa:(1) Dopaminaren sintesia eta inplikaturiko entzima (TH: tirosina hidroxilasa)(2) Dopamina askatzea(3) Hartzaile dopaminergiko presinapatiko (autohartzaileak) (3a) eta postsinaptikoak(3b)(4) Dopamina ezabatzea: birxurgapena (4a) eta deskonposaketa entzimatikoa (COMT:Katekol-orto-metil-transferasa, eta MAO: monoamino oxidasa) (4b)DOPAC MT t HVA d i t b lit kDOPAC, MT eta HVA: dopaminaren metabolitoak.
90
HARTZAILE DOPAMINERGIKOAK
TRANSDUKZIO -MEKANISMOA
METABOTROPIKOAK:BIGARREN MEZULARIA: AMPz
Antipsikotikoak
AZPIMOTAK
D1 eta D5 (D1-antzekoa) adenilziklasa aktibatuD2 eta D3, D4 (D2-antzekoak): adenilziklasa inhibituHartzaile presinaptikoak eta postsinaptikoakAutohartzaileak: D2
GARUNEKO ALDE DESBERDINETAN, BANAKETA DESBERDINA
5.2.4.-Hartzaile dopaminergikoak bi multzo nagusitan sailkatzen dira: D1 eta D2. Biakmetabotropikoak dira, eta biek erabiltzen dute AMPz-a 2. mezulari gisa.Gaur egun, hartzaile multzo bakoitzeko azpimotak ezagutzen dira.
91
2
1
3
4
eta frontala)
1 .BIDE NIGROESTRIATALA (Substantzia beltza- Gongoil basalak)
2 .BIDE MESOLINBIKOA (Tegmentoa-Accumbens nukleoa)
3 .BIDE MESOKORTIKALA (Tegmentoa-Azal linbiko eta frontala)
4 .BIDE TUBEROINFUNDIBULARRA (Hipotalamo-Hipofisia)
Antipsikotikoak
5.2.5.- Neurona dopaminergiko gehienen gorputz neuronalak tegmentu-area bentralean,substantzia beltzean eta nukleo arkutuan kokatzen dira.
-Antipsokotiko klasikoek bide dopaminergiko guztietako D2 hartzaileak blokeatzendituzte. Honako bide dopaminergiko hauek dira garrantzitsuenak:Bide nigroestriatalaBide mesolinbikoaBid k tik lBide mesokortikalaBide tuberoinfundibularra-Bide horiek guztiak blokeatzean, efektu antipsikotikoaz gain efektu kaltegarriak ereazaltzen dira.
92
BIDE DOPAMINERGIKOAK (NSZ)
1.- BIDE MESOLINBIKOA: tegmentua (ATB) Sistema Linbikoa Usaimen-tuberkuluakFuntzioa: Emozioen substratua Amigdala
(emozio tonua sari mekanismoak) Accumbens N
Antipsikotikoak
(emozio-tonua, sari-mekanismoak) Accumbens N.
2.- BIDE NIGROESTRIATALA: Substantzia beltza Gorputz ildaskatua* (Gongoil basala)Funtzioa: koordinazio motorra
3.- BIDE MESOKORTIKALA: ATB Garun Azala ( Frontala eta zingularra)Funtzioa: estresera egokitzea, motibazioa, jokabidearen denborazko
i i t l i i l korganizazioa eta erlazio sozialak
4.- BIDE TUBEROINFUNDIBULARRA: Hipotalamoa Hipofisiko infundibuluaFuntzioa: prolaktinaren jarioa kontrolatu
5.2.6.- Bide dopaminergiko bakoitzaren funtzio garrantzitsuenak(*Gorputz ildaskatua: striatum)
93
ANTIPSIKOTIKO KLASIKOAK
TRANSMISIO DOPAMINERGIKOAREN ANTAGONISTAK: D2 HARTZAILEEN ANTAGONISTAKBESTE HARTZAILEEN ANTAGONISTAK: ANTAGONISTA, M1, ALFA1 eta H1
Antipsikotikoak
ESKIZOFRENIAREN HIPOTESI DOPAMINERGIKOA I:HIPERAKTIBITATE DOPAMINERGIKOA
Aldeko eta kontrako datuak
5.3. 1.-Ezkizofreniaren hiperaktibitate dopaminergikoaren hipotesia.Aldeko datu batzuk:-Izaera desberdineko antagonista dopaminergikoek efektu antipsikotikoa dute.-Izaera desberdineko agonista dopaminergikoek sintoma psikotikoak sorraraztendituzte.-Gaixo eskizofrenikoei hil ondoren egindako azterketek erakusten dute garuneko D2hartzaileen kopuru aldatua izaten dutela.K t k d t b t kKontrako datu batzuk:-Efektu antipsikotikoa ez da tratamendua hasi bezain laster sumatzen, eta hala izanbehar luke efektu terapeutikoaren arrazoia D2 hartzaileen blokeoa balitz.-Ez da sintoma negatiboen gutxitzea gertatzen.
94
ANTIPSIKOTIKO KLASIKOAK
TRANSMISIO DOPAMINERGIKOAREN ANTAGONISTAK: D2 HARTZAILEEN ANTAGONISTAKBESTE HARTZAILEEN ANTAGONISTAK: ANTAGONISTA, M1, ALFA1 eta H1
Antipsikotikoak
ESKIZOFRENIAREN HIPOTESI DOPAMINERGIKOA II
DAMESOLINBIKOA
SINTOMATOLOGIAPSIKOTIKOPOSITIBOA
SINTOMATOLOGIADAMESOKORTIKALA
SINTOMATOLOGIAPSIKOTIKONEGATIBOA
5.3.2.-Antipsikotikoek sintoma negatiboak okerragotzen dituztela ikusita,eskizofreniaren hipotesi dopaminergikoa zehaztu edo berritu egin zen. Hala, hipotesiberrituak dio eskizofrenian aktibitate dopaminergikoaren disregulazioa edo desorekagertatzen dela:Alde batetik, transmisio dopaminergiko mesolinbikoaren hiperaktibitatea gertatzen da,eta sintoma positiboak sorrarazten ditu horrek, baina transmisio dopaminergikomesokortikalaren hipoaktibitatea ere gertatzen da, eta horrek, berriz, sintoma
tib i t di bidnegatiboei ematen die bidea.Argitu beharra dago badirela eskizofreniaren beste hipotesi biologiko batzuk; horietakobatzuk osagarriak.
95
Antispikotiko klasikoak: efektu terapeutiko eta sekundarioen ekintza-mekanismoa
Antipsikotikoak
5.4.-1.-Bide dopaminergiko guztietako hartzaile dopaminergikoak blokeatzean, honakoefektu hauek sortuko dira:Bide mesolinbikoko D2 hartzaileen blokeoak (2):Sintoma positiboak desagertzea.Bide mesokortikaleko D2 hartzaileen blokeoak (3):Sintoma negatiboak okerragotzea.Bide nigroestriataleko D2 hartzaileen blokeoak (1):N h t t k ( f kt t i id l k)Nahaste motorrak (efektu estrapiramidalak).Bide tuberoinfundibularreko D2 hartzaileen blokeoak (4):Prolaktina gehiegi jariatzea.
96
Neurona DA Neurona kolinergikoa
(Striatum) DOPAMINA-AZETILKOLINAELKARREKINTZABIDE
AntipsikotikoakAntipsikotikoak
BIDE NIGROESTRIATALEAN.
ANTIPSIKOTIKOENEFEKTU SEKUNDARIO MOTORRAK: EEPak
(akutuak)
AzetilkolinaDopamina
AntipsikotikoaAntikolinergikoa
5.4.2.- Bide dopaminergiko nigroestriatalean gerta daitezkeen anomaliak:Antipsikotikoek, D2 hartzaileak blokeatzean, DA/ACh balantzearen desoreka dakartegorputz ildaskatuan. Egoera normalean, dopaminak eragin inhibitzailea dauka neuronakolinergikoan. Hartzaile dopaminergikoaren blokeoak eragin inhibitzailea deuseztatzendu, eta, hala, gehiegizko aktibitate kolinergikoa sortzen da, eta, horren ondorioz,Parkinson-sintomak azalduko dira.Horregatik, antipsikotikoek sortutako efektu estrapiramidalak tratatzeko, farmako
tik li ik k bilt di P ki it it d tantikolinergikoak erabiltzen dira, Parkinson eritasunean egiten den antzera.
97
EEP AKUTUEN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA (PARKINSONAREN AURKAKOAK
GENERIKOA MERKATUKOA DOSIA (mg/egun)
Antipsikotikoak
Biperidino
Prociclidina
Trihexifenidilo
Akineton
Kemadren
Artane
2-8
6-20
2-15
5.4.3.-Efektu estrapiramidalak eta Parkinson eritasuna tratatzeko erabiltzen direnfarmakoak.
98
Bide dopaminergiko nigroestriataleko hartzaile dopaminergikoak luzaro blokeatuz gero, horiengoranzko erregulazioa ager daiteke (“up” erregulazioa). Ondorio klinikoa, “diszinesia berantiarra”,mugimenduaren nahaste hiperzinetiko bat izan daiteke. Neuronak blokeoa gainditzeko asmoz martxan jartzen duen alferrikako mekanismo baten ondorio izan daiteke “up” erregulazio hori.
A
ANTIPSIKOTIKOEN EFEKTU SEKUNDARIO MOTORRAK: EEPak (Berantiarrak) Antipsikotikoak
B
Bide nigroestriatala
Bide nigroestriatala
5.4.4.-Bide dopaminergiko nigroestriatalean gerta daitezkeen anomaliak:Egoera normalean, dopaminak neurona kolinergikoan eragin inhibitzailea du. Hartzailedopaminergikoen kopurua gehitzean, dopaminaren eragin inhibitzailea handitu egitenda; hala, aktibitate dopaminergikoak azetilkolinarena nagusitzen du. Aldaketa hori izandaiteke, autore batzuen arabera, diszinesia beratiarraren arrazoia.
99
Pisua hartuLogalea
H1-en menpe
ZorabioaPresio arterialaren gutxitzea
AntipsikotikoakAntipsikotikoak
Alfa-ren menpe
ANTIPSIKOTIKOKLASIKOA
HI, Alfa-1 eta M1 HARTZAILEEN BITARTEKO EFEKTU SEKUNDARIOAK
LogaleaAho-lehortasunaIkusmen lausoaIdortasuna
M1-en menpe Efektu terapeutikoa (Psikosiaren
hobekuntza) eta efektu sekundarioak
M1D2-ren menpe
5.4.5.- Antipsikotiko klasikoek, hartzaile dopamienergikoak blokeatzeaz gain, bestehartzaile motak ere blokeatzen dituzte, eta, horren ondorioz, hainbat efektu sorraraztendituzte.Hartzaile muskarinikoen antagonismoak logalea, idortasuna, aho-lehortasuna etaikusmen lausoa sorrarazten ditu.Hartzaile adrenergikoen antagonismoak zorabioak, hipotentsio ortostatikoa eta efektukardiobaskularrak sorrarazten ditu.H t il hi t i ik t i k i h t d t l l iHartzaile histaminergikoen antagonismoak pisua harrarazten du eta logalea sorrarazi.
100
EFEKTU ANTIPSIKOTIKOARENEKINTZA -MEKANISMOA
D2 HARTZAILEEN BITARTEKOA
D2 HARTZAILE MESOKORTIKALEKOANTAGONISMOA: Sindrome neuroleptiko defizitarioa
D2 HARTZAILE NIGROESTRIATALEKO
D2 HARTZAILE MESOLINBIKOKO ANTAGONISMOA
Antipsikotikoak
EFEKTU SEKUNDARIOEN EKINTZA-MEKANISMOA
D2 HARTZAILE NIGROESTRIATALEKO ANTAGONISMOA: EEP
D2 HARTZAILE TUBEROINFUNDI-BULARREKO ANTAGONISMOA: PRL
BESTE HARTZAILEENBITARTEKOA
M1 ANTAGONISMOA: logalea, idortasunaaho lehorra, ikusmen lausoa
ALFA1 ANTAGONISMOA: zorabioak, hipotentsio ortostatikoa, efektu kardio-
(efektu autonomikoakbatez ere) p
baskularrak
H1 ANTAGONISMOA: pisua ,logalea
batez ere)
5.4.6.-Antipsikotiko klasikoen ekintza-mekanismoaren eta efektu farmakologikoenlaburpena.
101
KLASIKOAK EDO KONBENTZIONALAK
Antipsikotikoak
: potentzia , lasaigarriEEP ,LASAIGARRIAK
POTENTZIA EPP LASAIGARRIA E. AUTONOMIKOAK
INTZISIBOAK (DESINHIBITZAILEAK) : potentzia , EEP , lasaigarri
LASAIGARRIAK
INTZISIBOAK+
- +
-
5.5.-Antipsikotiko klasiko guztiek antzeko eraginkortasuna dute sintoma positiboakgutxitzeko. Horrek ez du esan nahi paziente guztien erantzuna berdina izango denik;batzuek beste batzuek baino hobeto erantzun dezakete. Antipsikotikoen artekodesberdintasunak beren efektu sekundarioek zehaztuta datoz. Horrela, batetik,antipsikotiko lasaigarriak ditugu, eta, bestetik, intzisiboak. Lehenengoek potentziatxikia dute, eta, efektu estrapiramidal arinagoak eta lasaigarri indartsuagoak sortzendituzte. Bigarrengoak, berriz, potentzia handia, efektu estrapiramidal larriagoak etal i i i k dilasaigarri arinagoak dira.
102
ANTIPSIKOTIKO KLASIKOAK
EFEKTUA GENERIKOA MERKATUKOA DOSIA (mg/egun)
LASAIGARRIA Levopromazina Sinogan R 50-150
Clorpromazina Largactil 50-150R
Antipsikotikoak
Pipotiazina Lonseren 12,5-200
Clotiapina Etumina 4-80
Flufenazina Modecate 25/astea
Haloperidol Haloperidol Prodes 3-5
Pimozida Orap 4-20
Z l i l Ci di l Ci di l D 20 40
R
R
R
R
R
R
INTZISIBOADESINHIBITZAIELA
Zuclopentixol Cisordinol , Cisordinol Depot 20-40 Clopixol , Clopixol Depot 200-400/hilabete
Perfenacina Decentan 8-20
Trifluoperazina Eskazine 4-10
R
R
R
5.6.- Antipsikotiko klasiko merkaturatuak.
103
ANTIPSIKOTIKO ATIPIKOEN EZAUGARRI BEREIZGARRIAK
Antipsikotikoak
-Ez dute EEPrik sortzen (edo sortuz gero, askoz ere arinagoa)
- Horrez gainera, honako ezaugarri hauek betetzen dituzte, hainbat neurritan:
- Sintoma negatiboen hobekuntza (edo ez dute txarrera egiten)- Nahaste errefraktarioetarako eraginkorragoak- Ez dute prolaktina-jariatzea areagotzenp j g- Animo-egoera hobetzen dute (eskizofrenian eta nahaste depresiboetan).- Sintoma kognitiboak gutxitu (?)
6.1.-Ikuspuntu klinikotik, antipsikotiko atipikoek efektu estrapiramidal gutxi sortzea etasintoma negatiboen tratamenduan eraginkorragoak izatea dute bereizgarri.
104
ANTIPSIKOTIKO ATIPIKOEN EKINTZA-MEKANISMOA
Antipsikotikoak
- ANTAGONISMO SEROTONINERGIKO (5-HT2) ETA DOPAMINERGIKOA (D2): ASDak
BESTE EKINTZA-MEKANISMO BATZUK
BIDE MESOLINBIKORAKO ESPEZIFIKOTASUNA/disoziazio edo banantze bizkorra- BIDE MESOLINBIKORAKO ESPEZIFIKOTASUNA/disoziazio edo banantze bizkorra
- HARTZAILE MOTA ANITZEN ANTAGONISMOA (5-HT2 ETA DA ANTAGONISMOAK BARNE)
- AGONISMO DOPAMINERGIKO PARTZIALA (Aripiprazola)
6.2.1-Ikuspegi farmakologikotik begiratuz, antipsikotiko atipikoak definitzeko,gutxienez lau mekanismo hartu behar dira kontuan:-Serotoninaren eta dopaminaren antagonismoa.-D2 hartzaileen antagonismoaren disoziazio edo banantze bizkorra.-D2 hartzaileen agonismo partziala.-Serotoninaren agonismo partziala 5HT1A hartzaileetan.
105
ANTIPSIKOTIKOKLASIKOA
H1
alfa1
Antipsikotikoak
H1
Antipsikotikoak
KLASIKOA
D2
M1
D4
D1
D2
M2
5-HT2
alfa1
Clozapina
M2
ASD
D2
ASDASD
5-HT2
D2
6.2.2.-Zenbait antipsikotikoren ikonoak.
- Klozapina: antipsikotiko atipiko prototipikotzat har daiteke, eta haren profilfarmakologikoa konplexuenen artean dago.- ASD: antagonista serotoninergikoa eta dopaminergikoa
106
5-HT/DA ELKARREKINTZAK
Antipsikotikoak
Substantziabeltza Balazta
Balazta
Errafe nukleoa
6.3.1.-Bide nigroestriataleko 5-HT/DA elkarrekintza:Serotoninak jarduera dopaminergikoa txikiagotzen du (balazta), bai enborrekonukleoetan bai bukaera sinaptikoetan.
107
Dopamina
Neurona d i ik
5-HT/DA ELKARREKINTZA eta ADSak
AntipsikotikoakAntipsikotikoak
Serotonina
5-HT2A hartzailea
Hartzaile dopaminergikoak
Substantziabeltza
Neurona serotoninergikoa
dopaminergikoa
Errafe nukleoa
5-HT2A hartzaileen antagonista
DA hartzaileenantagonista
serotoninergikoa
ASD
6.3.2.-Bide nigroestriataleko 5-HT/DA elkarrekintza eta ADSak:-Neurona serotoninergikoak askatzen duen serotonina neurona dopaminergikoandauden 5-HT2A hartzaileekin (heterohartzaileak) elkartzen denean, dopaminarenaskatzea inhibitzen du.-ADS farmakoen ekintza-mekanismoa:Alde batetik, antipsikotiko klasikoek egiten duten antzera, ADS farmakoek hartzailedopaminergiko postsinaptikoak blokeatzen dituzte, eta, horren ondorioz, transmisiod i ik t it it d B t tik 5 HT2A h t h t il kdopaminergikoaren gutxitzea eragiten da. Bestetik, 5-HT2A heterohartzaileakblokeatzen dituzte, eta dopamina-askatzearen handiagotze bat eragin.
108
ASD: EKINTZA-MEKANISMOA (ATIPIZITATEAREN ERANTZULEA)
Antipsikotikoak
D2 antagonismoak: DA hartzaileak blokeatu
5-HT2A antagonismoak: DA askatzea areagotu ( DA )
( DA )
BIDE NIGROESTRIATALEAN:
DA askatzea = DA blokeoa EEPrik eza
BIDE MESOKORTIKALEAN:
DA k t > DA bl k i t tib h b k tDA askatzea > DA blokeoa sintoma negatiboen hobekuntza
BIDE MESOLINBIKOAN:
DA askatzea < DA blokeoa sintoma positiboen hobekuntza
6.3.3.-ASDek sortzen duten DA balantzearen aldaketa, bide dopaminergikoetan:Bide nigroestriatalean: dopaminaren askatzeak eta dopaminaren blokeo postsinaptikoakaldaketarik gabeko jarduera dopaminergikoa ematen dute emaitza gisa.Bide mesokortikalean: dopaminaren askatzeak eta dopaminaren blokeo postsinaptikoakjarduera dopaminergikoa handitzea ematen dute emaitza gisa.Bide mesolinbikoan: dopaminaren askatzeak eta dopaminaren blokeo postsinaptikoakjarduera dopaminergikoa gutxitzea ematen dute emaitza gisa.
109
Antispikotiko klasikoa
D2 hartzailea
Antipsokotiko atipikoen beste ekintza-mekanismoa
Antipsikotikoak
Antipsikotiko atipikoaD2 hartzailea
Loturairaunkorra
p p
Loturaren disoziazio bizkorra
6.4.-Antispsikotiko batek atipiko moduan joka dezan dagoen beste mekanismohipotetikoa D2 hartzaile postsinaptikoekin egiten duen lotura mota izan daiteke. Loturaestua eta iraunkorra izanez gero, antipsikotiko klasikoen kasua litzateke, eta labaina etalaburra (disoziazio bizkorra) izanez gero, berriz, atipikoen kasua.Teorian, akzio antipsikotikoak D2 hartzaileen hasierako blokeoa behar du bakarrik;efektu estrapiramidalek, berriz, D2 hartzaileen blokeo iraunkorra behar dute.Antipsikotiko atipikoak D2 hartzaileengandik bizkor bereizten direnez gero, farmakoh i k k i ti ik tik i d k t f kt t i id lik i bhoriek akzio antipsikotikoa izan dezakete, efektu estrapiramidalik eragin gabe(adibidez, Amisulpiridea).
110
GENERIKOA MERKATUKOA DOSIA (mg/egun)
Klozapina Leponex 50-900
A i l i id A il d S li 200 800R R
R
ANTIPSIKOTIKO ATIPIKOAK
Antipsikotikoak
Amisulpiridea Amilade , Solian 200-800
Risperidona Risperdal , Risperdal Flas * Risperdal Consta **
1-1025-50/15 egun
Olanzapina ZyprexaZyprexa Velotab *
10-20
Ketiapina Seroquel 150-800
Ziprasidona Zeldox 100-200
R R
R R
R
R
R
R
R
*Ahoan barreiatzekoprestakina
** Depot prestakina
GENERIKOA MERKATUKOA DOSIA (mg/egun)
Aripiprazola Abilify(Ahozkoa/Ahoan barreiatua)
10-15
EKINTZA-MEKANISMOAD2 agonista partziala5-HT2 antagonista
R
6.5.1.- Antipsikotiko atipiko merkaturatuak
111
Antipsikotiko atipikoak
Antipsikotikoak
Risperidona Ketiapina
5-HT2A
D2D2
6.5.2. - Antipsikotiko atipikoen arteko ezberdintasunak.
112
5.GAIA. ANTIDEPRESIBOAK
1.- Sarrera.1.1- Depresioa. Ezaugarri klinikoak1.2- Nahaste afektiboen tratamendu farmakologikoaren efektuak1.3- Depresioaren hipotesi biologikoak
2- Antidepresibo motak.
Antidepresiboak
p2.1.- Antidepresiboen sailkapena2.2. – Antidepresiboen ekintza-mekanismoa komuna.
3.- Antidepresibo klasikoak.3.1.- MAO entzimaren inhibitzaileak3.2.- Antidepresibo triziklikoak.
4.- Serotininaren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboak (SBIS).4.1.- Ekintza-mekanismoa4.2.- Farmakozinetika eta farmakodinamika4.3.- Erabilera klinikoa
5. Antidepresibo berriak.5.1.- NEren eta Daren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboak.5.2.- Antidepresibo dualak.5.3.- Trazodona
6.- Tratamenduaren aukera.7.- Antidepresibo kronobiologikoak.8.- Antidepresiboen elkarrekintza batzuk.
113
DEPRESIOAREN SINTOMAK
Deprimitutako aldartea.
SINTOMA PSIKIKOAK EDO EMOZIONALAK
Antidepresiboak
Etsipena. Autoestimua galtzea.Oroitzeko eta kontzentratzeko zailtasuna.Anhedonia.Kezka pentsamendu negatiboekin.
ANTSIETATE-SINTOMAK (aurrekoekin batera sar daitezke)
Pisua galtzea edo hartzea. Loaren aldaketak.Nekea edo energia-galera.Aldaketa funtzionalak.Eragozpen fisikoetarako intolerantzia.
SINTOMA SOMATIKOAK EDO FISIKOAK
1.1- Depresio nahastearen sintoma esanguratsuenak
114
BIZITZAKO GERTAERAK
IRAGAZKIANORTASUNA/AURRE EGITEKO
Antidepresiboak
IRAGAZKIA AURRE EGITEKOESTRATEGIAK
DNA
DEPRESIORAKOJOERA GENETIKOARENFAKTOREAK
1.1.1- Depresioa substratu biologikoa eta ingurunearekin erlazionaturiko oinarri genetikoa duen nahastea da. Hala ere, ez da nahikoa urrakortasun edo joera genetikoaegotea depresioa ager dadin.Nortasunak eta egoera estresagarriei edo bizitzako gertaerei aurre egiteko ahalmenakarin dezakete edo gertaeren inpaktua txikiago dezakete genoma kalteberaren gainean. Pazientearengan bere nortasunak eta bere zirkunstantziak izan dezaketen eraginakekarriko ditu nahastearen berezko ezaugarriak.
115
DEPRESIOALDIA
ALDARTE ERREMISIOA EDOERREKUPERAZIOA
% 50
ALDARTENORMALA
ERANTZUNA
Antidepresiboak
NORMALA ERREKUPERAZIOA
DEPRESIOA
DENBORA6-24 hilabete
ALDARTENORMALA
ERREMISIOA SUSPERTZEA
DEPRESIOA
Tratamenduarekin
Akutua6-12 aste
jarraipena4-9-hilabete Profilaktikoa
Urte bat edogehiago
DEPRESIOATratamendurik gabeko depresioaldi bat
1.2.1- Nahaste depresiboa izenekoa edo depresio unipolarra gogo-aldartearen aldaketada, non gogo-aldartea bereziki motela baita. Nahaste ziklikoa da, eta sintomak berezdesager daitezke; baina horrek ez du esan nahi sendatu denik, berriz ager daitekeelako.Kontzeptu horretan, koadro kliniko sail bat, era askotako sintomatologiarekin, sartzenda. Depresioaren sintomak dira: deprimitutako aldartea, etsipena, autoestimuarengalera, oroitzeko eta kontzentratzeko zailtasuna, anhedonia eta kezka pentsamendunegatiboekin. Sintoma somatikoekin joan ohi da, besteak beste, pisua galtzea edohartzea loaren aldaketak nekea edo energia galera eta abarhartzea, loaren aldaketak, nekea edo energia-galera, eta abar.Koadro kliniko horiek kroniko bihurtzeko arrisku handia dute; horregatik behar izatendira ondo jasandako farmako eraginkorrekin egindako tratamendu luzeak.
116
BERRERORKETA(GAIXOBERRITZEA)
BIRGAIXOTZEA
ALDARTENORMALA
Antidepresiboak
DEPRESIOA
Akutua6-12 aste
Jarraipena4-9 hilabete
Profilaktikoaurte bat edo gehiago
1.2. 2.- Tratamendu farmakologikoaren bitartean gertatzen diren efektuak:HOBETZEAErantzuna: sintomak gutxitzea (sintomen % 50era)Erremisioa: sintoma guztiak desagertzeaErrekuperazioa (suspertzea): erremisioak 6-12 hilabete irauten dueneanOKERRAGOTZEABerrerorketa (gaixoberritzea): depresioaren sintoma esanguratsuak azaltzen dira berriro,erremisioaldian edo susperraldianerremisioaldian edo susperraldian.Birgaixotzea: depresioaren sintomak azaltzen dira suspertu ondoren.
117
DEPRESIOAREN HIPOTESI BIOLOGIKOAK
1- HIPOTESI MONOAMINERGIKOA
2- HARTZAILEEN HIPOTESIA
Antidepresiboak
3- ADIERAZPEN GENIKOAREN HIPOTESIA
4- HHA ARDATZAREN DISFUNTZIOA
5.- HIPOTESI IMMUNOLOGIKOA (ZITOZINAK)
1.3.1.-Depresioaren zenbait hipotesi biologiko daude. Haien arabera, hainbat diraegoera depresiboetan tartean egon daitezkeen substratu biologikoak; hala ere, hipotesihoriek ez dute baztertzaileak izan beharrik.
118
ANTIDEPRESIBOEK SORTURIKO EFEKTUAK (1. ETA 2. HIPOTESIAK):NEUROTRANSMISORE – HARTZAILE-ALDAKETAK
Antidepresiboak
HartzaileakNEUROTRANSMISORE KANTITATEA
Neurotransmisoreak
EFEKTU KLINIKOA
HARTZAILE KOPURUA
1.3.2.-Hipotesi monoaminergikoa. Hipotesia 1960ko hamarkadan azaldu zen,antidepresiboen ekintza farmakologikoaren berri izan ondoren. Antidepresiboekmonoamina mailak igotzen zituztenez, depresioaren arrazoia monoaminen maila baxuazela pentsatu zen, batez ere serotoninarenak eta noradrenalinarenak. Badira hipotesiaegiaztatzen duten hainbat datu; baina, hala ere, galdera asko erantzunik gabe geratzendira, besteak beste, erantzun terapeutikoaren atzerapenaren arrazoia. Hain zuzen ere,hiru edo aste gehiago itxaron behar izaten da efektu terapeutikoa azaldu aurretik.Hartzaileen hipotesia Hipotesiak dioenez hartzaileen aldaketak dira depresioarenHartzaileen hipotesia. Hipotesiak dioenez, hartzaileen aldaketak dira depresioarenerantzule. Konkretuki, monoaminen hartzaile kopuru edo erantzun ugaria. Hipotesihorrek ez du erabat aurrekoa baztertzen, hartzaileen aldaketa neurotransmisore gutxiegiegotearen ondorioa izan daitekeenez gero, baina kontuan izan behar da ez dela horiarrazoi bakarra.Antidepresiboekin tratatu ondoren, hartzaile kopuru normala berreskuratzen da, baina,horretarako, zenbait astez itxaron behar dira, efektu terapeutikoa azaltzeko itxaronbehar den bezainbesteko denbora. Beraz, hartzaile kopuruaren aldaketa horrek efektu, pterapeutikoaren atzerapena azaldu ahal izango luke.
119
DEPRESIOAREN ADIERAZPENGENIKOAREN HIPOTESIA (3)
Antidepresiboak
Apoptosia
BDNF (Brain Derived NeurotrophicFactor): neuronen hazkuntzarako faktorea
1.3.3.-BDNFaren hipotesia (Brain Derived Neurotropfic Factor). Egoera normalean,BDNFak garuneko neuronen bideragarritasuna mantentzen du, baina, estres-egoeretan,BDNFaren genea erreprimitu egiten da. Horrek hipokanpoko neurona zaurgarrienatrofia eta apoptosia (heriotza) dakar, eta, horren ondorioz, depresio-egoera sortu.
120
NEUROTRANSMISORE (MOANOAMINA) –HARTZAILE METABOTROPIKOA
Antidepresiboak
TRANSDUKZIO-MEKANISMOAK2. MEZULARIA (AMPZ)
DNA-REN ESPRESIOA: BDNF
AKATSA
1.3.4.-Paziente depresiboen ehuneko nabarmen batek monoamina maila normalak etahartzaileen sentikortasun egokia izaten dituzte. Hala ere, bide monoaminergikoetakoseinale sinaptikoen transdukzio okerra egon daiteke, eta, horren ondorioz, faktoreneurotrofikoen maila txikiak eragin.
121
CRH
Hipotalamoa
Antidepresiboak
ACTH
A l d l
Hipofisia
Atzera-elikadura
ARDATZ HIPOTALAMO-ADENOHIPOFISI-ADRENALA
Kortisola
Azal adrenala
1.3.4.-Azken urteetako ikerketen arabera, depresio-egoeretan, HAA (Hipotalamo-Adenohipofisi-adrenala) ardatz endokrinoaren akatsa gertatzen da. Konkretuki, pazientedeprimituen ehuneko altu batek kortisol-jariatze normala baino handiagoa dute.
122
Minbizi garatua, HIESa infekzioa
Immunitate-sistemaren aktibazioa
(zitozinak)
Antidepresiboak
IDOren aktibazioa
Triptofanoa
Serotonina Zelulen
(zitozinak)
Serotonina
Depresioarekikozaurgarritasuna
ugaritzea
1.3.5.-Depresioaren hipotesi baten arabera, hanturazko zitozinek IDO (indolamina-2,3-dioxigenasa) aktibatzen dute, eta, horren ondorioz, triptofano gehiago (serotoninarenaitzindaria) kontsumitzen dira. Triptofano-kontsumoa handiagotzeak depresioangertatzen den neurotransmisio serotoninergikoaren erabilgarritasun gutxitua azaldukoluke.
123
Neurotransmisoreen metabolismoa
Plastizitatesinaptikoa
Gongoilbasalak
Aurreko kortezzingulatua
F t i
Antidepresiboak
Funtzio neuroendokrinoa
Makrofago aktibatuak
1.3.6.-Hainbat ikerketatako datuek iradokitzen dute depresioan garuneko hanturazkoprozesuak egon litezkeela. Hanturazko prozesu horien bitartekoa hanturazko zitozinen(IL-6, IL-1 eta TNF-) handiagotzea litzateke.Zitozinak garunera iristen direnean, elkar eragin dezakete aldartearen erregulazioko iadomeinu nabarmen guztietan. Horrek jarduera motorra eta motibazioa arautzen dituenzirkuituak (gongoil basalak) eta aldartea, antsietatea, arousal eta alarma kontrolatzendituztenak (aurreko kortex zingulatua) sartzen ditu barne; baita hazkuntza-faktoreen etaplastizitate sinaptikoaren gaineko efektuak ere Halaber neurotransmisoreenplastizitate sinaptikoaren gaineko efektuak ere. Halaber, neurotransmisoreen(monoaminak, glutamato, eta abar) metabolismoaren eta glukokortikoideen aldatutakojariatze batera daramaten funtzio neuroendokrinoaren aldaketak gerta daitezke.(Laburpenak: interleuzina 6 (IL-6), interleuzina 1 beta (IL-1) eta tumoreen nekrosikofaktorea-alfa (TNFa)
124
1.- ANTIDEPRESIBO KLASIKOAK
ANTIDEPRESIBO TRIZIKLIKOAK (HETEROZIKLIKOAK)NEren, 5-HTren eta DAren birxurgatzearen inhibitzaileak
Amitriptilina (Tryptizol)Imipramina (Tofranil)Nortriptilina (Martimil, Paxtibi)Trimipramina (Surmontil)
ANTIDEPRESIBOEN SAILKAPENAAntidepresiboak
Doxepina (Sinequan)
MAOIak. Monoaminooxidasaren inhibitzaileak
Fenelzina (Nardelzine)Moklobemida (Manerix)Tranilzipronina (Parnate)
2.- BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILE SELEKTIBOAK
SBISak: serotoninaren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboakFluoxetina (Prozac, Adofen…)Sertralina (Aremis, Besitran)Sertralina (Aremis, Besitran)Klorimipramina (Anafranil)Paroxetina (Motivan, Frosenor
NBISak: noradrenalinaren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboak. Reboxetina.NDBISak: noradrenalinaren eta dopaminaren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboak. Bupropiona.
3.- BERRIAK
SNBISak: serotoninaren eta noradrenalinaren inhibitzaile selektiboak. Benlafaxina.SABIak: serotoninaren antagonistak eta birxurgatzearen inhibitzaileak. Trazodona eta Nefazodona.NASASak: noradrenalinaren antagonistak eta serotoninaren antagonista selektiboak. Mirtazapina
125
ANTIDEPRESIBOAK: EKINTZA-MEKANISMOA
SISTEMA MONOAMINERGIKOEN AGONISTAK
5-HT NE DA
EFEKTU TERAPEUTIKOA
Antidepresiboak
5-HT NE DA
EFEKTU SEKUNDARIOAK
5-HT
Insomnioa (5-HT2) Disfuntzio sexualak (5-HT2)Aztoramena (5-HT2) Goragaleak, hesteetako nahasteak (5HT3) Akatisia (5-HT2)
NE
Antsietatea AztoramenaHipertentsioa Aktibazio motorraTakikardia Kardiotoxikotasuna
DA Hipomania PsikosiaAktibazio orokorra Abusua eta mendekotasuna
2.2.-Antidepresiboak agonista monoaminergiko funtzionalak dira. Ekintza-mekanismohori efektu bai terapeutikoen bai sekundarioen erantzule da.
126
Noradrenalinaren bideak
Antidepresiboak
2.2.1- Bide noradrenegikoak
127
HARTZAILE NORADRENERGIKOAK
TRANSDUKZIO-MEKANISMOA
METABOTROPIKOAK
Antidepresiboak
AZPIMOTAK
METABOTROPIKOAKBIGARREN MEZULARIA: AMPz, IP3, DAG
ALFA BETAAlfa 1 Alfa2 Beta1 Beta2Postsinaptikoak Postsinaptikoak Postsinaptikoak Postsinaptikoak
Presinaptikoak:terminalak eta
somatodendritikoak
2.2.2.- Hartzaile noradrenergikoen motak.
128
BIDE SEROTONINERGIKOAK
Antidepresiboak
Errafenukleoa
2.2.3.- Bide serotoninergikoak
129
HARTZAILE SEROTONINERGIKOAK
5-HT1, 5-HT2, 5HT-3, 5-HT4, 5-HT6, 5-HT6, 5-HT7
Antidepresiboak
-HARTZAILE PRESINAPTIKOAK5-HT1A5-HT1D
-HARTZAILE POSTSINAPTIKOAK5-HT1A5-HT1D 5-HT2A5-HT2C5-HT3 (Ionotropikoak)5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7
2.2.4.- Hartzaile serotoninergikoen motak.
130
ENTZIMA: MONOAMINO OXIDASA(MAO)
NEren birxurgatzea
Antidepresiboak
Produktu inaktiboa(MHPG)
NENErenhartzaileak
NEren ekoizpen eta suntsiketa normalak
3.1.1.- Irudian, noradrenalinaren ekoizpen eta suntsiketa normala ikusten da. MAOnoradrenalina suntsitzeko eta haren mailak orekan mantentzeko egoten den entzima da.
131
MAO-INHIBITZAILEA
MAO
Antidepresiboak
NE ugari
3.1.2.-Lehen antidepresibo klinikoki eraginkorrak monoaminoaxidasa entzimaren inhibitzaileak izan ziren (gorriz). MAO entzima inhibitzen denean, noradrenalina ez da suntsituko, eta haren mailak igotzen dira.
132
E E E
SUSTRATUA PRODUKTUA
ENTZIMAK ETA INHIBITZAILE ENTZIMATIKOAK
Antidepresiboak
INHIBITZAILE ATZERAEZINA
INHIBITZAILE ENTZIMATIKOAK
E E1) 2)MAO
3)
MAO MAO
E EE
INHIBITZAILE ATZERAGARRIA
1) 2) 3)
MAO MAO MAO
3.1.3.-Jatorrizko MAOI-ak entzimaren inhibitzaile atzeraezinak dira; MAO-arekinelkartzen dira, eta haren funtzioa hondatzen dute, betiko. MAOI berrienak atzeragarriakdira; hots, MAO entzimatik askatzen dira monoamina-kontzentrazioa handitzen denean.
133
MONOAMINOOXIDASAREN INHIBITZAILEAK: MAOI
I) ATZERAEZINAK ETA EZ-ESPEZIFIKOAK (MAO-A eta MAO-B inhibitzen dute)• Adibideak: Fenezina Tranilzipronina
EKINTZA-MEKANISMOA
Antidepresiboak
• Adibideak: Fenezina, Tranilzipronina• Arazoa: krisi hipertentsiboen arriskua• Elkarrekintza arriskutsua: jaki batzuetan dagoen tiraminarekin eta medikamentu
sinpatomimetikoekin (adibidez, asma tratatzeko erabiltzen diren farmakoak)
II) ATZERAGARRIAK ETA ESPEZIFIKOAK (MAO-Aren inhibitzaileak)• Adibideak: Moklobemida
MAOI ANTIDEPRESIBOEN BESTE EFEKTU SEKUNDARIO BATZUK
M1 eta H1* hartzaileen antagonismoarengatik(* Ez oso indartsua)
3.1.4.-Jatorrizko IMAO-ek MAO entzimaren bi motak, A eta B, inhibitzen dituzte. Entzimaren A motak depresiora hertsikiago lotuak dauden neurotransmisoremonoaminergikoak metabolizatzen ditu. MAOI berrienak MAO-A motaren inhibitzaileselektiboak dira (MAIA: MAO-Aren inhibitzaile selektibo eta atzeragarriak).
134
MAOI
MAO
Antidepresiboak
Tiramina(gazta)
NEren askatze oso handia
3.1.5.-Tiramina gazta eta beste elikagai batzuetan dagoen amina da, eta noradrenalinaren askatzea areagotuz jokatzen du. MAO-aren inhibizioak, berez, NEren metaketa eragiten du. MAO-aren inhibizio atzeraezina tiramina tartean dagoela gertatzen denean, konbinazioak NEren metaketa handia sor dezake. NEren metaketa maila hain handiak odol-presioa maila arriskutsuraino igotzea eragin dezake.
135
MAOI ATZERAGARRIA
MAO
Antidepresiboak
Tiramina(gazta))
NEren metabolitoa(MHPG)
3.1.6.-Irudian, MAO inhibitzaile baten eta tiraminaren konbinazioa ere erakusten da.Hala ere, kasu honetan, MAOIa itzulgarria da. NEren metaketak MAOIa MAOtik ateradezake; hala, MAOak bere funtzioa bete dezake, orain; hots, NE suntsitu eta, hala,haren metaketa arriskutsua galarazi.
136
FARMAKOZINETIKA
MONOAMINOXIDASAREN INHIBITZAILEAK: MAOI
Antidepresiboak
Xurgapena: onaBanaketa: Tmax 1-2 orduErdibizitza (T1/2): 0,2-3 ordu
FARMAKODINAMIKA
.Indize terapeutikoa: tartekoa
.Hipertentsio-krisiaren arriskua
.Intoxikazio larria: komara eraman dezakeen aztoramena edo sedazioa. Hipertermia, takikardia, hipertentsioa, heriotza-arriskua duen kolapso(gelditze) kardiobaskularra.Ez dute mendekotasunik sortzen
3.1.7.-MAOIen ezaugarri famakozinetiko eta farmakodinamiko garrantzitsuenak.MAIAen kasuan, elkarekintza gutxiago gertatzen dira jakiekin eta beste farmakoekin,eta, beraz, efektu sekundario arriskutsu gutxiago dituzte.
137
MONOAMINOOXIDASAREN INHIBITZAILEAK: MAOI
ERABILERA KLINIKOA
Antidepresibo klasikoak:
-Depresio nagusia. Batez ere, depresio atipikoaren kasuan:. Antsioso-fobikoa. Histeriformeak
-Izu-nahasteak-Fobia soziala-Nahaste obsesibo-konpultsiboa
3.1.8.-MAOIak batez ere antsietateak eragindako nahastetarako erabiltzen dira, sintomadepresiboak nagusi direnean. Hala ere, haren zeharkako efektu sekundario ugariengatiketa farmakoekin eta elikadurekin dituzten elkarrekintzengatik, murriztuta dago haienerabilera.MAIAen kasuan, arazo gutxiago gertatzen dira.
138
alfa
H1
S t i bi t
Antidepresibo triziklikoen ekintza-mekanismoaalfa
Antidepresiboak
ADT
SBI
Antidepresiboak
M1
Serotonina-birxurgatzeareninhibitzaileak
Noradrenalina-birxurgatzearen
NBI
EFEKTU TERAPEUTIKOAK
Noradrenalina birxurgatzeareninhibitzaileak
3.2.1.-1950eko eta 1960ko hamarkadan ezagutu ziren antidepresibo triziklikoenpropietate antidepresiboak. Askoz geroago jakin zen triziklikoek serotoninaren,noradrenalinaren, eta, neurri txikiagoan, dopaminaren birxurgatze-ponpak blokeatzenzituztela.Horrez gainera, antidepresibo trizikliko guztiek, gutxienez, beste hiru ekintza dituztebereziki: hartzaile muskariniko kolinergikoen blokeoa, hartzaile H1 histaminergikoenblokeoa eta hartzaile alfa1 adrenergikoen blokeoa.Bi t t k bl k k f k h i k i t tik k lt ditBirxurgatze-ponpetako blokeoak farmako horien akzio terapeutikoak azaltzen ditu;aitzitik, beste hiru ezaugarri farmakologikoek efektu sekundarioak sortzen dituztelapentsatzen da.
139
5-HTren birxurgatzea
5-HTren birxurgatzea
5-HTrenhartzaileak 5 HTren
5-HT 5-HT
Antidepresiboak
NEren birxurgatzea
NEren birxurgatzea
hartzaileak 5-HTrenhartzaileak
NENErenhartzaileak
NE
NErenhartzaileak
3.2.2.-Antidepresibo triziklikoen (ADT) ekintza terapeutikoak. ADT-ek serotonina etanoradrenalina birxurgatzeko ponpa inhibitzen dute, eta, horren ondorioz,neurotransmisore horien maila sinaptikoen igoera bat eragiten da.
140
ADTSBIalfa
H1PISUA HARTULOGALEA
Antidepresiboak
ADT
Antidepresiboak
NBIM1
IDORTASUNA
Sinapsitik kanpo:Na+ erretenak blokeatzen dituzte Bihotz-arazoak
ZORABIOAODOL-PRESIOA JAITSI
AHO-LEHORTASUNALOGALEA
ADTEN EFEKTU SEKUNDARIOAK
3.2.3.-Antidepresibo triziklikoen efektu sekundarioak:Hartzaile alfa1 adrenergikoen blokeoak hipotentsio ortostatikoa eta zorabioak sorditzake. Hartzaile muskarinikoetako ekintza antikolinergikoak aho-lehortasuna,ikusmen lausoa, idorreria eta gernu-erretentzioa eragiten ditu, baita memoria-arazoakere. Hartzaile H1 histaminergikoen blokeoak logalea (sedazioa) eta pisua hartzeaeragiten du.Antidepresibo triziklikoek bihotzeko sodio-erretenak eta garunekoak ere blokeatzendit t h k it i k di k k t i d i tik bih t ldi ldi i dit kdituzte; horrek arritmia kardiakoak eta gaindosiagatiko bihotz-geldialdia eragin ditzake.
141
ANTIDEPRESIBO TRIZIKLIKOAK (ADT)
FARMAKOZINETIKA
Antidepresiboak
Xurgapena: ona, baina ez-osoaBanaketa: Tmax: 2-4 orduErdibizitza (T1/2): 10-70 ordu
FARMAKODINAMIKA
.Indize terapeutikoa: tartekoa
.Intoxikazio larria: 15 eguneko dosia administrazio bakar batean hartuz gero,hutsegite kardiakoak (bihotz-gelditzea) gerta daitezke. Koma-egoera eta arnasketa urritua gerta daiteke.Ez dute mendekotasunik sortzen.
3.2.4.-Antidepresibo triziklikoen ezaugarri farmakozinetiko eta farmakodinamikogarrantzitsuenak.
142
ANTIDEPRESIBO TRIZIKLIKOAK (ADT)
Antidepresiboak
ERABILERA KLINIKOA
Depresio nagusiaIzu-nahastea Estres ondoko traumaBulimia nerbiosoa
h b ib k l ibNahaste obsesibo-konpultsiboaGaueko enuresia
3.2.5.- MAOIen kasuaren antzera, antidepresibo triziklikoak ez dira, gaur egun, lehenaukerako farmakoak depresioa tratatzeko, ez AEBn ezta Europako alde gehienetan ere.Hala ere, hainbat lurraldetan gehien preskribatzen diren farmako antidepresiboak diraoraindik.
143
SEROTONINAREN BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILE SELEKTIBOAK
EKINTZA-MEKANISMOA
Antidepresiboak
AGONISTA SEROTONINERGIKOAK
Serotonina birxurgatzerako proteinak blokeatu
FLUOXETINA (Prozac, Adofen, Astrin, Lecimar, Reneuron…)ZITALOPRAMA (Citalopram Normon, Prisdal, Seropram, Relapaz)ESZITALOPRAMA (Cipralex, Esertia)PAROXETINA (Motivan, Casbol, Paroxetina, Sroxat, Ratiopharm)FLUBOXAMINA (Dumirox)SERTRALINA (Altisben, Aremis, Besitran)
4.1.-Farmako horiek ezaugarri farmakologiko garrantzitsua dute komunean; hau da,serotoninaren birxurgatzearen inhibizio ahaltsua eta espezifikoa. Ekintza horinoradrenalinaren birxurgatzean edo alfa 1 hartzaileetan, H1 histaminergikoetan edokolinergikoetan egiten duten baino askoz ere indartsuagoa da. Horrez gainera,aipatzekoa da sodio-erretenak blokeatzeko duen ahalmen ia baliogabea dela, gaindosirikegotekotan ere.
144
5-HTren birxurgatzea
Antidepresiboak
SBISFluoxetina
4.1.1.-Irudian, serotonina birxurgatzeko inhibitzaile selektiboa (SBISa) irudikatzen da.Kasu horretan, ADT-en bost ezaugarri farmakologikoetatik, lau ezabatu dira.Serotoninaren birxurgatzea inhibitzeko zatia soilik geratzen da.
145
1 S t i bi t i hibit
SEROTONINAREN BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILEAK
EKINTZA-MEKANISMOA:
Antidepresiboak
1.- Serotoninaren birxurgatzea inhibitu2.- Serotoninaren mailak igo (baita errafe nukleoan ere)3.- Autohartzaileen beheranzko erregulazioa (somatodendritiko eta terminalak, 5-HT1):
feed-back negatiboa desagertu.4.- Desarra- edo deskarga-erritmoa areagotu (galdua zuena berreskuratu):
serotonina mailak igo.5.- Hartzaile postsinaptikoen beheranzko erregulazioa
4.1.2.-Gaurko datuek mekanismo farmakologiko kateatua iradokitzen dute,zeinarengatik SBISek bere akzio terapeutikoak lortzen baitituzte:1. Serotoninaren birxurgatzea inhibitzen da bukaera sinaptikoan, baina batez ere areasomatodendritikoan.2. Horrek serotonina mailak hasiera batean area somatodendritikoan soilik areagotzeaeragiten du, hots, mesentzefaloko errafeko gorputz zelularretan.3. eta 4. Luzarora, serotoninaren areagotzeak hartzaileen beheranzko erregulazio etadesentsibilizazioa dakar; hasieran autohartzaileena eta gero bukaerako hartzaileenadesentsibilizazioa dakar; hasieran, autohartzaileena eta, gero, bukaerako hartzaileena.Horren ondorioz, hartzaile presinaptikoen beheranzko erregulazioa dela eta, atzera-elikadura negatiboa desagertzen da, eta neuronak serotonina gehiago askatzen du.Beraz, neurona serotoninergikoak galdua zuen desarra-erritmoa berreskuratzen du.5. Axoiko serotoninaren gehikuntzak hartzaile postsinaptikoen beheranzko erregulazioaedo desentsibilizazioa eragiten du, eta, hala, efektu sekundarioak txikiagotzen dira.
146
1 Serotoninaren birxurgatzea inhibitu
SEROTONINAREN BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILEAK
EKINTZA-MEKANISMOA ETA EFEKTUAK:
Antidepresiboak
1.- Serotoninaren birxurgatzea inhibitu
2.- Serotoninaren mailak igo (baita errafe nukleoan ere )
EFEKTU SEKUNDARIO AKUTUAK (5-HT2 hartzaileak)
3.- Autohartzaileen beheranzko erregulazioa (somatodendritiko eta terminalak): feed-back negatiboa desagertu EFEKTU
TERAPEUTIKOAK ( 5-HT1)
4.- Desarra- edo deskarga-erritmoa areagotu (galdua zuena berreskuratu): serotonina mailak igo
5.- Hartzaile postsinaptikoen beheranzko erregulazioaEFEKTU SEKUNDARIOEKIKO TOLERANTZIA
147
FARMAKOZINETIKA
SEROTONINAREN BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILE SELEKTIBOAK
Antidepresiboak
Xurgapena: onaBanaketa: Tmax 2-8 orduErdibizitza (T1/2): 15-35 ordu (Fluoxetinak: 4 egun)
FARMAKODINAMIKA
.Indize terapeutikoa: altua
.Toxikotasuna: baxua.
. Intoxikazioa: beste farmako batzuekiko elkarrekintzaren ondorioz gerta daitekeena. Hau da: logalea, nahasmen-egoera, konbultsioak.Sindrome serotoninergikoa.
.Ez dute mendekotasunik sortzen
4.2.1.-SBISen ezaugarri farmakozinetiko eta farmakodinamiko garrantzitsuenak.
148
SINDROME SEROTONINERGIKOA
Antidepresiboak
• NAHASMEN-EGOERA, AZTORAMENA, EGONEZINA
• HIPERTERMIA, KONBULTSIOAK• TENTSIO ARTERIALA IGOTZEA
HERIOTZA GERTA DAITEKE• HERIOTZA GERTA DAITEKE
4.2.2.-Serotoninaren gehiegikeriak sindrome serotoninergikoa eragiten du. Komunean,serotonina-askatzea (garunean eta beste organo batzuetan) handitzeko ahalmena dutenfarmakoak hartzeagatik gertatzen da. Nahaste horrek ez du larritasun bera kasuguztietan. Paziente batzuengan, sintomak arin eta aldi baterakoak dira, baina, bestebatzuengan, larria izan daiteke.
149
SEROTONINAREN BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILE SELEKTIBOAK
ERABILERA KLINIKOA
D i i Z l t k h k i h k lt
Antidepresiboak
Depresio nagusia. Zalantzak honako ezaugarri hauek azaltzen direnean:
- Melankolia- Sintoma psikotikoak
Izu-nahasteakAntsietate orokorraEstres ondoko traumaFobia sozialaBulimiaNahaste obsesibo-konpultsiboaAgresibitatea eta jokabide oldarkorra (inpultsiboa)Hileroko aurreko disforiaErekzioaren disfuntzioa (zutitzearen disfuntzioa)
4.3.- SBISen profil terapeutikoa aldatu egiten da, zer nahaste tratatu nahi dugun.Adibidez, efektu antibulimikorako edo efektu antidepresiborako beharrezko dosiaketa akzio terapeutikoa ikusten hasteko behar den denbora desberdinak dira
150
NBIDBI
SBIS
SBI
NBI
NBI
ANTIDEPRESIBOAK: BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILE SELEKTIBO GEHIAGO
Antidepresiboak
NDBIBupropiona
FluoxetinaReboxetina
REBOXETINA (Norebox): Noradrenalinaren birxurgatze-inhibitzaile selektiboa.Erabilera klinikoa: Depresio nagusia
ADHN (aztertzen)
SN B I
ADHN (aztertzen)
BUPROPIONA (Zyntabac): Dopaminaren eta nolabait erenoradrenalinaren birxurgatze-inhibitzailea.
Erabilera klinikoa: gaur egun, batez ere, nikotinarekiko menpekotasuna tratatzeko.
5.1.-Nahiz eta nork erantzungo duen farmako serotoninergiko bati eta norknoradrenergiko bati zehazterik oraindik posible ez izan, pentsatzen da serotoninarendefizitaren sindromea dutenek (hots, antsietatearekin, izuarekin, fobiekin, estrespostraumatikoko nahastearekin, obsesioekin, eta abar lotutako depresioa)antidepresibo serotoninergikoei hobeto erantzun ahal izango dietela.Bestalde, noradrenalinaren defizitaren sindromea duten pazienteek (zeinen depresioanekearekin, gogogabeziarekin eta nahaste kognitibo nabarmenekin lotua baitago),t i h b t t h l i di t f k d ik iteorian, hobeto erantzun ahal izango diote farmako noradrenergikoei.
151
SBINBI BENLAFAXINA (Dobupal, Vandral, Venlafaxina Normon)DULOXETINA (Cymbalta, Xeristar)
EKINTZA-MEKANISMOA (DUALA)
Antidepresiboak
SNBIBenlafaxina
SEROTONINAREN ETA NORADRENALINAREN BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILE SELEKTIBOAK.
Antidepresibo triziklikoen ordezko aukera bat da
duloxetina
ABANTAILAK
Antidepresibo triziklikoen ordezko aukera bat da.Antzeko eraginkortasuna (edo handiagoa?)Efektu kaltegarri gutxiagoToxikotasun txikiagoa
Erabilera antsiolitikoa onartuta dago
5.2.1.-Birxurgatzearen inhibitzaile dualak. Antidepresibo mota horrek serotoninarenbirxurgatzearen inhibitzaile selektiboen (SBIS) eta noradrenalinaren inhibitzaileselektiboen ekintzak konbinatzen ditu. Antidepresibo trizikliko asko ere bainoradrenalinaren bai serotoninaren birxurgatzearen inhibitzaile dualak dira. Baina,triziklikoek ez bezala, Benlafaxinak (SNBI prototipikoa) ez du alfa 1 hartzaileak,hartzaile kolinergikoak edo histaminaren hartzaileak blokeatzeko ahalmenik.
152
NaSSa ANTIDEPRESIBOAK: MIRTAZAPINA
EKINTZA-MEKANISMOA (DUALA)
N d li t i t t t i t i t l ktib (N S S)
Antidepresiboak
Noradrenalinaren antagonista eta serotoninaren antagonista selektiboa (NaSaS):
Alfa-2 hartzaileen antagonista (Alfa-2: hartzaile presinaptikoa)5-HT2 eta 5-HT3 hartzaileen antagonista
NaSSa
5-HT3
5-HT2A5-HT2C
5.2.2.1.- Mirtazapinaren ekintza-mekanismoa
153
NE-5HT ELKARREKINTZAK
Antidepresiboak
balazta
NEURONA NE: Alfa 2 autohartzaileak NE estimulatuz
(Balazta)
NEURONA 5-HT: Alfa 2 heterohatzaileak 5-HTestimultatuz
(Balazta)
5.2.2.2.-Noradrenalinak bere askatzea eteten du neurona noradrenergikoetan (kolorehorian) alfa 2 autohartzaile presinaptikoekin elkarri eraginez; halaber, noradrenalinakserotonina-askatzea eteten du neurona serotoninergikoetan (kolore urdinean) alfa 2heterohartzaile presinaptikoekin elkarri eraginez.
154
Farmakoa (mirtazapina): Alfa-2 antagonistaFarmakorik gabe
MIRTAZAPINAREN EKINTZA-MEKANISMOA (NaSSa)
Antidepresiboak
NEURONA NE: Alfa 2 autohartzaileak NE estimulatuz
(Balazta)
NEURONA 5-HT: Alfa 2 heterohartzaileak 5-HTestimultatuz
(Balazta)
NE askatzea
5-HT askatzea
( )
NaSSa
5.2.2.3.-2 alfa antagonista bat ematen bada, jada noradrenalinak ez dezake bere askatzeaeten, eta, beraz, neurona noradrenregikoak desinhibitzen dira, eta noradrenalinarenaskatzea areagotzen da.Halaber, 2 alfa antagonistek ez dute uzten noradrenalinak serotoninaren askatzeaeteterik. Beraz, neurona serotoninergikoak desinhibitu egiten dira eta serotoninarenaskatzea areagotzen da.
155
EKINTZA-MEKANISMOA
ALFA-2 ANTAGONISMOAREN ONDORIOA
Antidepresiboak
NE MAILAK IGO
5-HT MAILAK IGO
5-HT2 ETA 5-HT3 ANTAGONISMOAREN ONDORIOA
EFEKTU TERAPEUTIKOA
EFEKTU SEKUNDARIO GUTXIAGO
Mirtazapina
5.2.2.4.-Pentsatzen da mirtazapinaren akzio terapeutikoak batez ere 2 alfaantagonismoaren bitartekoak direla, aipaturiko hartzailearen blokeoak bainoradrenalinaren bai serotoninaren neurotransmisioa areagotzen duenez gero.5-HT2A, 5-HT2C eta 5-HT3 hartzaileen blokeoari esker, haien estimulatzearekinsortutako efektu sekundariorik ez da gertatzen, bereziki antsietatea, goragaleak etadisfuntzio sexualak. Hala ere, aipaturiko hartzaileen blokeoak eta histamina-hartzaileen blokeoak, sedazioa eta pisu hartzea eragin ditzakete.
156
FARMAKOZINETIKA
.Xurgapena: ona
MIRTAZAPINA (Rexer, Mirtazapina Normon, Vastat)MIANSERINA (Lantanon)
Antidepresiboak
.Xurgapena: ona
.Banaketa: Tmax 1-2 ordu (Mirtazapina), 3 ordu (Mianserina)
.Erdibizitza (T1/2): 20-40 ordu (Mirtazapina), 20-60 ordu (Mianserina)
FARMAKODINAMIKA (Mirtazapina eta Mianserina)
.Segurtasuna: gradualki lortu behar da dosi egokia.T ik t h t k di k k i d b h di.Toxikotasuna: nahaste kardiakoak zaindu behar dira.
ERABILERA KLINIKOA. Nahaste depresibo nagusian. Efektu terapeutikoak beste antidepresiboekin baino
lehenago ikusten dira (baita efektu antsiolitikoak ere)
5.2.2.5.-NaSSa antidepresiboen ezaugarri famakodinamikoak, farmakozinetikoak eta erabilera klinikoa.
157
EKINTZA-MEKANISMOA
5- HT2 HARTZAILEEN ANTAGONISTA
Antidepresiboak
Trazodona
SEROTONINAREN BIRXURGATZEAREN INHIBITZAILEA
alfa
ABANTAILAK:
SBI
5-HT2
Efektu sekundario gutxiagoEfektu antsiolitikoa
5.3.- Trazodonak bai presinaptikoki bai postsinaptikoki jokatzen du. Akziopresinaptikoa serotoninaren birxurgatzearen inhibizioan datza (SBI). Akziopostsinaptikoa, berriz, serotoninaren 2A hartzaileen blokeoan datza (5-HT2). Pentsatzenda bi akzioek trazodonaren akzio antidepresiboei laguntzen dietela. Akzioserotoninergikoak 5-HT2A hartzaileetan blokeatzeak efektu sekundarioak txikiago ereizan ditzake, hain zuzen ere, 5-HT2A hartzaileak estimulatzeagatik gertatzen direnak.Trazodonak ezaugarri antihistaminikoak eta alfa 1 aurkako ezaugarriak ere baditu.
158
LEHEN AUKERAKO MONOTERAPIA
SBIS (5) Reboxetina Bupropiona Benlafaxina Mirtazapina
Antidepresiboak
LEHEN AUKERAKO INDARTZAILEAK
Litio H. tiroideoa Indartzaile serotonergikoak Triptofanoa
BIGARREN AUKERAKO INDARTZAILEAK
Estrogenoak Bentzodiazepinak/hipnotikoak
BIGARREN AUKERAKO MONOTERAPIA
ADT MAOI
ANTIDEPRESIBOEN KONBINAZIOAKEkintza-mekanismo desberdina duten bi farmako
6.-Irudian, depresio unipolarra tratatzeko erabiltzen diren bai lehen aukerakomonoterapiak bai eskuarkiago erabiltzen diren terapia konbinatuak laburtzen dira.Ikus bedi eskuineko behealdean azaltzen diren konbinazio antidepresiboak gainerakoestrategia guztiek huts egin dutenean soilik erabili behar direla.
159
ANTIDEPRESIBO KRONOBIOLOGIKOA
AGOMELATINAMelatonina hartzaileen agonista
Antidepresiboak
FITOTERAPIA
-San Juan belarra (Hypericum perforatum):Beste medikamentuekin gerta daitezkeen elkarrekintzak kontuan izan behar dira
-Kaliforniako mitxoleta
-Lupulua (jangura handitzen du)
7.- Agomelatina ML1 eta ML2, melatoninaren hartzaileen agonista eta 5-HT2C hartzaileen antagonista bat da. Loa-beila zikloaren erregulazioan parte hartzen du. Gaurko ikerketen arabera, agomelatinak loaren asaldurak hobetzen ditu paziente depresiboengan; estres-efektuak antagonizatzen ditu, eta neurogenesia areagotzen du hipokanpoan.San Juan belarra bezala, hainbat landare sendagarri antidepresibo gisa erabiltzen dira.San Juan Belarraren gai aktiboak hiperizina, hiperforina eta flabonoideak dira. S b t t i h i k h i b t t i i i t t it d t b ikSubstantzia horiek hainbat neurotransmisio-sistematan eragiten dute, gabaergikoan, serotoninergikoan, noradrenergikoak eta dopaminergikoan, besteak beste.Haurdunaldian zehar hura erabiltzea kontraindikatuta dago, eta interakzio ugari izan ditzake hainbat farmakoekin.
160
ANTIDEPRESIBOAK: ELKARREKINTZA FARMAKOLOGIKOAK
ADT
SBISCYP450 1A2 EDO/ETA2D6 INHIBITZEN DUTE
ADT MAILAK IGO ETAHAIEN TOXIKOTASUNAAREAGOTU
MONITORIZATU
Antidepresiboak
MAOIELDARNIOA, HIPERPIREXIAKONBULTSIOAK
ELKARREKIKO EMATEAEKIDIn, BATEZ ERE ADT-AKMAOI-EN ONDOREN
MAOI SBIS
NAHASTEA, AZTORAMENA, EGONEZINAHIPERTERMIA, KONBULTSIOAKTENTSIO ARTERIALA IGOTZEA.HERIOTZA GERTA DAITEKE
EZ ELKARTU. 14 EGUN PASATU BEHARKO DUTEFLUOXETINAREKINTRATAMENDUA HASIAURRETIKHERIOTZA GERTA DAITEKE AURRETIK
NaSSa MAOIEZ DA GOMENDATZENMONITORIZATU
8.- Irudian, antidepresiboen konbinazioen arriskua azaltzen da.
161
6. GAIA. NAHASTE BIPOLARRAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA:EUTIMIZATZAILEAK
Eutimizatzaileak
1.- Ezaugarri klinikoak.2.- Farmako eutimizatzaileen motak.3.- Litioa.
3.1.- Ekintza-mekanismoa3.2.- Erabilera klinikoa3.3. Ezaugarri famakozinetikoak eta farmakodinamikoak.
4.- Antikonbultsiboak.4.1.-Ekintza-mekanismoa4.2.- Antikonbultsiboen arteko konparazioa.
5 T t d f k l ik k b t k5.- Tratamendu farmakologikoaren aukera batzuk.
162
ALDARTENORMAL
MANIA
HIPOMANIA
GERTAERAMISTOA
DISTIMIA
Eutimizatzaileak
ZIKLATZAILEBIZKORRAKALDARTE
DEPRESIOA
DEPRESIOA
12 hilabete
NORMAL
1.- Nahaste bipolarrak nahaste afektiboen gertaera mota desberdinak ditu. Hau da,nahastean, depresioa, mania, mania-gertaerak maila txikiagoan (hipomania), eta maniaeta depresioa diruditen gertaera mistoak azal daitezke.Mania-gertaeretan ohiz kanpoko gogo-aldartea ikus daiteke, iraunkorki garaia, irekiaedo suminkorra.Aldi horretan zehar, honako sintoma hauek ikusten dira: gehiegizko autoestimua, loegiteko behar gutxiago, gehiegizko berriketa, ihes-ideiak, jarduera atseginetangehiegizko inplikazioa eta abargehiegizko inplikazioa, eta abar.Nahaste bipolarra ziklo azkar bihur daiteke, gutxienez maniaren, hipomaniaren,depresioaren edo pasarte mistoen arteko lau aldaketarekin 12 hilabeteko aldi batean.Nahaste bipolar hori tratatzeko bereziki zaila da.
163
FARMAKO EUTIMIZATZAILEAK
LITIOA
ANTIKONBULTSIBOAK
Eutimizatzaileak
BALPROATOAKARBAMAZEPINALAMOTRIGINAGABAPENTINATOPIRAMATOA
BESTE EUTIMIZATZAILE BATZUK
di klBEZODIAZEPINAK: diazepama, klonazepamaANTIPSIKOTIKOAK: gaur egun atipikoak gehiago
2.- Nahaste bipolarraren tratamendua nahaste-azpimotaren eta pazientearen fasearenmende dago. Hala ere, lehen aukerako tratamendu estandarra litioak izaten jarraitzen dueta, neurri txikiagoan, balproatoa.
164
Neurotransmisorea
LITIOAREN EKINTZA-MEKANISMOAEutimizatzaileak
Litioa
Ioi positiboekinlehiaketa
G AMPz
Hartzailea
IP
(Na+, K+, Mg++, Ca++)Erreten ionikoei loturiko hartzaileekiko elkarrekintza
3.1.- Litioaren ekintza-mekanismoa ez da ondo ezagutzen; ustez, 2. mezulariarensistemak aldatuz eragiten du.Litioak zelula barneko sodio- eta kaltzio-kontzentrazioa gutxitu dezake. Kaltzioak,berriz, bigarren mezulari gisa jokatzen du, eta neurotransmisoreen askatzea alda dezakepresinaptikoki, baita bigarren mezularien jarduera postsinaptikoki ere. Azkenik, litioakerreten ionikoetara loturiko hartzaileetan ere izan dezake eragina.
165
LITIOAREN EKINTZA-MEKANISMOA
- NE eta DA transmisioa gutxituPropietate antimaniakoa
Eutimizatzaileak
-5-HTren transmisioa areagotu Propietate antidepresiboa
- GABAren transmisoa areagotuPropietateantimaniakoa
3.2.- Oso zaila da litioaren efektu terapeutikoaren eta neurotransmisio-sistemen gaineandituen eraginen arteko erlazioa ezartzeaHori horrela da haren funtzio anitzeko izaeragatik, inplikaturiko neurotransmisoreposibleak asko direlako eta haien artean izan daitezkeen oreka-mekanismoengatik.Irudian, litioak neurotransmisioan sortzen dituen aldaketen eta haren efektuterapeutikoen arteko erlazio posibleak azaltzen dira.
166
LITIOAREN ERABILERA PSIKIATRIKOA
Egiaztatuak Beste batzuk
Eutimizatzaileak
-Gertaera maniako akutuaren tratamendua-Gertaera depresibo bipolarraren
tratamendua-Nahaste bipolarraren prebentzioa-Depresio errepikariaren prebentzioa-Depresio errefraktarioan, beste
tratamendu batekin batera
-Ziklotimia-Eskizofrenia-Nahaste eskizoafektiboak-Agresio-egoerak: psikosian, atzerapen
mentalean, nahaste neurologikoetan.......- Nortasun-nahasteak- Alkoholismoatratamendu batekin batera-...............
3.2.1. - Irudian adierazten da litioa zein nahastetarako den egokia
167
LITIOAREN TRATAMENDUAREKIKO ERANTZUN BAXUAREN EDOERANTZUNIK EZAREN IRAGARLEAK
Eutimizatzaileak
Mania mistoa edo disforikoaZiklazio bizkorrakBeste drogen abusuak eragindako erikortasunaAldien sekuentzia: okerrago erantzuten dute sekuentziag
depresio-mania-egoera normala denean
3.2.2.- Litioa nahaste bipolarrerako lehen aukerako tratamendua izan arren, hainbategoeratan, eraginkortasuna txikiagoa du.
168
Dosia: gehituz joan behar da: 400-800 mg/egunean 2g/egun (hiru alditan)
Indize terapeutiko txikia: kontrol analitikoak, hasieran astero.
Eutimizatzaileak
Elkarrekintza farmakologikoak:- Diuretikoek eta hanturaren kontrakoek: Li mailak igo- Antikonbultsibo eta antipsikotiko tipikoek: toxikotasuna handitu
Intoxikazio larria: koma eta heriotza.
Eraginkortasuna: % 40-50
3.3.1.- Litioaren ezaugarri farmakodinamiko garrantzitsuenak
169
LITIOAREN EFEKTU SEKUNDARIOAK
Psikiatrikoak
Kognitiboak: berezkotasunaren galera, geldotasun mentala, erreaktibitatea gutxitzea,insomnioa, oroimena galtzea, sormena galtzea, kontzentrazioa galtzea
Eutimizatzaileak
Somatikoak
Gastrointestinalak: goragaleak, diarrea, anorexia, dispepsia.Giltzurrunekoak: ADHarekiko erantzun gutxitua, poliuria, polididpsia eta edema.Neurologikoak: dardara, koordinazio-nahasteak, hipertentsioa, sedazioa,Dermatologikoak: akne alopezia psoriasia areagotzeaDermatologikoak: akne, alopezia, psoriasia areagotzeaEndokrinologikoak: hipotiroidismoa, bozioa, TSHa igotzeaMetabolikoak: pisua hartzeaKardiakoak: EKGaren aldaketak, arritmiakTeratogenikoak: malformazio kardiakoak (Ebstein-en sindromea)
3.3.2 Litioaren efektu sekundario garrantzitsuenak. Beltzez, maizen gertatzen direnak.
170
Ca++_
LamotriginaAzido balproikoa
Na+_
Na+_
ANTIKONBULTSIBOAKEutimizatzaileak
balproikoa
Na+_
GLU__
GLU__
GABA+
GBI
GabapentinaKarbamazepina
GABA+
GABA+
Ca++ : Ca++ erretenak blokeatzeaNa+: Na+ erretenak blokeatzea (jarduera neuronalaren bitartean)K+: K+ -arekiko iragazkortasuna areagotzea.GLU: glutamatoa askatzearen inhibizioaGABA: GABAren sintesia eta askatzea areagotzeaGBI: GABAren birxurgatzearen inhibizioa
4.1.- Antikonbultsiboen edo antiepileptikoen ekintza-mekanismoa.Mintz zelularrean, antikonbultsiboek erreten ionikoetan eragiten dute; sodioaren,potasioaren eta kaltzioaren erreten ionikoetan, besteak beste. Sodioaren mugimenduaeragoztean, adibidez, tentsio-mendeko erretenen zeharrekoa, farmakoantikonbultsiboek erretenen blokeoa sortzen dute.Erreten ionikoen inaktibazioak aldaketak sor ditzake, bai neurotransmisiokitzikatzailean, bai inhibitzailean. Farmako antikonbultsiboek, bereziki, GABA
t i i hibit il f kt k d l t dit t h i t ineurotransmisore inhibitzailearen efektuak modulatzen dituzte: haren sintesiahanditu, haren askatzea handitu, haren deskonposizioa eragotzi, haren birxurgatzeatxikiagotu edo haren efektuak GABA hartzaileetan handitu. Antikonbultsiboekglutamato bitarteko neurotrasmisio kitzikatzailea ere oztopa dezakete, bereziki, harenaskatzea txikiagotuz.
171
Litioaren, balproatoaren eta karbamazepinaren arteko konparazioa
Litioa Balproatoa(Azido balproikoa)
Karbamazepina
Ca++_
Azido balproikoa
Na+_
GLU__
GABA+
Karbamazepina
Na+_
GABA+
Eutimizatzaileak
(Azido balproikoa)
0,6-1,2 mEq/L 500-1000 mg/ml 4-12 mg/ml
600-1.800 mg/egun 750-4.200 mg/egun 400-1.800 mg/egun
5-14 egun 5-15 egun 3-15 egun
Polidipsia, poliuria,nahaste kognitboak,
Diplodia, sedazioa, dardara, edema, pisua
Bertigoa, logalea, oreka galtzea, anemia,
Maila plasmatikoak
Ohiko dosia
Ekintzaren hasiera
a as e og boa ,neurotoxikotasuna, goragaleak, okadak, diarrea, dardarak, hipotiroidismoa
da da a, ede a, p suahartzea, alopezia, tronbozitopenia, hepatotoxikotasuna
o e a ga ea, a e a,agranulozitosiaEfektu sekundario
ohikoenak
4.2.1.- Balproatoa eta karbamazepina dira nahaste bipolarraren tratamendurako erabiliziren lehen antikonbultsiboak. Nahiz eta litioak baino toxikotasun txikiagoa izan, mailaplasmatikoen kontrola ere behar dute. Irudian, litioaren eta bi antikonbultsibo horienarteko konparazioa azaltzen da.
172
Gabapentina Lamotrigina
Antikonbultsibo berriak: efektu sekundarioen konparazioa
Na+_
Eutimizatzaileak
Sedazioa, zorabioak,ataxia, nistagmusa, dardarak, nekea.Okadak, dispepsia, diarrea, aho lehorra, idorreria, pisua hartzea.Ikusmen lausoa, edema periferikoa.
Larruazaleko rash.Sedazioa, ikusmen lausoa edo bikoitza, zorabioak, ataxia, dardarak, insomnioa, koordinazio eza, nekea.Goragaleak, okadak, dispepsia, sabeleko mina, idorreria, rinitisa.Oso gutxitan, larruazaleko
Lamotrigina
GLU__
GBI
nahasteak sor ditzake.
Gabapentina
GABA+
4.2.2.- Gabapentina eta lamotrigina antikonbultsibo berriak dira; ekintza GABAergikonagusia du lehenak eta, ekintza glutamatergiko nagusia, bigarrenak. Irudian, bien efektusekundario nagusiak adierazten dira.Gaur egun, badaude farmako antikonbultsibo berri gehiago. Besteak beste, pregabalina(GABAergikoa) eta topiramatoa (glutamatergikoa) ditugu.
173
Lehen aukerakomonoterapia
Bigarren aukerakomonoterapia
Hirugarrenaukerako
Eutimizatzaileak
Litio edo az. balproikoa
Antispikotiko atipikoak
Karbamazepina lamotrigina gabapentina tiporamatoa
monoterapia
Konbo atipikoa
Bentzodiazepinarekin
Neuroleptikoarekin
Litio edo az. balproikoa + antipsikotiko atipikoa
Litio edo az. balproikoa + bentzodiazepima
Litio edo az. balproikoa +antipsikotiko klasikoaNeuroleptikoarekin
Egonkortzaileenkonbinazioa
Antidepresiboekin
p p
Farmako eutimizatzaile anitzen konbinazioa
Eutimitzatzaileak edo antipsikotiko atipikoa + antidepresiboa
5.- Tratamenduaren aukera batzuk.
174
7.GAIA. ANTSIOLITIKOAK
1.-Sarrera.1.1.- Antsietateak eragindako nahastearen azpimotak.1.2.- Tratamendu farmakologikoaren bilakaera.1.3.- Antsiolitiko motak.
2.- Bentzodiazepinak.2.1.- Ekintza-mekanismoa2.2.- Sailkapena
Antsiolitikoak
p2.3.- Efektu farmakologikoak2.4.- Mendetasuna sortzeko gaitasuna2.5.- Bentzodiazepinen analogoak.
3.- Antsiolitiko serotoninergikoak.3.1.- Buspironaren ekintza-mekanismoa.3.2.- Buspironaren tratamenduaren abantailak eta desabantailak.3.3.- Buspironaren erabilera klinikoa.
4.-Antsiolitiko noradrenergikoak.4.1.- Antsietatea eta sistema noradrenregikoak.
k d ik k4.2.- Farmako noradrenergikoak.4.3.- Farmako noradrenergikoen erabilera klinikoa.
5.-Antsietateak eragindako nahasteen tratamendua.5.1.- Antsietatearen sintomak.5.2.- Antsietate orokorrak eragindako nahastea5.3.- Nahaste obsesibo-konpultsiboa.5.4.- Izu-nahastea.5.5.- Fobia-nahasteak eta trauma-ondoko estresak eragindako nahastea
175
AON
Antsiolitikoak
AON
TOENAON/ADM
ADMNOK
Izu-N
Fobia sozialaFobia-N.
1.1.- Antsietate orokorreko nahastearen jatorrizko kontzeptuak antsietate-nahasteetakomota guztiak elkartzen zituen, eta antsietate-nahaste azpimotetan zatikatuz joan da.AON: antsietate orokorrak eragindako nahastea.ADM: antsietate-depresio mistoaNOK: nahaste obsesibo-konpultsiboa.TOEN: trauma ondoko estresak eragindako nahastea.Izu-N: Izu-nahasteaFobia N : Fobia nahasteakFobia-N.: Fobia-nahasteak.
176
1960ko hamarkada
NDN
NDN
AON
AON
Antsietateak eragindako nahaste motak
Lehen aukerako tratamenduaantidepresiboekin
Lehen aukerako tratamenduaantsiolitikoekin
Lehen aukerako tratamenduaantidepresibo nahiz antsiolilitikoekin
Antsiolitikoak
1970eko eta 1980ko hamarkada
NDN
NDN
AON
AON
Antsietateak eragindako nahaste motak
Antsietateak
AON:Antsietate orokorrak eragindako nahasteaNDN: Nahaste depresibo nagusia
1990eko hamarkada
XXI. mendea
NDN AON
eragindako nahaste motak
Antsietateak eragindako nahaste motak
1.2.-Antsietateak eragindako nahasteen tratamendu farmakologikoa aldatuz joan da.1960ko hamarkadan, banandurik zeuden depresioa eta haren tratamenduak, batetik,eta antsietatea eta antsietateak eragindako hainbat nahaste eta horien tratamenduak,bestetik.1970eko eta 1980ko hamarkadetan, ohiko antidepresibo eta antsiolitikoen erabileragainjartzen hasi zen antsietateak eragindako nahasteen azpimota batzuk eta depresio-antsietate nahasiak tratatzeko, baina ez antsietate orokorra tratatzeko.1990eko hamarkadan serotoninaren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboak1990eko hamarkadan, serotoninaren birxurgatzearen inhibitzaile selektiboakantsiolitikoen ordez erabili ziren antsietateak eragindako nahasteak eta antsietate-depresio nahasiaren lehen aukerako tratamendurako, baina ez antsietate orokorrarentratamenduan.1990eko hamarkadaren bukaeran eta XXI. mendearen hasieran, benlafaxina eta besteantidepresibo batzuk lehen aukerako tratamendu bihurtu dira, antsietate orokorrarentratamendurako.
177
ANTSIETATEAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOAK
Antsiolitikoak
BENTZODIAZEPINAK: GABA bitartekoak
SEROTONERGIKOAK: buspirona
NORADRENERGIKOAK: alfa2 autohartzaileen agonistakb 1 h il i ik i kbeta1 hartzaile postsinaptikoen antagonistak
1.3.-Autore askoren arabera, antsietateak eragindako nahasteetan, hiru neurotransmisio-sistema daude inplikaturik, eta gaurko tratamendu farmakologikoa, batez ere, sistemahorietarako erabiltzen da.-Sistema gabaergiko bitartekoak. Talde horretako farmakoek, bentzodiazepinek, GABAneurotransmisoreak produzitutako inhibizioa errazten dute, eta, hala, jarduera zentralatxikiagotzen dute.-Sistema serotoninergiko bitartekoak. Talde horretako farmakoak antsietate-egoeretanaldaturik dagoen aktibitate serotoninergikoa erregulatzeko erabiltzen diraaldaturik dagoen aktibitate serotoninergikoa erregulatzeko erabiltzen dira.-Sistema noradrenergiko bitartekoak. Farmako antsiolitikokoen talde horrek antsietate-nahasteetan dagoen gehiegizko aktibitate noradrenergikoa txikiagotzen du. Egilebatzuen arabera, antsietatearen sintoma periferikoak txikiagotzearen arduradunaklirateke, funtsean.
178
GABA HARTZAILEAK
BATEZ ERE INTERNEURONA INHIBITZAILEAK :Garun-azala, hipokanpoa, muina, amigdala
NSZ-EKO NEURONA GABA-ERGIKOAKAntsiolitikoak
GABA-A
-ERRETEN IONIKOEI LOTUA (Cl-): INHIBITZAILEA-HARTZAILE-KONPLEXUAREN LOTURA-TOKI ESPEZIFIKOAK:
GABA-TOKIABENTZODIAZEPINETARAKO TOKIABARBITURIKOETARAKO TOKIAPIKROTOXINARETARAKO TOKIAESTEROIDEETARAKO TOKIA
GABA-B
-G PROTEINARI LOTUA ( K+ ERRETENAK IREKI): INHIBITZAILEA-PRESINAPTIKOAK ETA POSTSINAPTIKOAK
2.1.1,- Neurona gabaergikoak oso ugari dira, eta oso zabalduta daude nerbio-sistemazentralean. GABA neurotransmisoreak bi hartzaile mota espezifikotan eragiten du:GABA-A eta GABA-B. Biak inhibitzaileak dira, baina bata ionotropikoa da, eta bestea,berriz, metabotropikoa.Bentzodiazepinek GABA-A hartzaileetan eragiten dute. GABA-A hartzaileaionotropikoa da, eta haren jarduera erregulatuko duten hainbat toki alosteriko ditu.GABA neurotransmisorea bere lotura-toki espezifikoan elkartzean, erretena zabalduegiten da eta horren ondorioz Cl- ioiak neuronaren barrura sartu egiten dira Horrekegiten da, eta, horren ondorioz, Cl- ioiak neuronaren barrura sartu egiten dira. Horrekneuronaren hiperpolarizazioa sortzen du, eta, beraz, neuronaren aktibitatea gutxitukodu.
179
Barbiturikoak
Hartzaile BDZarenalderantzizkoagonista (b karbolinak)
Hartzaile BDZarenantagonista(Flumazenila)
Hartzaile BDZarenAgonista (Diazepama)
Antsiolitikoak
Mintz plasmatikoa
GABAhartzailea
Bikukulina
Muszinola
Barbiturikoak
Neuroesteroideak
HartzaileBentzodiazepinikoa(BDZ)
agonista (b-karbolinak)
Pikrotoxina
GABA-A HARTZAILEA
2.1.2.-GABA-A hartzailearen toki alosterikoak. Toki horietan eraginez, hainbatfarmakok modulazio alosteriko positiboa edo negatiboa sortuko dute.Lotura-toki alosterikoak:Bentzodiazepinen lotura-tokia (hartzaile bentzodiazepinikoa): hor, agonistek(diazepama), antagonistek (flumazenila) eta alderantzizko agonistek eragin dezakete.Barbiturikoen lotura-tokia: barbiturikoek agonista moduan eragiten dute hor.Neuroesteroideen lotura-tokia: hor, anestesiko esteroideek eragiten dute.Pik t i l t t ki ik t i k kl t i t d E d bilPikrotoxinaren lotura-tokia: pikrotoxinak kloro-erretena ixten du. Ez du erabileraterapeutikorik.
180
GABA neurotransmisoreabere toki espezifikoan lotzen da, eta Cl- erretenak ireki egiten dira
BDZ bere toki espezifikoan loturik dago, baina, haren efektua gerta dadin, beharrezkoa da GABA ere loturik egotea
GABA eta BDZ bere toki espezifikoetan loturik daude:Cl- erretenak GABA bakarrik dagoenean baino gehiago zabaltzen dira
BDZ-EN LOTURA TOKIAAntsiolitikoak
GABABDZ
BDZ
2.1.3.-Bentzodiazepinak GABA-A hartzailearen modulatzaile alostereiko positiboakdira. Irudian azaltzen denaren arabera, GABA neurotransmisorik gabe ezin dutehiperpolarizazioa sortu; beraz sortzen duten inhibizioa neurri batetaraino bakarrik iritsdaitekeBarbiturikoek modulazaile gisa joka dezakete, baina baita GABA neurotransmisorerikgabe ere. Horregatik dira arriskutsuagoak, sor dezaketen inhibizioa oso handia izandaitekeelako eta, beraz, nerbio-sistemaren depresio oso sakona.
181
HARTZAILE BZ-EN KOKAPENA
Antsiolitikoak
Omega (
mega
Garuna Muina Organo periferikoak
.
. .mega . .
2.1.4.-Hartzaile bentzodiazepinikoren hainbat mota onartu dira. Kokapenaren arabera, efektu desberdinak sortuko dituzte aktibatzean.
182
BENTZODIAZEPINEN SAILKAPENA
EKINTZAREN IRAUPENA ERDIBIZITZA (T1/2)
Antsiolitikoak
1.- LUZEA > 24 ORDUMETABOLITO AKTIBOAK (50-100)
2.- TARTEKOA 12-24 ORDUMETABOLITO AKTIBO GUTXIAGO
3.- MOTZA 6-12 ORDUGEHIENAK METABILITO AKTIBORIK GABE
4.- ULTRAMOTZA < 6 ORDUMETABOLITO AKTIBORIK GABE (HIPNOTIKOAK)
2.2.1.-Bentzodiazepinak, batez ere, efektuaren iraupenagatik bereizten dira elkarrenartean. Hori, berriz, farmakoaren erdibizitzaren eta farmakoaren metabolito aktiboenkopuruaren mende dago.
183
ANTSIOLITIKO BENTZODIAZEPINIKOAK
EKINTZA LUZEKOAK
Klobazama (NOIAFREN, CLOPAX, CLARMYL)Klonazepama (RIVOTRIL)Klorazepatoa (TRANXILIUM, NANSIUS)
EKINTZA MOTZEKOAK
Antsiolitikoak
Klordiazepoxidoa (LIBRIUM, NORMIDE, HUBERPLEX)KloxazolamaDiazepama (DIAZEPAM, VALIUM, CALMAVEN)Flurazepama (DORMODOR)Halazepama (ALAPRYL)Ketazolama (SEDOTIME, MARCEN)Medazepama
EKINTZA TARTEKOAK
Loprazolama (SOMNOVIT)Oxazepama (APLAKIL, ADUMBRAN)Temazepama (DASUEN)
EKINTZA TARTEKOAK
Alprazolama (TRANKIMAZIN)Bromazepama (LEXATIN)StazolamaFlunitrazepama (ROHIPNOL)Lorazepama (ORFIDAL, IDALPREM, SEDIZEPAM)Lormetazepama (LORAMET, NOCTAMID)Nitrazepama (SERENADE, NITRAZEPAM)
EKINTZA ULTRAMOTZEKOAK
Midazolama (DORMICUM)Triazolama (HALCION)
2.2.2-Ekintza ultramotzeko bentzodiazepinak hipnotiko gisa erabiltzen dira. Bainaekintza motzeko (Loprazolama), tarteko (Flunitrazepama, Nitrazepama) eta luzeko(Flurazepama) batzuk ere bai.
184
BENTZODIAZEPINEN EFEKTU FARMAKOLOGIKOAK
EFEKTUA
ANTSIOLITIKOA
GABA HARTZAILEEN KOKAPENA
AMIGDALA, HIPOKANPOA
Antsiolitikoak
LASAIGARRIA
ANTIKONBULTSIBOA
MIOERLAXATZAILEA
KORTEXA, HIPOTALAMOA
KORTEXA
BIZKARREZUR-MUINA, SISTEMA ERRETIKULARRA
HIPNOTIKOA
AMNESIKOA
SISTEMA ERRETIKULARRA
HIPOKANPOASISTEMA ERRETIKULARRA
2.3.1.-Bentzodiazepinek efektu antsiolitikoa sortzeaz gain, efektu gehiago sortzendituzte nerbio-sisteman zein tokitan jokatzen duten. Efektu horiek terapeutikoak edosekundarioak izango dira, tratamenduak duen helburuaren arabera.
185
BENTZODIAZEPINEN ERABILERA KLINIKOA
Antsiolitikoak
Antsietateak eragindako nahasteakLoaren nahasteakMuskuluen kontrakturaEbakuntza aurreko lasaigarri gisaE il iEpilepsiaAbstinentzia-sindromea
2.3.2.- Bentzodiazepinek beste erabilera klinikoak ere badituzte.Laguntzaile gisa:
- Mania- Psikosi akutua
Gabeko mioklonoaAztoramena
186
Antsiolitikoa
Hipnotikoa
Erlaxatzaile muskularra
Barne-hersturako sindrome primarioak edo nahaste organikoekiko sekundarioakGaixotasun medikoekin loturiko barne-herstura. Preanestesia
Insomnio primarioa edo nahaste organikoekiko sekundarioa
Muskuluen kontrakturak. Paraplegia
BZD: EKINTZA FARMAKOLOGIKOAK ETA INDIKAZIO TERAPEUTIKOAK Antsiolitikoak
Erlaxatzaile muskularra
Konbultsioen kontrakoa
Amnesikoa
NSZaren depresioa
Muskuluen kontrakturak. ParaplegiaHaurren garun-paralisia.Erreakzio distonikoak
Epilepsia. Egoera epileptiko. Oinarri toxikoa duten konbultsioak (adib. tetanos)
Anestesia induzitzailea.
Alkoholaren abstinentzia-sindromea
Depresio kardiobaskularra
BZD:EFEKTU KALTEGARRIAK
Sarritan: logalea, nekea, zorabioa, aho lehorra, ikusmen lausoa.
Ez oso sarri: zefalea, lipotimia, ataxia, disartria, amesgaiztoak, egoera-nahasmendua, haluzinazioak, barne-herstura paradoxikoa, ezagutza-defizita.
2.3.3.-Bentzodiazepinen hainbat efektu, batzuetan, terapeutikoak eta, besteetan, sekundarioak izango dira, tratamenduak duen helburuaren arabera. Horrez gainera, beste efektu kaltegarriak ere sortzen dituzte.
187
BENTZODIAZEPINAK UZTEAN GERTATZEN DENSINDROMEAREN EZAUGARRI BEREIZLEAK
Antsiolitikoak
Fenomenoa Sintoma Intentsitatea Garapena
Errebotea Hasierakoak Hasierakoa baino handiagoa Hasiera bizkorra etaigarokorrak
Berrerorketa Hasierakoak Hasierakoen berdina Mailakako hasiera etairaunkorrak(gaixoberritzea) u o
Abstinentzia Berriak Aldakorrak Hasiera aldakorra etairaupen mugatua
(2-4 aste edo gehiago)
(gaixoberritzea)
2.4.1.-BentzodiazepineK mendekotasuna sortzeko duten gaitasuna kontsumitzen dituenpopulazio motaren mende dago.Antsietaterako eta loaren tratamendurako darabiltzaten pazienteengan, edo lasaigarrimuskular gisa erabiltzen dutenengan, haiek kentzea ez da, normalean, arazo klinikokiadierazgarria izaten. Kasu horietan, errebotea edo berrerorketa-sintomak agertzen dira.BZD-arekiko mendekotasuna sortzeko aukera areagotzen da, substantziapsikoaktiboekiko mendekotasun-nahastearen historia pertsonala edo familia-aurrekariakduten subjektuengan Kasu horietan Abstinentzia sindromea ager daitekeduten subjektuengan. Kasu horietan, Abstinentzia-sindromea ager daiteke.
188
BZDak KENTZEAREN SINTOMATOLOGIA KLINIKOA
Gastrointestinalak Pertzepziozkoak. Anorexia . Ikusmenezkoak (dilindak,etab.). Goragaleak . Entzumenezkoak (hiperakusia, etab.). Gorakoak . Ukimenezkoak (faszikulazioak, etab.)
Antsiolitikoak
( , ). Zerebelokoak
Aldarte Ezagutza-defizitak. Herstura . Konzentratzeko zailtasuna. Urduritasuna . Oroimenaren nahasteak
Motorrak Eldarnioa. Aztoramena, egonezina . Pertzeptzioa galtzea. Dardara, nekea . Ingurunearen galera. Letargia, energia galtzea . Eldarniozko ideiak. Koordinazioaren nahasteak
Somatikoak Konbultsioaldiak. Izerdia
2.4.2.- Eskeman ikus daiteke bentzodiazepinen erretiratze-sindromean ager daitezkensintomak. Ager ez daitezen, bentzodiazepinen tratamendua utzi egin behar denean,honako hau gomendatzen da:BZD-dosia gradualki murriztea (aste bakoitzeko % 25): ekintza luzekoak kontsumitzendituzten subjektuen kasuan.Ekintza motzeko BZD-a ordeztea ekintza luzea duen beste batekin, eta gero BZD-dosiagradualki murriztea.
189
BENTZODIAZEPINEN ANALOGOAK
Zoplikona
Antsiolitikoak
ZolpidemaZaleplona
ERABILERA KLINIKOA
Loaren nahasteakBZD baino aukera hobea adineko pazienteen kasuan
2.5.-Hipnotiko ez-bentzodiazepinikoak; hartzaile bentzodiazepiniko mota espezifikobaten (alfa 1 isomorfa) agonistak dira. Efektu lasaigarri-hipnotikoak sortzen dituztenGABAren ekintza inhibitzaileak hobetu ditzakete. Horregatik erabiltzen dira loarennahasteak tratatzeko.
190
5-HT1A hartzailepostsinaptikoa5-HT1A hartzaile
b i
Antsiolitikoak
Buspirona
serotonina
presinaptikoa buspirona
buspirona
5-HTA1 hartzailearen agonista partziala(autohartzaileen goranzko erregulazioa sorrarazten du)
3.1.- Buspironaren ekintza-mekanismoaBuspirona (azapirona-taldekoa) merkaturatutako antsiolitiko serotoninergiko bakarrada.Postsinaptikoki, ekintza agonista partzialak, teorian, aktibitate serotoninergikoa gutxitudezake eta ekintza antsiolitikoei lagundu. Hartzaile presinaptikoetako ekintza agonistapartzialak, berriz, teorian, jarduera serotoninergikoa bultza dezake, eta ekintzaantidepresiboei lagundu. Hala ere, buspironaren ekintza antsiolitikoaren hasierat t d t t d tid ib k t h f ktatzeratua denez, pentsatzen da antidepresiboen kasuaren antzera haren efektu
terapeutikoa hartzaileetako aldaketa adaptatiboekin erlazionaturik dagoela.Antsietate patologikoa amigdalako zirkuituen gehiegizko jarduerak sor dezake.Amigdalak, neurona serotoninergikoetatik, inputak jasotzen ditu, eta horrek, bereoutput batzuetan, efektu inhibitzailea izan dezake. Horrela, hainbat agenteserotoninergikok antsietatea arin dezakete amigdalaranzko serotonina-inputa handituz.
191
BUSPIRONA:
ABANTAILAK
E d lk ki t ik t t NSZ k b t
Antsiolitikoak
-Ez da elkarrekintzarik gertatzen NSZeko beste depresoreekin-Ez du mendekotasunik sortzen (ez A.S.)-Ez du efektu lasaigarririk eta amnesikorik-Ez du errendimendu psikomotorra eta arnas tasa gutxitzen
DESABANTAILAKDESABANTAILAK
-Ekintza terapeutikoa berandu hasten da-3 dosi egunero-Aurretik BZDekin tratatu direnengan ez da eraginkorra?
3.2.-Buspironaren abantailak eta desabantailak bentzodiazepinekin konparatuz.Buspironarekin azal daitezkeen efektu kaltegarri batzuk:Zorabioa, zefaleak, goragaleak, urdail-hesteko nahasteak, urduritasuna, insomnioa etatakikardia.
192
BUSPIRONA:
Antsiolitikoak
ERABILERA KLINIKOA
AONDepresioarekin loturik doan antsietateaAlkoholaren abstinentzia-sindromeaNOK eta izu-nahastea
3.3.-Buspirona AONaren tratamendurako onartuta dago, baina ez antsietateakeragindako beste nahasteen tratamendurako.Dena den, buspirona honako nahaste hauek tratatzeko erabiltzen da:Antsietate orokorrak eragindako nahastea (AON).Depresioaren erantzun terapeutikoa hobetzeko.Droga-desintoxikazioa (alkohola eta BZDak).Nahaste obsesibo konpultsiboa (NOK) eta izu-nahastea.
193
Antsiolitikoak
Antsietatea
Betseina zabaldua
Dardarak
Takikardia
Izerdia
4.1.-Neurona noradrenergikoen hiperaktibitatea antsietatearekin lotzen da, etaantsietatearekin azaltzen diren sintoma autonomoen erantzule izan daiteke. Irudian,neurona noradrenergiko hiperaktiboak azaltzen dira; haren axoiak, locus coeruleus-etik,garun-azalerantz proiektatzen dira.
194
hartzaile alfa 2somatodendritikoa
hartzaile alfa 2
FARMAKO NORADRENERGIKOAK ETA ANTSIETATEAAntsiolitikoak
hartzaile alfa 2terminala
hartzaile beta 1postsinaptikoa
Hemen, locus coeruleusetik kortexera proiektatzen den neurona noradrenergikoaikus daiteke.
4.2.1.- Farmako noradrenergikoek bi hartzaile noradrenergiko motatan eragin dezakete:Hartzaile alfa 2 somatodendritiko eta terminaletan, beraz autohartzaileetan.Hartzaile beta 1 postsinaptikoetan.
195
FARMAKO NORADRENERGIKOAK ETA ANTSIETATEA
Propanolola: hartzaile postsinaptikoenantagonista
Antsiolitikoak
hartzaile beta 1postsinaptikoa
4.2.2.- Beta blokeatzaileak edo hartzaile beta-adrenergikoen antagonistak neuronanoradrenergikoen gehiegizko jarduera galarazten du. Ekintza antagonista horrekantsietatearekin loturiko sintoma autonomoak gutxitu ditzake.
196
FARMAKO NORADRENERGIKOAK ETA ANTSIETATEA
Klonidina: hartzaile presinaptikoen agonista
Antsiolitikoak
4.2.3.-Alfa 2 agonistak, noradrenalinak egiten duen antzera, neurona noradrenergikoennerbio-bulkada eta noradrenalinaren askatzea gutxitu dezake; beraz, noradrenalinarenantagonista funtzionala izango da. Hala, klonidinak (alfa 2 agonista) antsietatearekinloturiko sintoma autonomoak txikiagotu ditzake.
197
ANTSIOLITIKO NAen ERABILERA KLINIKOA
Antsiolitikoak
Fobia espezifikoa eta sozialaTOENAbstinentzia-sindromeabst e t a s d o eaHipertentsioa
4.3.-Antsiolitiko noradrenergikoen erabilera kliniko nagusiak:Fobia espezifiko eta soziala.Trauma ondoko estresak eragindako nahastea (TOEN).Abstinentzia-sindromea.Hipertentsioa.Honako kasu hauetan ere egokitzen dira:Migrainaren profilaxiaDardaraDardaraAnalgesia erantsia
198
ANTSIETATEAK ERAGINDAKO NAHASTEEN TRATAMENDUA
Antsietate N h
Antsiolitikoak
ts etateorokorrak eragindako nahastea
Izu-nahastea
Fobia-N h k
Nahaste obsesibo-konpultsiboa
NahasteakTrauma ondoko estresak eragindako nahastea
5.- Antsietateak eragindako nahaste motak.
199
Nekea
Antsietatearen sintomak
Antsiolitikoak
Arousala
Izu-krisialdia
Fobia-saihesteaLoa
Kontzentrazioa
Antsietatea Kezka
Muskulu-tentsioa
Suminkortasuna Konpultsioak
5.1.-Antsietatea emozio normala da mehatxu bat badago, eta pentsatzen da “borrokaedo ihesa” biziraupen-erantzun ebolutiboaren parte dela. Egoera batzuetan normala etaegokigarria izan arren, zenbait kasutan antsietatea egotea ez da egokia izaten, etanahaste psikiatriko bihur daiteke. Antsietateak eragindako nahaste mota bakoitzak bestemota batekoekin gainjartzen diren sintomak ditu.
200
Nekea
Arousala
Loa
Kontzentrazioa
Antsietateorokorra/beldurra
Kezkaorokorra
AON
Antsiolitikoak
ANTSIETATE OROKORRAK ERAGINDAKO NAHASTEAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA
Muskulu-tentsioa
SuminkortasunaAON
TRATATAMENDU FARMAKOLOGIKO MOTZAK
BZDak
BUSPIRONA
ANTIDEPRESIBOAK
5.2.-AONaren tratamendua antsietateak eragindako beste nahastetarako erabiltzendirenarekin gainjartzen da. Gaur egun, lehen aukerako tratamendu gisa, SBISak etaSNBIak erabiltzen dira, baita BZDak eta buspirona ere. Kliniko askok errezeloa duteBZDak emateko, AONaren kasuan, kontuan izanda nahastearen iraupen luzea izatendela eta bentzodiazepinek mendekotasuna sor dezaketela. Hala ere, baliagarriak izandaitezke tratamendua antidepresiboekin hasten denean, farmako serotoninergiko horiekaskotan aktibatzaileak direlako eta eragin terapeutikoak atzeratuak dituztelako.
201
SARRI GERTATZEN DIREN OBSESIOAK
KutsaduraErasoaErlijioa (kezka/eskrupuloa)S t / i
NAHASTE OBSESIBO KONPULTSIBOA Antsiolitikoak
Segurtasuna/oinazeaZehaztasunaren edo simetriaren beharraBeldur somatikoak (gorputzekoak)
SARRI GERTATZEN DIREN KONPULTSIOAK
EgiaztatzeagGarbitzeaZenbatzeaErrepikatzeaOrdenatzea/antolatzea/txukuntzeaMetatzea/bildumatzea
Konpultsioak
Antsietatea/obsesio eta konpultsioekikobeldurra
Kezka/obsesioa
5.3.1- Nahaste obsesibo konpultsiboaren sintomak
202
NAHASTE OBSESIBO-KONPULTSIBOAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOAK
Serotoninaren birxurgatzearen inhibitzaileak:
Klomipramina
Antsiolitikoak
KlomipraminaSBIS: fluoxetina...
Erresistentziaren kasuan:
Klomipramina + SBISKlomipramina SBISAntidepresiboa + indartzaile serotoninergikoakAntidepresiboa + Li, balproatoa, Karbamazepina, BZDIMAOakAntidepresiboa + antipsikotikoaAntiandrogenoak
5.3.2.- NOKaren lehen aukerako tratamendu farmakologikoa agonista serotoninergikoaizaten da, batez ere haien ekintza mekanismoan birxurgatzearen inhibizioa dutenak
203
ANTIDEPRESIBOEN PROFIL TERAPEUTIKOANOK-AREN TRATAMENDUAN (DEPRESIOAREN
Antsiolitikoak
NOK-AREN TRATAMENDUAN. (DEPRESIOARENTRATAMENDUAREKIN KONPARATUZ)
-ERANTZUNA, EZ ERREKUPERAZIOADOSI ALTUAGOAK-DOSI ALTUAGOAK
-EFEKTU TERAPEUTIKOAREN HASIERA GEROAGO (12 ASTE)-BERRERORKETA-TASA HANDIAGOA
5.3.3.-AONaren kasuan gertatzen den antzera, NOKa tratatzeko antidepresiboen profilterapeutikoa ez da depresioaren tratamenduan duten bera.
204
Izu-krisialdiaAurretikoantsietatea/b ld
Izu-t k kik
IzerdiaDardarak
IZU-KRISIALDIAREN SINTOMAK
IZUAK ERAGINDAKO NAHASTEA
Antsietateorokorra/beldurra
Kezkaorokorra
Antsiolitikoak
Fobia-saihesteak
beldurra atakeekikokezka
DardarakArnas hartzeko zailtasunaItoaldiaBularreko minaGoragalea edo sabeleko oinazeaZorabio-sentsazioaEgongaiztasunaBeroaldiak eta hotzaldiak
Begetatiboak
beldurra orokorra
Irrealitate- eta despertsonalizazio-sentipenakKontrola galtzearen beldurraErotzeko beldurraHiltzeko beldurra
5.4.1.- Izu-krisialdiak baldintza askotan gertatzen dira, ez izu-nahastean bakarrik, eta izu-nahastea askotan antsietateak eragindako beste nahasteekin eta depresioarekin batera azaltzen da.
205
IZUAK ERAGINDAKO NAHASTEAREN TRATAMENDU
Antsiolitikoak
FARMAKOLOGIKOAK
SBISak, SNBIakBZDakSBISa + BZDakBeste batzuk
5.4.2.-Gaur egungo tratamenduak beste antsietate-nahasteetan eta depresioan erabiltzendirenak dira. Izuak eragindako nahastearen lehen aukerako tratamendua SBISekin etaSNBIekin egiten da, baita bentzodiazepinekin ere. Azken horiek, bigarren aukerakoakizaten dira gehienetan, SBISekin edo SNBIekin tratamendua hasten denean, izu-krisialdisaren larrialdia gertatzen denean edo SBISekiko eta SNBIekiko erantzun osoaematen ez denean.
206
FOBIAK ERAGINDAKO NAHASTEAK
AGORAFOBIAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA
AntidepresiboakBZDak/SBISak
Antsiolitikoak
FOBIA SINPLEA
BZDak/Propanolola
FOBIA SOZIALA
Propanolola/BZDakSBISakSBISakIMAOak
TRAUMA ONDOKO ESTRESAGATIKO NAHASTEA
SBISak
5.5.- Fobia-nahastearen eta trauma-ondoko estresak eragindako nahastearen ohikotratamendu farmakologikoak
207
8. GAIA. PSIKOESTIMULATZAILEAK ETA INDARTZAILE KOGNITIBOAK
1.- Arreta-defizitagatiko nahastea (ADN/ADHN). Ezaugarri klinikoak. 2.- Oinarri biologikoa.3.-Tratamendu farmakologikoak.
3.1.- Psikoestimulatzaile anfetaminikoak: ekintza-mekanismoa3.1.1.- Metilfenidatoa: farmakozinetika eta farmakodinamika
PsikoestimulatzaileakIndartzaile kognitiboak
3.1.2.- Metilfenidatona: erabilera klinikoa3.2.- Psikoestimulatzaile ez-anfetaminikoak: atomoxetina.
4.- Alzheimer-eritasuna: ezaugarri klinikoak eta oinarri biologikoak. 4.1.-Eritasunaren hipotesiak: Beta-amiloidearen hipotesia
Tau-proteinaren hipotesia4.2.-Tratamendu farmakologikoak:
4.2.1.-Antikolinesterasikoak: Hipofuntzio kolinergikoaAntikolinesterasikoen ekintza-mekanismoaGaur egungo antikolinesterasikoakEfektu sekundarioak
4.2.2.- Hiperfuntzio glutamatergikoa: NMDA hartzailea.Eszitotoxizitatearen hipotesia.
4.2.3.- Antagonista glutamatergikoa: Memantina.Ekintza-mekanismoa Efektu sekundarioak
4.3.- Gai neurobabesleen garapenaTratamenduaren laburpena.
208
ARRETA DEFIZITA
- Xehetasunetan arretarik ez. Eskolako edo beste ekintzetako lanetan egindako akatsei garrantzirik ez
ARRETA-DEFIZITAGATIKO NAHASTEA (ADN/ADHN).
PsikoestimulatzaileakIndartzaile kognitiboak
akatsei garrantzirik ez.- Jokoetako ekintzetan arreta mantentzeko zailtasuna- Zuzenean hitz eginda arretarik ez.- Instrukzioei jarraitzeko zailtasuna. Lanak ez bukatu.- Ekintzak eta lanak antolatzeko zailtasuna- Ahalegin bati eustea behar duten lanen gaitzespena- Lanak egiteko tresnak maiz galdu.…...
HIPERAKTIBITATEA
- Eserlekuan ezin geldirik egon. Hankak eta besoak mugitu- Eserlekutik maiz altxatu- Ekintza lasaietan parte hartzeko zailtasuna……...
1.- Arreta-defizitak eragindako nahastea (ADN) askotan hiperaktibitatearekin (ADHN)batera doa. Nahastearen tratamendu farmakologikoa psikoestimulatzaile anfetaminikoeta psikoestimulatzaile ez-anfetaminikoekin egiten da.
209
Bide noradrenergiko prefrontala
A B
ARRETA-DEFIZITAGATIKO NAHASTEA (ADN/ADHN)
(Oinarri biologikoa)
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
Bide dopaminergiko mesokortikala Bide dopaminergiko nigroestriatala
2.- Oinarri biologikoak.A) Arretaren bide dopaminergiko eta noradrenergikoakLocus coeruleus-etik garun-enborrean garun-azal frontaleraino proiektatzen dutenbide noradrenergikoak eta area tegmental bentraletik garun-enborrean garun-azalprefrontaleraino proiektatzen duten bide dopaminergikoak arretaren,kontzentrazioaren, arousalaren eta erlazionaturiko beste funtzio kognitibo batzuenbitarteko hipotetikoak izan daitezke.B) Bid d i ik i t i t l j d d hi ktibit t tB) Bide dopaminergiko nigroestriatalaren jarduera da hiperaktibitate motorrararenbitarteko.Nahiz eta bide horien jardueraren handiagotzeak jokaera motorra eta oldarkortasunahandiagotzea ekarri pertsonala normalengan, erlaxazio motorra eta jokaeraoldarkorraren murriztea izan ditzake efektu paradoxiko gisa, arretaren defizita dutenpazienteengan.
210
ADHN-REN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOAK
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
PSIKOESTIMULATZAILE ANFETAMINIKOAK:METILFENIDATOADEXMETILFENIDATOADEXTROANFETAMINA
PSIKOESTIMULATZAILE EZ-ANFETAMINIKOAK: ATOMOXETINAREBOXETINA
3.- ADHN-ren tratamendu farmakologikoak
211
Psikoestimulatzaile anfetaminikoen ekintza-mekanismoa
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
DA
DAren birxurgatzea
DArenh t il k
NE
NEren birxurgatzea
NErenhartzaileak
hartzaileak
Psikoestimulatzaile anfetaminikoa
3.1.-Psikoestimulatzaile anfetaminikoak agonista monoaminergiko funtzionalak dira.Hau da, noradrenalinaren eta dopaminaren birxurgatzea inhibitzean, sinapsiarenjarduera areagotzen dute.
212
Psikoestimulatzaile anfetaminikoak. Metilfenidatoa (Ritalin )
Farmakozinetika
R
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
Farmakodinamika
-Xurgapena: ondo xurgatzen da ahoz-Banaketa (Tmax) 1-2 ordu-Erdibizitza (T1/2): 1-2 ordu (haurrak); 2,5-3,5 ordu (helduak)
-Indize terapeutikoa: tartekoai b k di f i ik-Dosi baxuak ematen dira euforiarik eta
mendekotasunik ez sortzeko-Intoxikazioa: buru-nahasmenduaren sindromea, takikardia, hipertentsioa eta konbultsioak gerta daitezke. Arreta mediko urgentea.-Dosi altuek eta bat-batean kentzeak gertakari psikotikoa eragin dezakete: haluzinazioak, paranoia, agresibitatea, jokabide estereotipatua.
3.1.1.- Metilfenidatoa da ADHNren tratamendurako gehien erabiltzen den farmakoa. Eskeman, haren ezaugarri farmakozinetiko eta farmakodinamiko garrantzitsuenak adierazten dira. Aipatzekoak dira farmakoak dituen hainbat kontraindikazio: Tourettesindromea edo sindrome horren familia-aurrekariak, anorexia, antsietatea, urdail-hesteetako buxadura. Efektu sekundario ugari ditu; besteak beste, honako hauek gertatzen dira sarritan: ezinegona, suminkortasuna, antsietatea, euforia, asaldura, insomnioa, anorexia, takikardia hipertentsioatakikardia, hipertentsioa.
213
E bil kli ik
Psikoestimulatzaile anfetaminikoak. Metilfenidatoa
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
Erabilera klinikoa
ADHNarkolepsiaDepresio errefraktarioa (adinduetan batez ere)Haurren agresibitateaHaurren autismoaN h b ib k l ibNahaste obsesibo-konpultsiboa
3.1.2.- Metilfenidatoa lehen aukerako farmako izaten da hiperaktibitatearekin doanarreta-defizitak eragindako nahastearen tratamenduan (ADH), baina beste nahastebatzuen tratamendurako ere erabiltzen da.
214
Psikoestimulatzaile ez-anfetamikoak. Atomoxetina
Ekintza-mekanismoa
Agonista noradrenergiko funtzionala
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
g g(NE-ren birxurgatzea inhibitzen du)
-Xurgapena: ondo xurgatzen da ahoz (erabiltzen den bide bakarra da)-Banaketa (Tmax): 2 ordu-Erdibizitza (T1/2): 12-21 ordu
Farmakozinetika
-Dosia gradualki ezartzen da onargarritasuna hobetzeko.-Intoxikazioa: logalea, takikardia, asaldura, hiperaktibitatea, antsietatea , urdail-hesteetako sintomak eta konbultsioak.
Farmakodinamika
3.2.- Atomoxetinaren ekintza-mekanismoa eta ezaugarri farmakozinetiko etafarmakodinamiko garrantzitsuenak. Farmako guztien antzera, atomoxetinak ere efektusekundarikoak sor ditzake, besteak beste, honako hauek gertatzen dira sarrien: aholehorra, idortasuna, goragaleak, nekea, pisua galtzea, zefalea eta insomnioa
215
ALZHEIMER-ERITASUNA
EZAUGARRI KLINIKOAK
- KOGNITIBOAK: Oroimena galtzeaPentsamendu abstraktua galtzeaAdimena galtzeaMi t i t f t i t lt
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
Mintzaira eta funtzio motorra galtzea- NEUROPSIKIATRIKOAK: Asaldura/antsietatea
AgresibitateaApatia/depresioaPsikosia
OINARRI BIOLOGIKOAK. NEUROPATIAK
EGITURA ANOMALOAK: PLAKA NEURITIKOAK HARIL NEUROFIBRILARRAKEGITURA ANOMALOAK: PLAKA NEURITIKOAK HARIL NEUROFIBRILARRAK
Beta-amiloidearen metaketa Tau proteinak fosforilatuak
HIPOTESI KOLINERGIKOA
ESZITOTOXIZITATE NEURODEGENERATIBOA: ERRADIKAL ASKEAK
4.- Alzheimer eritasuna prozesu neurodegeratiboa da. Horren ondorioz, pazienteakgradualki agertzen ditu hainbat sintoma; lehenetarikoa oroimena galtzea izaten da.Bestalde, eritasuna zuten pazienteen garunetan ikusitako beta-amiloidearen plakak etaharik neurofibrilarrak dira prozesu degeneratiboaren erakusgarri.Hipotesi kolinergikoak dio Alzheimer eritasunean gertatzen den prozesuneurodegenaritiboa neurona kolinergikoetan hasten dela, plaka-neurotikoeneraketagatik, segur aski. Gainera, plaka neuritikoek eszitotoxikoa den moduko
l t t k t i d k tglutamatoa askatzea eragin dezakete.
216
PPA anomaloa(Aurrekoproteina
ALZHEIMERRAREN BETA AMILOIDEAREN HIPOTESIA
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
ADN anomaloa
pamilodea)
Beta amiloidearenmetaketak
Zelulahiltzea
APO-E “txarra”(Apoproteina-E)
Plakaneuritikoakneuronaren kanpoaldean
(Apoproteina E)
4.1.- Alzheimer eritasuna duten pazienteen garunean, proteina beta-amiloidearenmetaketa gertatzen da, haren aurrekoa (PPA) anomaloa delako edo haren suntsiketa(APO-Earen bitartez) okerra delako. Beta-amiloidearen metaketak plaka neuritikoaksortzen ditu neuronaren kanpoaldean, eta horrek, azkenik, neuronaren heriotza dakar.
217
ALZHEIMERRAREN TAU PROTEINAREN HIPOTESIA
Mikrotubuluetako tau proteinaren fosforilazioa
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
p
Haril neurofibrilarrak(neurona barruan)
Neuronaren heriotza
4.1.- Ez da ezagutzen ondo zergatik diren neurotoxikoak plaka neuritikoak, bainagaurko teoriek iradokitzen dute haril neurotoxikoak erarazten dituztela, eta, horrenondorioz, mikrotubuluen tau proteinaren fosforilazioa eragiten dela (baita hanturazkoerreakzio neurotoxikoak eragin ere).Tau proteinaren fosforilazioak mikrotubuluen suntsitzea dakar, eta, hala, neuronarengarraio axoplasmikoa kaltetu egiten da. Horren ondorioz, haril neurofibrilarrak sortzendira neurona barruan, eta neuronaren heriotza gertatzen da.P d tib k t d b di i it di k li ik iProzesu neurodegeneratiboak neurona mota desberdinei eragiten die: kolinergikoei,serotoninergikoei, noradrenergikoei, dopaminergikoei. Horren ondorioz, hainbatsistema neuraletako disfuntzioa gertatzen da; honako hauek kaltetzen dira gehien:zirkuitu fronto-subkortikalak, asoziazio-azala, hipokanpoa eta sistema linbikora doazengoranzko proiekzioak
218
ALZHEIMERRAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOAK
KOGNITIBOAK
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
Tratamendusintomatologikoa
NEUROPSIKIATRIKOAK
AntikolinestarasikoakAntagonista glutamatergikoak
A ti ik tik kAntipsikotikoakAntidepresiboakAntsiolitiko/hipnotikoakAnimo-egonkortzaileak
4.2.- Irudian, Alzheimer eritasuna tratatzeko erabiltzen diren farmakoak ageri dira.Sintoma kognitiboen tratamendurako, sintomak arinak edo ertainak badira,antikolinesterasikoak erabiltzen dira. Narriadura larria denean, berriz, memantina,antagonista glutamatergikoa, erabiltzea gomendatzen da.Sintoma psikiatrikoen kasuan, horietarako farmako espezifikoak erabiliko dira,pazienteak dituen sintomen arabera.
219
Talamoa
Garun-azal parietala
Alzheimer eritasuna: hipofuntzio kolinergikoa
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
Garun-azal frontala
Garun-azal okzipitala
Meynert-en nukleoa
Hipokanpoa
o ta a
(ACh neuronak)
4.2.1.- Alzheimer eritasunean, bide kolinergikoen hipofuntzioa gertatzen da. Bidehoriek Meynert-en nukleo basalean hasten dira, eta garuneko hainbat tokitaraproiektatzen dira. Oroimena galtzea hipokanporako bidearen hipofuntzioaren ondorioada. Horrez gainera, bide horien hipofuntzioak beste sintoma kognitiboak sorraraztenditu, ikaskuntza eta funtzio exekutiboa galtzea, besteak beste.
220
Ekintza-mekanismoa
ALZHEIMER-GAIXOTASUNAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA: ANTIKOLINESTERASIKOAK
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
AzetilCoA+ Kolina
Azetilkolina
KAT
Azetilkolinesterasa (% 99)
birxurgatzea
Azetilkolina Azetato + KolinaButirilkolinesterasa (% 1)
Antikolinesterasikoa
Azetilkolinarenhartzaileak
KAT: kolina azetiltransferasa
4.2.1.-Irudian, sinapsi kolinergikoa azaltzen da. Antikolinesterasikoek azetilkolinarenentzima suntsitzaileak inhibitzen dituzte; batez ere azetilkolinesterasaren inhibitzaileakdira; beraz, agonista kolinergiko funtzionalak dira.
221
ALZHEIMER-GAIXOTASUNAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA: ANTIKOLINESTERASIKOAK
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
-AChE-REN INHIBITZAILEAK: TAKRINA (Cognex)DONEZEPILOA (Aricep)RIVASTIGMINA (Exelon, Prometax)GALANTAMINA (Nivalin, Remilyn)
4.2.1.- Irudian, Alzheimer eritasuna tratatzeko erabiltzen diren antikolinesterasikoakageri dira.Gaur egun, trakrinak ez dira erabiltzen, gibeleko hepatoxikotasun larria sortzendutelako. Galantamina antikolinesterasikoa izateaz gain, hartzaile nikotinikoenmodulatzaile alosteriko positiboa da, eta funtzio kolinergikoaren agonismoari efektugehigarri bat ematen dio.
222
Efektu sekundarioak
ALZHEIMER-GAIXOTASUNAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA: ANTIKOLINESTERASIKOAK
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
AnorexiaBradikardiaGoragaleak, okadak, beherakoakDispepsia, sabeleko minaNekea (rivastigmina)Haluzinazioak (rivastigmina)Haluzinazioak (rivastigmina)Giltzurruneko/gibeleko metaketa (galantamina/rivastigmina)
4.2.1.- Irudian, antikolinesterasikoekin maiz gertatzen diren efektu sekundarioakadierazten dira. Farmakoak jasangarriagoak izan daitezen, dosia gradualki ezarri beharda. Intoxikazioaren kasuan, sintoma larriak azal daitezke (urdail-hesteetako espasmoak,gernu- eta eginkari-inkontinentzia, muskuluen ahuleria eta paralisia, bronkoespamoa etakonbultsioak), eta, horiek gainditzeko, atropina (antagonista kolinergikoa) erabiltzen da.
223
poliaminakglutamatoa
Alzheimer eritasuna: hiperfuntzio glutamatergikoa
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
Zn2+
Mg 2+
glizina
Mintzplasmatikoa
Fenziklidina
NMDA HARTZAILEA
4.2.2.-Glutamatoaren hainbat hartzaile mota daude; besteak beste, NMDA hartzaileionotropikoa dugu. Hartzailearen erretena kaltzioaren erreten kitzikatzailea da.Hartzaile horien gehiegizko jarduera litzateke Alzheimerrean agertzen den mailakakoneurodegenerazioaren arduraduna, mekanismo eszitotoxiko baten bitartez.
224
Mekanismo neurodegeneratibo patologikoen eszitotoxizitatearen hipotesia
GLUTAMATOAREN GEHIEGIZKO JARDUERA
Alzheimer eritasuna: hiperfuntzio glutamatergikoa
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
KALTZIOA GEHIEGI SARTZEA
ENTZIMEN AKTIBAZIOAREN ONDORIOZ GERTATZEN DEN ERRADIKAL LIBREEN EKOIZPENA
ERRADIKAL ASKEEN EKINTZA TOXIKOAK MINTZ ETA ORGANULUETAN
NEURONAREN HERIOTZA
4.2.2.- Mekanismo eszitotoxikoa prozesu patologikoak martxan jartzen duenglutamatoaren gehiegizko jarduerarekin hasiko litzateke. Horrek erretena gehiegiirekitzea ekarriko luke, eta, hala, kaltzio gehiegi sartuko litzateke. Hurrengo txandabatean, kaltzioak erradikal libreak ekoitziko dituzten entzimak aktibatuko ditu.Erradikal libreak zelularen hainbat atal garrantzitsu hondatzen hasten dira, berezikimintza eta beste organulu batzuk, besteak beste, energia-ekoizleak diren mitokondriak.Azkenik, neuronaren suntsiketa gertatuko litzateke.
225
Antagonista glutamatergikoa: memantina.Ekintza-mekanismoa
ALZHEIMER-GAIXOTASUNAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA: ANTAGONISTA GLUTAMATERGIKOA.
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
Memantina
Glutamato edo NMDAGlizina Na +
Ca++
Erreten ionikoa++
++
NMDA HARTZAILEA
4.2.3.- Memantina afinitate txikia duen glutamatoaren antagonista ez-lehiakorra da.Jarduera patologikoari soilik egiten dio aurre, ez fisiologikoari. Memantinak erretenarenirekitzea blokeatzen du, oso bizkor, baina, neurotransmisio arruntetik datorrenglutamatoa iristen denean, bizkor askatzen eta mugitzen da. Beraz, fenziklidinak ezbezala, ez du berenez efektu neuropsikiatrikorik sortzen.
226
Efektu sekundarioak
ALZHEIMER-GAIXOTASUNAREN TRATAMENDU FARMAKOLOGIKOA:
Memantina
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
IdorreriaZorabioaBertigoaHipertentsioaZefaleaBuru-nahasmenduaBuru nahasmenduaHaluzinazioakLogaleaGoragaleak, okadakDisnea
4.2.3.- Irudian, maiz azaldu daitezkeen efektu sekundarioak ageri dira. Farmakoajasangarriagoa izan dadin, dosia gradualki ezarri behar. Intoxikazioaren kasuan, sintomalarriak azal daitezke (asaldura, psikosia, ikuste-haluzinazioak, konbultsioak), eta ezdago horiek gainditzeko antidoto espezifikorik.
227
GAI NEUROBABESLEEN GARAPENA
Modulatzaile glutamatergikoak
Agonista kolinergikoak
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
Erradikal libreak ezabatzen dituzten farmakoak:- E bitamina- Selegilina (lehen l-deprenil) (MAOI-B atzeraezina)
Omega-3 gantz-azidoak
Kaltzio-erretenen antagonistak: nimodipinoa
Hazkuntza neuronalaren eragileak: sabeluzola
Hanturaren kontrako farmako ez-esteroideoak (AINE)
4.3.- Irudian, ikertzen ari diren terapia batzuk.
228
ALZHEIMERRAREN TRATAMENDUA
SINTOMATIKOA:SINTOMA KOGNITIBOAK:
TRANSMISIO KOLINERGIKORAKO: DONEZEPILOA…….TRANSMISIO GLUTAMATERGIKORAKO: MEMANTINA
Psikoestimulatzaileak Indartzaile kognitiboak
BESTE FARMAKO BABESLE BATZUK :E BITAMINASELEGILINA
DEPRESIOA: SBISPSIKOSIA: OLANZAPINA, HALOPERIDOLAINSOMNIOA: BZ
HANTURAREN KONTRAKO FARMAKOAK (AINE)
NAHASTEA AGERTZEA GALARAZTEKO (?): TERAPIA GENIKOA: IKERTZEN ARI DATXERTOA: IKERTZEN ARI DA
4.3.- Laburpena.
229
BIBLIOGRAFIA
‐ Adan, A. y Prat, G. (2010). Psicofarmacología. De los mecanismos de acción a las estrategias terapéuticas. Barcelona: Marge Médica Books.
‐ Bear, M.F., Connors, B. W. y Paradiso, M. A. (2008). Neurociencia. La Exploración del Cerebro. 3ª edición. Barcelona: Wolters Kluwer, Lippincott Williams and Wilkins.
‐ Gibert Rahola, J. (2011). Lo que siempre quiso saber de los psicofármacos y nunca se atrevió a preguntar. 4ª edición. Madrid: Aula Médica.
‐ Lorenzo, P., Moreno, A., Lizasoain, I., Leza, J.C., Moro, M.A. y Portoles, A. (2009). Velásquez. Farmacología básica y clínica. 18ª edición. Madrid: Editorial Médica Panamericana.
‐ Salazar Vallejo, M., Peralta Rodrigo, C. y Pastor Ruiz, F.J. (ed.) (2011). Manual de
Psicofarmacología. 2ª edición. Madrid: Editorial Médica Panamericana.
‐ Stahl, S.M. (2002). Psicofarmacología esencial: bases neurocientíficas y aplicaciones clínicas. 2ª edición. Barcelona: Ariel.
‐ Stahl, S.M. (2010). Psicofarmacología esencial: bases neurocientíficas y aplicaciones
clínicas. 3ª edición. Barcelona: Ariel.
230