OPIACEOS

Villalon Reyes Eduardo R1A

Opiaceos

Opioides: Historia

Sumerios cultivaban la amapola hace 5000 años Primera mención: Theophrastus, siglo 3 A de C Sertuner 1806: aislamiento de la morfina

Opiáceos: terminología

Opioide: TODOS los agonistas y antagonistas con actividad tipo morfina (endorfinas, dinorfinas)

Opiáceo: sustancias derivadas del opio (morfina, codeína, etc)

Narcótico: sustancias que provocan “estupor”. Connotación para las sustancias sujetas a abuso

Educ Invest Clin . Vol. 1, Núm. 2 Mayo-Agosto 2000 . Págs. 106-137Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parcialesDr. Mario Villarejo-Díaz et al

Opiáceos: ClasificaciónCLASIFICACION Miller’s Anesthesia seventh edition, Elsevier, Miller et

al.

Naturales Fenantrenos MorfinaCodeina

Benzilisoquinoleinas papaverinasintéticos Morfinianos Levorfanol

Derivados de la metadona

Metadona D-propoxifeno

Benzomorfanos PhenazocinaPentazozina

Fenilpiperidinas Meperidina FentanilSulfentanilAlfentanilramifentanil

Semi sintéticos Heroína /morfina /tebaina

Agonistas Puros Agonistas-Antagonistas

Agonistas parciales

Antagonistas puros

Morfina Nalorfina Buprenorfina Naloxona

Codeína Nalbufina Naltrexona

Heroína Butorfanol

Oximorfona Pentazocina

Oxicodona

Levorfanol

Petidina

Fentanilo

Sulfentanilo

Metadona

Clasificacion

Opiáceos: Receptores

Mu- tipo morfina Kappa- tipo ketocyclazocina Delta- SKF10047 (N-allylnormetazocine)

Receptores de los opioides

Son los sitios específicos con los cuáles interactúan los agonistas opioides endógenos y exógenos y sus

antagonistas • Las b-endorfinas y las

encefalinas tienen gran afinidad

• Se localizan en las láminas superficiales de la médula I(zona marginal de Waldeyer), y II (sustancia gelatinosa), en la corteza, hipocampo y tálamo.

Receptores MU

Mario Villarejo-Díaz Et Al. (2005)Opioides. Farmacologia de los agonistas y antagonistas de los receptores de opioides. México.

• Producen analgesia a nivel raquídeo y la dinorfina A es su ligando endógeno más selectivo.

• Se concentran en las capas profundas de la corteza. Se localizan en las láminas superficiales de la misma, en el núcleo accumbens, hipocampo y tálamo.

RECEPTORES KAPPA

• Las encefalinas son sus ligandos endógenos.

• Se localizan en las láminas medulares I,II y IV, núcleos trigeminal, y en el sistema limbico.

RECEPTORES DELTA

Mario Villarejo-Díaz Et Al. (2005)Opioides. Farmacologia de los agonistas y antagonistas de los receptores de opioides. México.

OPIACEOS: Receptores

OPIACEOS: Opioides endogenos

Encefalinas – Proencefalinas: moderadamente afin al receptor delta Inhiben la liberación de sustancia P Hidrolisados por peptidasas

Endomorfinas Alta afinidad y selectividad por receptor Mu Disminuyen la descarga de la medula

rostral ventrolateral Disminuyen la liberación de norepinefrina

Longnecker Anesthesiology. Mc Graw Hill. 2008Pharmacology of Opioid Analgesic Agents

OPIACEOS: Opioides endogenos

Propiomelanocortina En hipotálamo y en hipófisis Ligando importante a los receptores mu Contiene ACTH, hormona estimulante de melanocitos y lipotrofinas

Proorfaninas No se asocia con receptores Mu, Kappa o

Delta Se une a un receptor asociado a proteína

g

Longnecker Anesthesiology. Mc Graw Hill. 2008Pharmacology of Opioid Analgesic Agents

OPIACEOS: Mecanismo de accion

OPIACEOS: Mecanismo de acción

Mecanismos Presinapticos Inhiben la liberación de sustancia P Iniben la liberación de noradrenalina, dopamina y acetilcolina desde el SNC

Mecanismos Post Sinapticos. Inhinen a la adenilato ciclasa Inhiben el potencial de acción provocado

por la estimulación de glutamato Inhiben la despolarizacion post sináptica

Educ Invest Clin . Vol. 1, Núm. 2 Mayo-Agosto 2000 . Págs. 106-137Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parcialesDr. Mario Villarejo-Díaz et al

OPIACEOS: Efectos en el SNC, analgesia Disminuye la liberación de sustancia P en la medula espinal Hiperpolariza las neuronas de la sustancia gelatinosa

Supraespinal: sustancia gris periacueductal, locus ceruleus y el rafe magno (mu-1)

OPIACEOS: Efectos en el SNC: Depresion respiratoria Disminuyen la respuesta al Co2 del centro respiratorio en la medula

espinal Disminuyen la respuesta a la hipoxia Deprimen todas las fases de la actividad respiratoria (frecuencia,

volumen minuto, volumen corriente…) Mediado por receptores Mu2

Educ Invest Clin . Vol. 1, Núm. 2 Mayo-Agosto 2000 . Págs. 106-137Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parcialesDr. Mario Villarejo-Díaz et al

OPIACEOS: Efectos en el SNC: Depresion respiratoria

OPIACEOS: Efectos en el SNC

Disminuyen el reflejo tusígeno, mediado en el SNC Rigidez muscular: pueden producir rigidez de los musculos abdominales

y la elasticidad torácica Morfina 2mg/kg infundida a 10mg/ min Efecto máximo a los 10 minutos

Barash, Paul G.; Cullen, Bruce F.; Stoelting, Robert K.; Cahalan, Michael K.; Stock, M. Christine Clinical Anesthesia, 6th Edition Lippincott Williams & Wilkins ch. 19 Opioids

OPIACEOS: Efectos en el SNC: Nausea y vomito Incidencia es similar independientemente de su ruta de

administración Similar a dosis equivalentes de diferentes opiáceos

OPIACEOS: Efectos Cardiovasculares

Ofrecen estabilidad hemodinámica Pueden producir bradicardia e hipotensión Disminuyen el tono simpático y aumentan el tono vagal y

parasimpático Pacientes deshidratados, con apoyo de aminas o con alto tono

simpático, son los mas susceptibles

Miller’s Anesthesia seventh edition, Elsevier, Miller et al, ch 27 Opioids

OPIACEOS: Efectos Cardiovasculares, contractibilidad Inotropicos negativos? Disminuyen el Ca, pero no disminuyen la contracción. Aumentan la sensibilidad de la miofibrilla al Ca (receptor delta) Morfina puede llegar a ser depresora Fentanil y congéneres producen pocos cambios en el Sistema

cardiovascular.

Miller’s Anesthesia seventh edition, Elsevier, Miller et al, ch 27 Opioids

OPIACEOS: Efectos Cardiovasculares,conduccion Antiarritmogenicos Protegen contra las arritmias causadas durante la isquemia Efecto directo sobre las corrientes ionicas en el musculo cardiaco Similares a los antiarritmicos de clase III

Opiaceos: Efectos Endocrinos

Nucleos liberadores de corticotropina

Promueven inestabilidad hemodinámica

Opioides son potentes inhibidores de estos nucleos

Disminuyen mortalidad y morbilidad perioperatoria

Opiaceos: Efectos GI

Disminuyen la motilidad gástrica Mediado por receptores Kappa y Mu, regulando la transmisión

colinérgica del plexo mienterico.

Aumentan el tono de las vías biliares Sustentado por estudios de manometría del esfínter de Oddi No existen estudios que indiquen contraindicación de uso de opioides en

pancreatitis aguda

Miller’s Anesthesia seventh edition, Elsevier, Miller et al, ch 27 Opioids

OPIACEOS: Farmacocinetica

Bases debiles

En una solución, fracción ionizada, fracción libre.

Vel de inicio influenciada por la liposulubilidad y union a proteinas

Son muy liposolubles: poseen un equilibrio estacionario elevado

OPIACEOS

Factores

INSUFICIENCIA RENAL: morfina. M activos dependen de la eliminación renal

IRA: sufrir depresión respiratoria

Meperidina: normeperidina: analgesia y depresión del SNC

Fentanilo y remifentanilo no se altera

AGONISTAS OPIOIDESMorfina

Es un potente agonista de los receptores opioides mu.

Su concentración plasmática máxima se alcanza entre 30 y 120 minutos posterior a su administración.

Semivida de 3 hr.

Efecto analgésico a los 60 minutos

Conjugación en hígadoMetabolismo • Morfina 3- glucurónido, con escaso efecto analgesico• Morfina 6-glucurónido 10%

Después de una dosis oral es deInicio de acción

• 60 minutos

• EFECTO ANALGESICO 60 a 120 minutos

• 40%Unión a proteínas

• 1.5 a 4.7 l/kgDistribución

IV 2 a 5 mg cada 5- 30 minutos

4-8 mg cada 4 a 6 hrs

CONTRAINDICACIONES No debe suspenderse de forma abrupta

Precaución en pacientes con obstrucción intestinal, constipación intestinal

FENTANILO

Derivado sintético de las fenilpiridinas

50 a 100 veces más potente que la morfina

Altamente liposoluble

FARMACOCINETICA

Pulmones captan 75%

80% se une a

proteínas

40% es captada

por hematíes

Se metaboliza en hígado por n-dealquilación e hidroxilación

Metabolitos empiezan a aparecer en plasma en 1.5 minutos

Principal metabolito NORFENTANILO el cual se puede apreciar hasta 48 hrs después de su adminisración.

Excreción fundamentalmente urinaria.

No ocasiona liberación de histamina, ausencia de depresión miocárdica y protección del organismo contra el estrés.

Desventaja: Depresión respiratoria posoperatoria residual.

Transdérmico: 25-50mcg/hr inicialmentes 25-100 mcg/hr mantenimiento

Su disponibilidad es muy elevada 90%

Su eliminación es lenta (17 hrs)

No es muy recomendable en el manejo del dolor posoperatorio

Produce depósitos cutáneos que permiten la liberación del fármaco

SULFENTANILO

Análogo de fentanilo

Potencia de 2000 a 4000 veces mayor que morfina 7 a 10 veces comparado con fentanilo Metabolismo por desaquilacion hepatica

Fijación a proteínas 93%Fracción difusible 1.6%

ALFENTANILO

Derivado sintetico de la fenilpiperidina

Potencia 10 veces mayor que morfina 10 veces menor que fentanilo

PkaUnión a proteínas

6.592%Citocromo

P450

N- desalquilació

nO-

desmetilación

REMIFENTANILO Derivado fenilperidinico

Potencia de 22-47 veces mayor que el fentanilo

Su estructura química contiene un enlace éster que puede ser metabolizado por las esterasas plasmáticas.

Agonista de los receptores mu

PKa 7Unión a proteínas 70%

Aclaramiento renal 30-40 ml/min/kgVida media terminal 90-130 minutos

Inicio de acción: 30 seg - 3 minEfecto máximo: 3 - 5 minDuración: 5 - 10 min

Presentaciones:

1 mg en 3 ml 2 mg en 5 ml 5 mg en 10 ml

AGONISTAS PARCIALESBUPRENORFINA

Actúa como agonista parcial de receptores mu y antagonista de los receptores Kappa

Vida media: Dos minutos redistribución, eliminación en 2-3 hrs

96% unida a proteínas plasmáticas.

Eliminación de 2-3 horas

96% de las proteínas se

encuentra unida a proteínas

plasmáticas.

Citocromo P-450 por N-

desalquilación y conjugación

Se elimina principalmente por las heces

Dosis: 300 mcg cada 6- 8 hrs

Transdérmica

Parches 35 52.5 70 mcg/h

IV 300 mcg cada 6 hrs o 4 mcg/kg

Tabletas sublinguales 3-6 mcg/kg cada 6- 8 hrs

AGONISTAS ANTAGONISTAS

NALBUFINA

Derivado opioide fenantreno agonista-antagonista

Se ha utilizado para antagonizar efectos depresores de los agonistas

Comparada con naloxona antagoniza los efectos pero mantiene la anestesia

Analgésico • Efecto sobre receptores kappa

Antagonista • Receptores mu

Dosis de 0.1 a 0.3 mg/kg

Inicio de efecto (5-10) minutos Duración 3-6 hrs Semivida de eliminación plasmática 2-5

horas

IM el efecto se inicia entre 45 y 60 minutos después de su aplicación

Efectos secundarios: sedación, euforia.

Tiene una dosis techo de 20-30 mg

BUTORFANOL Efecto antagonista sobre los receptores mu, agonista

kappa

Aproximadamente 5-8 veces más potente que la morfina

Comparado con la nalbufina tiene un efecto sedante intenso, somnolencia, sudoración.

La analgesia que ejerce no es suficiente.

Antagoniza la depresión respiratoria ocasionada por el fentanilo, disminuye la efectividad analgésica de los opioides

Cruza la barrera placentaria

Indicado: Dolor moderado, analgesia posoperatoria

IV 0.5 a 2mg cada 4 hrs Latencia 2-5 minutos

Efecto máximo 5-10 minutos

IM 0.5- 2 mg cada 4 hrsLatencia 30-60 minutosDuración 2-4 horas

TRAMADOL Nuevo analgésico opioide análogo de la codeína

Adultos: 50—100 mg cada 4—6 horas sin exceder los 400 mg/día. 0.7 mg/kg dosis hasta 5.6 mg/kg/día

Agonista débil de los receptores mu

Bloquea la recaptura de noradrenalina y serotonina

ANESTESIA BALANCEADA

Equilibrio entre 2 fármacos ↓ dolor y la ansiedad postop ↓rta somáticas y autonómica a la manipulación de la vía respiratoria Mejorar la estabilidad hemodinámica ↓ requerimientos de A inhalados Analgesia postop inmediata

ANESTESIA GENERAL BALANCEADA