Optimización de las técnicas convectivas en el tratamiento ... · En primer lugar debo mencionar...

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA

TESIS DOCTORAL

Optimización de las técnicas convectivas en el tratamiento de los pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR

PRESENTADA POR

Nicolás Macías Carmona

Directores

Juan Manuel López Gómez Manuel Praga Terente

Almudena Vega Martínez

Madrid

© Nicolás Macías Carmona, 2019

UNIVERSIDADCOMPLUTENSEDEMADRID

FACULTADDEMEDICINA

DEPARTAMENTODEMEDICINA

OPTIMIZACIÓNDELASTÉCNICASCONVECTIVASENELTRATAMIENTODELOSPACIENTESCON

ENFERMEDADRENALCRÓNICAENHEMODIÁLISIS

MEMORIAPARAOPTARALGRADODEDOCTORPRESENTADAPOR:

NICOLÁSMACÍASCARMONA

Bajoladireccióndelosdoctores:

JuanManuelLópezGómez

ManuelPragaTerente

AlmudenaVegaMartínez

3

UNIVERSIDADCOMPLUTENSEDEMADRID

FACULTADDEMEDICINA

DEPARTAMENTODEMEDICINA

OPTIMIZACIÓNDELASTÉCNICASCONVECTIVASENELTRATAMIENTODELOSPACIENTESCON

ENFERMEDADRENALCRÓNICAENHEMODIÁLISIS

TESISDOCTORAL

NICOLÁSMACÍASCARMONA

Madrid,2019

5

DECLARACIÓNDEAUTORÍAYORIGINALIDADDELATESISPRESENTADAPARAOBTENERELTÍTULODEDOCTOR

D. Nicolás Macías Carmona, estudiante en el Programa de DoctoradoInvestigaciónenCienciasMédico-Quirúrgicas,delaFacultaddeMedicinade la Universidad Complutense de Madrid, como autor de la tesispresentada para la obtención del título de Doctor y titulada:“OPTIMIZACIÓNDELASTÉCNICASCONVECTIVASENELTRATAMIENTODELOS PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNCA EN HEMODIÁLISIS”,ydirigidaporD.JuanManuelLópezGómez,D.ManuelPragaTerenteyDña.AlmudenaVegaMartínez

DECLAROQUE:

La tesis es una obra original que no infringe los derechos de propiedadintelectualnilosderechosdepropiedadindustrialuotros,deacuerdoconel ordenamiento jurídico vigente, en particular, la Ley de PropiedadIntelectual(R.D.legislativo1/1996,de12deabril,porelqueseapruebaeltextorefundidodelaLeydePropiedadIntelectual,modificadoporlaLey2/2019, de 1 de marzo, regularizando, aclarando y armonizando lasdisposiciones legales vigentes sobre la materia), en particular, lasdisposicionesreferidasalderechodecita.

Delmismomodo,asumofrentealaUniversidadcualquierresponsabilidadquepudieraderivarsedelaautoríaofaltadeoriginalidaddelcontenidodelatesispresentadadeconformidadconelordenamientojurídicovigente.

EnMadrid,a11deJuniode2019.

Fdo:

7

Amimadre,amipadreyamihermana.

Pordescubrirmelasciencias,losnúmerosylosidiomas.

9

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo no hubiera sido posible sin la ayuda de muchaspersonas que merecen un agradecimiento especial por suparticipaciónenelproyecto.

En primer lugar debomencionar a JuanManuel López Gómez,Almudena Vega y Soraya Abad, por enseñarme el apasionantemundo de la hemodiálisis, por transmitir su dedicación a lainvestigaciónclínicayhabermeanimadoarealizarestosestudios,yporsuinterésenmejorarcontinuamenteeltratamientodelospacientes en diálisis. A Alba Santos e Inés Aragoncillo, por suayudadesinteresada en tantos aspectos científicos y otrosmásvitales,yporlamotivaciónincesantequegeneranasualrededor.A Úrsula Verdalles, por los consejos que me han facilitado elcaminotantoen laespecilidadcomoeneldoctorado.AMarianGoicoechea,porsuvisióncríticaysuayudaconlaestadística.Alresto de mis compañeros, residentes y adjuntos, pasados ypresentes, del Servicio de Nefrología del Hospital GregorioMarañón,porlasincontablesleccionesaprendidas.AJoséLuño,por depositar en mí su confianza y darme la oportunidad detrabajarenunadelasmejoresunidadesdediálisis.

A los grandesprotagonistasdeeste cuento: lospacientesde laUnidaddeHemodiálisis,porsucolaboracióndesinteresadaenlosestudios,pordarmesuapoyoyporenseñarmetantascosasdelavida.

AtodaslaspersonasajenasalaNefrologíaquemehanayudado,directae indirectamente,a conseguirestameta.AAlex,por sudisposiciónyayudaincondicional.AJoséLuis,porsupacienciay

10

colaboraciónenlaorganizacióndedatos.AÓscar,MariyCarlosporacompañarmedesdeelprincipioenestalargacarrera.

Porúltimo,quierodarlasgraciasamispadresyamihermana,aquienesdedicoestatesisdoctoral,porhabersidoelmotorinicialdetodo.

11

ÍNDICEGENERAL

ÍNDICEDETALLADO..............................................................................13

ÍNDICEDEABREVIATURAS....................................................................19

ÍNDICEDETABLAS................................................................................23

ÍNDICEDEFIGURAS..............................................................................25

RESUMEN.............................................................................................27

SUMMARY...........................................................................................31

CAPÍTULO1:INTRODUCCIÓN................................................................35

1.1.-Toxinasurémicas................................................................................39

1.2.-Mecanismosdetransportedeaguaysolutos...................................47

1.3.-Componentesdelsistemadehemodiálisis........................................52

1.4.-Técnicasdehemodiálisis....................................................................58

1.5.-Estrategiasparalaeliminacióndetoxinasurémicas.........................67

1.6.-Medidasdelaeficaciaodeladosisdediálisis..................................73

1.7.-Mortalidadenhemodiálisis...............................................................84

CAPÍTULO2:HIPÓTESISYOBJETIVOS...................................................99

2.1.-Justificacióndeltrabajo...................................................................101

2.2.-Hipótesisdeltrabajo........................................................................103

2.3.-Objetivos..........................................................................................104

CAPÍTULO3:INFLUENCIADELACOMPOSICIÓNCORPORALENLAEFICACIADEL TRANSPORTE CONVECTIVO EN HEMODIAFILTRACIÓN ON-LINE.[PARTE1:MOLÉCULASMEDIAS].........................................................105

3.1.-Objetivo............................................................................................107

3.2.-Pacientesymétodos........................................................................107

3.3.-Resultados........................................................................................111

3.4.-Discusión..........................................................................................120

3.5.-Conclusiones....................................................................................124

CAPÍTULO4:INFLUENCIADELACOMPOSICIÓNCORPORALENLAEFICACIADEL TRANSPORTE CONVECTIVO EN HEMODIAFILTRACIÓN ON-LINE.[PARTE2:TOXINASUNIDASAPROTEÍNAS].........................................125

12

4.1.-Objetivo............................................................................................127


4.3.-Resultados........................................................................................129

4.4.-Discusión..........................................................................................133

4.5.-Conclusiones....................................................................................134

CAPÍTULO5:LAHEMODIAFILTRACIÓNON-LINECONALTOSVOLÚMENESCONVECTIVOSNOSEASOCIAAMALNUTRICIÓN................................135

5.1.-Objetivo............................................................................................137


5.3.-Resultados........................................................................................142

5.4.-Discusión..........................................................................................149

5.5.-Conclusiones....................................................................................155

CAPÍTULO 6: LOS ALTOS VOLÚMENES CONVECTIVOS SE ASOCIAN A LAMEJORÍA DEL PERFIL METABÓLICO EN LOS PACIENTES DIABÉTICOS ENHEMODIAFILTRACIÓNON-LINE...........................................................157

6.1.-Objetivo............................................................................................159


6.3.-Resultados........................................................................................162

6.4.-Discusión..........................................................................................168

6.5.-Conclusiones....................................................................................172

CAPÍTULO 7: ELIMINACIÓN DEMOLÉCULASMEDIAS EN HEMODIÁLISISEXPANDIDA........................................................................................173

7.1.-Objetivo............................................................................................175


7.3.-Resultados........................................................................................182

7.4.-Discusión..........................................................................................192

7.5.-Conclusiones....................................................................................196

CAPÍTULO8:CONCLUSIONES..............................................................197

CAPÍTULO9:ARTÍCULOSPUBLICADOSENRELACIÓNCONLATESIS....201

CAPÍTULO10:REFERENCIAS...............................................................205

13

ÍNDICEDETALLADO

ÍNDICEDETALLADO..............................................................................13

ÍNDICEDEABREVIATURAS....................................................................19

ÍNDICEDETABLAS................................................................................23

ÍNDICEDEFIGURAS..............................................................................25

RESUMEN.............................................................................................27

SUMMARY...........................................................................................31

CAPÍTULO1:INTRODUCCIÓN................................................................35

1.1.-Toxinasurémicas................................................................................39

1.1.1.Pequeñossolutoshidrosolubles..............................................40

1.1.2.Moléculasmedias...................................................................42

1.1.3.Toxinasunidasaproteínas.....................................................44

1.2.-Mecanismosdetransportedeaguaysolutos...................................47

1.2.1.Difusiónotransportedifusivo................................................47

1.2.2.Convección,transporteconvectivooultrafiltración...............49

1.2.3.Adsorción................................................................................51

1.3.-Componentesdelsistemadehemodiálisis........................................52

1.3.1.Membranasydializadores.....................................................52

1.3.1.1.Clasificacióndelasmembranasdediálisis................52

-Composiciónquímica................................................52

-Permeabilidadhidráulica...........................................53

-Clasificaciónmultidimensional...................................54

1.3.1.2.Dializadores...............................................................55

1.3.2.Líquidodediálisis...................................................................55

1.3.3.Monitores...............................................................................57

1.4.-Técnicasdehemodiálisis....................................................................58

1.4.1.Hemodiálisis...........................................................................58

1.4.2.Técnicasconvectivas..............................................................60

1.4.2.1.Clasificación...............................................................60

14

-Fluidosdereposición.................................................61

-Lugardereposición....................................................62

1.4.2.2.Hemodiafiltraciónon-line..........................................64

1.4.3.Técnicasconadsorción...........................................................64

1.4.4.Hemodiálisisexpandida..........................................................65

1.4.5.Hemodiálisisdealtocut-off....................................................66

1.5.-Estrategiasparalaeliminacióndetoxinasurémicas.........................67

1.5.1.Diálisis....................................................................................67

-Pequeñossolutoshidrosolubles...........................................67

-Moléculasmedias.................................................................67

-Toxinasunidasaproteínas...................................................69

1.5.2.Otrasestrategias....................................................................70

-Preservacióndelafunciónrenalresidual.............................70

-Reduccióndelageneraciónoabsorciónintestinal..............70

-Fármacosespecíficos............................................................71

-Otros.....................................................................................72

1.6.-Medidasdelaeficaciaodeladosisdediálisis..................................73

1.6.1.Medidasdeeficaciadeldializador.........................................73

A.Ratiodeexcreción..............................................................73

B.Aclaramiento......................................................................73

C.Tasadeeliminacióndesolutos...........................................73

Parámetrosqueafectanalaeficaciadeldializador..............73

1.6.2.Medidasdeeficaciaenelpaciente.........................................75

A.Mejoríadelsíndromeurémico...........................................75

B.Concentracionesprediálisisdetoxinasurémicas...............75

C.Promediodeconcentracionesalolargodeltiempo..........75

D.Porcentajesdereducción...................................................75

E.Transferenciademasas......................................................76

F.Ktdeurea...........................................................................76

G.Kt/Vdeurea.ParámetrosqueafectanalKt/V..................76

15

H.Ktestandarizadoconotrosparámetros.............................80

I.Volumendetransporteconvectivo......................................80

J.Evaluacióndelaclaramientodeotrossolutos.....................80

Eleccióndelmétodoparaevaluarlaeficacia........................81

1.7.-Mortalidadenhemodiálisis...............................................................84

1.7.1.Factoresasociadosamortalidadendiálisis...........................84

1.7.2.Estadonutricional...................................................................87

1.7.3.Diálisisadecuada....................................................................88

1.7.3.1.Dosisdediálisis..........................................................88

1.7.3.2.Membranasdediálisis...............................................90

1.7.3.3.Frecuenciayduración................................................92

-Duracióndelasdiálisis...............................................93

-Frecuenciadelasdiálisis............................................94

1.7.3.4.Técnicasconvectivas.................................................95

1.7.3.5.Hemodiálisisdomiciliaria..........................................97

CAPÍTULO2:HIPÓTESISYOBJETIVOS...................................................99

2.1.-Justificacióndeltrabajo...................................................................101

2.1.1.Estandarizacióndeltransporteconvectivo...........................101

2.1.2.Limitacionesdelosaltosvolúmenesconvectivos.................101

2.1.3.Alternativasalosaltosvolúmenesconvectivos...................102

2.2.-Hipótesisdeltrabajo........................................................................103

2.2.1.Estandarizacióndeltransporteconvectivo..........................103

2.2.2.Limitacionesdelosaltosvolúmenesconvectivos................103

2.2.3.Alternativasalosaltosvolúmenesconvectivos...................103

2.3.-Objetivos..........................................................................................104

CAPÍTULO3:INFLUENCIADELACOMPOSICIÓNCORPORALENLAEFICACIADEL TRANSPORTE CONVECTIVO EN HEMODIAFILTRACIÓN ON-LINE.[PARTE1:MOLÉCULASMEDIAS].........................................................105

3.1.-Objetivo............................................................................................107


3.2.1.Diseñodelestudio................................................................107

16

3.2.2.Variables..............................................................................108

-Característicasdelospacientes........................................108

-Característicasdeladiálisis..............................................109

-Datosdelaboratorio.........................................................109

3.2.3.Análisisestadístico...............................................................110

3.3.-Resultados........................................................................................111

3.4.-Discusión..........................................................................................120

3.4.1.Eficaciadelahemodiafiltraciónon-line...............................120

3.4.2.Estandarizacióndeltransporteconvectivo...........................121

3.4.3.Aplicabilidad.........................................................................123

3.5.-Conclusiones....................................................................................124

CAPÍTULO4:INFLUENCIADELACOMPOSICIÓNCORPORALENLAEFICACIADEL TRANSPORTE CONVECTIVO EN HEMODIAFILTRACIÓN ON-LINE.[PARTE2:TOXINASUNIDASAPROTEÍNAS].........................................125

4.1.-Objetivo............................................................................................127


4.2.1.Diseñodelestudio...............................................................127

4.2.2.Pacientesyvariables............................................................128


4.3.-Resultados........................................................................................129

4.4.-Discusión..........................................................................................133

4.5.-Conclusiones....................................................................................134

CAPÍTULO5:LAHEMODIAFILTRACIÓNON-LINECONALTOSVOLÚMENESCONVECTIVOSNOSEASOCIAAMALNUTRICIÓN................................135

5.1.-Objetivo............................................................................................137


5.2.1.Pacientes..............................................................................137

5.2.2.Diseñodelestudio................................................................138

5.2.3.Variables...............................................................................138

-Característicasdelospacientes........................................138

-Característicasdeladiálisis..............................................139

17

-Pérdidasdealbúmina........................................................139

-Parámetrosdelaboratorio.................................................140


5.3.-Resultados........................................................................................142

5.4.-Discusión..........................................................................................149

5.4.1.Evaluaciónnutricional..........................................................149

5.4.2.Eficaciadelahemodiafiltraciónon-line...............................150

5.4.3.Pérdidadealbúmina............................................................151

5.4.4.Evolucióndelosparámetrosdelaboratorio.........................152

5.4.5.Limitaciones..........................................................................152

5.5.-Conclusiones....................................................................................155

CAPÍTULO 6: LOS ALTOS VOLÚMENES CONVECTIVOS SE ASOCIAN A LAMEJORÍA DEL PERFIL METABÓLICO EN LOS PACIENTES DIABÉTICOS ENHEMODIAFILTRACIÓNON-LINE...........................................................157

6.1.-Objetivo............................................................................................159



6.2.2.Pacientes..............................................................................159

6.2.3.Variables...............................................................................160

-Característicasbasales.......................................................160

-Variablesduranteelseguimiento......................................160

6.2.4.Diálisis..................................................................................160

6.2.5.Laboratorio...........................................................................161

6.2.6.Evolución..............................................................................161


6.3.-Resultados........................................................................................162

6.4.-Discusión..........................................................................................168

6.4.1.Balancedeglucosaenhemodiafiltraciónon-line.................168

6.4.2.Evolucióndelperfilmetabólico............................................170

6.4.3.Limitaciones..........................................................................171

6.5.-Conclusiones....................................................................................172

18

CAPÍTULO 7: ELIMINACIÓN DEMOLÉCULASMEDIAS EN HEMODIÁLISISEXPANDIDA........................................................................................173

7.1.-Objetivo............................................................................................175



7.2.2.Pacientes..............................................................................175

7.2.3.Laboratorio...........................................................................176

7.2.4.Parámetrosdelmonitordediálisis.......................................177

7.2.5.Estimacióndelosvolúmenesconvectivos............................178

7.2.6. Medidas de eficacia: mecanismos de transporte para la eliminacióndesolutos....................................................................180


7.3.-Resultados........................................................................................182

7.3.1.Característicasdelospacientes...........................................182

7.3.2.Característicasdeladiálisis..................................................183

7.3.3.Transporteconvectivo..........................................................185

7.3.4.Eficaciaenlaeliminacióndetoxinasurémicas....................186

7.3.5.Factoresrelacionadosconlaeliminacióndetoxinas...........190

7.4.-Discusión..........................................................................................192

7.4.1.Transporteconvectivo.........................................................192

7.4.2.Transportedifusivo...............................................................193

7.4.3.Adsorción..............................................................................194

7.4.4.Aplicabilidad.........................................................................195

7.5.-Conclusiones....................................................................................196

CAPÍTULO8:CONCLUSIONES..............................................................197

CAPÍTULO9:ARTÍCULOSPUBLICADOSENRELACIÓNCONLATESIS....201

CAPÍTULO10:REFERENCIAS...............................................................205

19

ÍNDICEDEABREVIATURAS

ACT:aguacorporaltotal

AEC:aguaextracelular

AFB:biofiltraciónlibredeacetato(acetate-freebiofiltration)

AGEs:productosfinalesdelaglicosilaciónavanzada

AIC:aguaintracelular

AV:arteriovenoso

BF:retrofiltración(backfiltration)

BUN:nitrógenoureicoensangre(bloodureanitrogen)

Cpost:concentraciónpost-diálisis

Cpost’:concentraciónpost-diálisiscorregida

Cpre:concentraciónpre-diálisis

Da:Dalton(g/mol)

DF:filtracióndirecta(directfiltration)

DP:diálisisperitoneal

EKRU:aclaramientorenalequivalente

eKt/V:Kt/Vequilibrado

ER:ratiodeexcreción(excretionratio)

ERC:enfermedadrenalcrónica

FGF-23:factordecrecimientofibroblástico23

HbA1c:hemoglobinaglicosilada

HCO:altopuntodecorte(highcut-off)

HCT:hematocrito

HD:hemodiálisis

HDD:hemodiálisisdomiciliaria

HDF-OL:hemodiafiltraciónon-line

HDF:hemodiafiltración

20

HDx:hemodiálisisexpandida

HF:hemofiltración

HFR:HDFconregeneracióndelultrafiltrado(hemofiltratereinfusión)

HR:hazardratio

HRO:altopuntoderetención(highretentiononset)

HTA:hipertensiónarterial

IC:intervalodeconfianza

IGF-1:factordecrecimientosimilaralainsulina1

IL:interleuquina

IMC:índicedemasacorporal

Kc:aclaramientoconvectivo

Kd:aclaramientodifusivo

KD:aclaramientototaldeldializador

KoA:coeficientedetransferenciademasas

KUF:coeficientedeultrafiltración

MCO:mediopuntodecorte(mediumcut-off)

MWCO:puntodecortedepesomolecular(molecularweightcut-off)

MWRO:puntoderetencióndepesomolecular(MWretentiononset)

PA:presiónarterial

Pb:presiónenelcompartimentosanguíneo

PCR:proteínaCreactiva

Pd:presiónenelcompartimentodellíquidodediálisis

PEW:desgasteenergético-proteico(proteinenergywasting)

PFD:pairedfiltrationdialysis

pmp:personaspormillóndepoblación

PR:porcentajedereducción

PRU:porcentajedereduccióndeurea

21

PTH:hormonaparatiroidea(parathyroidhormone)

PTM:presióntransmembrana

Qb:flujodesangre

QBF:flujootasaderetrofiltración

Qd:flujodelíquidodediálisis

QDF:flujootasadefiltracióndirecta

QUF:flujootasadeultrafiltración

RR:riesgorelativo

Sc:coeficientedecribado(sievingcoefficient)

spKt/V:Kt/Vmonocompartimental(single-poolKt/V)

stdKt/V:Kt/Vestándar

TAC:concentraciónmediaeneltiempo(time-averagedconcentration)

TM:transferenciademasas

TMAO:N-óxidodetrimetilamina(trimethylamineN-oxide)

TNF-α:factordenecrosistumoralα(tumornecrosisfactorα)

TRS:tratamientorenalsustitutivo

VEGF:factordecrecimientoendotelialvascular

VHB:virusdelahepatitisB

VHC:virusdelahepatitisC

VIH:virusdelainmunodeficienciahumana

Wpost:pesopost-diálisis

Wpre:pesopre-diálisis

β2m:β2-microglobulina

µ:viscosidad

π:presiónoncótica

23

ÍNDICEDETABLAS

Tabla1.Clasificacióndelastoxinasurémicas............................................40

Tabla2.Componentesdellíquidodediálisis.............................................56

Tabla3.Nivelesmáximospermitidosdecontaminaciónmicrobiológica..57

Tabla 4. Clasificación de la hemodiálisis según las características de lamembrana.................................................................................................58

Tabla 5. Principales factores asociados amortalidad en hemodiálisis. A:Factores no relacionados con la diálisis. B: Factores relacionados con ladiálisis.........................................................................................................85

Tabla 6. Datos clínicos y demográficos (A), composición corporal (B) ycaracterísticasdeltratamientoconhemodiafiltraciónon-line(C)...........111

Tabla 7. Niveles plasmáticos y porcentajes de reducción de toxinasurémicas...................................................................................................113

Tabla8.Asociacióndelosporcentajesdereducciónconlascaracterísticasdelospacientesydeladiálisis.................................................................114

Tabla 9. Diferencias en los porcentajes de reducción en función de lascaracterísticasdelospacientesydeladiálisis.........................................115

Tabla 10. Análisis de regresión lineal multivariante para determinar losfactorespredictoresdelareduccióndemoléculas..................................117

Tabla 11. Datos clínicos, parámetros antropométricos y composicióncorporalporbioimpedancia.....................................................................129

Tabla12.Correlacionesentreelvolumenconvectivo(estandarizadoono)ylareduccióndemoléculasmediasytoxinasunidasaproteínas...........131

24

Tabla13.Parámetrosdecomposicióncorporal......................................142

Tabla14.Característicasdelasesióndehemodiafiltraciónon-line........143

Tabla15.Parámetrosdelaboratorio.......................................................145

Tabla 16. Correlaciones entre parámetros bioquímicos, bioimpedancia,característicasclínicasydeladiálisis.......................................................146

Tabla17.Diferenciasendatosdelaboratorioybioimpedanciaenfuncióndelapresenciadediabetesmellitusocomorbilidades...........................147

Tabla18.Datosclínicos,antropométricos,delaboratorioybioimpedanciaaliniciodelestudio..................................................................................163

Tabla 19. Diferencias en la evolución de parámetros de laboratorio ycomposicióncorporalenfuncióndelvolumendesustitución.................164

Tabla 20. Análisis de regresión lineal multivariante para la variación deprealbúmina en el seguimiento. Variables independientes delmodelo 1:edad, volumen de sustitución. Variables independientes del modelo 2:edad,sexo,tiempoenhemodiafiltraciónon-line,volumendesustitución,prealbúminabasalyvariaciónenelprimeraño,pesobasal...................166

Tabla21.Característicasdelospacientes...............................................182

Tabla22.Parámetrosdediálisisobtenidosdelmonitor..........................184

Tabla23.Nivelesplasmáticosdetoxinasurémicasyreducciónrelativaalolargodelasesióndehemodiálisisexpandida..........................................187

Tabla24.Ratiodeexcreción,aclaramientosalos60minutos,transferenciademasasyaclaramientosglobalesdetoxinasurémicas.........................188

25

ÍNDICEDEFIGURAS

Figura1.Hemodiálisisdealtoflujo:filtracióninterna...............................59

Figura 2. Correlaciones de los porcentajes de reducción de moléculasmedias con el volumen convectivo no estandarizado y ajustado al aguaextracelular. VC: volumen convectivo. AEC: agua extracelular. PR:porcentajedereducción..........................................................................118

Figura3.Correlacionesentrelaeliminacióndeindoxil-sulfato(A)yp-cresil-sulfato (B) y el volumen convectivo no ajustado (eje y1 – izquierdo –) yajustadoalaguaextracelular(ejey2–derecho–).VC:volumenconvectivo.VC/AEC:volumenconvectivoajustadoalaguaextracelular...................132

Figura4.Concentracionesdealbúminaenellíquidodediálisisypérdidasestimadasdealbúminadurantelasesióndehemodiafiltraciónon-line.144

Figura 5.Diferencias en la evoluciónde los niveles plasmáticos según lamedia de volumen de sustitución (columna izquierda) y de volumen desustituciónajustadoalasuperficiecorporal(columnaderecha)............165

Figura6.Presionesenelcompartimentosanguíneoyelcompartimentodellíquido de diálisis a lo largo del dializador (gráficos superiores), presióntransmembrana a lo largo del eje axial (gráficos medios), y volúmenesconvectivos estimados obtenidos con cada uno de los modelossemiempíricos(tablasinferiores).............................................................185

Figura7.Aclaramientostotales,convectivosydifusivos.7A:Aclaramientosmedidosalos60minutos.7B:Aclaramientosglobales...........................189

27

RESUMEN

Laelevadamorbimortalidaddelospacientesendiálisisseharelacionadocon la retención de una gran variedad de toxinas urémicas. Lahemodiafiltraciónon-line (HDF-OL)post-dilución conaltos volúmenesdesustituciónseconsideralatécnicamáseficienteenlaeliminacióndesolutosyseasociaaunamejoríaenlasupervivenciarespectoalahemodiálisis(HD)convencional. Cada vez existemás evidencia deque los beneficios de laHDF-OL se relacionan directamente con la cantidad de transporteconvectivo,probablementeporunamayordepuracióndetoxinasurémicas,por lo que se han propuesto unos objetivos mínimos de volumen desustituciónparaconseguirunareducciónsignificativaenlamortalidad.

Seplantearondiferentesaspectos,estructuradosenlassiguientespartes,para la optimización del transporte convectivo en el tratamiento de lospacientesconenfermedadrenalcrónicaavanzadaenHDF-OL:

1. Estandarizacióndelvolumenconvectivo.Laprimerahipótesissostieneque laeficaciadel transporte convectivoen laeliminaciónde toxinasurémicasesvariableydependedelascaracterísticasdecadapaciente.Losobjetivosfueron:

- AnalizarlainfluenciadelacomposicióncorporalenlaeliminacióndemoléculasmediasytoxinasunidasaproteínasenHDF-OL.

- Obteneruníndiceparalaadecuacióndeladosisdeconvección.

2. Limitacionesalosaltosvolúmenesconvectivos.Apesardelaevidenciacreciente acerca de la relación entre transporte convectivo ysupervivencia,sehapropuestolimitarelvolumendesustituciónporlasposiblespérdidasdealbúminaosustanciasbeneficiosasenellíquidodediálisis(quesemaximizaríanconlosaltosvolúmenes)oporlainfusióndemayor cantidadde líquidodediálisis conglucosaen lospacientesdiabéticos.Pararesolverlascontroversiasacercadeestaslimitacionesalos altos volúmenes, se plantearon dos estudios con los siguientesobjetivos:

28

- Evaluar el estado nutricional de los pacientes en HDF-OL post-diluciónconaltosvolúmenesdesustitución.

- Analizar si las posibles pérdidas de albúmina podrían condicionarmalnutriciónenlospacientesconaltosvolúmenesconvectivos.

- Analizarlainfluenciadelvolumendesustituciónenlaevolucióndelperfil metabólico y la composición corporal de los pacientesdiabéticos,desdesuinicioenHDF-OL.

3. Alternativasalosaltosvolúmenes.Ladosisdeconvecciónrecomendadaporsuasociaciónconelpronósticonopuedeseralcanzadafácilmenteentodos lospacientes.Eldesarrollodenuevasmembranasdediálisiscon valores de cut-off más elevados (medium cut-off) y un elevadopuntoderetencióndemoléculas(highretentiononset)hadadolugaralconceptodehemodiálisisexpandida(HDx).EstasmembranaspermitenunadepuracióneficientedemoléculasmediasdeunampliorangodetamañosconelsistemadeHDconvencional,sinlanecesidaddeutilizaraltosvolúmenesconvectivosni sistemasde reposición,y sinpérdidasexageradasdealbúmina.ElobjetivodelúltimoestudiofueevaluarlosmecanismostransporteparalaeliminacióndetoxinasurémicasenHDx.

Lasprincipalesconclusionesdelosestudiosfueron:

- La composición corporal influye en la eficacia del transporteconvectivo en la eliminación de moléculas medias (β2-microglobulina,cistatinaC,mioglobinaoprolactina)ytoxinasunidasa proteínas (p-cresil-sulfato e indoxil-sulfato) en HDF-OL. El aguacorporalysuscompartimentosintracelularyextracelularfueronlosparámetros más fuertemente asociados, de forma inversa, a lareduccióndetoxinasurémicas.

- Elratio“volumenconvectivo/aguaextracelular"predicelareduccióndemoléculasmediasytoxinasunidasaproteínas,yesunmarcadorsencillo y fácil de obtener para evaluar la eficacia del transporteconvectivo enHDF-OL. La estandarización del volumen convectivo

29

podría ser de utilidad para la prescripción de terapiasindividualizadas.

- LaHDF-OLconaltosvolúmenesconvectivosnose relacionacon lapresencia o desarrollo demalnutrición. Por tanto, las pérdidas dealbúminayotrassustanciasenellíquidodediálisisnodeberíanserun factor limitante del volumen de sustitución en HDF-OL conmembranasdealtoflujo.

- No existe evidencia para limitar el transporte convectivo en lospacientes diabéticos en HDF-OL por el contenido de glucosa dellíquidodesustitución.

- LaHDF-OLconaltosvolúmenesdesustituciónseasociaalamejoríaenelcontrolmetabólicode lospacientesdiabéticos, loquepodríacontribuiralareduccióndelriesgocardiovascular.

- EltransportedifusivoesunmecanismoprincipaldeeliminacióndemoléculasmediasenHDx.

- La HDx podría beneficiar a los pacientes con limitaciones paraalcanzarunadosiseficazdetransporteconvectivo.

31

SUMMARY

Theelevatedmortalityratesofpatientsondialysishavebeenrelatedtotheretention of a wide variety of uremic toxins. Post-dilution onlinehemodiafiltration(OL-HDF)withhighsubstitutionvolumesisrecognizedasthemostefficienttherapyforsoluteelimination,andithasbeenassociatedwith improved patient survival compared to conventional hemodialysis(HD).ThereisincreasingevidencethatthebenefitsofOL-HDFaredirectlyrelated to theamountof convective transport,probablydue toahigherremovalofuremictoxins,andthereforeaminimumgoalofreplacementvolumehavebeenproposedtoachieveasignificantreductioninmortality.

Severalpointswereconsideredfortheoptimizationofconvectivetransportin themaintenanceofpatientswithend-stage renal diseaseonOL-HDF,whichwerestructuredinthefollowingparts:

1. Convectivevolumestandardization.Thefirsthypothesisholdsthattheefficacy of convective transport in solute elimination is variable anddependsonpatientsfeatures.Theaimswere:

- Toanalyzetheroleofdifferentbodycompositionparametersintheefficacy of convective transport for the elimination of middlemoleculesandprotein-bounduremictoxinsinOL-HDF.

- Toobtainanadequateindexforconvectivedosestandardization.

2. Limitations to high convective volumes: Despite mounting evidenceabout the association between convective transport and patientsurvival,some limitationstosubstitutionvolumehavebeenproposedduetoalbuminlossesintodialysisfluid(thatwouldbemaximizewithelevatedconvectivevolumes)orduetoahigherglucoseloadinfusionindiabetic patients. To clarify these controversial issues about settinglimitstoconvectivevolumes,twostudieswereposedwiththefollowingobjectives:

32

- Toassessnutritionalstatusofpatientsonpost-dilutionOL-HDFwithhighsubstitutionvolumes.

- To analyze whether possible losses of albumin or beneficialsubstancesintodialysatecouldleadtomalnutritioninpatientswithhighconvectivevolumes.

- Toanalyzetheinfluenceofsubstitutionvolumeontheevolutionofmetabolic profile and body composition in diabetic patients sincetheirbeginningonOL-HDF.

3. Alternativestohighconvectivevolumes.Therecommendedconvectivedose, because of its association with prognosis, can not be easilyreached in all patients. The development of newdialysismembraneswithhighercut-offvalues(mediumcut-off)andhighretentiononsethasledtotheconceptofexpandedhemodialysis(HDx).Thesemembranesallowanefficientremovalofmediummoleculesofdifferentsizeswithconventional hemodialysis systems, without the need for highconvective volumes or replacement systems, and without excessivealbuminloss.ThepurposeofthelaststudywastoevaluatethetransportmechanismsforuremictoxineliminationinHDx.

Themainconclusionsofthestudieswere:

- Bodycompositioninfluencestheefficacyofconvectivetransportinmiddle molecule (β2-microglobulin, cystatin C, myoglobin orprolactin) and protein-bound toxin (p-cresyl-sulfate and indoxyl-sulfate)elimination inOL-HDF.Extracellularandintracellularwatervolumesweretheparametersmoststronglyassociatedwithlesserreductionofuremictoxins.

- The ratio “convective volume/extracellular water” predicts thereductioninmiddlemoleculesandprotein-boundtoxins,anditisasimple and easy to obtain marker to evaluate the efficacy ofconvectivetransportinOL-HDF.Convectivevolumestandardizationcouldbeusefultoprescribeindividualizedtherapies.

33

- OL-HDFwithhighconvectivevolumesisnotrelatedtomalnutrition.Therefore,albuminornutrientlossesintodialysisfluidshouldnotbea limiting factor of substitution volume in OL-HDF with high-fluxmembranes.

- There is not enough evidence to restrict convective transport indiabeticpatientsduetotheglucosecontentofthesubstitutionfluid.

- OL-HDF with high convective volumes is associated withimprovement inmetabolic profile in diabetic patients,what couldcontributetothereductionincardiovascularrisk.

- Diffusive transport is a main mechanism for middle moleculeeliminationinHDx.

- HDxcouldbenefitpatientsinwhichtheabilitytoattainaneffectiveconvectivedoseislimited.

35

CAPÍTULO1:INTRODUCCIÓN


37


La enfermedad renal crónica (ERC) se define por la presencia dealteraciones estructurales y/o funcionales de los riñones mantenidasdurantealmenos3meses.Loscriteriosparaeldiagnóstico incluyenunareducción de la tasa de filtración glomerular < 60 mL/min/1,73m2, unaumentodelaexcreciónurinariadealbúmina,alteracionesdelsedimentourinario,alteracioneselectrolíticasydelequilibrioácido-basesecundariasatubulopatías,alteracionesestructuralesoalteracioneshistológicas1.

La ERC se caracteriza por una pérdida progresiva e irreversible de lasfunciones de los riñones y condiciona una elevadamorbimortalidad. Setrata de un problema de salud pública creciente con una prevalenciaestimadadel8-16%delapoblaciónmundial2,aunqueexistenimportantesvariacionesgeográficas.SegúnelestudioEPIRCE,laprevalenciadeERCenEspaña al inicio del siglo XXI era 9,1%3. Las regiones más pobres ypoblacionesmenosdesarrolladassonlasdemayorriesgoygeneralmentetienendifícilaccesoaltratamientorenalsustitutivo(TRS).

La causamás frecuente de ERC de forma global es la diabetesmellitus,seguida de la hipertensión arterial (HTA). En las regiones con mayordesarrolloeconómicoexisteunpredominiodelascausascardiovascularesdebidoalincrementodelaesperanzadevidayalamayorprevalenciadefactores de riesgo cardiovascular y enfermedades crónicas. En regionesmenos desarrolladas son más frecuentes la etiología glomerular, lanefrotoxicidad o la ERC de causa no conocida. Otros factores de riesgorelacionados con el desarrollo de ERC son la obesidad, el tabaco, elconsumodehierbas,drogasofármacosnefrotóxicos,infeccionescomoelvirus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis C (VHC) o lahepatitis B (VHB), patologías autoinmunes sistémicas, enfermedadesgenéticas,aditivosalimentarios,lacontaminaciónambiental,etc.

LaERCesunaenfermedadsistémicacomplejaquecondicionaladisrupcióndemúltiplesprocesosbiológicos,entre losqueseencuentranelbalanceenergético,lainmunidadinnataoseñalesneuroendocrinas.Estosuponeunperfilclínicodealtoriesgocaracterizadoporinflamaciónyestrésoxidativo,


38

malnutrición y desgaste energético-proteico o protein energy wasting(PEW), el desarrollo de enfermedades cardiopulmonares y vasculares,alteraciones del sistema nervioso central y autónomo, y otrascomplicacionescomolaanemiaolaenfermedadmineralósea4.

LospacientesconERCavanzadaconunafunciónrenalmínimaoausente(ERC terminal) requierendeunTRSparaprolongar susupervivencia. Lasopciones incluyen la hemodiálisis (HD), la diálisis peritoneal (DP) y eltrasplanterenal.LaprevalenciaglobaldeERCterminalseestimaentornoa300personaspormillón(pmp)oun0,03%delapoblación5.Alrededorde400000pacientesinicianTRScadaañoenelmundo,peromásde3millonesno tienen acceso a las terapias de reemplazo renal ymueren de formaprematura6.EnEspaña,laincidenciaylaprevalenciadepacientesconERCterminalhancontinuadoaumentandohastaalcanzarenelaño2016cifrasde 142,1 pmp anual y 1233,5 pmp, respectivamente7. El 78,6% de lospacientesiniciaronTRSconHD,el16,7%conDP,yun4,8%setrasplantaronantesdenecesitardiálisis;un42%semantienenenHD,yel5%enDP.

La diálisis es un proceso de separación de masas bidireccional entre lasangre y un fluido denominado líquido de diálisis, baño de diálisis odializado, que consiste en interponer una membrana entre amboscompartimentosquepermiteelpasodedistintassustancias.EnlaHD, lamembranase localizaenundializadorexternoy requiereunsistemadecirculación sanguínea extracorpórea,mientras que en la DP se utiliza elpropio peritoneo como membrana de intercambio. La diálisis se utilizacomo técnica de depuración sanguínea para eliminar los productos dedesechodelmetabolismoylasobrecargadefluidosqueseacumulanenlaERC,ypararegularelequilibrioácidobaseehidroelectrolítico.Portanto,suobjetivoprimarioes restablecer lahomeostasisnormalde losmediosintracelular y extracelular, pero no suple las funciones endocrinas nimetabólicasrenales8.

En los siguientes apartados se revisan los aspectos principales de la HDrelacionadosconlostrabajosdeinvestigacióndeldoctorado.


39

1.1. TOXINASURÉMICAS

Lapérdidaprogresivadelafunciónrenalseacompañadelaretencióndeuna amplia variedad de solutos que normalmente se excretan por losriñones.Enalgunoscasos,estareducciónenlaeliminaciónrenaldesolutosse acompaña de un aumento en su generación o de un retraso en sutransformación metabólica9. Las sustancias retenidas que interactúannegativamente con las funciones biológicas celulares y orgánicas sedenominan toxinas urémicas y son las responsables del denominadosíndromeurémico10.Latoxicidadbiológicaderivadadelsíndromeurémicoesdeextremacomplejidad,yaqueexisteunaafectaciónmultisistémicaporvariossolutosquepuedencausartoxicidadpormecanismosdiferentes,enocasionesconefectossinérgicos,ycuyatoxicidadpuedeversepotenciadapor la reducción de otras moléculas beneficiosas (con propiedadesantioxidantes,antinflamatorias,vasodilatadoras,etc.).AmedidaquelaERCprogresa,lacontribucióndelossolutosurémicosaladisfunciónorgánicaglobalvacobrandomayorimportancia11,12.

EntrelosnumerosossistemasorgánicosquepuedenversealteradosenlaERC, la enfermedad cardiovascular es de particular importancia dada suimplicación en la morbilidad y mortalidad de estos pacientes13,14. En supatogenia participan múltiples alteraciones características de la ERC(anemia,disfuncióninmune,hiperparatiroidismo,resistenciaalainsulina,malnutrición, inflamación, coagulopatías, HTA, sobrecarga de volumenextracelular,pericarditis,insuficienciacardiaca,etc.)15.

En los últimos años se han identificado cientos de solutos de retención,incluyendounagranvariedaddetoxinasurémicas.En2003,elEuropeanUremicToxinWorkingGrouppropusouna clasificaciónde90 solutosderetenciónconlasconcentracionesséricasnormalesypatológicas16.En2012se añadieron otros 56 compuestos17. Más recientemente, se hanidentificado muchos nuevos solutos gracias a técnicas modernas demetabolómicayproteómica.


40

La clasificación más aceptada de las toxinas urémicas se basa en suspropiedades físico-químicas como el tamaño o peso molecular, lahidrosolubilidadylauniónaproteínasplasmáticas18.Aunqueexistenotrasformasdeclasificación,éstaeslamasutilizada,yaquesebasaensupatróndeeliminaciónclásicoporlastécnicasextracorpóreas(Tabla1).

Tabla1.Clasificacióndelastoxinasurémicas

ClasedetoxinaTamañomolecular

Mecanismodeeliminación

Ejemplos

Pequeñossolutoshidrosolubles

<500Da Difusión

UreaCreatininaGuanidinasFosfatos

OxalatoÁcidoúricoTMAOAcidosis

Moléculasmedias

>500Da Convección

β2mCistatinaCMioglobinaProlactina

LeptinaIL-6PTHAGEs

Toxinasunidasaproteínas

Cualquiertamaño

AdsorciónConvección

HomocisteínaFenolesIndoles

TMAO:óxidodetrimetilamina.b2m:beta-2microglobulina.IL-6:interleuquina6.PTH:hormonaparatiroidea.

AGEs:productosfinalesdeglicosilaciónavanzada.Da:Dalton(g/mol).

1.1.1. Pequeñossolutoshidrosolubles

Entrelospequeñossolutoshidrosolublesseincluyentoxinasurémicasdebajopesomolecular(<500Da)conescasauniónaproteínasplasmáticas.Laurea(60Da),prototipodeestegrupodetoxinas,sesintetizaenelhígadoapartirdelmetabolismodeaminoácidosyeslaprincipalvíadeeliminacióndeproductosdedesechonitrogenados.Suretenciónhademostradotenerefectostóxicosmediadosporvariosmecanismos,comolainhibicióndelasíntesis de óxido nítrico, carbamilación de proteínas, inhibición del


41

cotransportador Na+–K+–2Cl-, activación de vías proinflamatorias yproaterogénicas,produccióndeespeciesradicalesdeoxígeno,desarrolloderesistenciaalainsulina,progresióndelaateromatosis,disfuncióndelabarrera intestinal, etc.19,20,21,22. Por sus efectos osmóticos, una reducciónrápida de la urea plasmática durante la diálisis puede dar lugar a unsíndromededesequilibrioosmótico23,24.

La acumulación de guanidinas se ha relacionado con alteraciones en lasíntesisdeóxidonítrico,efectosproinflamatorios,produccióndeespeciesreactivasdeoxígenoydañoendotelial25,26,27.Laretencióndeoxalatoresultaenunaumentodelcalciointracelularencélulasendoteliales,disminuyelaglucuronidación y pueden dar lugar a depósitos de oxalato cálcico enmúltiples tejidos28,29,30. La hiperuricemia contribuye al desarrollo deresistenciaalainsulinaydisfunciónendotelial31.Lahiperfosforemiainhibela producción de calcitriol, se asocia al déficit de klotho, altera elmetabolismo de poliaminas, y se relaciona con el desarrollo de prurito,hiperparatiroidismo, hipertrofia miocárdica y calcificacionesvasculares32,33,34.Laacidosismetabólicacontribuyealdesgastemuscularyalapérdidamineralósea,yenlosniños,alretrasoenelcrecimiento35,36,mientrasqueeltratamientoconbicarbonatoenlentecelaprogresióndelaERCymejoraelestadonutricional37.

Enalgunoscasos, lasconcentracionesensangredeestastoxinaspuedenofrecerinformaciónadicionaleinclusopuedentenerunvalorpronóstico:

- Losnivelespre-diálisisdeurea seconsideranunmarcadorde ingestaproteica. Las concentraciones muy bajas pueden reflejar un estadonutricional inadecuadoyseasocianconunpeorpronóstico38,39.Noseconsideranunabuenarepresentacióndelaeficaciadeladiálisis,yaquedependendemúltiplesfactorescomolaingesta,elcatabolismoproteicoolafunciónrenalresidual.

Porotro lado,elaclaramientodeureaseharelacionadoconeventosclínicosymortalidadenlospacientesenHD40.Losmodelosmatemáticosconocidos como “modelos cinéticos de la urea” permiten evaluar laproducciónogeneracióndeurea(queorientalaingestaproteica)ysu


42

eliminación(quemideladosisdediálisis)encadapaciente.Aunquenorepresentan la eliminación de otros solutos urémicos (fosfatos,guanidinas, moléculas medias y toxinas liposolubles y/o unidas aproteínas41,42) suponen una de las principales herramientas paracuantificaryestandarizarladosisdediálisis43.

- Los niveles de dimetilarginina asimétrica (guanidina) son un fuertepredictordelamortalidadyeventoscardiovascularesenlospacientescon ERC terminal44, y se asocian con el desarrollo y progresión de lainsuficienciarenal45,46,rigidezvascularehipoperfusióncerebral47.

- La hiperuricemia se asocia a complicaciones cardiovasculares ymortalidad48,49, mientras que el tratamiento con inhibidores de laxantino-oxidasasehaasociadoconmenoseventoscardiovascularesymenorprogresióndelaERC50.

- Tantolosniveleselevadosdefósforo(relacionadosconunpeorcontroldelhiperparatiroidismoymayorriesgocardiovascular)comolosnivelesmuydisminuidos(indicadoresdeunestadonutricionalinadecuado)serelacionanconunapeorsupervivencia51.

1.1.2. Moléculasmedias

Sedefinenarbitrariamentecomoaquellos solutosurémicosconunpesomolecularporencimade500Da52,53.Lahipótesisdelaexistenciadeestastoxinassurgióenlos1970alobservarselaretencióndesolutosquenoerancapacesdeeliminarsecon las técnicasdisponibles54,yaquesenecesitanmembranasconporosgrandesquesedesarrollaronvariosañosmástarde.Existen numerosas alteraciones clínicas, metabólicas y bioquímicasasociadas a la retención de estos solutos, en especial con impactoproinflamatorio55.Sehanidentificadomásde20compuestosquecumplenladefiniciónestrictademoléculasmedias56ysetiendeadiferenciarentrelasdepequeño(hasta15-20KDa)ygrantamaño(porencimade15-20KDa).


43

Entre las moléculas medias, el soluto más estudiado y por tantorepresentativodeestegrupodetoxinasurémicaseslaβ2-microglobulina(β2m) (11800 Da). La acumulación de β2m se ha relacionado con eldesarrollo de amiloidosis de diálisis (depósito extracelular de materialamiloide ampliamente compuesto por β2m), enfermedad vascular,envejecimiento y daño en la función cognitiva57,58,59,60. Los nivelesaumentadosdeβ2mtambiénsehanrelacionadoconlamortalidad61.

Lahormonaparatiroideaoparathormona(PTH),(9425DaenelcasodelaPTH “1-84” o PTH intacta) aumenta en la ERC por un incremento de susecreciónglandular.ElexcesodePTHaumentaelcalciointracelularconlasconsiguientes alteraciones funcionales sistémicas, condicionaunelevadoremodelado y resorción ósea, y resulta en la retención de fósforo,reduccióndelaproducciónde1,25-dihidroxivitaminaDehipocalcemia62.

Los productos finales de la glicosilación avanzada (AGEs) derivan de lareacción de la glucosa y otros azúcares reducidos con aminoácidos ypéptidosdedegradación, y tienenpesosmolecularesentre2000y6000Da63,64. LaacumulacióndeAGEsen lauremia sedebea concentracioneselevadasdepequeñosprecursorescarbonil,másqueaunareduccióndesueliminación o a un aumento de la glucemia. Estos compuestos causanreaccionesinflamatorias,modificanelimpactodelaβ2m,interfierenconlasíntesisdeóxidonítricoeinducenalteracionesoxidativasdelasproteínas65.

Entreotrasmoléculasmediasdestacan:

- la leptina(16KDa), relacionadacon inhibicióndelapetitoyreduccióndelpesocorporal66,67,68,69,70,71;

- elfactordecrecimientofibroblástico23(FGF-23)(32KDa),relacionadocon alteraciones minerales óseas, hipertrofia miocárdica, eventoscardiovascularesymortalidad33,34,72,73,74,75;

- polifosfatosdedinucleósidos (1000Da),que inducenproliferacióndecélulasmusculareslisasyproducciónderadicaleslibres76,77,78,79;


44

- citoquinas como el factor de necrosis tumoralα (TNF-α [26 KDa]) einterleuquinas(IL)comoIL-8(8KDa), IL-10(18KDa)e IL-6(24,5KDa),cuyosnivelessehanasociadoamayormortalidad80;

- diferentespéptidos(péptidonatriuréticoatrial[3000Da],neuropéptidoY[4254Da],adrenomedulina[6000Da]);

- otrashormonas(GHrelina[3370Da],prolactina[23KDa],adiponectina[26–30KDa]);

- otros factores de crecimiento (endotelial vascular [VEGF] [34250Da],similaralainsulina1[IGF-1][7650Da]);

- cadenas ligeras de inmunoglobulinas (kappa [22,5 KDa] y lambda [45KDa])yfactoresdelcomplemento(factorD[23,7KDa]);

- otrasmoléculascomocistatinaC(13,3KDa),mioglobina(17,2KDa),olaα1-glicoproteínaácida(43KDa).

1.1.3. Toxinasunidasaproteínas

Se incluyen en este gupo todas aquellas toxinas urémicas con elevadaproporcióndeuniónaproteínasplasmáticas.Porlogeneralsonsolutosdebajopesomolecular,entrelosquedestacanlosfenoles,losindolesyotrasmoléculascomolahomocisteínayelácidofuranpropiónico.Ademásdelareducciónenlaeliminaciónrenal,existenotrosfactoresrelacionadosconsuacumulaciónenlaERCcomolaingestaproteica,elmetabolismoy/oelmanejo intestinal. La albúmina es la principal proteína a la que se unenestossolutos81,actuandocomountampónobufferqueatenúaelefectobiológicodesusligandos82.Lareduccióndelosnivelesdealbúminaséricapuede resultar en concentracionesmás altas de solutos al aumentar sufracciónlibre,induciendorespuestasbiológicasexageradas83.

P-cresol y p-cresil-sulfato: Los cresoles son productos finales delmetabolismodeaminoácidosporlamicrobiotaintestinalydeprocesosde


45

conjugaciónen lapareddel intestinooenelhígado84. En laERCexistenmodificacionesdelamicrobiotarelacionadasconunamayorgeneracióndeestas toxinas85,86. El p-cresol (108 Da) es un fenol considerado como elprototipodetoxinaurémicalipofílicayconelevadauniónaproteínas.EnlaERC se acumulan los conjugados de p-cresol (p-cresil-sulfato y p-cresil-glucuronato) en mayor proporción que p-cresol87,88,89, aunque en losestudiosinicialesnosedistinguíanporutilizartécnicasdedesproteinizaciónqueresultabanenladesconjugación.

Losnivelesaumentadosdep-cresolysusconjugadossehanrelacionadocon alteraciones de la función endotelial, activación leucocitaria, estrésoxidativo,desarrolloderesistenciaalainsulinaydañotubularyglomerular.Numerosos estudios también han encontrado asociación entre lasconcentraciones elevadas y eventos clínicos, incluyendo síntomasurémicos, hospitalización (particularmente por infecciones), enfermedadcardiovascular90,91,92,93,94ymortalidad95,96,97.

Indoxil-sulfato: Los indoles derivan del metabolismo intestinal deltriptófanopor lamicrobiota,seconjugana indoxil-sulfato (213Da)enelhígado y normalmente se secreta en el riñón por el transportador deaniones orgánicos 398. Su acumulación altera elmetabolismo hepático ypuedecondicionarunaumentodelatoxicidaddeciertosfármacosácidosalcompetirporsussitiosdeunióneinhibirsusecrecióntubular99,100,101.

Losniveleselevadosdeindoxil-sulfatosehanasociadoconlaexpresióndecitoquinas y genes proinflamatorios, la activación del eje renina-angiotensina-aldosteronaylasupresióndelgendeklotho,conduciendoaglomeruloesclerosis y fibrosis102,103,104. Varios trabajos documentan laasociacióndelosnivelesdeindoxil-sulfatoconinflamaciónyenfermedadcardiovascular105,106,107,108,109,110. En lospacientes conERC sehanasociadocondañovascularymortalidad111,yen lospacientesenHDseasocianafactores de riesgo de aterosclerosis y a estenosis post-angioplastia deaccesosvascularesprotésicos112,113.Losnivelesdep-cresil-sulfatoeindoxil-sulfatotambiénsehanasociadodeformaindependientealaprogresióndelaERC83,114,yunmetanálisisconfirmólaasociacióndeambossolutosconeventoscardiovascularesgravesymortalidad115.


46

Homocisteína: Es es un aminoácido sulfurado (135 Da) derivado de lademetilación de metionina. Su acumulación resulta en un aumentointracelular de S-adenosil homocisteína, un compuesto extremadamentetóxicoquecompiteconS-adenosilmetioninaeinhibelasmetiltransferasas,alterando el control epigenético a través de la hipometilación demacromoléculas116,117.Suporcentajedeuniónaproteínasseestimaenun70%,aunquepuedeversereducidoporotrastoxinas(p.ej.:guanidinas).ElaumentodelosnivelesdehomocisteínaenlospacientesconERCdependedemúltiplesfactoresentrelosquedestacanlareduccióndesueliminaciónrenal,factoresdietéticos,losnivelesdeácidofólicoofactoresgenéticos.

La homocisteína estimula la proliferación de células musculares lisasvasculares y altera las funciones anticoagulantes de la pared vascular,condicionandomayortrombogenicidad118,119.Lahiperhomocisteinemiaesun factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular en lapoblacióngeneral120,121,ytieneunaelevadaprevalenciaenpacientesconERCterminal122.

Ácido furanpropiónico: El ácido (3-carboxi-4-metil-5-propil-2-furil)propiónico(240Da)esunácidograsourofuránicofuertementelipofílico,conunauniónaproteínascercanaal100%.Alacumularsecompiteporlossitios de unión de proteínas plasmáticas, inhibe la eliminación renal defármacos,metabolitosyácidosorgánicosendógenos,einhibeenzimasdelmetabolismo hepático100,101,123,124. Los niveles elevados también se hanasociadoconalteracionesneurológicas125.


47

1.2. MECANISMOSDETRANSPORTEDEAGUAYSOLUTOS

Losprincipalesmecanismosdeeliminacióndeaguaysolutosatravésdelasmembranasdediálisis sondifusión,convecciónyadsorción126,127,128,129,130.Tradicionalmente difusión y diálisis se han entendido como términossemejantes, yaqueel transportedifusivoera el principalmecanismodetransportedesolutosconlasprimerasmembranasdeHD.Ennumerosasocasionessehadefinido ladiálisiscomoladifusióndemoléculasenunasolución a través de una membrana “semipermeable”, que se producecomo consecuencia de un gradiente de concentración electroquímico131.Sinembargo,losdiferentessolutosurémicostambiénpuedenatravesarlamembrana por el transporte convectivo derivado de los gradientes depresiónhidrostáticayosmótica,queesresponsabledelaeliminacióndelexcesodeaguacorporal132,yademáspuedeexistireliminacióndesolutosmediante su adsorción a la membrana. Durante estos procesos existennumerososmecanismosdeinteracciónentreambosfluidosylamembranade diálisis, por lo que el aclaramiento de solutos está condicionado pormúltiplesfactores(veracontinuación)133,134,135,136.

1.2.1. Difusiónotransportedifusivo

Eselpasodesolutosatravésdeunamembranadebidoaladiferenciadeconcentraciónelectroquímicaentreamboscompartimentos.Eltransportepordifusióneselresultadodelmovimientoaleatoriodelasmoléculasenelespacio, que es inversamente proporcional a su tamaño. Ocurre alenfrentarlasangrequediscurreporelinteriordelasfibrillascapilaresconellíquidodediálisisquebañalasfibrasysoloestápresentecuandoexisteungradientedeconcentracióndesdelasangrealbañooviceversa(esdecir,quepuedeserbidireccional).

Lacantidaddetransportedifusivodependedelgradientedeconcentraciónentre ambos compartimentos, de la capacidad de la membrana, de laspropiedadesfísico-químicasdelsolutoydelascaracterísticasycantidaddesangreylíquidodediálisis:


48

- Coeficientedetransferenciademasas(KoA,mL/min):esunindicadordelaeficaciaolacapacidaddeldializadordeterminadoinvitroydefinelaresistencia a la difusión de cada soluto. Está compuesto por lapermeabilidaddelamembrana(Ko)ysusuperficie(A),yesespecíficodecadadializadorparaundeterminadosoluto.ElKoAdelamembranavaríacon la profundidad y la porosidad, con el tamañomolecular de cadasoluto,yconlosflujosdesangreybaño137.SegúnelKoAdistinguimosdializadoresdebaja(300-500mL/min)yaltaeficiencia(>700mL/min).

- Gradientedeconcentración:seoptimizaalhacercircularellíquidodediálisis por el dializador una sola vez, a contracorriente (en sentidoopuesto)yparaleloalflujodesangre.

- Propiedadesdelsoluto:lacapacidaddedifusióndecadasolutodependedevariosfactores,entrelosquedestacansupesootamañomolecular,launiónaproteínasosudistribuciónenlosdistintoscompartimentoscorporales:

o Lasmoléculasmáspequeñas tienenmayormovilidad y colisionanmás frecuentementecon lamembrana, loque facilitasudifusión;aquellas de mayor tamaño se mueven más despacio y difundenlentamente, aunque los poros de la membrana sean losuficientementegrandescomoparapermitirsupaso.

o Las toxinas unidas a proteínas difunden difícilmente, excepto lapequeña fracción libre disponible. Las proteínas no atraviesan lamembranasalvoqueestédiseñadaespecíficamenteparaello.

o Algunas moléculas están secuestradas en diferentes tejidos yrequierenungradientedeconcentraciónentreelcompartimentoenel que se encuentran y la sangre que facilite su difusión alcompartimentointravascular.Laurea,porelcontrario,difundesindificultad a través de las membranas y se distribuye de formauniformeenelplasmayenelcitoplasmadelhematíe.Lossolutosque difunden lentamente por lasmembranas celulares requierenmástiempodediálisisparaconseguirunaadecuadaeliminación.


49

- Efectosdelosflujosdesangre(Qb)ydelíquidodediálisis(Qd):EngenerallaeliminacióndesolutosaumentaconelQbhastaunafasedemeseta,apartirdelacuallosaumentosdelQbnoconsiguenmayoraclaramiento.Lossolutosmáspequeños,queseeliminanrápidamentede lasangrereduciendoelgradientedeconcentración,dependenenmayormedidadelQbparamantenerestegradienteyalcanzanlafasedemesetaconQbmásaltos.LossolutosdemayortamañodifundenlentamenteysugradientedeconcentraciónestámantenidoaúnconlosQbmásbajos,porloquesueliminaciónseveinfluenciadaenmuchamayorproporciónpor la duración del tratamiento. El aumento del Qb conlleva unainteracciónmás breve entre la sangre y lamembrana, por lo que elaumentodelaclaramientoqueseproducealaumentarelQbcadavezesmenor. Los incrementos del Qd para optimizar el gradiente deconcentracióntienenunefectomuchomenorenelaclaramientoqueloscambiosdelQb

138(verapartado1.6.1.).

1.2.2. Convección,transporteconvectivooultrafiltración

Consisteenelpasosimultáneodeaguaysolutosatravésdelosporosdelamembranaporelefectodeungradientedepresiónentre la sangreyellíquidodediálisisquesedenominapresióntransmembrana(PTM).Elaguaplasmática extraída por este mecanismo se denomina ultrafiltrado. Lafunciónprincipalde laultrafiltracióneseliminar la sobrecargade fluidosretenidaduranteelperiodointerdiálisis,perotambiénesdeutilidadparaeliminar aquellas toxinas urémicas capaces de atravesar los poros de lamembrana.

El transporte de solutos por convección depende de la concentraciónsanguíneadelsoluto,delcoeficientedecribadoydelflujodeultrafiltraciónatravésdelamembrana:

- Elcoeficientedecribadoosievingcoefficient(Sc)definelarelaciónentrela concentración del soluto en el ultrafiltrado y la concentraciónplasmática, y es específico de cada membrana para un solutodeterminado. El Sc depende del tamaño molecular del soluto y del


50

tamaño de los poros de la membrana. Los solutos de bajo pesoatraviesanlamembranasindificultadyalcanzanunSccercanoa1,esdecir,queexiste lamismaconcentraciónenelultrafiltradoqueenelplasma; las moléculas más grandes, incapaces de atravesar lamembrana, tendrían un Sc cercano a 0. La contribución relativa deltransporte convectivo es más importante en los solutos de mayortamaño,yaque losmáspequeños tienenmuchamayorcapacidaddedifusión.

- Elflujodeultrafiltración(QUF)atravésdelamembranaeselvolumendeaguaplasmáticaqueseultrafiltraporunidaddetiempo,ydependedelcoeficientedeultrafiltraciónydelaPTM:

o El coeficiente de ultrafiltración (KUF) es una propiedad física quedefinelapermeabilidadhidráulicadeldializador,ydependedelKUFde la membrana y de su superficie. El KUF de cada dializador seexpresa como el volumen de agua plasmática ultrafiltrada porunidad de tiempo, por cada mmHg de gradiente de PTM(mL/h/mmHg),mientrasqueelKUFdelamembranadebecorregirsepor la superficie (mL/h/mmHg/m2). Según el KUF se distinguenmembranas de alta o baja permeabilidad (alto o bajo flujo deultrafiltración,verapartado1.3.1.1.)

o La PTM es el gradiente de presión entre ambos compartimentosdentro del dializador y resulta de la diferencia entre la presiónhidrostática del compartimento sanguíneo (que es positiva) y lapresiónhidrostáticadel líquidodediálisis (quepuedeserpositiva,nula o negativa), más la presión oncótica de la sangre (que esnegativa y favorece la retención del agua plasmática en elcompartimento sanguíneo). En general, las presiones en loscompartimentosseestimanapartirde laspresionesmedidasa laentradaysalidadelasangreydellíquidodediálisiseneldializador.

La ultrafiltración del agua plasmática supone una hemoconcentraciónprogresiva que puede desencadenar la coagulación del dializador. Paraevitar estos inconvenientes la fracción de filtración, que define la


51

proporción de sangre ultrafiltrada (QUF/Qb), no debe ser excesivamenteelevada(<30–40%),porloqueunadelasopcionesmásútilesparamejorareltransporteconvectivo(QUF)eselincrementodelQb.

De forma similar al transporte difusivo, la ultrafiltración depende de ungradiente entre ambos compartimentos y por tanto puede serbidireccional.EltransportedeaguaysolutosdesdelasangreallíquidodediálisisporunagradientepositivodePTMsedenominafiltracióndirecta.Laretrofiltración es la transferencia de agua y solutos desde el líquido dediálisisalasangrecuandoexisteungradientenegativodePTM,esdecir,mayorpresiónenelcompartimentodelbañoqueeneldelasangre.

1.2.3. Adsorción

Laadsorciónes launióndemoléculasde la sangrea la superficiedeunadsorbente incorporado en un módulo del circuito extracorpóreo. Losadsorbentes son sustancias que por sus características físico-químicasadsorben en su superficie a otros elementos en solución y puedenclasificarse,segúnsumecanismodeadsorción,en139:

- Adsorbentes con propiedades hidrofóbicas, como el carbón activadorecubiertoylasresinasmacroporosasnoiónicas.

- Adsorbentesporafinidadquímica,comoresinasdeintercambioiónico(queintercambianionesdeigualcargaeléctrica)yquimiosorbentes(queestablecenenlacesquímicosentreadsorbenteysoluto).

Lainteraccióndelasangreconelagenteadsorbenteenocasionespuedeocasionarefectosadversos,locualpuedeevitarseconlaadsorcióndelastoxinasenunultrafiltradodelplasma sinelementos formes.Otrade lasprincipales limitaciones de la eliminación de toxinas por adsorción es lasaturacióndelamembrana.


52

1.3. COMPONENTESDELSISTEMADEHEMODIÁLISIS

LoscomponentesnecesariosparaelsistemadeHDincluyenlamembranaoeldializador,unmonitor,laslíneasdesangreydelíquidodediálisis,ylosfluidosentrelosqueocurreelintercambiodesustancias(sangreylíquidodediálisis).

1.3.1. Membranasydializadores

LamembranaeselcomponenteesencialdelsistemadeHDalactuarcomouna barrera que separa la sangre del líquido o baño de diálisis. Lasmembranasutilizadasinicialmenteeranderivadasdecelulosa,peroconeltiemposehancreadomembranasdecelulosamodificadasymembranassintéticasapartirdepolímeros140,quehandadolugaradiferentestécnicasdeHDconpropiedadesespecíficasycaracterísticasintrínsecas141.

1.3.1.1. Clasificacióndelasmembranasdediálisis

Tradicionalmente lasmembranasdediálisissehanclasificadoenfuncióndesucomposiciónquímicaydelapermeabilidadhidráulica142:

Composiciónquímica

Clásicamentesehadiferenciadoentremembranascelulósicas(onaturales)ynocelulósicas(osintéticas)143:

- Lacelulosanomodificada(cuprofan)esunamembranabasadaenpolisacáridosobtenidosdelalgodónprensadoconmúltiplesgruposhidroxilolibres.Lacelulosasustituidaseobtienepormodificacionesquímicasen lasuperficedeunpolímerodecelulosa,sustituyendolosgruposhidroxilo(lomásfrecuente,conacetato).Lasmembranascelulosintéticas se modifican añadiendo material sintético (comodietilaminoetilenelHemophan).


53

- Lasmembranasno celulósicasomembranas sintéticasderivandepolímeros como poliamida, polisulfona, poliétersulfona,poliarilétersulfona,poliacrilonitriloy/opolimetilmetacrilato.

La composición química de la membrana afecta a su estructura,funcionalidad,biocompatibilidadyfuncionamientoorendimientoconlasdiferentestécnicas.Lasmembranassintéticasgeneralmentetienenmayorpermeabilidad hidráulica (aunque existenmembranas sintéticas de bajoflujo), una excelente biocompatibilidad (aunque existen fenómenos dehipersensibilidad)ymejorescaracterísticasdecribadodemoléculas,porloquesonlasmásutilizadasenlaactualidad.Lasmembranasmásmodernasincorporanmezclasdepolímeros,loquepermiteoptimizarelrendimientoy la permeabilidad minimizando fenómenos derivados de una excesivahidrofobiaohidrofilia.

Permeabilidadhidráulica

LapermeabilidadhidráulicadeunamembranavienedeterminadaporelKUF,quedefineelflujodeultrafiltraciónenfuncióndelaPTMejercidasobrelamembrana(mL/h/mmHg/m2).LarelaciónentreelflujodeultrafiltraciónylaPTMnoesconstantealolargodelasesiónyaqueexisteundepósitode proteínas plasmáticas en la interfaz sangre-membrana denominadoprotein-cake, que disminuye la permeabilidad hidráulica al obstruir losporosymodificaelvalorrealdelKUFdurantelasesión144.

Inicialmente se distinguía entre las membranas de baja permeabilidadhidráulica,conunKUF<10-20mL/h/mmHg/m2(HDdebajoflujoolow-fluxHD), y membranas de alta permeabilidad hidráulica, con un KUF > 20mL/h/mmHg/m2(HDdealtoflujoohigh-fluxHD).Sinembargo,eldesarrollode nuevas membranas ha conducido a una reclasificación de lasmembranasdealtapermeabilidad.Warddiferenció lasmembranashigh-flux(conKUF20-40mL/h/mmHg/m2,Sc β2m0,7-0,8,ypérdidasdealbúmina<0,5gen4horas)deaquellasconpérdidasdeproteínaso“protein-leaking”(conKUF>40mL/h/mmHg/m2,Sc β2m>0,9,ypérdidasdealbúmina2-6gen4horas) según lacombinaciónde lapermeabilidad, laeliminaciónde


54

β2mylapérdidadealbúmina145.Otrosautoresserefierenalasmembranasdemuy alta permeabilidad hidráulica como “super-flux”, pero de formamenosestrictaincluyenaquellasconSc β2m>0,6.

Clasificaciónmultidimensional

La evoluciónde los biomateriales y lasmejorías en la tecnologíapara laproducciónde fibrillas capilareshadado lugaranuevasmembranas concaracterísticas específicas y propiedades individuales, por lo que losesquemas clásicos de clasificación han cambiado. La incorporación denuevos procesos en la fabricación como la mezcla de polímeros146 o lafuncionalizacióndelasuperficie147hadadolugaralaconsideracióndeotrosmuchosparámetros a la hora de categorizar lasmembranas. Entre ellosdestacan nuevos índices de permeabilidad148 como las propiedades decribadodelamembrana(elpuntodecortedepesomolecularomolecularweightcut-off[MWCO],elpuntoderetenciónomolecularweightretentiononset[MWRO],ladistribucióndeltamañodelosporos,etc.),propiedadeshidrofílicasehidrofóbicas149 (quepermitenmayordifusiónoconvección,respectivamente),laestructuratridimensional,elgrosordelamembranaysuscapas,labiocompatibilidad,lacapacidaddeadsorción150yelpotencialeléctrico151.Enalgunoscasossemodificalasuperficiedelacapainternadela fibra, proporcionando mayor selectividad al paso de solutos,biocompatibilidad u otras propiedades (bioactividad). Algunas de estasmembranasconbioactividadsonaquellasrecubiertasdevitaminaE,quereducenelestrésoxidativoalneutralizarlasespeciesreactivasdeoxígenoypodríanmejorarelmanejodelaanemia152,153,omembranasconheparinaunidaasusuperficie,ideadasparaevitarlaanticoagulacióndelcircuito147.

Latendenciaactualesclasificarlasmembranasdeformamultidimensional,con diferentes grados y perfiles que definen cada parámetro. LaprescripciónpersonalizadaoindividualizadadelaHDincluyeunaseleccióncuidadosadelamembranaparaalcanzarlosresultadosdeseados154.


55

1.3.1.2. Dializadores

Laconfiguracióndelosdispositivosquecontienenlamembranadediálisistambiénhan idocambiandoa lo largodel tiempo,desde loscartuchosotubosinicialesylosdializadoresenláminasoplacas(enlosquelasangreyel líquido de diálisis discurren en paralelo por los espacios entre laslaminillas demembrana) hasta el desarrollo de los dializadores de fibrahueca o de fibrillas capilares a finales de 1960155. Estos dializadoresrevolucionaronlaHDalproporcionarunamejorgeometríaentérminosdereologíadelasangreytransferenciademasas.Lasventajasdelasfibrassonuna mejor relación entre superficie y volumen en el compartimentosanguíneo (que supone una menor distancia para la difusión), menosefectosdecapalimítrofeentresangreymembrana,yunaaceptablecaídadepresiónenamboscompartimentos,loquehahechodelosdializadoresdefibrahuecalaprincipalelecciónenlaprácticaclínica.Enelaño2018seestabanutilizandoenelmundoaproximadamente300millonesanualesdedializadoresdefibrahueca156.

Además de las clasificaciones en función de la configuración, de lapermeabilidad, la eficiencia y otras propiedades de la membrana, otrasformasdeclasificarlosdializadoressonlacapacidaddevolumendesangre(elvolumendecebadovaríade160a270mL157:100–150mLrellenanlaslíneas de sangre y 60 – 120 mL rellenan el dializador), los métodos deesterilización(oxidodeetileno,radiacióngamma,autoclave),lacapacidadde reutilización, o la composición química de la carcasa o cartucho deldializador, que en ocasiones contiene materiales plásticos que puedenliberarsolutoscontoxicidadbiológica(p.ej.:bisfenolA158).

1.3.2. Líquidodediálisis

Ellíquidoobañodediálisisesunfluidoconunacomposiciónsimilaralaquepresentaelplasmaencondicionesfisiológicas,queseponeencontactocon la sangre a travésde lamembranadediálisis. LosmonitoresdeHDmezclanlosdiferentescomponentesconelaguaparacrearlasoluciónfinal.LaconcentracionesmáshabitualesdelosprincipalessolutosdisueltosenellíquidodediálisisserecogenenlaTabla2159,160.


56

Tabla2.Componentesdellíquidodediálisis

Componente Concentraciónenlíquidodediálisis

Sodio 130–150mEq/L

Bicarbonato 25–38mEq/L

Calcio 2,5–3,5mEq/L(1,25–1,75mmol/L)

Potasio 0–4mEq/L

Magnesio 0–1,5mEq/L(0–0,75mmol/L)

Cloro 87–120mEq/L

Acetato 2–4mmol/L*

Citrato 2,4–3mEq/L(0,8–1mmol/L)

Glucosa 0–200mg/dL

pCO2 40–110mmHg

pH 7,1–7,3*Concentracioneshabitualesparaloslíquidosdediálisisconbicarbonato.

El agua de diálisis debe reunir las condiciones necesarias para evitar laexposición a ciertos contaminantes (cloro, cloraminas, nitratos, flúor,metales,compuestosorgánicos,endotoxinas,microorganismos,etc.)quepueden condicionar numerosas alteraciones como encefalopatía,osteomalacia, hemólisis, reacciones a pirógenos, infecciones e incluso lamuerte. Para ello debe tratarse con una combinación de diferentesmétodos de purificación, que incluyen la osmosis inversa, resinasdeionizantesy/ocarbónactivado(sonvariablessegúnelcentro)yrealizarcontrolesperiódicosdecalidaddelaguaydellíquidodediálisis.Lasguíasespañolasdegestióndecalidaddellíquidodediálisisincluyenunosnivelesmáximos de contaminates químicos y microbiológicos161. En ellas seespecifica la necesidad de utilizar un agua purificada con niveles decontaminaciónbacteriana<100UFC/mL,segúnlasrecomendacionesdelaEuropeanPharmacopoeia162.Paraobtenerunlíquidodediálisisultrapuro,esrecomendableelaguaaltamentepurificadaoultrapura,concondicionesdecalidadmásexigentes(Tabla3).


57

Tabla3.Nivelesmáximospermitidosdecontaminaciónmicrobiológica

Contaminaciónbacteriana

(UFC/mL)Endotoxinas(UE/mL)

Aguapurificada ≤100 ≤0,25

Aguaultrapura ≤0,1 ≤0,03

Líquidodediálisisultrapuro ≤0,1 ≤0,03UFC:Unidadesformadorasdecolonias(enmediosdecultivoT2AoR2A);UE:Unidadesdeendotoxina(porensayoLAL).

1.3.3. Monitores

Debenincluirunabombaparalaextraccióndelasangredelacirculacióndel paciente, un sistema para transportar el líquido de diálisis y variossistemas de monitorización (biosensores). Existen sensores de presiónlocalizadosavariosnivelesdelcircuitodesangreydel líquidodediálisis,sensores para la detecciónde aire en el circuito, sensoresquemidenelaclaramientodesolutosolacaídadelavolemiadurantelaultrafiltración,sensores para la conductividad y composición del líquido de diálisis,sensoresdetemperaturadelbañoydelasangre,etc.Elavancetecnológicohapermitidocrearsistemasdebiofeedbackobiocontrolesquemodificanautomáticamente determinados parámetros de la HD en función dedistintoscambiosdetectadosporlosbiosensores,incluyendocontrolesdelatasadeultrafiltración,delatemperaturadelbaño,delaconductividad,delatasadesustituciónenlastécnicasconvectivas,etc.


58

1.4. TÉCNICASDEHEMODIÁLISIS

Las técnicas de HD se clasifican según el mecanismo predominante deeliminacióndetoxinasurémicas.LastécnicasdifusivashacenreferenciaalaHDconvencional,aunqueenellatambiénexisteultrafiltracióndefluidosa través de la membrana. Las técnicas convectivas se basan en laultrafiltracióndegrandescantidadesdeaguaplasmática,demaneraqueseeliminan volúmenes mucho mayores de lo necesario para eliminar lasobrecargadefluidosyrequierenlareposicióndeunlíquidofisiológicoquecompense el exceso de ultrafiltración. Algunas técnicas permiten laeliminacióndemoléculasporadsorción,generalmenteencombinaciónconladifusióny/oconvección.

1.4.1. Hemodiálisis

LasclasificacionesmásutilizadasdelaHDconvencionalsuelenhacerseenbase a la eficiencia del dializador (KoA, poco utilizada en Europa) o lapermeabilidadhidráulica(KUF)(VerTabla4).

Tabla 4. Clasificación de la hemodiálisis según las características de lamembrana

Característica Tipodehemodiálisis

Eficiencia·Bajaeficiencia:KoA<500mL/min·Eficienciamoderada:KoA500–700mL/min·Altaeficiencia:>700mL/min

Permeabilidad·Bajoflujo(Low-flux):KUF<10–20mL/h/mmHg·Altoflujo(High-flux):KUF>20–40mL/h/mmHg

KoA:coefiientedetransferenciademasas.Kuf:coeficientedepermeabilidadhidráulica.

LaHDdebajoflujoesunatécnicafundamentalmentedifusiva,enlaquelaconvección se reserva para la ultrafiltración del líquido retenido en elperiodo interdiálisis. Es eficaz en la eliminación de pequeños solutos


59

hidrosolubles, pero insuficiente para la eliminación de otras toxinasurémicas.EnlaHDdealtoflujo,ademásdeloanterior,existetransporteconvectivoporfiltracióninterna(filtracióndirectayretrofiltración),loquepermiteeliminarmoléculasdemayortamaño163.

LasmembranasdealtapermeabilidadhidráulicapermitenutilizarunaPTMmásbajaparaconseguirlaultrafiltraciónprogramada,porloquelapresióndelcompartimentodellíquidodediálisisdebeelevarselosuficienteparaimpedirunaultrafiltraciónexcesiva.LosmonitoresdeHDactualesdisponendesistemasdecontrolvolumétricodelaultrafiltraciónmuyprecisosquepermiten utilizar membranas de alta permeabilidad sin los riesgosderivadosdeunexcesodeultrafiltración,locualsuponeungranavanceenelmantenimientodelahemodinámicadelpaciente.Comoconsecuenciadela caída de presión en ambos compartimentos y de losmecanismos decontrolvolumétrico,lautilizacióndedializadoresdealtoflujocondicionalapresenciaderetrofiltraciónenlapartefinaldeldializador(Figura1.1.).

Figura1.Hemodiálisisdealtoflujo:filtracióninterna.


60

La existencia de retrofiltración podría dar lugar al paso de endotoxinasbacterianas(1000–15000Da)desdeellíquidodediálisisalasangre,porloqueelusodemembranasdealtapermeabilidadrequierelautilizacióndeunlíquidodealtacalidad.Cuandoelaguaolíquidodediálisisnoreúnelascondiciones de calidad necesarias, las estrategias para evitar laretrofiltración se basan en la utilización de membranas de bajapermeabilidad y en aumentar la ultrafiltración hasta conseguir una PTMpositivaa lo largode todoeldializador, lo cual requiereenocasiones lareinfusiónenla líneavenosadesolucionesdereemplazoplasmáticoquecompensan el exceso de ultrafiltración. Sin embargo, el aumento deltransporteconvectivomejoraladepuracióndetoxinasurémicas,porloquesiempre que las características del líquido de diálisis lo permitan, laretrofiltraciónesunfenómenopositivoquereflejalaeliminacióndesolutosporfiltracióninternaymejoralaeficaciadeladiálisis.

LaHDconmembranasdealtapermeabilidadhademostradobeneficiosenlamorbimortalidad de los pacientes en diálisis y se ha convertido en latécnicadereferenciaenlamayoríadeunidadesdediálisis.Estosbeneficiossehanpuestoenrelaciónconlaexistenciaderetrofiltración(quepermitemayoreliminacióndemoléculasmedias),conlautilizacióndeunlíquidodediálisisdealtacalidadyconelusodemembranasmásbiocompatibles.

1.4.2. Técnicasconvectivas

Las técnicas convectivas utilizan membranas de alta permeabilidadhidráulica con la finalidad de ultrafiltrar elevados volúmenes de aguaplasmática ymejorar la eliminación demoléculasmedias y grandes porconvección.ParaelloseejerceunaPTMelevadasobrelamembranaqueconsigueunaultrafiltraciónmuy superior a la necesaria para eliminar elexceso de fluidos, por lo que requieren la reposición de una soluciónfisiológicaquecompenseelexcesodeultrafiltración164.

1.4.2.1. Clasificación

Puedensertécnicasconvectivaspuras[hemofiltración(HF)]ocombinarlostransportespordifusiónyconvección[hemodiafiltración(HDF)].LaHFes


61

unatécnicapocoeficazalutilizarúnicamente laultrafiltración,yaque laeliminación de pequeños solutos por aclaramiento convectivo esmenorqueconlaHD.LaHDFcombinaelaclaramientodemoléculaspordifusióncon el transporte convectivo, pero ambos mecanismos de transportecompitenentresísiocurrenenelmismodispositivo.Labiofiltraciónlibredeacetato[acetate-freebiofiltration(AFB)]esotramodalidaddeHDFenlaque la reposición se realiza con bicarbonato sódico, lo que mejora latolerancia hemodinámica al eliminar el acetato del líquido de diálisis ypermite un adecuado control del equilibrio ácido base. La AFB-K es unavariantedelaAFBquepermiteutilizarunaconcentracióndecrecientedepotasio en el baño para mantener un gradiente de concentración másconstanteentreelplasmayel líquido,loquepodríaayudaraprevenirlaaparición de arritmias intradiálisis. Paired filtration dialysis (PFD) es unamodalidad de HDF en la que convección y difusión ocurren en dosdispositivos separados (hemofiltro y dializador, respectivamente) paraevitarlainterferenciaentreambostransportes.

Fluidosdereposición

El fluido para la reposición puede ser una solución estéril contenida enbolsas(convecciónclásica“off-line”),elpropioultrafiltrado“regenerado”,opuedeutilizarseellíquidodediálisisfabricado“on-line”durantelasesión:

- Lastécnicasclásicassuponenelrecambiodelasbolsasvariasvecesduranteeltratamiento,loqueaumentaelcosteylimitaelvolumendesustitución.

- Lafabricaciónon-linedellíquidodediálisispermiteinfundirgrandesvolúmenessinincrementodelcoste,locualmejoraenormementeelrendimientodeltransporteconvectivo.Ellíquidodediálisisdebeserdealtacalidad,porloquesefabricadurantelasesiónapartirdeunconcentrado ácido, bicarbonato y agua ultrapura, obtenidamedianteunsistemadeósmosisinversa,encontinuarecirculaciónparaevitarcontaminación,ydebeatravesaralmenosdosfiltrosdeendotoxinas entre el circuito del agua y del baño. Aunque se ha


62

aplicadoalaHFyPFD,laHDFon-line(HDF-OL)eslamásdesarrolladaporsuelevadaeficaciaalpermitiraltosvolúmenesdesustitución.

- Hemofiltratereinfusion (HFR)esunatécnicadeHDFquecombinalostransportespordifusión,convecciónyadsorciónalhacerpasarunultrafiltradodelplasmaconproteínasporunaresinahidrofóbicacongrancapacidadadsortivaquepermitelaeliminacióndetoxinasunidas a proteínas y mediadores inflamatorios165,166. La HFR norequiere líquido de sustitución, ya que se reinfunde el mismoultrafiltrado tras ser regenerado, evitando la necesidad de aguaultrapura y la inseguridad en la ultrafiltración de las técnicasconvectivas (utiliza la misma bomba para la ultrafiltración y lareinfusión).ComoenlaPFD,seutilizandispositivosindependientespara la convección y la difusión colocados en serie (evitando lainterferencia entre difusión y convección) y la reinfusión delultrafiltradoregeneradoserealizaentreambosdispositivos.

Lugardereposición

- Enla líneavenosa,despuésdelasalidadelasangredeldializador(modo postdilucional o post-dilución): es el procedimiento queconsigue losmejoresresultadosen ladepuracióndemoléculas.Elmayor factor limitante del volumen de sustitución es lahemoconcentración, que puede resultar en la coagulación deldializador.

- En la líneaarterial (modopredilucionalopre-dilución): reduce losproblemas de hemoconcentración y otros fenómenos como lapolarización de solutos al diluir la sangre antes de entrar en eldializador, pero disminuye notablemente la eficacia depurativa alreducir la concentración plasmática de solutos. Un aumento delvolumendesustitución(hastaalmenos50%delvolumendesangre)para compensar esta pérdida de eficacia secundaria a lahemodiluciónpuedemejorarlosresultados,peroporlogeneral laeficaciaesinferioralmodopostdilucional.


63

- Otrasmodalidadesintermediasintentanmejorarlaeficaciarespectoalmodopre-diluciónyreducirlosproblemasdehemoconcentracióndelastécnicaspost-dilución:

o Lareposiciónmixtasimultáneaserealizapreypost-diluciónalmismotiempo.

o Lareposiciónmixtasecuencialseiniciapost-diluciónyduranteel tratamiento se cambia a pre-dilución omixta simultáneacuando los métodos de monitorización (generalmente unaumento excesivo de la PTM) indican que existe riesgo dehemoconcentración.

o La técnica mid-dilution se utiliza en HDF mediante undializadorespecialenelquelaentradaylasalidadelasangreselocalizaenelmismopolo,loscapilaressedisponenenunhazcentralyunanilloperiférico,ylareposicióndellíquidodediálisisserealizaenelextremoopuestoalaentradaysalidadesangre.Deestamanera,laprimeramitaddelrecorridodelasangreeneldializadoractúaenmodopost-diluciónytraslareposiciónsecomportacomounaHDFpre-dilución.

Lareposicióndellíquidopuedehacersedeformamanualoautomatizada,utilizando sistemasdebiofeedbackobiocontrolesque regulande formaautomáticalatasadesustituciónbasándoseendistintosparámetros,conel objetivo de obtener la mayor eficacia posible sin problemas decoagulacióndel circuito. Lamayoríadebiocontroles sehandesarrolladoparalaHDF-OLpost-diluciónautomatizada,peroexistenotrosqueregulanlastasasdesustituciónenpreypost-diluciónenlamodalidaddeHDFmixta.

La forma más adecuada de clasificar las técnicas convectivas incluye elmecanismo de eliminación de toxinas, la procedencia del líquido desustituciónyellugardereposición(p.ej.:HFclásicapre-dilución;HDF-OLpost-dilución).


64

1.4.2.2. Hemodiafiltraciónon-line

La HDF-OL es la técnica más desarrollada en los últimos años, ya quecombinaelevados aclaramientosdifusivos y convectivos, y la fabricaciónon-line del líquido de diálisis ultrapuro permite la infusión de altosvolúmenes, por lo que se considera la técnica más eficiente en ladepuracióndepequeñossolutosymoléculasmedias.

El grupo EUDIAL exige para la HDF-OL el uso de membranas de altapermeabilidad (> 40mL/h/mmHg) con Sc paraβ2m > 0,6, pues sin esascondicionesespocoprobablequeañadaventajasfrenteaotrastécnicascomo la HD de alto flujo167. Es recomendable utilizar una fracción defiltraciónsuficientepararentabilizarsuuso(>20%enpost-dilución),loquesuelerequerirunQbmínimo(>250–300mL/min)paraevitarunaexcesivahemoconcentración que pueda reducir el rendimiento y/o precipitar lacoagulación del circuito. Se recomienda un mínimo de volumen desustituciónporsuasociaciónconelpronóstico(verapartado1.7.2.4.).

1.4.3. Técnicasconadsorción

Laadsorciónsehautilizadoendiferentesformasdedepuraciónsanguíneayasociadoadistintasmodalidadesdediálisis.Laprimeravezqueseutilizópara la eliminación de toxinas fue mediante la hemoperfusión, perocondicionaba muchos efectos adversos (trombopenia, hemólisis,hemorragia e hipotensión arterial). Aunque el uso del carbón activadorecubiertoredujoestos inconvenientes,otrosproblemascomoelcontroldel volumen o del equilibrio ácido-base condujeron al abandono de losadsorbentes como TRS. La hemoperfusión se ha utilizado para eltratamientodeintoxicaciones,insuficienciahepática,shocksépticoyotrascondicionesnorelacionadasconlauremia.

Dadoquealgunossolutosseeliminandifícilmentetantopordifusióncomopor convección, como aquellos unidos a proteínas, se han desarrolladodiferentes técnicas de HD que incluyen, al menos como mecanismocomplementario, laeliminaciónde toxinasurémicasporadsorción.En lahemofiltracióno en la plasmaféresis, se puedeutilizar la adsorciónpara


65

regenerarelultrafiltradooelplasma,respectivamente,yutilizarellíquidoregenerado como reinfusión (p.ej.: HFR). Los cartuchos con resinasadsorbentes eliminan del ultrafiltrado toxinas unidas a proteínas ysustancias inflamatorias, pero no adsorben electrolitos ni glucosa, demaneraqueseconsigueunasoluciónfisiológica(conconcentracionesdeelectrolitos y osmolaridad adecuadas), libre de toxinas urémicas, y sincontaminantes microbiológicos. En la HD, además del uso de carbónactivadopararegenerarellíquidodediálisis(prácticamenteabandonado),existen ciertasmembranas sintéticas que incorporan adsorbentes en susuperficie(p.ej.:poliacrilonitrilo)queunendiferentesmoléculasatravésdecargaselectrostáticas, interaccioneshidrófobasyenlacesdehidrógenooiónicosentrelasproteínasylamembrana,peroelmayorinconvenienteeselescasorendimientoalsaturarselamembranaaliniciodeltratamiento.

1.4.4. Hemodiálisisexpandida

LosdializadoresdealtapermeabilidadutilizadosenHDdealtoflujoy/oenHDF-OL tienen valores de cut-off en torno a 20 KDa168, lo cual limita laeliminación de moléculas más grandes a través de los poros de lamembrana.Elrecientedesarrollodedializadoresdemediumcut-off(MCO)yhighretentiononset(HRO)hadefinidounnuevoconcepto:HDexpandida(HDx)169. La HDx utiliza el sistema de HD convencional, por lo que norequiere sistemas ni fluidos de reposición. En comparación con lasmembranas de alto flujo, el diseño de las membranas HRO resulta envaloresdecut-offmáselevados,cercanosperomenoresqueeltamañodelaalbúmina,yasípermiteelpasodesolutosmásgrandes.Sudistribuciónuniformedeltamañodelosporosresultaenunacurvadecribado(Sc)muypronunciada,conunMWRO(dondeSc≈0,9)yunMWCO(dondeSc≈0,1)muycercanoselunodelotro,loqueresultaenlaeliminacióndesolutosdeunampliorangodetamañosminimizandolapérdidadealbúmina170.


66

1.4.5. Hemodiálisisdealtocut-off

LaHDconmembranasHCOutilizaporosdegrantamaño,dosotresvecesmayorquelasmembranasdealtoflujo,permitiendoelpasodemoléculashasta100KDa invitroy50-60KDaen laprácticaclínica.Sinembargo, ladistribucióndeltamañodelporoesmenosuniformequeenlaHDxyresultaen laeliminacióndesolutosmásgrandesqueelcut-offpredeterminado,como algunas proteínas esenciales, particularmente cuando existetransporte convectivo. Puesto que suelen ser membranas de altapermeabilidad, pueden existir pérdidas sustanciales de albúmina y serecomiendalareposiciónconalbúminahumanaalfinalizarcadasesióndeHD.Suusomásextendidohasidolaeliminacióndecadenasligerasenelriñón de mieloma171,172, aunque se han considerado otros potencialesbeneficios en el tratamiento del fracaso renal agudo por rabdomiolisis(eliminacióndemioglobina)173,delasepsisgrave(eliminacióndecitoquinasinflamatorias)174,oparaeliminartoxinasurémicasunidasaproteínasenlospacientesenHDcrónica175.


67

1.5. ESTRATEGIASPARALAELIMINACIÓNDETOXINASURÉMICAS

1.5.1. Diálisis

Aunque se han propuesto diferentes estrategias, la diálisis (HD o DP)continúa siendo la técnica más eficaz para la depuración de toxinasurémicas.LaeliminacióndesolutosenHD,comosedetallaenapartadosanteriores, está condicionada por diferentes factores que dependen delsoluto,de lamembrana,de lasangreydel líquidodediálisis. Laeficaciadepurativapuedemejoraralpotenciaralgunosdeestosfactorescomolapermeabilidad,lasuperficie,elQboelQd.Sinembargo,estosfactoresnosonampliablesdeformaindefinida,porloqueenocasionesesnecesariorecurriraotrasestrategiascomoaumentareltiempoolafrecuenciadelasdiálisisparamejorarlaeficacia.

- Pequeñossolutoshidrosolubles:Lamayoríadeestossolutosatraviesanlasmembranassindificultadtantopordifusióncomoporconvección,altratarsedetoxinasdebajopesomolecular.Sinembargosueliminacióndifiere en función de su modelo de distribución, de manera que lossolutoscomolaurea,eloxalatooelácidoúricoseeliminanfácilmenteconcualquiertipodemembranayestrategiadediálisis,mientrasqueotrasmoléculascomoelfósforooalgunasguanidinastienenunmodelomulticompartimental,loquecondicionaunretrasoenlatransferenciadesdeelinteriordelascélulas,ysonmásdifícilesdedepurar176,177,178,179.Unadelasestrategiasmásútilesparamejorar laeliminacióndeestastoxinas “secuestradas” consiste en aumentar la duración deltratamiento, que facilita una mayor difusión desde el mediointracelular180.

- Moléculasmedias:Ladepuracióndemoléculasmediasrequiereelusode membranas de alta permeabilidad, con poros lo suficientementeanchos comoparapermitir el pasodeestos solutos15. Sueliminacióndependedelapermeabilidad,deldiámetroydelnúmerodeporos,ydeltransporteconvectivoalcanzado.


68

Elsolutomásutilizadoparaevaluarlaeliminacióndemoléculasmediaseslaβ2m,perocadavezsonmáslosestudiosqueanalizanlaeliminacióndevariasmoléculasmediascondistintotamaño181.

Lasmembranasdealtapermeabilidadhidráulicaconsiguenunamayoreliminación demoléculasmedias en comparación con la HD de bajoflujo,yconsiguenundescensoprogresivodelosnivelespre-diálisisdeβ2menestudiosprospectivos182.LosaltosvolúmenesconvectivosdelaHDF-OL mejoran aún más la eliminación de estas moléculas, y seconsideralatécnicamáseficienteenlaeliminacióndemoléculasmediasy pequeños solutos hidrosolubles183,184,185,186.. Las principales medidasempleadasparaalcanzarelevadosvolúmenesdeconvecciónincluyenunadecuadoaccesovascularqueasegurelautilizacióndealtosQb,agujasdeHDdecalibreancho(14–15G),membranasdealtapermeabilidadysuperficie,sensoresybiocontrolesqueoptimizanlatasadesustituciónolaprolongacióndeltratamiento(enfrecuenciay/oduración).

Las membranas con poros grandes consiguen una eliminación máseficientedemoléculasmediasdemayortamañoqueβ2m,incluyendolos dializadores de alto cut-off (HCO, high cut-off) y membranas“protein-leaking”quepermitenelpasodealbúmina187.LosdializadoresMCO en HDx consiguen resultados similares a los altos volúmenesconvectivosenlaeliminacióndemoléculasmediaspequeñas,einclusomejoreliminacióndelasmoléculasmásgrandes,sinqueellosupongaunamayorpérdidadealbúmina188,189.

ElincrementodeladuracióndelaHDpuedemejorarlaeliminacióndeestastoxinasindependientementedelvolumenconvectivo.Lasdiálisislargas permiten una transferencia más prolongada de los solutoscompartimentalizados al espacio intravascular facilitando unaeliminación más contínua y gradual. De forma global, una de lasopcionesmáseficientesparaeliminarmoléculasmediaspodría ser laHDF-OLpost-diluciónlargadiaria190.


69

- Toxinas unidas a proteínas: Durante muchos años la importanciafisiopatológicadelastoxinasurémicasunidasaproteínashaestadoensegundo plano191,192,193, por lo que existen pocas técnicas diseñadasespecificamenteparaeliminarestassustancias194,195.

Apesardesubajopesomolecular,laelevadauniónaproteínaslimitadeformaimportantelaeliminaciónalimpedirsudifusiónatravésdelasmembranas.Laeliminaciónrenaldeácidosybasesorgánicasunidasaproteínas mediante filtración glomerular es mínima (solo la fracciónlibre), y en la mayoría de casos ocurre desde la red de capilaresperitubulares, dondeestas sustancias se separande la albúmina, soncaptadas por las células tubulares proximales y se secretan a la luztubular.Deformasimilar,eltransportepordifusióny/oconvecciónendiálisisconsigueaclararúnicamentelafracciónlibre,ylaeliminacióndesolutosunidosaproteínasserávirtualmentenula, salvopor laescasapérdida de proteínas plasmáticas en el ultrafiltrado. Por tanto, laeliminación de estas sustancias depende de la fracción libre en elplasma,ydelorápidoqueestafracciónlibreesreemplazadaporelpoolunidoaproteínas.

Para mejorar la eliminación de toxinas unidas a proteínas se hanintentado diferentes estrategias, como aumentar la superficie deldializador,aumentarelQd,potenciareltransporteconvectivooemplearmembranasconcapacidaddeadsorción.Elaumentodeladuraciónodelafrecuenciadelasdiálisisnoparecetenerrepercusiónenlaeliminacióndeestastoxinas,anoserqueelvolumendesangredepuradaseamáselevado196.

Por lo general las técnicas convectivas son más eficientes en laeliminacióndetoxinasunidasaproteínasrespectoaladifusión197,198,199.Unensayorandomizadodemostrómáseliminacióndep-cresolenHDFrespecto a HF-HD, aúnmayor con los volúmenes de convecciónmásaltos200. En otro estudio, la HDF post-dilución mostró ser la técnicaconvectivamáseficienteencomparaciónconHDFpre-diluciónyHFpre-dilución201.Elaumentodelapermeabilidad(membranas“superflux“)o


70

deltamañodelporo(membranasMCOoHCO)tambiénpuedemejorarlaeliminacióndeestastoxinas202,203,204.

Lastécnicasqueincorporanlaadsorciónpuedenserunmétodoeficazparalaeliminacióndetoxinasunidasaproteínas.Laadicióndematerialadsortivo a las membranas de alto flujo ha mostrado una mayoreliminacióndeestossolutosenestudiosinvitro205.Algunosdispositivoscomo el “hígado artificial” (Prometheus)206 mejoran notablemente laeliminación de p-cresol, pero pueden condicionar importantesalteracionesenlacoagulación207.LaHFRcombinaconvecciónydifusióncon laadsorciónenelultrafiltrado,evitando los inconvenientesde lainteracciónentrelasangreylamembranaadsorbente.

1.5.2. Otrasestrategias:

- Preservacióndelafunciónrenalresidual:Elaclaramientorenalresidualcontribuye a la eliminación de toda clase de solutos urémicos, y serelacionainversamenteconlosnivelesplasmáticosdeestastoxinas208.Su preservación es de especial importancia para depurar aquellossolutosqueseeliminandifícilmenteconlastécnicasdediálisis209.

- Reducción de la generación o absorción intestinal: Existen pocasintervencionesparamodificarlamicrobiotaintestinalosumetabolismoen ERC210. Los pacientes en HD colectomizados muestran nivelesplasmáticosdetoxinasmásbajos,loquesugiereunpapelsignificativodelamicrobiotadelcolonenlageneracióndesolutosurémicos211.

o Las dietas bajas en proteínas pueden alterar la generación de p-cresil-sulfatoeindoxil-sulfato212.

o Unestudiorandomizadocontroladoconsuplementosdefibraenladieta indujoundescensoenlasconcentracionesdeindoxil-sulfatoperonoenp-cresil-sulfato213.


71

o En otro estudio randomizado, la administración de simbióticosresultóenundescensode las concentracionesdep-cresil-sulfato,especialmenteenlospacientesquenohabíanrecibidoantibióticosduranteelestudio214.

o Laadministracióndebifidobacteriasencápsulasgastrorresistentesha mostrado una reducción en los niveles de indoxil-sulfato enpacientesenHD215,216.

o La administración de agentes adsorbentes de toxinas urémicas osorbentesorales(AST-120)enratasdisminuyelosnivelesdep-cresolal inhibir su absorción intestinal217,218,219. En estudios controladoscon largo periodo de seguimiento, los pacientes con AST-120presentaron menor reducción del filtrado glomerular, iniciarondiálisis más tarde, y vivieron más tiempo una vez iniciarondiálisis220,221,222.Unensayorandomizadoencontróunareduccióndelasconcentracionesdetoxinasunidasaproteínas,peronoconfirmóelefectobeneficiosodeAST-120en laprogresiónde laERC223.Enotroestudiotampocoseencontraronbeneficiosenlaprogresióndela ERC, pero la administración del AST-120 no se asoció a unareducciónsignificativadeindoxil-sulfato224.

- Fármacos específicos: La administración de determinados fármacospuede ayudar a controlar los niveles de algunas toxinas urémicas deformaespecífica.Aunqueunadiálisisadecuadapuedesersuficiente,ladificultadparaeliminarciertossolutos, comoaquellosdedistribuciónintracelular o unidos a proteínas, puede plantear la necesidad demedidasadicionales.

o Lasdificultadesparamantenerunadecuadocontroldelosnivelesdefósforo,ysuimportanciaenlasupervivencia,condicionaunusomuyextendidodelosfármacoscaptoresoquelantes225,226.

o El uso de fármacos para reducir los niveles de otros pequeñossolutos hidrosolubles es más controvertido. La piridoxina suelereservarse para los pacientes con hiperoxaluria primaria227. Los


72

inhibidores de la xantino-oxidasa podrían mejorar el riesgocardiovascularasociadoalahiperuricemia,peronoexisteevidenciadeestosbeneficiosenlospacientesenHD.UnanálisisdelDOPPSnoencontróasociaciónentreelusodealopurinol y la supervivencia,peroobservóunareduccióndelamortalidadglobalycardiovascularenlospacientessinenfermedadcardiovascularprevia228.

o Losnivelesdehomocisteínapuedenreducirsedeformamoderadacon la administración de ácido fólico, vitamina B6 y/o vitaminaB12229. Sin embargo, dos grandes ensayos controladosrandomizadosconácidofólicoycomplejosvitamínicosdelgrupoBmostraronuna reducciónen losnivelesdehomocisteína,peronotuvieronimpactoenlareduccióndeeventosvasculares230,231.Otroensayoclínicoconmásde600pacientesnoencontróbeneficiosconel aumento de la ingesta de ácido fólico, vitamina B6 y vitaminaB12232. Un posterior metanálisis sugiere un posible beneficioreduciendolaenfermedadcardiovascular,aunqueelescasotamañomuestraldemuchosestudiosincluidoslimitasucredibilidad233.

- Otros: Además de las estrategias para reducir la concentración detoxinasurémicas,puedenconsiderarse intervencionesparacontrastarsuacciónbiológicaoparaacelerarsudegradación.


73

1.6. MEDIDASDELAEFICACIAODELADOSISDEDIÁLISIS

1.6.1. Medidasdeeficaciadeldializador:

A. Ratio de excreción (ER): es la reducción relativa de los nivelesplasmáticosdeunatoxinadesdelaentradadeldializador(pre-filtro,enlalíneaarterial)alasalida(post-filtro,enlalíneavenosaoderetornodelasangre).ElERseentiendecomolafraccióndelasangrequequedalibre de un soluto determinado, y es independiente de los nivelesplasmáticos.Sepuedeexpresarcomoratio([0–1])oporcentaje(%).

B. Aclaramiento: es la cantidad de sangre que queda libre de undeterminadosolutoporunidaddetiempo.GeneralmenteseexpresaenmL/min.Puedecalcularsedesdeelcompartimentosanguíneo(apartirdelQb y de las concentraciones plasmáticas a la entrada y salida deldializador)opuedemedirsedesdeellíquidodediálisis(apartirdelQd,ylasconcentracionesenellíquidodediálisisyplasmáticas).

C. Tasa de eliminación de solutos (mg/min): es una medida de laeliminación de solutos, a partir de la concentración en la sangre a laentradaeneldializador(mg/mL)ydelaclaramiento(mL/min).

Parámetrosqueafectanalaeficaciadeldializador:

- EfectodelQb:conlosQbmáselevadoslasangrepasamenostiempoeneldializador,porloqueelQbserelacionainversamenteconelER.Sinembargo,elvolumendesangreaclaradocadavezesmayor,ypor tanto se consiguen mejores aclaramientos. No obstante, elaumentodelaclaramientoqueseproducealaumentarelQbcadavezesmenor. En laHDdealto flujoel transporte convectivoporfiltracióninternaaumentaconelQb,debidoalaumentodelapresiónhidrostática en el compartimento sanguíneo con el consiguienteaumentodelaPTM.EnlastécnicasconvectivaselaumentodelQb

permitealcanzar fraccionesdefiltraciónmáselevadasyportantomejorarelaclaramientodemoléculasmedias.


74

- EfectodelKoAyelKUF:elKoAreflejaelaclaramientomáximoteóricodeldializadorparaundeterminadosolutoconQbyQd infinitos.ElKoA puede optimizarse aumentando la superficie (A), usandomembranas más finas, ajustando su porosidad, optimizando laconfiguracióndeldializadorparaevitarespacios,etc..Losbeneficiosde los dializadores de alta eficiencia son más aparentes con Qbelevados,yaqueconconQbbajoslosdializadoresdecualquierKoAofrecenaclaramientossimilares.ElKUFdeldializador,sinembargo,evalúaúnicamentelacapacidadparalaultrafiltraciónperonotieneencuentalaeficaciadelaconvecciónenlaeliminacióndesolutos,yrequieredeotrosparámetros(losScdecadasoluto,elQbylaPTMutilizada)paraevaluarelaclaramientoconvectivo.

- EfectodelQd:elincrementodelQdmejoraladifusióndesolutosaloptimizarelgradientedeconcentración,perosuefectoesmuchomásmodestoqueloscambiosdelQb.Sinembargo,losaumentosdelQd no parecen tener efecto en el aclaramiento convectivo. Condializadores de alta eficiencia y Qb > 350 mL/min, el efecto deaumentarelQdde500a800mL/minmejoraelaclaramientoun5-8%,porloquelosQdmuyelevadosnoconsiguenmejorarlaeficaciaysuponenungastoinnecesariodelíquidodediálisis.PorlogeneralelQdóptimoseestableceen1,5–2veceselvalordelQbenHD(Qb250–500mL/minyQd500–800mL/min),yen1,2–1,5enHDF(Qb250–500mL/minyQd350–600mL/min).

- Propiedades del soluto (tamaño, unión a proteínas, distribución,capacidad de difusión, etc.): El peso molecular es inversamenteproporcionalasuaclaramientodifusivo(difundenmáslentamente)yconvectivo(Scmásbajo).Launiónaproteínasimpidelaeliminaciónpordifusiónoconvección(exceptolafracciónlibre)salvoqueelcut-offdelamembranapermitaelpasodelaalbúmina.Lossolutosque“secuestrados”enelmedio intracelulardifunden condificultadalplasma,desdedonde seeliminan;en consecuencia, losaumentosdel hematocrito reducen el aclaramiento de estos solutos (p.ej.:fósforo),aunquenoafectenalaeliminacióndeurea.


75

1.6.2. Medidasdeeficaciaenelpaciente

UnaspectofundamentalenelmanejodelospacientesenHDescuantificarlacantidaddediálisisquereciben,asícomodeterminarladosisóptimadediálisisque sedeberíaprescribir. La cantidaddediálisis y la cantidaddetoxinaseliminadaspuedentenerimpactoenlamorbimortalidad234,235.LasdiferentesmedidasdelaeficaciadelaHDsedescribenacontinuación,ylasfórmulasutilizadasenlosestudiosserecogenenlosapartadosdematerialymétodosdeloscapítulos3a7.

A. Mejoríadelsíndromeurémico:esunamedidainexacta,yaqueladosisde diálisis que mejora los síntomas de uremia es menor que la quemuestrabeneficiosenlasupervivencia,yestamejoríapuedeatribuirseaotrosfactores(p.ej.:mejoríadelaanemiaconeritropoyetina).

B. Concentraciones pre-diálisis de toxinas urémicas: también son unamedidainexacta,yaquelosnivelespre-diálisisdependendemúltiplesfactorescomoladieta,elcatabolismoproteico,lageneracióndetoxinasolafunciónrenalresidual.

C. Promediodelasconcentracionesalolargodeltiempo(time-averagedconcentration[TAC]):durantelaHDdisminuyenbruscamentelosnivelesde los solutos eliminados y, en el periodo interdiálisis, lasconcentraciones aumentan progresivamente hasta alcanzar nivelessimilares a las concentraciones pre-diálisis del tratamiento previo. LaTACserepresentacomoeláreabajolacurvadelasconcentracionesporeltiempo,yreflejaelbalanceentresuproducciónyeliminación.

D. Porcentajes de reducción (PR): es la reducción relativa de lasconcentraciones plasmáticas desde el inicio de la sesión (pre-diálisis)hasta el final (post-diálisis). Sepuedeexpresar como ratio ([0 – 1]) oporcentaje (%). Laultrafiltraciónpuedemodificar las concentracionespost-diálisis de los solutos que no atraviesan la membrana, al estardiluidosenmenorvolumenplasmático,porloquesuPRdebeajustarsealaultrafiltraciónparaobtenerunamedidamásexacta236.


76

E. Transferencia de masas (TM): es la cantidad de un soluto que setransfiereatravésdelamembranadesdeuncompartimentoalotro,enun determinado periodo de tiempo. El sentido de la TM estádeterminadoporlasconcentracionesdelossolutos(transportedifusivo)ypor lasdiferenciasenlaspresiones(transporteconvectivo)aambosladosdelamembrana.Aligualqueelaclaramiento,laTMglobalpuedecalcularsedesdeelcompartimentosanguíneo(conociendoelvolumendedistribucióndelsoluto)odesdeellíquidodediálisis(multiplicandolaconcentracióndelsolutoenelbañoporelvolumendeutilizado)237.

F. Ktdeurea:es lamedidade ladosisdediálisisnoestandarizada,yseobtienemultiplicando el aclaramiento de urea (K, enmL/min) por eltiempodediálisis(t,enmin).Representaelvolumendesangreaclarada.

G. Kt/V de urea: Es un ratio adimensional que representa aclaramientototaldeureaajustadoporsuvolumendedistribución,loquepermiteestandarizarladosisdediálisisenfuncióndelacomposicióncorporal.ElKt/Vdeureaeselmétodopreferidoparamedirladosisdediálisis238.Sedefinecomoelaclaramientodeureadelasangreeneldializador(K,enmL/min),multiplicadoporeltiempodediálisis(t,enmin)ydivididoporelvolumendedistribucióndeurea(V,enmL).

ElVesaproximadamenteequivalentealaguacorporaltotal,corregidapor el volumen de ultrafiltración. El método más exacto para ladeterminacióndelaguacorporales ladilución isotópicaconóxidodedeuterio,peroespocoprácticoymuycostoso239.Puedecalcularseenfunción del peso corporal, con fórmulas que utilizan medidasantropométricas (Watson240, Hume-Weyers241), o puede medirseutilizandolabioimpedanciaeléctrica,queevitalaimprecisióndeestasfórmulasenpacientesconparámetroscorporalespocohabituales242.

VariosparámetrosafectanalKt/Vcomomedidadeladosisdediálisis:

- Ultrafiltración: Laultrafiltracióneliminaureaconconcentracionessimilaresalasdelplasma,yaquesupequeñotamañoimplicaunSccercanoa1conprácticamentecualquiermembrana.Portanto,esta


77

eliminacióndeureanosereflejaenlosporcentajesdereducción.ElKt/VestácalculadoconelVpost-diálisis(traslaultrafiltración),porloquesedebeañadirunKt/Vadicionalporlareduccióndelvolumenplasmático con la ultrafiltración para una medida más precisa.Diferentes nomogramas correlacionan el Kt/V con el PR de urea,ajustadoporelvolumendeultrafiltración(cuantamásultrafiltraciónmás Kt/V, sin modificaciones en la reducción de urea) y por lageneración de urea (cuanto más tiempo para conseguir un Kt/V,menorreduccióndeurea).

- Modelosdedistribucióndeurea:Segúnelmodelodedistribuciónutilizado se pueden obtener diferentes medidas de la dosis dediálisis.AlfinalizarlaHD,losnivelesdeureaaumentanrápidamenteduranteaproximadamente30minutos243,debidoaladisipacióndelarecirculación(cardiopulmonarydelaccesovascular)yalequilibriodelaureaenlosdistintoscompartimentos.Esterápidoaumentoenlos niveles post-diálisis sugiere un secuestro de urea endeterminadostejidoscomoelmúsculo(conunaltoporcentajedelagua corporal y por tanto de urea, pero que recibe un bajoporcentaje del gasto cardiaco) durante la sesión, desde donde latransferenciadesolutosaldializadoresmuybaja.

Al principio de la diálisis, la urea se elimina de un volumen dedistribuciónaparentementemenor,porloqueexisteunacaídamásrápidaenlosnivelesplasmáticos(fase“inbound”)ysegúnavanzaeltratamientosecreaungradientedeconcentraciónqueprovoca lasalida de urea a la sangre desde los distintos compartimentos,atenuando la caída de los niveles. Una vez finaliza la HD, la ureacontinúa difundiendo a la sangre y provoca el rebote (“rebound”)post-diálisis en las concentraciones plasmáticas durante los 30-60minutos siguientes a la finalización del tratamiento. El tiemponecesarioparaelequilibrioentrecompartimentosesvariableentreindividuos y depende de la perfusión de dichos tejidos, en la queintervienenlafuncióncardiacaolaenfermedadvascularentreotras.


78

Segúnelmétododeobtencióndelasmuestrasdesangrepost-diálisissepuedecalcular:

o Kt/Vmonocompartimental o single-pool (spKt/V): se calculaconlosnivelesdeureaobtenidosinmediatamentealfinalizarladiálisis,sintenerencuentasudistribuciónenlosdistintoscompartimentosnielrebotedelosnivelesalfinalizar.

o Kt/V equilibrado, bicompartimental o double-pool (eKt/V odpKt/V):esunamedidamásexacta,para lacual senecesitadeterminarlaurea“equilibrada”obteniendounamuestra30minutos después de la diálisis135,244,245. El eKt/V esmás bajoqueel spKt/V (en tornoa0,21), yaque la concentracióndeurea equilibrada es más elevada que en la obtenidainmediatamentepost-diálisis.Cuantomayoresel tiempodediálisis existe menor rebote en las concentraciones, y ladiferenciaentrespKt/VyeKt/Vserámenor135,244,246.

- Duracióndeladiálisis:AmedidaqueavanzaladiálisiselaumentodelKt/Vqueseproduceporaumentareltiempocadavezesmenor,ya que la reducción relativa de las concentraciones de urea vadisminuyendo,demaneraqueelaumentodelKt/Vporaumentareltiemponoconsiguemuchamayoreliminacióndeureaenelperiodofinaldeltratamiento.Sinembargo,otrossolutosnoreflejadosenelKt/V requieren más tiempo para difundir al plasma desde otroscompartimentos,ymantenersuaclaramientoeneltiempocontinúasiendoimportante.Porotrolado,cuantomayoresladuracióndelasesiónexistemayorgeneracióndeurea,porloquesuPRserámenoraloesperadoenelcasodequenosegeneraransolutos.

- Frecuencia de la diálisis: Los esquemas clásicos de tres sesionessemanalesutilizanelspKt/VoeKt/V,perootraspautasdiferentesrequieren una medida ajustada de la dosis de diálisis. El Kt/Vstandard (stdKt/V) y el aclaramiento renal equivalente (EKRU,mL/minoL/semana)seutilizanparalaestimacióndeladosisdeHDindependientementedelafrecuenciadeltratamiento247,248,249.


79

- Generacióndeurea,yaparicióndenitrógenoproteico,quedependede la ingesta dietética, la función renal, del estado metabólico(hipercatabolismo,destruccióntisular,etc.)ydeltiempodediálisis.

- Funciónrenalresidual:Paramedirdeformaprecisaelaclaramientoresidual se debería recoger la orina de 24 horas en un periodointerdiálisisyconocerlosnivelesplasmáticosduranteeseperiodo.Generalmentelarecogidacomienza24horasantesdelasesióndeHD, y las muestras sangre se obtienen pre-diálisis. Aunqueclásicamentesehautilizadolamediadelosaclaramientosdeurea(queinfraestimaelfiltrado)ydecreatinina(quelosobreestima)paraestimar la función renal en los pacientes con ERC avanzada,recientemente se han definido nuevos métodos que evitan larecoleccióndelaorina250.

- Recirculación:

o Larecirculacióndelaccesovascularocurrecuandopartedelasangrequesaledeldializadorporlalíneavenosa,yadepurada,vuelveaentrarenel circuitodediálisispor la líneaarterial.Esto da lugar a la mezcla de la sangre dializada de la líneavenosaconlasangresindepurardelaccesovasculardiluyendola concentración de toxinas que entra al dializador, lo quereduce notablemente la eficacia. En las situaciones conrecirculación significativa, los niveles post-diálisis de ureaestán exageradamente disminuidos, sobreestimando sureducciónyelKt/V.ParaevitaresteproblemapuedereducirseelQbhastagarantizarqueseamenoralflujodeacceso(p.ej.:100mL/min)duranteuncortoperiododetiempo(10-20seg,enfuncióndeladistanciaentrelasagujas),loqueaseguraquelasangrequeentraalcircuitodediálisisprovienedelaccesovascular,osepuedeinterrumpir lacirculacióndel líquidodediálisis durante 3minutos, evitando que la recirculación delaccesomodifiquelasconcentracionespost-diálisis251.


80

o Larecirculacióncardiopulmonarocurrealdevolver lasangredializada por el sistema venoso sin haber pasado por loscapilaresperiféricos(concantidadeselevadasdeurea),porloque solo ocurre con los accesos vasculares arteriovenosos(AV),ynoexisteconlosaccesosvenososcentrales.Alvolverlasangredirectaalcorazónypulmones,partedelasangrequese expulsa del corazón ya está dializada y se envía a lacirculación arterial y al acceso AV, volviendo a entrar en elcircuitodediálisis.Conlarecirculacióncardiopulmonarlaureaarteriales5-10%menorqueenlasvenas,aunqueelgradoderecirculación depende del Qb y del gasto cardiaco (mayorrecirculaciónalcombinaraltosQbybajogasto).

H. Ktestandarizadoconotrosparámetros:dadas las incertidumbresquepuede generar la utilización del V para ajustar la dosis de diálisis endeterminadospacientes, sehanpropuestootras alternativas como lasuperficie,elpesouotrosparámetrosdecomposicióncorporal252,253.

I. Volumen de transporte convectivo: En las técnicas convectivas, lacuantificacióndeladosisdeconveccióneselmétodomásutilizadoparaevaluarlaeficaciadelatécnica,dadasuasociaciónconlasupervivencia.Elvolumenconvectivo(laultrafiltraciónnetamáselvolumensustituido)defineelaguaplasmáticaultrafiltradadurante lasesión,y representaunadosisdeconvecciónnoestandarizada(deformasimilaralKt).

J. Evaluacióndelaclaramientodeotros solutos: Laeliminacióndeotrossolutosurémicospuedeanalizarsedeformasimilaralaureautilizandolosmétodosanteriores(PR,TAC,TM)uotrosadaptados(p.ej.:Kt/Vdeβ2m254), pero múltiples factores influyen en estas medidas como lageneracióndetoxinas,elrebotedelasconcentracionespost-diálisis,larecirculaciónoelaclaramientorenalresidual.LatendenciaactualesladeevaluarlaeficaciadelaHDanalizandolaeliminacióndediferentesclasesdetoxinasurémicas.


81

Eleccióndelmétodoparaevaluarlaeficacia

Lamayoríade losmétodosparamedir ladosisdediálisis sebasanenelaclaramiento de urea o de nitrógeno ureico en sangre. El método másutilizado es el Kt/V, aunque no siempre refleja de manera adecuada lacantidadnieltipodediálisisrecibida.Paraevitarlosinconvenientesenlaobtencióndelaurea“equilibrada”post-diálisis, lamayoríadenefrólogosusanelspKt/Vonoequilibrado.AlgunasfórmulasestimaneleKt/VapartirdelspKt/VyeltiempodeHD.Paraobtenerladeterminacióndeureapost-diálisissedebedisminuirlavelocidaddelabombadesangreconelobjetivode disminuir el efecto de la recirculación del acceso vascular ycardiopulmonar255,256.

El Kt/V tiene importantes defectos como indicador de la adecuación dediálisis135,176,porloquesuvalorcomométodoóptimodeevaluaciónsehacuestionadoennumerosasocasiones.LasprincipaleslimitacionesdelKt/Vseenumeranacontinuación:

- Elaclaramientodeureanorepresentaelcomportamientocinéticodeotras toxinas urémicas. Las fórmulas del Kt/V se desarrollaron condializadoresdecelulosa,porloquelosresultadosnosonaplicablesalamembranas de alto flujo que permiten eliminar otrasmoléculas conimpactobiológicoypuedenresultarenmejorpronóstico257.

- ElKt/Vdeunasolasesiónnonecesariamenteesrepresentativodelrestodelassesiones,ynotieneencuentatratamientosperdidosoacortados.

- AdemásdelasdificultadestécnicasparalacorrectadeterminacióndeleKt/V,elmomentodelaextraccióndelaureapost-diálisispuedeafectaralKt/Vporlavariabilidadenelequilibriodeureaencadapaciente.

- El Kt/V tiende a sobreestimar el efecto de la diálisis en pacientes depequeñotamañoomalnutridos.Lareduccióndeltiempodetratamientopor alcanzar pronto un Kt/V objetivo puede resultar en una dosisinsuficientedediálisis253.UnVbajopuede reflejarmalnutriciónyunamasamuscularreducida,conunefectoindependienteenelpronóstico.


82

- Nopuedeutilizarseparacomparartratamientosentrelospacientescondiferentes pautas, cuando la frecuencia es diferente de 3 sesionessemanales(serequierenotrosmétodoscomoelstdKt/VoelEKRU).

- No tiene en cuenta el efecto independiente que pueden tener en elpronósticoladuración,lafrecuenciaoelaguacorporaltotal258,259,260.

- Elusodeunúnicoindicadorparalaadecuacióndeladiálisisnotieneencuentaotrasvariablesespecíficasrelacionadasconelpronósticocomoel control del volumen extracelular, la estabilidad hemodinámica, lossíntomas urémicos o los cambios en parámetros bioquímicos,independientesdeladosisdediálisis.

Porsusimplicidad,elPRdeurea(PRU)yelKt/VestimadoapartirdelPRUse utilizan frecuentemente en los estudios epidemiológicos261,262,263.DiferentesecuacionespermitenestimarelKt/VapartirdelPRU264,aunqueparacadaPRUpuedecorresponderunampliorangodeKt/V262,variabilidadqueenpartesedebealaeliminacióndelaureaconlaultrafiltración(noconsiderada en el PRU, y que puede incrementar el Kt/V hasta 0,2)265.MuchasdelaslimitacionesdelKt/VtambiénsonaplicablesalPRU.

AlgunosautoressugierenqueelKtpuedesermejormedidadeladosisdediálisisqueelKt/V244alevadirelefectoindependientequepuedetenerlaV en el pronóstico. Los pacientes con Kt/V extremadamente elevadoreflejanunestadodemalnutriciónseveroytienenunriesgoaumentadodemortalidad, pero no aquellos con un Kt elevado244,246,259. En diferentesestudios, tanto el Kt como el tamaño corporal se asocian a menormortalidad245,260.Unestudioreportóqueel25,8%delospacientesquenoalcanzabanelKtmínimosícumplíanelobjetivodeKt/V266.Elmismogruporeportóqueunaumentode3omás litrosadicionalesporencimadelKtmínimopodríareducirlamortalidad267.

Lasmedidasdesdeellíquidodediálisistienenlaventajadenoalterarseporloscambiosenlosnivelesplasmáticosdelsoluto,perolarecogidadetodoel dializado es poco práctico y pocos estudios lo correlacionan con elpronóstico268,269.


83

Los biosensores quemiden la eficacia de la diálisis “on-line” durante lasesiónpermitenunamonitorizacióncontínua,entiemporeal,yevitan lanecesidaddeutilizaranálisisdelaboratorioparamedirconcentracionesdesolutos:

a. Dialisanciaiónica:sebasaenlamedicióndelaconductividaddellíquidodediálisisalaentradaysalidadeldializadorparaestimarelaclaramientodeurea,asumiendounadifusiónsimilarparaelsodioyparalaureaatravésdelasmembranas.

b. Absorbanciade luzultravioleta: sebasaen laestimaciónde lasconcentracionesdeureaenlasangremediantelaemisióndeluzultravioletaeneldializado (que reflejan las concentracionesensangre)ypuedeutilizarseparaevaluarlareducciónrelativadelosnivelesplasmáticosalolargodelasesión.

Sinembargo,estasmedidasbasadasenelaclaramientodeureanoreflejanla eliminación de otros solutos, por lo que la tendencia actual es la deevaluarlaeficaciadelaHDenlaeliminacióndediferentesclasesdetoxinasurémicas.Apesardelasmúltipleslimitaciones,lasformasmáshabitualesdeevaluar laeficaciadelaHDsonlamedidadelKt/V(comounobjetivomínimo de la dosis de difusión) y, en las técnicas convectivas, lacuantificacióndelvolumendeultrafiltración(comoobjetivodeladosisdeconvección).


84

1.7. MORTALIDADENDIÁLISIS

Lamortalidad en los pacientes en diálisis continúa siendomuy elevada,comparable a la de los pacientes con neoplasias avanzadas u otraspatologíasdemalpronóstico.EnEspañalamortalidaddelaERCterminales8,2%anual,siendolamáselevadaenHD(un15,2%)yaumentaconlaedad(hasta22,5%anualen>75años)7.Lasprincipalescausasdemuerteenlospacientesendiálisissonlaenfermedadcardiovascular(hastalamitadde los casos) y las infecciones, seguidas de otras menos frecuentes(discontinuacióndelTRS,neoplasias,etc.)270,271.Enlosúltimosañossehadescrito una reducción en la mortalidad de los pacientes incidentes,sugiriendo que las mejorías en la técnica pueden estar proporcionandoresultadosbeneficiosos272.

1.7.1. Factoresasociadosamortalidadendiálisis

Entrelosnumerososfactoresasociadosalasupervivenciaendiálisis(Tabla5), el estado nutricional y la adecuación del tratamiento merecen unamención especial, ya que se consideran determinantes mayores de lamorbimortalidad.


85

Tabla 5. Principales factores asociados amortalidad en hemodiálisis. A:Factores no relacionados con la diálisis. B: Factores relacionados con ladiálisis

A.Factoresnorelacionadosconladiálisis

1. Comorbilidades:lospacientesincidentesendiálisistienenmáspluripatologíaquehace décadas, cuando se limitaba la técnica por este motivo273,274; elevadaprevalenciadeHTA,diabetesmellitusypatologíacardiovascular272,275;laERCporsímismaseconsideraunequivalentederiesgodeenfermedadcoronariayseasocia a un aumento marcado del riesgo cardiovascular; numerosascomorbilidadescondicionanlasupervivenciadelospacientesenHD276.

2. Etiología de la ERC: mayor supervivencia en glomerulonefritis crónicas yenfermedad poliquística, seguida de la ERC de origen vascular, y peor en lanefropatíadiabética(entornoal20%a5añosenalgunasseries)272,277.

3. Edad:mayorsupervivenciaen<45años,ydisminuyeconlaedad272,278.

4. Localizacióngeográfica:menorsupervivenciaenEstadosUnidosqueenEuropayJapon279,280, debido a diferencias en la mortalidad de la población general,comorbilidades, edadde los pacientes endiálisis,momentode inicio del TRS,posibilidades de trasplante, diferencias raciales y genéticas, factoresdemográficosolaenfermedadrenalsubyacente281,282.

5. Raza:menormortalidadenafroamericanosyasiáticos283,284,285(aunqueatenuadatras ajustar por otras variables, comorbilidades y alteraciones delaboratorio286,287), atribuida a una selección de pacientes más sanos (elevadamortalidadenpre-diálisis)288oalusofrecuentedevitaminaDactiva289.

6. Factorespsicosociales:mayorsupervivenciaconaltoniveldeapoyosocial,mejorcumplimientoterapéutico,yconpercepcionespositivasdelaenfermedad290,291.

7. Otros factores: estados inflamatorios, elevación asintomática de enzimascardiacas (TnT) y péptidos natriuréticos (BNP)292, niveles y variabilidad dehemoglobina293,294,295,296, inactividad física297,298,299,300, fragilidad301, fracturasóseas (pelvis, cadera, vértebras)302,303,304, incumplimiento terapéutico305,trastornos del sueño306,307, enfermedad periodontal308, cuidados pre-diálisis,momentodederivaciónalnefrólogo,nivelesaltosdeplomo309,fármacoscomorosiglitazona310 o la anticoagulación y/o antiagregación con warfarina,clopidogreloaspirina,independientementedesuindicación311.

HTA:hipertensiónarterial.ERC:enfermedadrenalcrónica.HD:hemodiálisis.TRS:tratamientorenalsustitutivo.TnT:troponinaT.

BNP:péptidonatriuréticocerebral.


86

B.Factoresrelacionadosconladiálisis

8. Unidadesdediálisis:mayorsupervivenciaenunidadesconmayorexperiencia312,menorcargaasistencial313,ysinfinesdelucro314,315.

9. Tiempoendiálisis:aumentodel6%anualenlamortalidad316.

10. Nivelesdepotasiopre-diálisis:<4mEq/Lo>5,6mEq/L(vs4,6–5,3mEq/L)317.

11. Acceso vascular: mayor supervivencia con fístulas AV en comparación coninjertosAVycatéteres318,319.

12. ControldelaHTAybalancehídrico:lasobrecargadevolumencrónicaseasociaamayormortalidadindependientementedelatensiónarterial320,321,322,323,324,325;el principal mecanismo de HTA en diálisis es la sobrehidratación; la tensiónarterial pre-diálisis, intradiálisis y del periodo interdiálisis se relaciona con lasupervivencia326,327,328; la ingesta de sal aumenta las necesidades deultrafiltracióny lamortalidad329; laultrafiltraciónrápidaoexcesivaseasociaamayormortalidadglobalycardiovascular330,331,332.

13. Funciónrenalresidual: lapreservacióndelafunciónrenalenHDseasociaconmejorsupervivencia333,334,335,336,porunamejorregulacióndelbalancehídricoyelectrolítico,yporunamayoreliminacióndetoxinasunidasaproteínas337.

14. Trastornos delmetabolismomineral: el aumentodel fósforo, calcio, productocalcio x fósforo, PTH, FGF-23 y fosfatasa alcalina se asocian a mayormortalidad34,338,339,340,341,342; también existemayormortalidad con niveles bajosdecalcioyPTH343,344,345.

15. Estadonutricional(vertexto)

16. Diálisisadecuada(vertexto)

17. Objetivosclínicos:menormortalidadalcanzandovariosobjetivosclínicos(fístulaAV,Kt/V,nivelesdealbúmina,hemoglobina,calcio,fósforo,PTH,etc.)346,347,348.

AV:arteriovenoso(a).HTA:hipertensiónarterial.HD:hemodiálisis. PTH:hormonaparatiroidea. FGF-23: factorde crecimiento

fibroblástico-23.


87

1.7.2. Estadonutricional

Lamalnutricióncrónicaesunproblemafrecuenteenpacientesendiálisis,tieneunarelacióndirectaconlacalidaddevida,yaumentalamorbilidadymortalidad349,350,351.Eldesgasteenergético-proteico(oPEW)serefierealasmúltiplesalteracionesnutricionalesycatabólicasqueocurrenenlaERCydescribelapérdidademasaproteicayreservaenergéticadelorganismo352.ElPEWsepuedediagnosticarporlapérdidademasacorporal,pérdidademasamuscular,reduccióndelaingestadietéticaypornivelesséricosbajosde albúmina, prealbúmina o colesterol. La inflamación y el PEW sonfrecuentementeconcurrentes,yseasocianconmalpronóstico353.

LapatogénesisdelPEWen lospacientesendiálisisesmultifactorialy sedebe a una ingesta dietética inadecuada (por anorexia, restricciones,depresión, etc.), acidosis, hipercatabolismo, inflamación sistémica,sedentarismo,infeccionesrecurrentes,múltiplescomorbilidadesoinclusoel procedimiento de la diálisis (por la bioincompatibilidad, infradiálisis,pérdidadenutrientes,etc.)354,355.

Existen diferentes métodos para evaluar el estado nutricional en lospacientes en diálisis356. Entre ellos destacan distintos parámetros delaboratorio,encuestasdecribadonutricional,parámetrosantropométricos(pesocorporalideal,plieguetricipital,circunferenciadelmedio-brazo,etc.)o la bioimpedancia357,358,359. La bioimpedancia espectroscópica es unatécnicasimpleynoinvasivadiseñadaparaevaluarlacomposicióncorporalyelestadodehidrataciónydedistribucióndelosfluidosenlospacientescon insuficiencia renal360,361,362.Ha sido validada frente a losmétodosdereferencia,ypermiteladeterminaciónprecisadelacantidadydistribucióndelaguacorporal,tejidomagro,tejidograsoysobrehidratación363,364,365.

Variosestudiosencuentranmayorriesgodemortalidadenpacientesconmalnutrición,incluyendoloscasosdetectadosporencuestasnutricionales(SubjectiveGlobalAssessment,MalnutritionInflammationScore,etc.)366yaquellos con bajo índice de masa corporal (IMC), hipoalbuminemia y/oniveles de urea y creatinina disminuidos38,246,367,368,369. La presencia demalnutrición antes de iniciar TRS predice la mortalidad en diálisis370. La


88

presencia de malnutrición acompañada de comorbilidades también seasociaamayormortalidad370.

Las medidas de un buen estado nutricional, como un alto IMC encombinación con masa muscular normal o alta, se asocian con mayorsupervivenciatantoenDP371comoenHD372.Adiferenciade lapoblacióngeneral,algunosestudioshandemostradoqueelsobrepesopuedemejorarlasupervivencia,reflejandoposiblementeunestadode“sobrenutrición”omayorreservaenergética372,373,374,375,376,377,378.

1.7.3. Diálisisadecuada

Unadiálisisadecuadaesaquellaqueeseficazysuficienteparaelpaciente,consigue una buena tolerancia, mejora la calidad de vida y aumenta lasupervivencia379.Debeincluirunadosisadecuadadediálisisentérminosdeaclaramiento de solutos, frecuencia y duración (ver a continuación), unadecuadocontroldelestadodevolumen,asícomounadecuadocontroldeloselectrolitos,elequilibrioácido-baseyelmetabolismoóseo-mineral.

1.7.3.1. Dosisdediálisis

Losprimerosestudiosdeasociaciónentre ladosisdeHDy lamortalidadencontraron mayor supervivencia con Kt/V > 0,9 en regímenes de 3sesiones semanales (National Cooperative Dialysis Study)380,381,382, lo queestablecióelobjetivodeKt/V=1comounadiálisisadecuada.EstocondujoaunareduccióndeltiempodeHD,siemprequesealcanzaraelobjetivodeKt/V,yaunaumentoparaleloenlamortalidad.

PosteriormentevariosestudiosobservacionalesencontraronmásbeneficioalconseguirKt/Vmáselevados383,384,385.UnestudiodeMinnesotaencontrómejorsupervivenciaconKt/V1,2–1,4yKt/V>1,4respectoalosKt/V1–1,2,apesardeunaelevadacomorbilidad386.ElgrupodeTassin,enFrancia,muestraunadelasmejoressupervivenciasenHDcondiálisislargasyKt/V>1,6387. Un análisis retrospectivo de 13473 pacientes encontró menorsupervivenciaconPRU<60%respectoaaquellosconPRU65–69%388.


89

Porotrolado,tambiénsehaencontradomayormortalidadconvaloresmuyaltos de Kt/V > 1,6 o PRU >75-79%244,246, relacionada con valoresextremadamentebajosdeVquereflejanunpeorestadonutricional.Otrosestudios,sinembargo,apoyanquelamayordosisdediálisis(medidaporPRU)esunfuertepredictordemenormortalidad,independientementedeltamañocorporal389.Gotchconcluyóqueladiálisisadecuada,enregímenesde3vecesporsemana,seconseguíaconunKt/Vequilibrado(eKt/V)de1–1,1390,sugiriendoquelosestudiosqueencuentranmayorsupervivenciaalaumentarladosisdediálisisteníannumerososfallosmetodológicos.

El estudio HEMO391 es un ensayo prospectivo con 1846 pacientesaleatorizadosarecibirunadosisestándardediálisis(objetivoeKt/V1,05,PRU65%ospKt/V1,25)odosisaltadediálisis (objetivoeKt/V1,45,PRU75%ospKt/V1,65),yarecibireltratamientocondializadoresdebajoflujooaltoflujo(enfuncióndelaclaramientodeβ2m),conintencióndeaclararel efecto de la dosis de diálisis y de la permeabilidad hidráulica de lasmembranasenlasupervivencia.Trasunseguimientomediode4,5añosseconcluyó que no existía beneficio con la mayor dosis de diálisis: lamortalidad global fue similar en el grupode dosis estándar (eKt/V 1,16,spKt/V1,32yPRU66,3%)ydedosisalta (eKt/V1,53,spKt/V1,71yPRU75,2%),conunRRparaladosisaltade0,96(IC95%:0,84–1,10).Tampocohubodiferenciasenotrosobjetivossecundarios.

Losresultadosdeestosestudiosdificultanelestablecimientodeunadosisóptimadediálisis.Engeneral,elKt/Vpuedeutilizarsecomounmarcadorde diálisis adecuada mínima, aunque no existe un objetivo de Kt/Vaceptadouniversalmente.Lasguíasdeprácticaclínicaeuropeas(EuropeanBestPracticeGuidelines)recomiendanuneKt/Vmínimode1,2porsesión,3 veces en semana (Grado 2C)238,269. Las guías KDOQI (Kidney DiseaseOutcomes Quality Initiative) de 2006 recomiendan para pacientes confunción renal residual mínima (< 2 mL/min/1,73 m2) una dosis mínimaadecuadadespKt/V1,2,yunadosisobjetivorecomendadadespKt/V1,4238.

ElobjetivorecomendadodeKt/V1,4tienecomoobjetivoasegurarunKt/Vmínimode1,2256,392,393,yaquevariosautoresmuestranquelacantidadde


90

diálisisconseguidafrecuentementeesmenorque laprescrita394,395,396.Noexisteevidenciapararecomendarmayordosisdediálisis,yaqueobjetivosporencimadeKt/V1,4parecennotenerimpactoenelpronóstico.

1.7.3.2. Membranasdediálisis

Elusodemembranasdealtapermeabilidadseextendióampliamentealcontemplarlahipótesisdequeunamayoreliminacióndemoléculasmediaspodría mejorar la supervivencia. Los primeros estudios observacionalesencontraron una asociación de las membranas de alto flujo conmenormorbilidadymortalidad397,398,399,400,401.

ElestudioHEMO,respectoalapermeabilidaddelasmembranas,concluyóque la supervivencia fue similar en HD de alto flujo y bajo flujo. Losresultadosalos4,5añosdeseguimientofueronlossiguientes:

- Elriesgodemortalidadporcualquiercausafuesimilarenelgrupodealtoflujo(conaclaramientodeβ2m34mL/min)queeneldebajoflujo(conaclaramientodeβ2m3mL/min)conunRR0,92(IC95%:0,81–1,05).Elriesgodeeventossecundariostambiénfueelmismo.

- Enelgrupodealtoflujoexistieronreduccionessignificativasenelriesgodemuerteporcausascardiacasyeneleventocompuestodehospitalizacionesomuerteporcausacardiaca275.

- Losanálisissecundariosmostraronunbeneficioenlasupervivenciacondializadoresdealtoflujoparalospacientesquefueronincluidosconmás de 3,7 años enHD402, en los que se observó unamenormortalidadglobal(RR0,68,IC95%:0,53–0,86)ycardiovascular(RR0,63,IC95%:0,43–0,92).

- Unanálisispost-hocencontróunaasociaciónentrelosnivelesβ2my lamortalidad, conunaumentodel11%demortalidadporcadaincrementode10mg/Ldeβ2mpre-diálisis,aunquenohuborelaciónconelaclaramientodeβ2m61.


91

- Enotroanálisisseobservóunarelaciónentrelosnivelespre-diálisisdeβ2mylamortalidadinfecciosaindependientementedeltipodemembrana, con un aumento del 21%por cada incremento de 10mg/L de β2m pre-diálisis, pero no con la mortalidad de causacardiaca403.Otrosestudiosencontraronquenohabíadiferenciasenladosisdediálisisnienelflujodelamembranaenlaincidenciademuertesporinfección404.

- Otro subanálisis más reciente encontró un descenso de eventoscerebrovascularesenlaHDdealtoflujo,respectoalasmembranasdebajoflujo405.

Después del estudio HEMO, otros dos análisis basados en estudiosprospectivos mostraron mejor pronóstico con las membranas de altoflujo406,407, pero la evaluación del efecto de la permeabilidad de lamembranafueunanálisissecundario.

El estudio MPO (Membrane Permeability Outcome)408,409 encontróresultados similares a los del estudio HEMO en 738 pacientes europeosincidentesenHD,clasificadossegúnnivelesdealbúminasérica<o>4g/dL,y asignados aleatoriamente a high-flux HD o low-flux HD. No hubodiferencias en la supervivencia, aunque existió una tendencia nosignificativaaunamenormortalidadconhigh-flux(RR0,76,IC95%:0,56-1,04).Enelsubgrupo(preespecificado)depacientesconalbúmina<4g/dL,lasupervivenciafuesignificativamentemayorenelgrupodehigh-flux(HR0,63,IC95%:0,45–0,90)410,yenunanálisissecundario,enlospacientesdiabéticos411.Elgrupoconmembranasdealtapermeabilidadconsiguióunamayoreliminacióndemoléculasmediasynivelespre-diálisisdeβ2mmásbajoseneltiempo,sindiferenciasenelKt/Vdeurea.

Unensayoturcocon704pacientesaleatorizadosarecibirHDdealtoobajoflujo,yautilizardializadoestándaroultrapuro,noencontródiferenciasenloseventoscardiovascularesa3añosentrealtoybajo flujo (HR0,73, IC95%:0,49–1,08)nientrebañoultrapuroyestándar(HR0,90,IC95%:0,61–1,32).Losanálisispost-hocencontraronunbeneficioenlareducciónde


92

eventoscardiovascularesconlaHDdealtoflujoenlospacientesconfístulaAV(HR0,61,IC95%:0,38–0,97)yenpacientesdiabéticos(HR0,49,IC95%:0,25–0,94),yconelbañoultrapuroenlospacientesconmásde3añosendiálisis412.

Cadaunodeestostresensayosmostraronbeneficiosdelasmembranasdealto flujo para determinadas condiciones preespecificadas (albúmina≤ 4g/dLo≥3,7añosdemantenimientoenHD)oenlosanálisispost-hocdesubgrupos(pacientesdiabéticosoconfístulasAV).Unmetanálisisconmásde2600pacientesmostróqueelusodedializadoresdealtoflujoseasociaa un descenso en la mortalidad cardiovascular en comparación conmembranaslow-flux(HR0,82,IC95%0,70–0,96),perosindiferenciasenlamortalidadglobal413.Enbaseaestosdatos,esrecomendableelusodemembranasdealtapermeabilidadsiemprequelascondicionesdellíquidodediálisislopermitan.

Además de la reducción de eventos cardiovasculares y mortalidad, lasmembranasdealtoflujohanmostradootrasventajascomolareduccióndesíntomasintradiálisisdehipovolemia(hipotensión,calambres,cefalea),lareducciónde laprevalenciadeamiloidosisdediálisiso lamejoríade lasalteracioneslipídicas,entreotras,factoresquepuedencontribuiramejorarelpronóstico397,414,415,416,417.

Un reciente trabajo del registro japonés evaluó el efecto de diferentesdializadoresdealtapermeabilidad(conaclaramientosdeβ2m>50mL/minconQb200mL/min)enlasupervivencia,yencontróqueencomparacióncon polisulfona, la mortalidad global a dos años fue mejor conpolitersulfona y polimetilmetacrilato, y peor con triacetato de celulosa,etilen-vinilalcohol,poliacrilonitriloypolímerosdepoliéster418.

1.7.3.3. Frecuenciayduración

EnlamayoríadeinstitucioneslaspautasmáshabitualesdeHDtienenunaduración de al menos 4 horas, un mínimo de 3 sesiones semanales,independientementedelKt/V.


93

Duracióndelasdiálisis

Variosestudioshandocumentadolarelaciónentrelasdiálisiscortasyunpeorpronóstico.Enunestudiomulticéntricocon600pacientesenHDenregímenesdetressesionessemanales,lospacientesconsesionesde<3,5horas de duración tenían aproximadamente el doble de riesgo demortalidad (1,17–2,18)comparadoconpacientescon4omáshoras419.Otroestudioencontróque las sesiones<240min se asociaronamayormortalidadindependientementedeltamañocorporal(HR1,26)420.

Las diálisis de más de 4 horas se asocian a mejor supervivencia,independientementedelKt/Valcanzado420,421,422,423.LassupervivenciasmásprolongadasendiálisishansidopublicadasporelgrupodeTassin387,quereportaronunasupervivenciadel87%a5años,75%a10años,55%a15añosy43%a20añosen445pacientescon24horassemanalesdediálisisdesde 1970 a 1990. Eran pacientes con diálisis intensiva (Kt/V 1,67),normotensossinnecesidaddeantihipertensivos,yconelevadaincidenciaderehabilitacióncompleta.

Algunosestudiosobservacionalesdegrandesbasesdedatossugierenquealaumentarladuracióndelassesionesmejoralasupervivencia.SegúnlosdatosdelDOPPSde22000pacientesenHD,eltratamientocon>240minpor sesión se asoció a un descenso de la mortalidad (RR 0,81), con undescensodel7%enelRRconcadamediahoraadicionaldeduración422.Elmayortiempodediálisisseasocióamenormortalidadportodaslascausas(RR 0,94 por cada media hora adicional, IC 95% 0,92 – 0,97), menormortalidadcardiovascular(RR0,95,IC95%0,91–0,98),ymenosmuertesúbita (RR 0,93, IC 95% 0,88 – 0,98)423. En un estudio del registro deAustraliayNuevaZelandacon6593pacientes, lamortalidadmásbajaseobservóenpacientesconsesionesde4,5a4,9horasdeduracion424.

Ademásdelosbeneficiosenlasupervivencia,lasdiálisislargasmejoranlatoleranciahemodinámica,elcontroldelaTAylasobrecargadevolumen,delaanemia,delfósforoehiperparatiroidismoydelestadonutricional423.


94

Frecuenciadelasdiálisis

Los intervalos interdiálisis largos del “fin de semana” en pacientes conregímenes de 3 sesiones semanales son periodos de mayor riesgo demorbilidad y mortalidad, en relación con la acumulación de fluidos, loscambioshemodinámicos, las alteracioneselectrolíticas y sus variaciones.Un estudio retrospectivo de 32065 pacientes encontrómayor riesgo demortalidadglobaleneldíasiguientealintervalolargo,encomparaciónconelrestodedíasdelasemana(22,1versus18muertes/100personas/año),mayor mortalidad de causa cardiaca o infecciosa, y mayor número deingresosporeventoscardiovasculares425.

Alaumentarlafrecuenciadelasdiálisissereducelaacumulacióndefluidosy toxinasurémicasdelperiodo interdiálisis, loque traduceunasituaciónmás fisiológicaconvariacionesmenosbruscasen lahomeostasis,menortoxicidad orgánica, necesidades de ultrafiltración más bajas, y mejortoleranciahemodinámica.

ElimpactodeladuraciónylafrecuenciaseexaminóendosensayosporelFrequentHemodialysisNetwork(FHN)426,427,428.ElprimerensayocomparóHD convencional domiciliaria 3 veces en semana frente a HD nocturnafrecuentedomiciliaria6vecesensemana,almenos6horasporsesión.Elseguimientoa largoplazoencontrómayormortalidadenelgrupodeHDnocturna,queseatribuyóaunamenormortalidadalaesperadaenelgrupodeHDconvencional,a lamayorpérdidade funciónrenal residual,ya laelevadatasadecambioenlamodalidaddediálisisduranteelestudio427.ElsegundoestudiocomparólosefectosdelaHDfrecuente6vecesensemanafrente a HD convencional 3 veces en semana, en unidades de diálisis,encontrandomejorsupervivenciaenelgrupodeHDfrecuente428,429.


95

1.7.3.4. Técnicasconvectivas:

Laasociacióndelasmoléculasmediasconmayormorbilidadymortalidadha potenciado un amplio desarrollo de las técnicas convectivas en losúltimosaños.Lautilizacióndenuevosdializadores,lafabricaciónon-linedellíquidodediálisisolosmonitoresybiocontrolesqueoptimizanlatasadesustitución han permitido mejorar el rendimiento e incrementar eltransporteconvectivo.LaHDF-OLseconsideralatécnicamáseficientealcombinar elevados aclaramientos por difusión con altos volúmenes detransporteconvectivo430,431.

LaHDF-OL con altos volúmenes se ha asociado conuna reducción en lamortalidadglobalycardiovascularrespectoa laHDconvencionaldealtoflujo.UnanálisisobservacionaldeunacohortedelestudioDOPPSsugiriósuperioridadde laHDFconaltosvolúmenesdesustitución432.Unanálisisretrospectivo encontró una reducción en la mortalidad del 42% enpacientesprevalentes,ydel76%enincidentesenHDFrespectoaHD433.

SehanpublicadolosresultadosdetresensayosclínicosrandomizadosquecomparanlasupervivenciaenHDF-OLpost-diluciónyHDconvencional.Enelestudioholandés(CONTRASTStudy)serandomizaron714pacientesenHDcrónicaa continuarenHDF-OLpost-diluciónoHDdebajo flujo434. Elestudioturco(TurkishOL-HDFStudy)comparóHDF-OLpost-diluciónyHDdealtoflujoen782pacientesenHD.Elestudioespañol(ESHOL)serealizóen906pacientesenHDasignadosacontinuarenHDconvencional (92%alto flujo y 8% bajo flujo) o continuar en HDF-OL post-dilución de “altaeficiencia”.

Losanálisissecundariosde losensayosCONTRASTyTurkishencontraronunareducciónenlamortalidadenlospacientescon>21,95Ldevolumenconvectivo,y>17,4Ldesustitución,respectivamente435.ElestudioESHOL(conunamediadevolumendesustituciónde23,7L/sesión)encontróunareduccióndel30%enlamortalidadportodaslascausasenlospacientesenHDF-OL, yesta reduccióneramayor con losvolúmenesconvectivosmáselevados (40%con23,1–25,4L/sesión,y45%con>25,4L/sesión)436.Apesar de no incluir un análisis completo por intención de tratar (por


96

pacientesquecambiarondetécnicaalnopoderalcanzaraltosvolúmenes,y por unmayor númerode trasplantes en el grupodeHDF), un análisissecundario del estudio ESHOL que incluía los pacientes censuradosconfirmólasuperioridaddelaHDF-OL(HR0,76;IC95%:0,59–0,98)437.Unanálisisdelpooldeparticipantesdelostresensayosydeuncuartoensayoclínico francés, con 2793 pacientes, confirmó una reducción en lamortalidadglobal(HR0,78;IC95%:0,59–0,91)conlaHDFconvolúmenesdesustitución>23L/sesión438.

Algunos estudios no han encontrado beneficios o sugieren beneficioslimitadosdelaHDF.DistintosmetaanálisissugierenbeneficiosdelaHDFenlas hipotensiones intradiálisis y la mortalidad cardiovascular, pero sinreducción en lamortalidad global ni en las hospitalizaciones439,440. Otrosmetaanálisissugierenqueeldiseñodelosestudiosnoeselmásadecuadoparatomarconclusionesdefinitivas441,442,443.

La cantidad de transporte convectivo parece tratarse de un factordeterminanteenlosbeneficiosdelaHDF.Aunqueningunodelosensayosfuerondiseñadosparaevaluarelefecto“convectivo-dependiente”,estosbeneficios parecen ser más notables cuanto mayor es la dosis deconvección444.Lastécnicasconvectivas“debajaeficiencia”(HDFoHFconbajos volúmenes de convección, HFR, AFB, etc.) no muestran mejoresresultados que la HD de alto flujo, posiblemente por no conseguirvolúmenes significativamente mayores que los obtenidos por filtracióninterna(8-12L/sesión).Aunqueelobjetivoóptimodevolumenconvectivono está bien establecido445, la dosis de convección recomendada por suasociaciónconelpronósticosonvolúmenesdesustitución>23L/sesióno>23L/1.73m2/sesión,3vecesensemana,enHDF-OLpost-dilución438,446.Sehansugeridootrosobjetivosparaajustar ladosisdeconveccióna laspautasdeHDdistintasenfrecuenciayduración(p.ej.:55–70L/semana)447.

La HDF ha demostrado numerosos beneficios que pueden contribuir amejorarlasupervivencia:mejoralaeliminacióndefósforoyelcontroldelhiperparatiroidismo448,449;mejora la anemia, la utilización del hierro y laresistencia a la eritropoyetina450; reduce la incidencia de amiloidosis;elimina toxinas anorexígenas como la leptina; mejora el estado


97

proinflamatorioyeldañoendotelial451,452;mejoraalgunascomplicacionesneurológicascomoelsíndromedepiernasinquietasoelinsomnio;ymejoralacalidaddevida453,454.Unensayomulticéntrico italianoencontrómayorestabilidad hemodinámica con las técnicas convectivas (HDF y HF), alobservarseunareduccióndelashipotensionesintradiálisis455.

Las ventajas asociadas a los altos volúmenes de convección se puedenjustificarporunamayoreliminacióndemoléculasmediasytoxinasunidasa proteínas456,457,458. Otras explicaciones propuestas, además de lautilizacióndemembranasbiocompatiblesylíquidodediálisisultrapuro,sonla eliminación demarcadores inflamatorios, lamejoría de la estabilidadhemodinámicaolareduccióndelatemperaturacorporal459.

EnbaseaestosresultadoslaHDF-OLpost-diluciónsehaconvertidoenlatécnicadeelecciónenlospacientesenHD.VariosestudioshandemostradoquelaHDF-OLesunatécnicacoste-efectivay,mientrasquelamayoríadelos estudios publicados muestran efectos beneficiosos o al menosequivalentes a la HD de alto flujo, ningún estudio publicado encuentraresultadosnegativosasociadosalaHDF.

1.7.3.5. Hemodiálisisdomiciliaria

LaHDdomiciliaria(HDD)seasociageneralmenteconmejorsupervivenciarespectoalaHDhospitalariaoencentrosdediálisis.Lamayoríadeestudiosdesupervivencianosoncontrolados,suelenserretrospectivos,ycuentancon numerosos sesgos de selección (pacientes más jóvenes, altamentemotivados,menoscomorbilidades,etc.)por loque losresultadoshandeinterpretarseensucontextoclínico.Unestudioencontróun32%menosdemortalidad en HDD respecto a la HD en centros460. En España, nuestrocentropublicóunasupervivenciadel96%a5añosenHDDdiaria461.Otrosestudioshanencontradosupervivencias>89%a5añosy74%a15añosennodiabéticos,y50%a15añosdeformaglobal277,462.

El Short-Daily Trial mostró mejor supervivencia en HDD corta diariarespectoalaHDcortahospitalaria463.ElQuotidianDialysisRegistrytambiénencontró mejor supervivencia en HDD intensiva respecto a la HD


98

convencional hospitalaria464. No se han encontrado diferencias en elpronósticoconlasdiferentespautasdeHDD(cortadiariadiurna,nocturnafrecuenteoconvencionalcon3sesionessemanales)465.

La HDD ofrece la posibilidad de aumentar la frecuencia (HDD diaria), laduración(diálisislargas)oambas,loquemejoralaeficaciadeladiálisis,elcontrolde laHTA, la sobrecargahidrosalina, lahipertrofia ventricular, laanemia, el metabolismo óseo-mineral y el estado nutricional. La HDDnocturnapuederealizarseduranteelsueñoaprovechandoeltiempolibredediálisisparaoptimizarlarehabilitacióneintegraciónsocialylaboral.Larealizacióndeltratamientoeneldomiciliotambiénpermitelaposibilidadde beneficiarse de los altos volúmenes de convección, gracias a laimplementaciónenlosúltimosañosdelaHDF-OLdomiciliaria466.

99

CAPÍTULO2:HIPÓTESISYOBJETIVOS


101


2.1. JUSTIFICACIÓNDELOSTRABAJOSREALIZADOS

2.1.1. Estandarizacióndeltransporteconvectivo

La elevadamorbimortalidadenHD se relaciona con la retencióndeunagranvariedaddetoxinasurémicas.LaHDF-OLhademostradoserlatécnicamáseficienteenlaeliminacióndesolutos,ymejoralasupervivenciacuandoseconsiguenaltosvolúmenesdeconvección.AligualqueelKt/Vseutilizaparaajustarladosisdedifusiónalasnecesidadesdecadapaciente,seríalógico emplear algún método para estandarizar la dosis de convección.Aunquealgunosestudiossugierenutilizarelpesoolasuperficiecorporal,noexistesuficienteevidenciaparaestandarizarelvolumendetransporteconvectivoenHDF-OL.Elprimerodelostrabajosdeinvestigacióndefiendequeelvolumendetransporteconvectivonotienelamismaeficaciaenladepuracióndemoléculasmediasentodoslospacientes.Elsegundotrabajoessimilaralanterior,aplicadoaladepuracióndetoxinasunidasaproteínas.

2.1.2. Limitacionesdelosaltosvolúmenesconvectivos

Mientrasque la relaciónentre la cantidadde transporte convectivo y lareducción en lamorbimortalidad cada vez cuenta conmayor evidencia,algunos autores han propuesto limitar estos volúmenes por los posiblesefectossecundariosdeunamayordepuracióndemoléculas,lapérdidadesustanciasbeneficiosasolainfusióndemayorlíquidodediálisis.

Algunos estudios han observado pérdidas moderadas de albúmina allíquidodediálisisconlosaltosvolúmenesconvectivos467.Dadoelriesgodeque la pérdida de albúmina y/o distintos nutrientes pueda condicionarmalnutriciónoempeorarelestadonutricionalenestospacientes,existencontroversiasacercadesisedeberíalimitarelvolumendesustitución.

Porotrolado,sehaplanteadolaposibilidaddequeelcontenidodeglucosadel líquidodesustituciónpuedasuponerunexcesoounacargaextradeglucosaqueseadministraalpacienteduranteeltratamiento,locualsería


102

un factor limitante del volumen de sustitución en los pacientes conintolerancia a los hidratos de carbono o diabetesmellitus468,469. Hasta elmomento no existen datos acerca de que la glucosa infundida con lastécnicasconvectivascontribuyaaunpeorcontrolmetabólicooaempeorarel riesgo cardiovascular en estos pacientes. De hecho, los primerosbeneficios que se observaron al incorporar el transporte convectivo conmembranasdealtoflujofueronenlospacientesdiabéticos408,ylosanálisisdelosestudiosenHDF-OLmuestranquelosresultadosenlamejoríadelasupervivencia y en la reducción de la mortalidad cardiovascular sonindependientesdesubgruposincluyendoestospacientes470.

Los dos siguientes trabajos de investigación pretenden defender laspremisasdequenohayinconvenientesasociadosalosaltosvolúmenesydequeexisteunbeneficioproporcionalaladosisdeconvección.

2.1.3. Alternativasalosaltosvolúmenesconvectivos

Ladosisdeconvecciónqueseasociaconunmejorpronósticonopuedeseralcanzadafácilmenteentodoslospacientes.Elprincipalfactorlimitantedelvolumenconvectivoeslahemoconcentración,yaseaporlacomposicióndelasangreoporlimitacionesenelQb,quelimitalaultrafiltracióndelaguaplasmáticayaumentaelriesgodecoagulación.

EnlosúltimosañossehandesarrolladolasmembranasHRO,quepermitenlaeliminacióndemoléculasmediasconunaeficaciasimilaromejorquelaHDF-OLpost-diluciónutilizandoelsistemaclásicodeHD,sinnecesidaddealtosvolúmenesdeultrafiltraciónnilareinfusióndefluidosdesustitución.ElúltimotrabajodeinvestigaciónintentaexplicarporquémecanismossepuedenconseguirestosresultadosenladepuracióndemoléculasmediasconlaHDxsinutilizaraltosvolúmenesdetransporteconvectivo,queessumecanismoclásicodeeliminación.


103

2.2. HIPÓTESISDELTRABAJO


- Laeficaciadeltransporteconvectivoenlaeliminacióndemoléculasmediasesvariableydependedelascaracterísticasdelospacientes.

- La eficacia del transporte convectivo en la eliminación de toxinasunidasaproteínasesvariableydependedelascaracterísticasdelospacientes.

2.2.2. Limitacionesdelosaltosvolúmenesconvectivos

- Los altos volúmenes de sustitución en HDF-OL no se asocian amalnutrición por las pérdidas de albúmina o de sustanciasbeneficiosasconlaultrafiltración.

- En los pacientes diabéticos en HDF-OL, los altos volúmenes desustituciónnoseasocianaunpeorcontrolmetabólicoporunamayorinfusióndelíquidodediálisisconglucosa.

2.2.3. Alternativasalosaltosvolúmenesconvectivos

- LosmecanismosdeeliminacióndemoléculasmediasenlaHDxsondiferentesalosdelastécnicasclásicasdeHD.


104

2.3. OBJETIVOS

1. Analizar la influenciade la composición corporalen laeliminacióndemoléculasmediasenHDF-OLpost-dilución.

2. Analizar la influenciade la composición corporalen laeliminacióndetoxinasurémicasunidasaproteínasenHDF-OLpost-dilución.

3. Obteneruníndicedeadecuacióndelvolumendetransporteconvectivopara estandarizar la dosis de convección a las características de cadapaciente.

4. Evaluar el estado nutricional de los pacientes con ERC avanzada entratamiento de mantenimiento con HDF-OL post-dilución con altosvolúmenesdesustitución.

5. Analizarsi lasposiblespérdidasdealbúminadurante laultrafiltraciónpodríancondicionarmalnutriciónenlospacientesconaltosvolúmenesdesustitución.

6. Analizar la influencia del volumen de sustitución en la evolución delperfilmetabólicoylacomposicióncorporaldelospacientesdiabéticosconERCavanzadadesdesuinicioenHDF-OL.

7. Evaluar los mecanismos de transporte de pequeños solutoshidrosolublesymoléculasmediasenHDxconmembranasHRO.

105

CAPÍTULO3:INFLUENCIADELACOMPOSICIÓNCORPORALENLAEFICACIADELTRANSPORTE

CONVECTIVOENHEMODIAFILTRACIÓNON-LINE[PARTE1:MOLÉCULASMEDIAS]

CAPÍTULO3:INFLUENCIADELACOMPOSICIÓNCORPORALENLAEFICACIADELTRANSPORTECONVECTIVOENHEMODIAFILTRACIÓNON-LINE[PARTE1:MOLÉCULASMEDIAS]

107

CAPÍTULO3:INFLUENCIADELACOMPOSICIÓNCORPORALENLAEFICACIADEL TRANSPORTE CONVECTIVO EN HEMODIAFILTRACIÓN ON-LINE.[PARTE1:MOLÉCULASMEDIAS]

3.1. OBJETIVO

El objetivo de este estudio fue analizar la influencia de los diferentesparámetros de composición corporal en la eficacia del transporteconvectivoparaladepuracióndemoléculasmediasenHDF-OL.

Elobjetivosecundario fueobtenerun índicedeadecuacióndelvolumenconvectivoparaestandarizarladosisdeconvecciónalascaracterísticasdecadapaciente.

3.2. PACIENTESYMÉTODOS

3.2.1. Diseñodelestudio

Serealizóunestudioobservacionaltransversalen61pacientesprevalentesconERCavanzadaentratamientoconHDF-OL.Seanalizó lacomposicióncorporalylaeficaciadeladiálisisparaevaluarlaasociaciónentreambas.

Loscriteriosdeinclusiónfueron:

- Edadmayorde18años.

- ERCavanzadaconmásde6mesesenHD.

- HDF-OLpost-dilucióncomotécnicahabitualdemantenimiento.

- Pautadediálisis:3sesionessemanalesde4horasdeduración.


108

Loscriteriosdeexclusiónfueron:

- Hospitalizacionesoeventoscardiovascularesenlosúltimos3meses.

- Faltadeestabilidadenlatécnica(problemasdehemoconcentración,problemasdeaccesovascular,cambios intermitentesaHDdealtoflujooHDF-OLpre-dilución)durantelosúltimos3meses.

- Contraindicaciónparautilizarlabioimpedanciaespectroscópicaenelanálisis de la composición corporal (marcapasos, desfibriladores,amputacionesdemiembros,etc.).

Lospacientesincluidosfirmaronunconsentimientoinformado.ElestudiocumpleconlosprincipiosdelaDeclaracióndeHelsinkiysusrevisiones.

3.2.2. Variables

Característicasdelospacientes

Serecogierondatosdemográficos,clínicosyantropométricos incluyendoedad, sexo, etiología de la ERC, tiempo en diálisis, trasplantes previos,accesovascular,presenciadefunciónrenalresidual>500mL/24h,altura,peso,IMCysuperficiecorporal(fórmuladeDuBoisyDuBois471).

Se recogieron los parámetros de composición corporal e hidrataciónobtenidosmediante una bioimpedancia espectroscópicamultifrecuencia(BodyCompositionMonitor,FreseniusMedicalCare–FMC®,BadHomburg,Germany)realizadaenlosúltimos3meses,incluyendolasobrehidratación,elaguacorporaltotal(ACT),elaguaextracelular(AEC),elaguaintracelular(AIC),eltejidomagro,eltejidograso,lamasadetejidoadiposoylamasacelular. Las bioimpedancias se realizaron pre-diálisis, después de unperiodode10minutosendecúbitosupino.AdemássecalculóelvolumendedistribucióndeureasegúnlafórmuladeWatson472.


109

Característicasdeladiálisis

En todos los pacientes se analizó una sesión aleatoria de HDF-OL post-dilución conmembranas de alta permeabilidad de 4 horas de duración,despuésdeunperiodointerdiálisisdedosdías(44horas).Losdializadoresempleadosfueron:

- FX-1000CorDiax(FMC®):membranadehelixona,superficie2.2m2,diámetrodelcapilar210µm,grosordelapared35µmycoeficientedeultrafiltración75mL/h/mmHg.

- Polyflux-210H(Baxter®):membranadepoliamida,superficie2.1m2,diámetrodelcapilar215µm,grosordelapared50µmycoeficientedeultrafiltración85mL/h/mmHg.

Elaccesovascularfueunafístulaarteriovenosaen42pacientes(68,9%)yen19pacientesseutilizóuncatétervenosocentraltunelizado(31,1%).Lascaracterísticas analizadas de la diálisis fueron el Qb, el Qd, el Kt/V pordialisanciaiónica(K)ybioimpedancia(V),elvolumendeultrafiltraciónyelvolumenconvectivo(ultrafiltraciónmássustitución).Seutilizóelmonitor5008S CorDiax (FMC®) en todos los casos, con control automático delvolumendesustituciónmedianteelsistemaAutoSubPlus.

Datosdelaboratorio

Semidieronlosnivelesplasmáticosdevariastoxinasurémicascondistintopeso(urea[60Da],β2m[11,8KDa],cistatinaC[13KDa],mioglobina[17,2KDa],prolactina[23KDa]yα2-macroglobulina[725KDa])antesydespuésdeladiálisisparacalcularsuPRdurantelasesión.Losnivelespost-diálisisdemoléculasmediasseajustaronalaultrafiltraciónconlafórmula236:

𝐶𝑝𝑜𝑠𝑡′ = 𝐶𝑝𝑜𝑠𝑡1 + (𝑊𝑝𝑟𝑒– 𝑊𝑝𝑜𝑠𝑡)(0,2 · 𝑊𝑝𝑜𝑠𝑡)

dondeCpost es la concentración post-diálisismedida,Cpost’ es laCpostcorregida,Wpreeselpesopre-diálisisyWposteselpesopost-diálisis.


110

LosPRdelosdistintossolutosurémicossecalcularonsegúnlafórmula:

𝑃𝑅 % = 𝐶𝑝𝑟𝑒– 𝐶𝑝𝑜𝑠𝑡’

𝐶𝑝𝑟𝑒 ∗ 100

dondeCpre es la concentraciónmedida pre-diálisis, yCpost’ es laCpostcorregida.

Se utilizaron los PR de β2m, cistatina C, mioglobina y prolactina paraestudiarlareduccióndedistintasmoléculasmediasconunampliorangodepesosmoleculares. La reduccióndeurea seutilizó comomarcadorde laeliminacióndepequeñossolutoshidrosolubles,yladeα2-macroglobulinacomocontrol,yaquealtratarsedeunsolutodemuyaltopesomolecularnodebería eliminarse con estasmembranas. Los niveles deβ2m fuerondeterminadosporinmunoensayonefelométrico(Immulite2000,Siemens®,Erlangen, Germany); la urea, cistatina C, α2-macroglobulina (porinmunoensayo nefelométrico), mioglobina y prolactina (porelectroquimioluminiscencia) se determinaron mediante un analizadorCobasespecífico(RocheDiagnostics®,Basel,Switzerland).

3.2.3. Análisisestadístico

El análisis estadístico se realizó utilizando el programa SPSS StatisticalSoftware, versión20.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL,USA). Seutilizó el test deKolmogorov-Smirnovparaanalizarelpatróndedistribucióndelosdatos.Los resultados descriptivos con distribución normal se expresan como“media±desviaciónestándar”,yaquelloscondistribuciónnonormal seexpresan como “mediana (rango intercuartílico)”. Las variablescuantitativas se expresan con porcentajes. Las comparaciones entrevariablescuantitativasserealizaronconlostestdecorrelacióndePearsono Spearman. Las comparaciones de los datos paramétricos se realizaronmedianteel test de StudentoANOVA. Seutilizó el análisis de regresiónlineal multivariante con modelo “introducir” para evaluar los factorespredictivosdelareduccióndemoléculas.Seconsideróunvalordep<0,05estadísticamentesignificativo,conunintervalodeconfianza(IC)del95%.


111

3.3. RESULTADOS

LascaracterísticasdelospacientesydelaHDF-OLserecogenenlaTabla6.

Tabla 6. Datos clínicos y demográficos (A), composición corporal (B) ycaracterísticasdeltratamientoconhemodiafiltraciónon-line(C).

A) Media±DSEdad(años) 60,2±17,7Sexo:varón(%) 70,5Tiempoendiálisis(meses) 55(24,5–86,5)EtiologíadelaERC(%):·Glomerular·Desconocida·Diabetes·Intersticial·EPQAD·Vascular·Otras

32,819,714,88,28,26,69,8

Trasplantesprevios(%) 27,9Diuresisresidual>500mL/día(%) 13,1

B) Media±DSTalla(cm) 164,3±10,5Pesopre-diálisis(Kg) 67,3±14,9Índicedemasacorporal(Kg/m2) 24,8±4,6Superficiecorporal(m2) 1,73±0,21Sobrehidratación(L)* 1,1±1,7Aguacorporaltotal(L)* 37,4±8,4Aguaextracelular(L)* 16,9±3,4Aguaintracelular(L)* 20,4±5,4Tejidomagro(Kg)* 42,2±13,2Tejidograso(Kg)* 23,3±13,7Masadetejidoadiposo(Kg)* 23,7±13,7Masacelularcorporal(Kg)* 24,7±8,8


112

C) Media±DSDializador(%):

- FX-1000CorDiax- Polyflux-210H

67,232,8

Qb(mL/min) 426,9±67,1Qd(mL/min) 604,8±128,5Kt/V 1,87±0,45Ultrafiltración(L) 1,93±0,75Volumendesustitución(L) 28,7±4,8Volumenconvectivo(L) 30,6±4,7VC/AEC 1,88±0,46VC/ACT 0,86±0,24ERC:enfermedadrenalcrónica.EPQAD:enfermedadpoliquísticaautosómicadominante.Qb:flujosanguíneo.

Qd:flujodelíquidodediálisis.VC:volumenconvectivo.AEC:aguaextracelular.ACT:aguacorporaltotal.*

Parámetros obtenidos por bioimpedancia espectroscópica (Body Composition Monitor, FMC®). # Kt/V

obtenidopordialisanciaiónica(K:aclaramiento)ybioimpedancia(V:volumendedistribucióndeurea).

Losnivelespre-diálisisypost-diálisisdelasdiferentesmoléculasestudiadasysureducciónrelativa(PR)semuestranenlaTabla7.


113

Tabla7.Nivelesplasmáticosyporcentajesdereduccióndetoxinasurémicas

El volumenconvectivo se correlacionódirectamente con losPRdeβ2m,cistatinaCymioglobina,peronoalcanzólasignificaciónestadísticaconlareduccióndeprolactina(Tabla8).


114

Tabla8.Asociacióndelosporcentajesdereducciónconlascaracterísticasdelospacientesydeladiálisis.


115

Tabla 9. Diferencias en los porcentajes de reducción en función de lascaracterísticasdelospacientesydeladiálisis.


116

Seobservóuna correlaciónnegativa significativade los PRdemoléculasmediasconlamayoríadelosparámetrosdecomposicióncorporal(peso,altura,IMC,superficiecorporal,ACT,AEC,AIC,tejidomagroymasacelular),siendolacorrelaciónnegativamásfuerteconelAECenlamayoríadeloscasos,comosemuestraen laTabla8.Losporcentajesdereducciónmáselevadosenmujeres(Tabla9)fueronacordesconlosvaloresmásbajosdeestosparámetrosdecomposicióncorporal.Noseobservórelaciónentreelvolumenconvectivoylosparámetrosdecomposicióncorporal.

LaTabla10describevariosmodelosdelanálisisderegresiónmultivariantepara determinar los predictores de la reduccióndemoléculas. El primermodelo, que incluye el volumen convectivo y los parámetros decomposición corporal que se correlacionan con los porcentajes dereducción (Tabla 10, grupo A), identificó el AEC, el AIC y el volumenconvectivo como predictores independientes de la reducción de β2m,cistatinaCymioglobina.LareduccióndeprolactinasóloseasocióalAIC.

Alajustarelvolumenconvectivoconloscompartimentosdelaguacorporal,tanto el índice volumen convectivo/AEC como el índice volumenconvectivo/AICsecorrelacionaronconlareduccióndetodaslasmoléculasmediasestudiadas(Tabla8).Elcocientevolumenconvectivo/AECalcanzóla correlación más fuerte y fue el único índice asociado de formaindependientealareduccióndeβ2m,cistatinaCymioglobina(Tabla10,grupoB)alconsiderarenelanálisismultivarianteelvolumenconvectivonoajustado,yajustadoconelAECoelAIC.

Enelanálisismultivariante incluyendoelACTsinsuscompartimentos,elACT fue el único parámetro de composición corporal que predijo lareducción de medianas moléculas (Tabla 10, grupo C). En el análisismultivariante incluyendo los índices volumen convectivo/AEC y volumenconvectivo/ACT, semantuvo únicamente el primer ratio como predictorindependientedelareduccióndeβ2mycistatinaC(Tabla10,grupoD),ycuandoseincluyeronlosvolúmenesajustadosconelAICyelACT(Tabla10,grupoE)ambosmantuvieronsuasociaciónconlareduccióndemoléculas.


117

Tabla 10. Análisis de regresión lineal multivariante para determinar losfactorespredictoresdelareduccióndemoléculas


118

LaFigura2muestralascorrelacionesentrelosPRdemoléculasmediasyelvolumenconvectivo(noajustadoyajustadoalaguaextracelular).

Figura 2. Correlaciones de los porcentajes de reducción de moléculasmedias con el volumen convectivo no estandarizado y ajustado al aguaextracelular. VC: volumen convectivo. AEC: agua extracelular. PR:porcentajedereducción.

Cuandoseutilizaronmedidasantropométricasofórmulas(peso,superficieo fórmula deWatson para el volumen de distribución de la urea) paraajustarelvolumenconvectivo,sinempleardatosdelabioimpedancia,enel análisis de regresión multivariante ningún parámetro mantuvo suasociaciónconlareduccióndemoléculas.


119

El dializador FX-1000 CorDiax alcanzó mayor Kt/V (1,98 versus 1,64,p=0,006,IC95%0,1–0,57),mayorPRdeβ2mymayorPRdecistatinaC(Tabla9),sinencontrardiferenciassignificativasenelQb,Qd,ultrafiltraciónovolumenconvectivoentreambosdializadores.Enelanálisisderegresiónmultivariante,eldializadorFX-1000CorDiaxsemantuvocomounpredictorindependienteparalareduccióndeβ2m(Tabla10,gruposAyC).

Los pacientes con función renal residual tenían niveles pre-diálisis másbajosdeβ2m(18,3±4,7versus24,2±5,2mg/L,p=0,004)ycistatinaC(5,47±1,21versus6,22±0,91mg/L,p=0,043),mientrasquenohubodiferenciasenlosnivelesdemioglobinaoprolactina.

LosPRdeurea,β2m,cistatinaC,mioglobinayprolactinasecorrelacionaronentresísignificativamente.Losnivelespre-diálisisdetoxinasurémicasnoserelacionaronconsusPR,niconlosparámetrosdecomposicióncorporal,niconelvolumenconvectivo,niconelvolumenconvectivoestandarizado.


120

3.4. DISCUSIÓN

Elestudioresaltalaimportanciadelascaracterísticasdelospacientesenlaadecuación de la HDF-OL. Los resultados demuestran que el volumenconvectivo tiene diferente eficacia en la eliminación de solutosdependiendode lacomposicióncorporalydistribuciónde los fluidosdelpaciente. Estos hallazgos confirman la variabilidad interindividual en laeficaciadel transporte convectivo, y apoya lanecesidaddenormalizaroajustarladosisdeconvección.Laestandarizacióndelvolumenconvectivoconelaguaextracelulardisponibleparaserdepuradaesunmétodosimpleyútilparaestimarsueficaciaenladepuracióndemoléculasmedias.

3.4.1. EficaciadelaHDF-OL

Algunosdelosfactoresqueinfluyenenladepuracióndemoléculasnosonmodificables,comoelpesomolecular,launiónaproteínas,elvolumendedistribución, etc.. Sin embargo,otros factorespueden sermodificadosuoptimizados para conseguir unamejor eliminación de toxinas urémicas.Estudiosrecientesenfatizanelimpactodeladuracióndeltratamientoenladepuración de moléculas de bajo peso, y del flujo de infusión en laeliminacióndemoléculasdealtopesomolecular473.Elefectodeladuraciónde la diálisis no fue analizada en nuestros pacientes (todas las sesionesrealizadastuvieronlamismaduraciónde240minutos),perolaasociacióndelvolumendeinfusiónconlaeliminacióndemoléculasmedias(incluidalaprolactina, aunque sin significación estadística) sí pudo confirmarse. Lacorrelaciónobservadaentrelareduccióndeβ2m,cistatinaC,mioglobinayprolactinasugierelautilidadpotencialdecualquieradeestasmoléculasdetamañomedioparaevaluarlaeficaciadelvolumenconvectivo,aligualquesehanempleadoenotrosestudios474,475,476.

Aunquelosensayosclínicosencontraronunareducciónenlamortalidadenlos pacientes en HDF-OL con los volúmenes de infusión más elevados,parecerazonablelahipótesisdequeunacantidaddeterminadadevolumenconvectivo puede tener eficacia variable en la depuración demoléculascuandotratamospacientescondistintascaracterísticas.Deestamanera,lacorrelación negativa observada entre la reducción de solutos y algunos


121

parámetrosdecomposicióncorporalsignificaquelaeliminaciónrelativadeestasmoléculasesmenorenaquellospacientesconvaloresmásaltosdepeso,altura,IMC,superficie,ACT,AEC,AIC,masamagray/omasacelular,ya que estos pacientes tienen un volumenmás elevado que depurar. Elvolumen convectivo no se correlacionó con la composición corporal,excluyendo la posibilidad de que la menor reducción de moléculasobservadaenpacientes“másgrandes”fueradebidoaunamenorcantidaddetransporteconvectivoenestossujetos.


LadosisdeconvecciónsehaexpresadocomolitrosporKgdepesoolitrosporm2desuperficiecorporalparaajustarsealasnecesidadesmetabólicasdecadapaciente.ElACThasidoutilizadaclásicamenteparaajustarladosisde HD, y el Kt/V continúa siendo una medida útil de la eliminación demoléculas de bajo peso mediante transporte difusivo477. En un análisissecundario de los principales ensayos clínicos donde se evalúan variosmétodos para estandarizar el volumen de sustitución, la ventaja en lasupervivenciadelosaltosvolúmenesseobservóconelvolumenconvectivonoestandarizado,yestandarizadoalasuperficiecorporalyalACT,peronoseencontraronmayoresbeneficiostrasajustarelvolumenconvectivo446.

ElanálisisderegresiónmultivariantedenuestroestudioidentificóelAECyel AIC como los únicos parámetros de composición corporal asociadosindependientemente a la reducción deβ2m, cistatina C ymioglobina, yconfirmólaasociaciónindependienteentreelvolumenconvectivoyestosPR.Enestecaso,cualquiercompartimentodelaguacorporal (AEC,AICyACT) influyóen laeliminacióndeβ2m,cistatinaCymioglobina,conunacorrelaciónsuperioralaencontradaconelvolumenconvectivo.

Losíndicesvolumenconvectivo/AEC,volumenconvectivo/AICyvolumenconvectivo/ACTsecrearonparaestandarizarladosisdeconvecciónconestosparámetrosqueinfluyenenladepuracióndemoléculas,yentodoslos casos se encontró una correlación más fuerte que con el volumenconvectivo no estandarizado o que con los parámetros de composicióncorporalporsímismos.


122

Esto apoya la importancia de ajustar el volumen convectivo a lascaracterísticasdecadapacienteparaunamejoraproximaciónalaeficaciaen laeliminacióndemoléculasmedias,queeselobjetivodel transporteconvectivodesolutos.Alincluirestosíndicesenelanálisismultivariantesepuede comprobar la importancia del AEC, ya que el ratio volumenconvectivo/AECfueelúnicoquemantuvosuasociaciónconlareducciónde moléculas comparando con el AIC o el ACT, y el análisis sin el AECmantiene tanto el AIC como el ACT resaltando la importancia delcompartimentoextracelulardelaguacorporal.

Conestosdatos,sepuedeconcluirqueelAECeselparámetroquemejorajusta la dosis de convección para analizar la eficacia del transporteconvectivoencadapaciente.UnaposibleexplicacióndeestaadecuacióndelvolumenconvectivoesqueelaguaplasmáticaintercambiadadurantelaHDF-OLespartedelAECjuntoconelaguaintersticial,yportantoeselaguadisponibleparaserdepurada.El ratiovolumenconvectivo/AECesunavariableadimensionalquetraduceloslitrosdetransporteconvectivonecesariosparaaclararunlitrodeaguaextracelular(conunainterpretaciónsimilaralaquetieneelKt/Vparaelaclaramientodifusivo),yesunamanerasimpledemonitorizar laeficaciadeltransporteconvectivoajustadaa lascaracterísticasdecadapaciente,encadasesión,yentiemporeal.

ElACT tambiénpuedeutilizarseparaajustarel volumende infusiónconresultados similares a los obtenidos con el AEC. Esto respalda a labioimpedancia multifrecuencia como una herramienta esencial de granutilidadenesteaspecto.Enloscasosenlosquelabioimpedancianoestádisponible para medir el AEC, podrían utilizarse otras medidas decomposicióncorporalcomoelpeso,lasuperficiecorporaloelvolumendedistribucióndeureasegúnlafórmuladeWatson,conunamenorprecisión.LautilizacióndefórmulasparacalcularelACT,enlugardelasmedidasdela bioimpedancia, podría explicar que otros autores no encontraranmejores resultados en la reducción de la mortalidad observada en losdistintosestudiosalestandarizarelvolumenconvectivo(encomparaciónconvolumenconvectivonoestandarizado).


123

Enresumen,losPRdeestasmoléculassonunamaneraútildeevaluarlaeficacia global de una sesión particular de HDF-OL, y el ratio volumenconvectivo/AECeslamejormaneradeaproximarseaestosPR.

3.4.3. Aplicabilidad

LautilidadpotencialdeestoshallazgosconsisteenemplearunamanerafácilysimpledemonitorizarlaeficaciadelvolumenconvectivoalolargodeunasesióndeHDF-OL,ajustadoalascaracterísticasdecadapaciente,ysinnecesidaddeanálisisdelaboratorio.

Estaestandarizaciónoadecuación tambiénpodríaconduciradesarrollarotras estrategias para mejorar la eliminación de moléculas medias. Porejemplo,enpacientesconAECmuyelevados,lareducciónrelativadeestasmoléculas es menor a la esperada a pesar de alcanzar volúmenesconvectivoselevados,por loqueestospacientespodríanbeneficiarsedediálisismáslargasomásfrecuentes.Porotrolado,enlospacientesconAECdisminuidalaeficaciadepurativapuedeseradecuadaapesardebajosQbybajosvolúmenesconvectivos,porloquepodríanbeneficiarsedelamejoríaenlasupervivenciaasociadaalaHDF-OLaunqueelobjetivode23Ldescritoenlosensayosclínicosnopuedaseralcanzado.Estonodebeconduciraunareduccióndeltiempodediálisisencasodealcanzardeformaprematuraelobjetivo propuesto, debido a las consecuencias nefastas que puedeocasionarlareduccióndeltiempodediálisis.


124

3.5. CONCLUSIONES

1. La composición corporal influye en la eliminación de moléculasmediasdedistintostamañosenhemodiafiltraciónon-line.

2. Elvolumendeaguaextracelularydeaguaintracelularsonlosúnicosparámetros de composición corporal asociados de formaindependienteaunamenorreducciónrelativadeβ2-microglobulina,cistatinaCymioglobina.

3. El ratio “volumen convectivo / agua extracelular” predice lareduccióndemoléculasmedias,yesunmarcadorsencilloyfácildeobtener para evaluar la eficacia del transporte convectivo enhemodiafiltraciónon-line.

4. Elratio“volumenconvectivo/aguacorporaltotal”tieneunautilidadsimilaralíndiceanterior,conunaasociaciónmásdébil.

5. La estandarización del volumen convectivo con la composicióncorporal podría ser de utilidad para la prescripción de terapiasindividualizadas,aunqueserequierenmásestudiosparaevaluar lautilidaddeestosíndicesenlasupervivenciadelospacientes.

125

CAPÍTULO4:INFLUENCIADELACOMPOSICIÓNCORPORALENLAEFICACIADELTRANSPORTE

CONVECTIVOENHEMODIAFILTRACIÓNON-LINE[PARTE2:TOXINASUNIDASAPROTEÍNAS]

CAPÍTULO4:INFLUENCIADELACOMPOSICIÓNCORPORALENLAEFICACIADELTRANSPORTECONVECTIVOENHEMODIAFILTRACIÓNON-LINE[PARTE2:TOXINASUNIDASAPROTEÍNAS]

127

CAPÍTULO4:INFLUENCIADELACOMPOSICIÓNCORPORALENLAEFICACIADEL TRANSPORTE CONVECTIVO EN HEMODIAFILTRACIÓN ON-LINE.[PARTE2:TOXINASUNIDASAPROTEÍNAS]

4.1. OBJETIVO

Elobjetivodeesteestudiofueevaluarelefectodelacomposicióncorporalen la eficacia del transporte convectivo para eliminar toxinas urémicasunidasaproteínasenHDF-OL.

El objetivo secundario fue confirmar la utilidad del volumen convectivoestandarizadoparaanalizar laeficaciade laHDF-OLen ladepuracióndetoxinasunidasaproteínas.



Enestetrabajosere-analizanlosdatosdelartículodeAbadetal.:“Toxinasunidasaproteínas:valorañadidoensueliminaciónconaltosvolúmenesconvectivos”457 para evaluar el efecto de la composición corporal en laeficaciadelaHDF-OLenlaeliminacióndetoxinasunidasaproteínas.

El trabajocomentadoanalizó40sesionesdeHDF-OLpost-diluciónen13pacientesysemidióelPRdedistintasmoléculasmedias(β2m[11,8KDa],mioglobina[17,2KDa],prolactina[23KDa]eIL-6[21–28KDa])ytoxinasunidasaproteínas(p-cresil-sulfato[187Da,95%unidoaproteínas],indoxil-sulfato[212Da,90%unidoaproteínas]yhomocisteína[135Da,70%unidaa proteínas]), encontrando una correlación directa significativa entre elvolumendesustituciónyelPRdelastoxinasunidasaproteínasestudiadas.


128

4.2.2. Pacientesyvariables

Enlos13pacientesdelestudioserecogierondatosdemográficos,elpesoylatalla,yseanalizaronlosdatosdecomposicióncorporalobtenidosporunabioimpedancia espectroscópica (Body Composition Monitor®, FMC)realizadapre-diálisis,trasunperiodointerdiálisisde44horas,dentrodelos3mesesanterioresalestudio.

Seutilizaronlosdatospublicadosdelas40sesionesdeHDF-OLyseanalizóla asociación entre los PR y los parámetros de composición corporal. Elvolumenconvectivoseajustóaestosparámetrosparaevaluarlarelaciónentrelaeliminacióndemoléculasyladosisestandarizadadeconvección.


Se utilizó el programa SPSS Statistical Software, versión 20.0 (SPSS, Inc.,Chicago, IL,USA).Elpatróndedistribuciónde losdatosseanalizóconeltestdeKolmogorov-Smirnov.Losresultadosdescriptivoscondistribuciónnormalseexpresanconla“media±desviaciónestándar”,yaquelloscondistribuciónnonormalseexpresancomo“mediana(rangointercuartílico)”.Lasvariablescuantitativasseexpresanconporcentajes.Lascomparacionesentre variables cuantitativas se realizaron con los test de correlación dePearson o Spearman, según correspondiera. Se consideró un valor de p<0,05estadísticamentesignificativo,conunICdel95%.


129

4.3. RESULTADOS

LosdatosclínicosydecomposicióncorporalserecogenenlaTabla11.

Tabla 11. Datos clínicos, parámetros antropométricos y composicióncorporalporbioimpedancia

Media±DSEdad(años) 39,4±26Sexo:varón(%) 87Pesopre-diálisis(Kg) 75,3±13,5Índicedemasacorporal(Kg/m2) 26,1±4,6Superficiecorporal(m2) 1,86±0,2Sobrehidratación(L)* 0,9±1,0Aguacorporaltotal(L)* 42,3±9,8Aguaextracelular(L)* 18,7±3,4Aguaintracelular(L)* 23,5±6,8Tejidomagro(Kg)*Índicedetejidomagro(Kg/m2)*

51,3±18,317,5±5,1

Tejidograso(Kg)*Índicedetejidograso(Kg/m2)*

16,7±13,38,1±6,8

Masadetejidoadiposo(Kg)* 22,2±18,1Masacelularcorporal(Kg)* 30,3±12,7*Parámetrosobtenidosporbioimpedanciaespectroscópica(BodyCompositionMonitor,FMC®).

Se objetivó una correlación negativa significativa entre la reducción demoléculasmedias(β2m,mioglobinayprolactina)yelpeso,IMC,superficie,ACT, AEC y AIC. La reducción de p-cresil-sulfato e indoxil-sulfato secorrelacionó negativamente con peso, superficie, ACT, AEC, AIC, tejidomagroymasacelular.LareduccióndeIL-6yhomocisteínanoserelacionóconningúnparámetrodecomposicióncorporal.


130

Elvolumenconvectivo(28,3±5,1L)seajustóalasuperficiecorporal(26,8±6,8L/1.73m2),alpeso(0,4±0,16L/Kg),ACT(0,72±0,26L/L),AEC(1,59±0,51 L/L) y AIC (1,34 ± 0,55 L/L) por ser los parámetros asociados a lareduccióndemoléculas.

La Tabla 12muestra las correlaciones de los volúmenes convectivos (noajustado,yajustadosalosparámetrosdecomposicióncorporal)conlosPR.

La Figura 3 muestra las correlaciones entre los PR de p-cresil-sulfato eindoxil-sulfato y el volumen convectivo (no ajustado y ajustado al aguaextracelular).


131

Tabla12.Correlacionesentreelvolumenconvectivo(estandarizadoono)ylareduccióndemoléculasmediasytoxinasunidasaproteínas.


132

A)

B)

Figura3.Correlaciónentrelaeliminacióndeindoxil-sulfato(A)yp-cresil-sulfato(B)yelvolumenconvectivonoajustado(ejey1–izquierdo–)yajustadoalaguaextracelular(ejey2–derecho–).VC:volumenconvectivo.VC/AEC:volumenconvectivoajustadoalaguaextracelular.


133

4.4. DISCUSIÓN

EnestenuevoanálisisconfirmamosquelaeliminacióndemoléculasunidasaproteínasenHDF-OL,ademásdeestarcondicionadaporlacantidaddetransporteconvectivoyporlaproporcióndeuniónaproteínasplasmáticas,tambiéndependedelacomposicióncorporal.

Unodelosmecanismosqueexplicanlamejordepuracióndetoxinasunidasaproteínasconlosaltosvolúmenesconsisteenunaeliminaciónmásrápidade la fracción libre, lo que permitiría un mayor desplazamiento de lafracción unida a proteínas durante la sesión de diálisis y, por tanto,aumentaría la cantidad del soluto libre disponible. Sin embargo, otrossolutospresentanunauniónaproteínascercanaal100%ynopuedenserdesplazados fácilmente. Además de la posibilidad de adsorción deproteínas a la membrana, otros de los mecanismos propuestos son laspérdidasdeproteínasqueseproducenconlaultrafiltración(directamentealultrafiltrado,oeneldializadorcon la formacióndelprotein-cake)quepodríanincrementarconlosvolúmenesdesustituciónmáselevados.

Alajustar ladosisdeconveccióna lacomposicióncorporal,conseguimosunaaproximaciónmásexactaa laeliminacióndemoléculasmediasydetoxinasunidasaproteínascomop-cresil-sulfatoeindoxil-sulfato.Comosediscuteenelestudioanterior(Capítulo3),lainfluenciadelacomposicióncorporalyladistribucióndelosfluidosprobablementereflejaelvolumendedistribucióndeestasmoléculasosudisponibilidadparaserdepuradas,yconfirmalavariabilidadinterindividualenlaeficaciadelatécnica.

Enestecaso,elvolumenconvectivoajustadoalAECtambiénfueelíndiceconmayor correlación con la reducción p-cresil-sulfato e indoxil-sulfato(Figura3).Lareduccióndeβ2m,mioglobinayprolactinaseasociódeformasimilarconelvolumenconvectivoajustadoalAEC,alpesooalasuperficiecorporal.Enconjuntoconlosresultadosdelapartadoanterior,elAECeselparámetroquemejorajustaladosisdetransporteconvectivoenHDF-OLpara predecir la eliminación de moléculas medias y toxinas unidas aproteínas.


134

4.5. CONCLUSIONES

- Lacomposicióncorporalinfluyeenlaeliminacióndealgunastoxinasunidas a proteínas como p-cresil-sulfato e indoxil-sulfato enhemodiafiltraciónon-line.

- El volumen convectivo ajustado al agua extracelular o al aguacorporal total es un marcador útil para evaluar la eficacia de lahemodiafiltraciónon-line en la eliminacióndemoléculasmedias ytoxinasunidasaproteínas.

135

CAPÍTULO5:LAHEMODIAFILTRACIÓNON-LINECONALTOSVOLÚMENESCONVECTIVOS

NOSEASOCIAAMALNUTRICIÓN

CAPÍTULO5:LAHEMODIAFILTRACIÓNON-LINECONALTOSVOLÚMENESCONVECTIVOSNOSEASOCIAAMALNUTRICIÓN

137


5.1. OBJETIVO

El propósito de este trabajo fue evaluar el estado nutricional de lospacientesconERCavanzadaentratamientodemantenimientoconHDF-OLpost-diluciónconaltosvolúmenesdesustitución,yanalizarsilasposiblespérdidasdealbúminauotrassustanciasdurantelaultrafiltraciónpodríanconduciraldesarrollodemalnutrición.


5.2.1. Pacientes

Entrelos85pacientesconERCavanzadaenHDF-OLdenuestraunidaddediálisis,seseleccionaron28pacientesdeacuerdoalossiguientescriterios:

Criteriosdeinclusión:


- ERCavanzadaconmásde6mesesenHD.

- HDF-OLpost-dilucióncomotécnicahabitualdemantenimiento

- Pautadediálisis:3sesionessemanalesde4horas

- Volumenconvectivomedio≥28L/sesiónenlosúltimos6meses.


138

Criteriosdeexclusión:

- Hospitalizacionesoeventoscardiovascularesenlosúltimos3meses.

- Faltadeestabilidadenlatécnica(problemasdehemoconcentración,problemasdeaccesovascular,cambios intermitentesaHDdealtoflujooHDF-OLpre-dilución)durantelosúltimos3meses.

- Contraindicaciónparautilizarlabioimpedanciaespectroscópicaenelanálisisdelacomposicióncorporal

Lospacientesfirmaronunconsentimientoinformado,yelestudiocumpleconlosprincipiosdelaDeclaracióndeHelsinkiysusúltimasrevisiones.


Se realizó un primer estudio observacional transversal para analizar lascaracterísticasde ladiálisisy su relaciónconelestadonutricional,datosclínicosylaspérdidasdealbúminaenellíquidodediálisis.

Posteriormenteserealizóunsegundoestudioobservacionalretrospectivoparaevaluarloscambiosenlosparámetrosnutricionalesdelaboratorioenlos6mesespreviosalarealizacióndelestudio,ysurelaciónconelvolumenconvectivo.

5.2.3. Variables

Característicasdelospacientes

Losdatosclínicosydemográficosrecogidosfueronedad,sexo,tiempoendiálisis, tiempo en HDF-OL, etiología de la ERC, factores de riesgocardiovascular, trasplantesprevios,presenciade función renal residual>500mL/día,ycomorbilidadesincluyendoalcoholismo,infeccionesactivas,neoplasias, hepatopatía crónica, cardiopatías severas, patologíagastrointestinalseveray/odemencia.


139

Los parámetros de composición corporal fueron la altura, el peso pre-diálisis,elIMCylasmedidasdeunabioimpedanciaespectroscópica(BodyCompositionMonitor, FMC®) realizada antes de una sesiónmedia de lasemanaenúltimos3meses,tras5minutosenreposoendecúbitosupino,incluyendo el tejido magro, tejido graso, masa celular, cantidad ydistribucióndeaguacorporal(ACT,AECyAIC)ylasobrehidratación.

Característicasdeladiálisis

Se recogió el volumen convectivomedio de los últimos 6meses para laseleccióndelospacientesparaelestudio.SeanalizóunasesiónaleatoriadeHDF-OL post-dilución de 4 horas de duración después de un periodointerdiálisisde44horas.Todoslostratamientosserealizaronenmonitores5008CorDiax (FMC®) con control automático del volumende sustituciónmediante el sistema AutoSub Plus, utilizando los dializadores de altapermeabilidadFX-1000CorDiax(FMC®)enel75%yPolyflux-210H(Baxter®)enel25%.ElaccesovascularfueunafístulaAVen26pacientes(92,9%)ysólo2pacientes(7,1%)sedializabanatravésdeuncatétervenosocentraltunelizadodedobleluz.SerecogieronelQb,elQd,elKt/Vpordialisanciaiónica (K) y bioimpedancia (V), el volumendeultrafiltración, el volumenconvectivo(ultrafiltraciónmássustitución)y laPTMal iniciode lasesión(unavezestabilizadoselQbylatasadeultrafiltración),alos15,30,60y120minutosdelasesión.

Pérdidasdealbúmina

DuranteeltratamientoconHDF-OLseextrajeronmuestrasdeldializadoala salida del dializador al inicio (una vez estabilizados elQb y la tasa deultrafiltración),alos15,30,60y120minutosdelasesiónparadeterminarlosnivelesdealbúminaenellíquidodediálisis.

Laspérdidasdealbúminaatravésdelamembranaseestimaronsegúnlafórmula:

AL=[15·(C0+C15)/2+15·(C15+C30)/2+30·(C30+C60)/2+60·(C60+C120)/2+C120·120]/240·[UF+Sust+(Qd·240/1000)]


140

dondeALsonlaspérdidasdealbúminaenmg/sesión,Ceslaconcentracióndealbúminaenellíquidodediálisisalinicio(C0),alos15minutos(C15),30minutos(C30),60minutos(C60)y120minutos(C120)enmg/L,UFeselvolumendeultrafiltraciónenL,SusteselvolumendesustituciónenLyQdelflujodelíquidodediálisisenmL/min.

La fórmula anterior asume que las concentraciones de albúmina en eldializadodurantelosperiodosde0a15,de15a30,de30a60yde60a120minutoseslamediadelasconcentracionesalinicioyalfinaldecadaperiodo, y que la concentración determinada en la segunda hora semantienehastael finaldel tratamiento.Lapérdidadealbúminamáxima(AM)estimadasecalculóconlafórmula:

AM= (C0·15+C15·15+C30·30+C60·60+C120·120)/240 · [UF+Sust+(Qd·240/1000)]

Parámetrosdelaboratorio

Se recogieron muestras de sangre pre-diálisis para evaluar parámetrosnutricionales (albúmina, proteínas totales, prealbúmina, ácido fólico,vitaminaB12,colesteroltotal,colesterolLDL,colesterolHDL,triglicéridos,hemoglobinaglicosilada[HbA1c],urea,nitrógenoureicoensangre[BUN],creatinina, potasio),moléculasmedias (β2m [11.8 KDa] y cistatina C [13KDa]),metabolismoóseo-mineral,bicarbonato,hemogramaymarcadoresdeinflamación(proteínaCreactiva[PCR]).

Se recogieronmuestraspost-diálisis para calcular los PRdeurea,β2mycistatinaC comomedidasdeeficacia, para conocer el bicarbonatopost-diálisis,yparaevaluardatosdehemoconcentraciónconlasvariacionesdealbúmina,hemoglobinayhematocritoa lo largode lasesión.Losnivelespost-diálisis de β2m y cistatina C se ajustaron a la ultrafiltración236. Lasmuestraspost-diálisisseobtuvierondelalíneaarterial,unavezfinalizadoeltratamientoalos240minutos,conreduccióndelQba50mL/min,justoantesdedevolveralpacientelasangredelcircuitoextracorpóreo.


141

Losparámetrosdelaboratorioparaelanálisisretrospectivoseobtuvieronen condiciones similares, 5,35± 1,4meses antes de la obtención de lasmuestraspre-diálisisdelprimeranálisisobservacional.


ElanálisisestadísticoserealizóconSPSSStatisticalSoftware,versión20.0(SPSS,Inc.,Chicago,IL,USA).SeutilizóeltestdeKolmogorov-Smirnovparaanalizarelpatróndedistribucióndelosdatos.Losresultadosdescriptivoscondistribuciónnormalseexpresanconla“media±desviaciónestándar”,ylosdedistribuciónnonormalcomo“mediana(rangointercuartílico)”.Lasvariablescuantitativasseexpresanconporcentajes.Lascomparacionesserealizaronmediante testnoparamétricos (Spearman,WilcoxonoMann-Whitney)segúnlascaracterísticasdelasvariables,yutilizandolosanálisisderegresiónlineal.Seconsideróunvalordep<0,05comoestadísticamentesignificativo,conunICdel95%.


142

5.3. RESULTADOS

Veintiochopacientesfueronincluidosenelestudio.Laedadfue61,3±16años,75%eranvarones,conuntiempoendiálisisde52,3±48meses,y31,7±16,9mesesenHDF-OLpost-dilución.Untercio(32,1%)habíanestadotrasplantadospreviamenteyel7,1%mantenía función renal residual. Laetiología de la ERC fue, en orden de frecuencia: glomerular (35,7%),desconocida(25%),vascular(10,7%),diabética(10,7%),intersticial(7,1%),enfermedad poliquística del adulto (7,1%) y otras (3,2%). El 75% teníahistoriadeHTAyel25%erandiabéticos.Lascomorbilidadesencontradasfueroncardiopatíasseveras(10,7%),hepatopatíacrónica(14,2%),historiadecáncerenlosúltimos5años(10,7%)ydemenciasevera(3,6%).

LasmedidasdecomposicióncorporalsemuestranenlaTabla13.

Tabla13.Parámetrosdecomposicióncorporal

Media±DSTalla(cm) 165±12Pesopre-diálisis(Kg) 69,4±13,7Índicedemasacorporal(Kg/m2) 25,4±4,6Sobrehidratación(L)* 1,04±1,24Aguacorporaltotal(L)* 38,2±8,1Aguaextracelular(L)* 17,3±3,1Aguaintracelular(L)* 20,9±5,3Índicedetejidomagro(Kg/m2)* 15,8±3,8Índicedetejidograso(Kg/m2)* 9,5±5,2Masacelularcorporal(Kg)* 25,5±9,2*Parámetrosobtenidosporbioimpedanciaespectroscópica(BCM,FMC®)

El volumenmedio de transporte convectivo en los últimos 6meses fue32,51±3,52Lporsesión.LaTabla14muestraunanálisistransversaldelascaracterísticasdelaHDF-OL.Elvolumenconvectivofue32,7±3,34L,conunmínimode28,5Lyunmáximode40,9Lporsesión.


143

Tabla14.Característicasdelasesióndehemodiafiltraciónon-line

Media±DSQb(mLl/min) 470±42Volumensanguíneoprocesado(L) 108,4±11,6Qd(mL/min) 588±58PTM(mmHg)alos5minutos15minutos30minutos60minutos120minutos

112±53156±49164±67186±44225±35

Kt/V* 1,96±0,49Ultrafiltración(L) 1,99±0,73Volumenconvectivo[UF+sustitución](L) 32,7±3,34Qb: flujo sanguíneo.Qd: flujodel líquidodediálisis.UF:ultrafiltración.PTM:presión transmembrana.

*Kt/Vmedidopordialisanciaiónica(K)ybioimpedancia(V).

Las concentraciones de albúmina en el líquido de diálisis y las pérdidasestimadasdealbúminasemuestranenlaFigura4,dondeseapreciaunareducciónsignificativadelasconcentracionesdealbúminaeneldializadoalolargodelasesión,máspronunciadaenlosprimerosintervalos.


144

Figura4.Concentracionesdealbúminaenel líquidodediálisisypérdidasestimadasdealbúminadurantelasesióndehemodiafiltraciónon-line

La Tabla 15 muestra los parámetros de laboratorio en el momento delestudio,loscontrolespreviosalperiododeobservación,ylasvariacionesalolargodeltiempo.

LasTablas16y17recogenlascorrelacionesydiferenciasentreparámetrosbioquímicos,eltransporteconvectivoycaracterísticasclínicas.Laedad,ladiabetesylapresenciadecomorbilidadesseasociaronanivelesmásbajosdealbúminayamenormasamuscular.Laedady ladiabetesademásseasociaronamayorcantidaddemasagrasa.Laedadylascomorbilidadesseasociaronconmenorcantidaddeaguacorporal.LosnivelesdecolesterolHDLsecorrelacionarondirectamenteconlosparámetrosdeeficacia.


145

Tabla15.Parámetrosdelaboratorio


146

Tabla16.Correlacionesentreparámetrosbioquímicos,bioimpedancia,característicasclínicasydeladiálisis.


147

Tabla17.Diferenciasendatosdelaboratorioybioimpedanciaenfuncióndelapresenciadediabetesmellitusocomorbilidades.

DM(25%)

NoDM(75%) Sig.(p)

Albúmina(g/dL) 3,54±0,18 3,79±0,29 0,017Prealbúmina(mg/dL) 13,7±4 23,8±5,8 <0,001Creatinina(mg/dL) 5,69±1,77 8,58±2,66 0,017Tejidograso(Kg/m2) 15,1±5,3 7,8±3,8 0,006

Comorbilidad(35,7%)

Nocomorbilidad(64,3%) Sig.(p)

Albúmina(g/dL) 3,55±0,31 3,82±0,23 0,040Proteínas(g/dL) 6,07±0,37 6,56±0,43 0,012Creatinina(mg/dL) 5,99±1,69 8,9±2,7 0,040Linfocitos(103/mL) 1,04±0,35 1,49±0,94 0,045ACT(L) 33,4±6,8 40,8±7,7 0,027DM:Diabetesmellitus.ACT:Aguacorporaltotal.Sig.(p)Mann-Whitneytest.Sólosemuestrandiferenciassignificativas.

ElanálisisderegresiónmultivarianteidentificóelQb(Beta0,580,p<0,001)y losnivelesdealbúminasérica (Beta -0,381,p=0,037)comopredictoresindependientesdelvolumendetransporteconvectivo,conunar2corregidade0,634.

Elanálisisretrospectivoencontróundescensosignificativodelosnivelesdealbúmina,potasio,creatinina,urea,calcioyfosfatoduranteelperiododeobservación(Tabla15).Alcompararelvolumenconvectivomediode losúltimos6mesescon lasvariacionesde losparámetrosde laboratorio,elúnicohallazgofueunacorrelaciónnegativaconlavariacióndelosnivelesdealbúminasérica(Pearson-0,420,p=0,026),queseconfirmaenelanálisisderegresiónunivariante(Beta-0,396,p=0,037).Elrestodevariacionesenlos parámetros de laboratorio nomostraron ninguna asociación con lascaracterísticasdeladiálisisolosparámetrosdeeficacia.


148

Lapérdidaestimadadealbúmina(1,82±1,05g/sesión)ylamáximapérdidaestimada (2,23 ± 1,13 g/sesión) no se relacionaron con los niveles dealbúmina sérica, proteínas u otros parámetros bioquímicos ni con losparámetros de composición corporal. Tampoco se observó ningunarelaciónentre laspérdidasdealbúminayel volumenconvectivouotrosparámetros de eficacia como los PR deβ2m o cistatina C. Comparandoambosdializadores,noseobservarondiferenciasenelvolumenconvectivoalcanzado,losPR,elestadonutricionalolaspérdidasdealbúmina(FX-1000CorDiax:1,75±1,12g/sesiónversusPolyflux-210H:1,98±0,88g/sesión,p=0,566).


149

5.4. DISCUSIÓN

ElestudiopruebaquenuestrospacientesenHDF-OLpost-diluciónconaltosvolúmenes convectivos (por encima de 28 L/sesión) no desarrollancaracterísticasdemalnutriciónysebeneficiandeunaelevadaeliminacióndemedianasmoléculas.Laspérdidasdealbúminayotrosnutrientesporultrafiltraciónatravésdelamembrananosoninsignificantes,peronoserelacionanconparámetrosnutricionalesdelaboratorio,antropométricosopor bioimpedancia. Por lo tanto, no existen datos que justifiquen larestriccióndeltransporteconvectivoporlasposiblespérdidasdenutrientesenellíquidodediálisis.

5.4.1. Evaluaciónnutricional

Losnivelesdealbúminaséricasehanasociadoconelpronósticoa largoplazoylamortalidadtantoenlospacientesenHDcomoDP478.Aunqueseconsidera como un marcador nutricional, la hipoalbuminemia tiene unorigen multifactorial y es una manifestación relativamente tardía demalnutrición479.Porotro lado,otrascausasdehipoalbuminemia(p.ej.: lainflamación crónica, que suprime la síntesis hepática de albúmina pormediodecitoquinascomolaIL-1yelTNF-α480)tambiénpuedencontribuiraunaumentoenlamortalidad481.

Losnivelesdealbúminaséricaennuestrospacientesfueronsimilaresaloscomunicados en otros estudios que evalúan el estado nutricional en lospacientes en HD482,483, y se asocian a otrosmarcadores conmenor vidamediacomo laprealbúmina,con la ingesta (urea),con lamasamuscular(creatininaeíndicedetejidomagro),lamasacelularyelAIC.Laasociacióndel tejido magro, masa celular y agua corporal con los parámetrosnutricionalesdelaboratorioconfirmalautilidaddelabioimpedanciaenlaevaluación del estado nutricional. Encontramos una correlación directaentre los niveles de prealbúmina y la eliminación relativa de β2m,sugiriendoqueunamayoreliminacióndemoléculasmediaspuedemejorarelestadonutricional.Tambiénlosnivelesdeprealbúminafueronmásbajosen los pacientes con peor control metabólico o con elevación demarcadoresinflamatorios.


150

ExisteunaltoriesgodedislipemiaenlospacientesconERCavanzada,peropocosestudioshandemostradosurelaciónconunpeorestadonutricional,yeltratamientodeladislipemiaenlospacientesendiálisiscontinúasiendoun tema controvertido. En nuestros pacientes, unamayor eficacia de laHDF-OL(volumenconvectivo,Kt/VyPRdeβ2mycistatinaC)seasocióanivelesmáselevadosdecolesterolHDL,sinexistirrelaciónconelrestodelípidos,sugiriendounaposiblerelaciónentre ladosisdeconvecciónyunperfil lipídico menos aterogénico. Sin embargo, los altos volúmenesconvectivosnomostraroncambiossignificativosenningúncomponentedelperfillipídico.Lainfluenciarealdeltransporteconvectivoenelmanejodeladislipemiaendiálisisrequieremásestudiosparaserconfirmada.

5.4.2. Eficaciadelahemodiafiltraciónon-line

LosresultadosmuestranaltosvolúmenesdesustituciónyelevadosPRdemoléculasmedias. Ennuestroestudio se confirmó la asociaciónentre ladosisdeconvecciónylareduccióndecistatinaC.Laelevadareduccióndeβ2m en todos los pacientes refleja una adecuada eliminación de estasmoléculas,conPRsimilaresalosalcanzadosconlossolutosdebajopesocomolaurea.Sinembargo,noencontramoslarelaciónentreelvolumenconvectivo y la reducción de β2m que se observa en otros estudios,probablementeporqueestosPRtanelevadosnosonposiblesdemejorarsin aumentar el tiempo de tratamiento, de forma similar a moléculaspequeñascomolaureaolacreatinina473.

Estehallazgoapoyalanecesidaddeutilizarelaclaramientodediferentestoxinasurémicascondistintopesomolecularparaevaluaradecuadamentelaeficaciadeestasterapiasconvectivas181,deformasimilaraloqueocurreconelKt/V484.Otrosautoreshanconfirmadolautilidadde losnivelesdecistatina C para medir el aclaramiento de moléculas medias485. LacorrelacióndirectaentrelareduccióndecistatinaCylosaltosvolúmenesconvectivospodríasugerirquesetratadeunmarcadormásexactoenestassituaciones de alta eficacia convectiva, una vez la reducciónmáxima deotrasmoléculasmediasmáspequeñas(comoβ2m)sehaalcanzado.


151

5.4.3. Pérdidadealbúmina

Una limitación principal de la dosis de convección en la HDF-OL post-diluciónes lahemoconcentraciónqueseproduceeneldializadorcon laultrafiltración486, y se confirmaron el Qb y la albúmina sérica como losprincipalespredictoresdelvolumenconvectivoalcanzado,ylacorrelacióninversaconlahemoglobinapre-diálisis.Laasociaciónencontradaentrelosnivelesmásbajosdealbúminaylosvolúmenesconvectivosmásaltosnoseexplicaporlaspérdidasdealbúminadurantelasesión,yaquelapérdidadealbúminanoserelacionóconladosisdeconvección(volumenconvectivooeliminación de moléculas medias), ni tampoco existía relación con losparámetrosnutricionalespre-diálisisniconlasvariacionesenlosnivelesdealbúminadurantelasesión.

Algunosautoreshandemostradomayorespérdidasdealbúminacuandoseaumentaelvolumendesustitución467.Sinembargoennuestroestudionoseconfirmaestaasociación.Deformasimilaralaeliminacióndeβ2m,quevadisminuyendoa lo largode la sesiónporuna rápida reducciónen losnivelesplasmáticos,yportantosealcanzaunareducciónmáximadeformatemprana, encontramos que las pérdidas de albúmina disminuyenrápidamenteenlosprimerosminutosdelasesiónapesardeunaumentoprogresivoenlaPTM,posiblementeporlaformacióndeunprotein-cakeenlamembrana.Laspérdidasdealbúmina,queocurrenpredominantementeen los primeros minutos, probablemente dependen de la tasa deultrafiltración al inicio del tratamiento, un aspecto a considerar con elmétododecontroldelvolumendesustitución.

Otroaspectoatenerencuentaesquelaspérdidasdealbúminapuedennosertannegativascomosepostula,yaquelaeliminacióndela“albúminaurémica” (ya seaporultrafiltraciónypérdidaen líquidodediálisisoporadsorción a la membrana según los materiales) puede tener un valorañadidoenladepuracióndetoxinasurémicasunidasaproteínas,comosesugiereenelCapítulo4.


152

Tantolaspérdidasdenutrienteseneldializado,quepuedenaumentarenHDF-OL con altos transportes tanto por difusión como por convección,como la infradiálisis, se han relacionado con el desarrollo de PEW. Losensayos prospectivos han demostrado que las dosis de convecciónmáselevadas mejoran la supervivencia de los pacientes, y otros estudiosencuentranbeneficiosdediálisis largas enel estadonutricional487,488.Deacuerdoanuestrosresultados,laspérdidasdealbúminanodeberíanserunfactorlimitanteparaeltransporteconvectivo.Lasíntesisdeproteínasenelperiodo interdiálisisparecesersuficienteparacompensarestaspérdidassin desarrollar hipoalbuminemia. La reducción de toxinas urémicas, lareduccióndelainflamaciónyotrosbeneficiosdelastécnicasconvectivaspodríancontribuirareducirlaanorexia,amejorarlaingestayamejorarlaactividadfísica.

5.4.4. Evolucióndelosparámetrosdelaboratorio

Lacorrelaciónnegativaentreelvolumenconvectivoy lavariaciónde losniveles de albúmina sérica durante el seguimiento traduce que en lospacientesconvolúmenesconvectivosmáselevadoslosnivelesdealbúminasemantuvieronmásestablesalolargodeltiempo.Portanto,lospacientescon volúmenes mas bajos tenían mayor variabilidad en los niveles dealbúmina,conunatendenciasignificativaadisminuiralolargodeltiempo,como se observa en la mayoría de estudios que evalúan los cambiosnutricionalesenHD.Estoshallazgos, juntocon la faltadeasociaciónconotros cambios en parámetros de laboratorio, apoya que las posiblespérdidasdenutrientesconlosaltostransportesconvectivosnoconducenaldesarrollodemalnutrición.

5.4.5. Limitaciones

- La pequeña proporción de pacientes que alcanzan elevadosvolúmenes de sustitución constituye la mayor dificultad paraaumentar la muestra o para seleccionar un grupo control, perorefleja la práctica clínica habitual. El diseño del estudio tambiénincluye un sesgo de selección, ya que lamayoría de los pacientesteníanunafístulaarteriovenosa,yelusode labioimpedanciapara


153

evaluar la composición corporal excluye pacientes con eventosprevios como la colocación de marcapasos o amputaciones demiembrosenenfermedadesvascularesseveras.

- Apesardelnúmerodepacientesodelsesgodeselección,algunosotrosfactorescomolaedad(lospacientesdemayoredadestabanpeornutridos, teníanpeor ingestadietética,menosaguacorporal,menortejidomagroymasacelular,másmasagrasayelevacióndeparámetros inflamatorios) o la presencia de diabetes u otrascomorbilidades sí muestran su influencia en un peor estadonutricional, relación que no existe con los altos volúmenesconvectivos.

- Pocospacientesteníanuncatétervenosocentral,ysólouncuartodeelloserandiabéticos,loquesugierequesetratadeunamuestradepacientesconmejorestadonutricional.Sinembargo,otrosfactorescomoeltiempoprolongadodetratamientorenalsustitutivo(mayorde4añosenestecaso)tambiénsondeterminantesparaeldesarrollodePEW.

- La estimación de las pérdidas de albúmina con estas fórmulas esimprecisa, pero la recolección del total del líquido de diálisis(volúmenesdeultrafiltración,sustituciónydelíquidodediálisis)paramedir las pérdidas exactas o de unamaneramás precisa conllevadificultadestécnicas(suponerecoger>150Ldelíquidodediálisisporsesión de 4 horas). Las fórmulas para la pérdida de albúminaestimada podrían infraestimar estas pérdidas, ya que el paso dealbúminaporlamembranaocurreespecialmenteenlosprimeros30-60minutosy se realizaronpocasdeterminacioneseneseperiodo.Porestemotivoserealizóunsegundoanálisisparestimarunaposiblepérdidamáximade albúmina, asumiendoque la concentracióndealbúminaenelbañoaliniciodecadaperiodosemantienehastalasiguiente determinación. Las pérdidas máximas estimadas,teóricamentesobreestimaríanestaspérdidasyaqueexistedescensosignificativodelasconcentracionesenelbañodurantelasesión.


154

- Elestudiotampococuantificalaspérdidasdeotrosnutrientesenelultrafiltrado.

- Utilizamos dos dializadores de alta permeabilidad cuyo uso estáampliamenteexpandidoenlasunidadesdediálisisparalarealizacióndeHDF-OLpost-dilución,conelobjetivoderepresentar laprácticaclínica habitual. A pesar de ser dos dializadores diferentes noencontramosdiferenciassignificativasentreellos.Sehanreportadopérdidasdealbúminamoderadasconestosdializadores,porloquelos resultados y recomendaciones de este estudio no puedenaplicarse para tratamientos desarrollados con otros materiales omembranasconcaracterísticasdiferentes.

Algunos autores especulan el objetivo o diana de 23 L/sesión o 55-75L/semanadetransporteconvectivoparaalcanzarunefectobeneficiosoenelpronósticodelospacientes,perolosbeneficiosposiblescontransportesconvectivosmás altos todavía están por determinar.Otros estudios handemostrado numerosas ventajas con el uso de HDF-OL larga nocturnaalcanzando 45 L por sesión488. En conclusión, en el momento actual noexistendatossuficientesparalimitareltransporteconvectivoporelposibleriesgodepérdidadenutrientesdurantelaultrafiltración,ylaopciónqueofrecelosmejoresresultadossonlosaltosvolúmenesdeconvección.


155

5.5. CONCLUSIONES

- Lahemodiafiltraciónon-lineconaltosvolúmenesconvectivosnoserelacionaconlapresenciaoeldesarrollodemalnutrición.

- Laspérdidasdealbúminayotrassustanciasenellíquidodediálisisnodeberían serun factor limitantedel volumende sustituciónenhemodiafiltraciónon-lineconmembranasdealtoflujo.


156

157

CAPÍTULO6:LOSALTOSVOLÚMENESCONVECTIVOSSEASOCIANALAMEJORÍADEL

PERFILMETABÓLICOENLOSPACIENTESDIABÉTICOSENHEMODIAFILTRACIÓNON-LINE

CAPÍTULO6:LOSALTOSVOLÚMENESCONVECTIVOSSEASOCIANALAMEJORÍADELPERFILMETABÓLICOENLOSPACIENTESDIABÉTICOSENHEMODIAFILTRACIÓNON-LINE

159

CAPÍTULO 6: LOS ALTOS VOLÚMENES CONVECTIVOS SE ASOCIAN A LAMEJORÍA DEL PERFIL METABÓLICO EN LOS PACIENTES DIABÉTICOS ENHEMODIAFILTRACIÓNON-LINE

6.1. OBJETIVO

El objetivo de este estudio fue analizar la influencia del volumen desustituciónenlaevolucióndelperfilmetabólicoylacomposicióncorporaldelospacientesdiabéticosenHD,desdesuinicioenHDF-OL.



Estudioobservacionalprospectivoen lospacientesdiabéticosenHDF-OLpost-dilucióndesdesuinicioenlatécnicahastafinalizarelaño2016.

6.2.2. Pacientes



- ERCavanzadaenHD.

- HDF-OLpost-dilucióncomotécnicahabitualdemantenimiento.

- PautadeHDF-OL:3sesionessemanalesde4horas.

- DiagnósticodediabetesmellitusantesdeiniciarHDF-OL.


160

Veintinuevepacientesfueronincluidosenelestudio:11pacientesiniciaronHDF-OL como técnica inicialdediálisis trasunperiodode4 semanasdeadaptación en HD de alto flujo y 18 pacientes cambiaron de técnica dediálisis (17 desde HD de alto flujo y uno desde DP). Todos firmaron unconsentimiento informado y el estudio cumple con los principios de laDeclaracióndeHelsinkiysusúltimasrevisiones.

6.2.3. Variables:

Característicasbasales

Basalmenteserecogierondatosclínicosydemográficos,eltratamientoconinsulina, antidiabéticos y/o hipolipemiantes, parámetros de laboratoriometabólicos,nutricionaleseinflamatorios(HbA1c,triglicéridos,colesteroltotal,LDL,HDL,albúmina,prealbúminayPCR),medidasantropométricasylacomposicióncorporalporbioimpedancia.

Variablesduranteelseguimiento

Serecogióelvolumendesustituciónyelvolumenconvectivo(sustituciónmásultrafiltración)decadasesióndeHDF-OLysecalcularonlosvolúmenesmedios por sesión cada 4 meses. El volumen de sustitución se ajustóademásalasuperficiecorporalparaestandarizarladosisdeconvección.

Cada 4 meses se recogieron los parámetros de laboratorio y medidasantropométricas.En23pacientesse realizóotroanálisisdecomposicióncorporalporbioimpedanciadespuésdealmenosunañodeseguimiento.

6.2.4. Diálisis

Seutilizaronmonitores4008, 5008 (FMC®),AK200-Ultra,Artis (Baxter®),DBB-07yDBB-EXA (Nikkiso®)ydializadoresdealtapermeabilidadFX-80,FX-1000CorDiax(FMC®),Polyflux-210H(Baxter®),Elisio-21H(Nipro®)yuncaso de Sureflux-21H (Nipro®) por antecedentes de hipersensibilidad amembranas sintéticas. La prescripción del volumen de sustitución fueheterogénea(segúnlafraccióndefiltración,unvolumenobjetivo,controles


161

porpresiónuotros controles automatizadosde la tasade sustitución) yvariablealolargodelseguimiento,siempreconelobjetivodealcanzarlosmayores volúmenes posibles de sangre procesada y de sustitución. Elcontenidodeglucosaenellíquidodesustituciónfue100mg/dL.

6.2.5. Laboratorio

LasmuestrasdelaboratorioseextrajeronentodosloscasosantesdeiniciarlasegundasesióndeHDFdelasemana,despuésdeunperiodointerdiálisisde 44 horas. Las medidas de bioimpedancia espectroscópica (BodyComposition Monitor®, FMC) también se realizaron antes de iniciar lasegundasesióndeHDFdelasemana,trasdeunperiodode5minutosenreposoendecúbitosupino489.

6.2.6. Evolución

Secalcularonlasvariacionesdeparámetrosanalíticosenelprimeraño,alosdosaños,tresañosyalfinaldelseguimiento,secalcularonvariacionescuatrimestralesyanualescomoperiodos independientes,ysecalcularonlasvariacionesdecomposicióncorporalporbioimpedanciaenelperiodoentrelasdeterminaciones.


Se utilizó el programa SPSS Statistical Software, versión 21.0 (SPSS, Inc.,Chicago,IL,USA).SecomprobóelmodelodedistribucióndelasvariablescuantitativasmedianteeltestdenormalidaddeKolmogorov-Smirnoff.Lasvariablesseexpresancomoenlosestudiosanteriores(media±desviaciónestándar,mediana[rangointercuartílico],frecuenciasy/oporcentajes).Lasvariacionesdelasvariablesseanalizaroncomocambiosabsolutos,relativos(porcentajes), y respecto al tiempo transcurrido. La asociación entrevariablesserealizóutilizandotestnoparamétricos(Spearman,Wilcoxon,KruskalWallis,Fishertest)porelreducidotamañodelamuestra.Seutilizóel análisis de regresión lineal multivariante modelo “introducir” paraevaluar la asociación independiente con las variacionesenel tiempo. Seconsiderósignificativounvalordep<0,05conunICdel95%.


162

6.3. RESULTADOS

Losdatosclínicos,antropométricos,delaboratorioydelabioimpedanciaalinicio del estudio se recogen en la Tabla 18. El tiempo de seguimiento(tiempoenHDF-OL)fue40,4±26meses(mín:12,máx:101;mediana[RIC]:35 [19,5 – 63]meses). Al final del estudio 16 pacientes continuaban entratamientoconHDF-OL,2cambiaronaHDdealtoflujo,2recibieronuntrasplanterenal,y9(31%)habíanmuerto.

Elvolumendesustituciónmediofue26,9±2,9L/sesión(mín:20,5,máx:32,9L)o26,5±4,2L/1,73m2/sesión(mín:19,5,máx:40,3L/1,73m2).Nohubo variaciones significativas del volumen de sustitución a lo largo delseguimiento.

Se observó una correlación significativa entre el volumen de sustituciónmedio y el incremento de los niveles de HDL (r 0,385, p=0,039) yprealbúmina (r 0,404, p=0,003) a lo largo del seguimiento. AdemásencontramosunacorrelaciónsignificativaentreelvolumendesustituciónylareduccióndelosnivelesdePCRalaño(r-0,531,p=0,005),alosdosaños(r-0,463,p=0,046)yalfinaldelseguimiento(r-0,498,p=0,007).Alajustarel volumen sustituido a la superficie corporal, también se encontró unacorrelaciónsignificativaconlareduccióndelosnivelesdetriglicéridos(r-0,423,p=0,022).

LaTabla19muestra lasdiferenciasenlaevolucióndelosparámetrosdelaboratorioydelacomposicióncorporalenlospacientesconunvolumende sustitución por encima o por debajo de la media del estudio. Lospacientesconvolumendesustituciónmásbajo (<26,9 L/sesión) teníanmayoredadyunseguimientomásprolongado.Lospacientesconvolumendesustitución>26,9L/sesióntuvieronmayordescensoenlosnivelesdetriglicéridosyPCR,yunaumentodelascifrasdeHDL(Figura5).


163

Tabla18.Datosclínicos,antropométricos,delaboratorioybioimpedanciaaliniciodelestudio


164

Tabla 19. Diferencias en la evolución de parámetros de laboratorio ycomposicióncorporalenfuncióndelvolumendesustitución.


165

Figura 5.Diferencias en la evolución de los niveles plasmáticos según lamedia de volumen de sutitución (columna izquierda) y de volumen desustituciónajustadoalasuperficiecorporal(columnaderecha)

Figura1.Diferenciasenlaevolucióndelosnivelesplasmáticossegúnlamediadevolumendesustitución(columnaizquierda)ydevolumendesustituciónajustadoalasuperficiecorporal(columnaderecha).


166

Laedadsecorrelacionóconunmayordescensodealbúminaséricacadaaño(r-0,515,p=0,004)yalfinaldelseguimiento(r-0,655,p<0,001),conunmayordescensodeprealbúminacadaaño(r-0,617,p<0,001)yalfinaldelseguimiento(r-0,673,p<0,001),yconvolúmenesconvectivosmásbajos(r-0,516,p=0,004).

En el modelo 1 del análisis de regresión multivariante (Tabla 20)únicamente se mantiene la edad como predictor independiente de lareducción de prealbúmina a lo largo del seguimiento. En un segundomodelo sólo semantiene la asociación independiente con losnivelesdeprealbúminayelpesoaliniciodelestudio.

Tabla 20. Análisis de regresión lineal multivariante para la variación deprealbúmina en el seguimiento. Variables independientes del modelo 1:edad,volumendesustitución.Variablesindependientesdelmodelo2:edad,sexo, tiempo en hemodiafiltración on-line, volumen de sustitución,prealbúminabasal,variacióndeprealbúminaenelprimeraño,pesobasal.

MODELO1Coeficientesnoestandarizados

Coeficientestipificados t Sig.

B Errortíp. Beta(Constante) 12,497 23,682 ,528 ,602Edad -,418 ,141 -,528 -2,964 ,006Volumendesustitución ,432 ,647 ,119 ,667 ,510R2corregida:.300

MODELO2Coeficientesnoestandarizados

Coeficientestipificados t Sig.

B Errortíp. Beta(Constante) 16,007 31,911 ,502 ,624Edad -,221 ,166 -,248 -1,335 ,205Sexo -3,600 4,535 -,157 -,794 ,442Tiempodeseguimiento -,087 ,086 -,208 -1,023 ,325Volumendesustitución -,212 ,826 -,046 -,256 ,802Prealbúminabasal -,570 ,245 -,396 -2,326 ,037DPrealbúmina1eraño ,362 ,320 ,184 1,130 ,279Pesobasal ,314 ,141 ,361 2,223 ,045R2corregida:.655


167

Lascomparacionesentreelvolumendesustituciónyloscambiosanalíticospor periodos cuatrimestrales [n=271] mostraron una correlaciónsignificativaconundescensodeHbA1c(r-0,146,p=0,021),aligualquelascomparaciones por periodos anuales [n=72] (r -0,237, p=0,045). Unvolumendesustituciónmedioanual>26,6L/sesión(29,3±1,7versus23,9±1,9L/sesión)seasocióaundescensodeHbA1c(-0,51±1,24%versus0,01±0,88%,p=0,043).

Noseobservócorrelaciónentreelvolumendesustituciónylasvariacionesenelpeso,IMCoparámetrosdelabioimpedanciaenelperiodoentrelasdeterminaciones.

Noseencontrórelaciónentreelvolumenconvectivoylosparámetrosdelaboratorioocomposicióncorporalaliniciodelestudio.Lospacientesconvolumen convectivo más elevado (sustitución media > 26,9 L/sesión)finalizaronelestudioconnivelesmásaltosdeHDL(48,1±9,4mg/dLversus41,2±11,6mg/dL,p=0,025)ymásbajosdePCR(0,21[0,1–2,22]mg/dLversus1,01[0,15–6,96]mg/dL,p=0,001).

LospacientesentratamientoconestatinasfinalizaronelestudioconnivelesmásbajosdeLDL(60,5±29,5mg/dLversus80,2±27,8mg/dL,p=0,028),aunquenoseencontrarondiferenciassignificativasenlareduccióndelosnivelesduranteelseguimiento(-21,6±36,6mg/dLversus-4,1±32,1mg/dL,p=0,186).Unpacienterecibíaezetimibeasociadoaatorvastatina.

Ningúnpaciente inició insulinoterapia una vez iniciado el estudio.No serecogieroncambiosdedosisnidiscontinuacióndeinsulinoterapiaalolargodelseguimiento.Nohubodiferenciasenlaevolucióndelperfilmetabólico-nutricionalnienloscambiosdecomposicióncorporalenlospacientesconysininsulinoterapiaoantidiabéticosorales(linagliptina).


168

6.4. DISCUSIÓN

Elestudiosugiereque losaltosvolúmenesdesustituciónnosuponenunempeoramientodelperfilmetabólicoenlospacientescondiabetesmellitusenHDF-OL.Asumiendolainfusióndemáscantidaddeglucosaduranteeltratamiento,encontramosunamejoríadelperfilmetabólicoasociadaalosaltosvolúmenesconvectivos.

6.4.1. Balancedeglucosaenhemodiafiltraciónon-linepost-dilución

ElbalancedeglucosaalolargodeunasesióndeHDF-OLpost-diluciónnosolodependede laglucosa infundida, sinoqueestá condicionadaporeltransporteatravésdelamembranay,fundamentalmente,porlaglucemia.Deestamanera,existetransportedifusivo(altratarsedeunsolutodebajopeso molecular) y existe pérdida de glucosa por convección con laultrafiltracióndelaguaplasmática(conunSccercanoa1conmembranasde alta permeabilidad), tanto de la ganancia de fluidos del periodointerdiálisiscomodelexcesodeultrafiltraciónquehadereemplazarseenlalíneavenosa.

Laconcentracióndeglucosamásutilizadadelbañodediálisisy,enelcasode HDF-OL, del líquido de sustitución, es de 100-200 mg/dL490,491.Excluyendolapérdidadeglucosaporultrafiltraciónqueseproducesiexistebalancenegativo,latransferenciadeglucosadependerádeladiferenciadeconcentración entre la sangre y el líquido de diálisis (con 100mg/dL ennuestrocaso):

- lospacientesconglucemiasentornoa100mg/dLtendránunbalanceneutro de glucosa (tanto por difusión, como por ultrafiltración yreinfusióndellíquidodediálisis)

- los pacientes con glucemias > 100 mg/dL tendrán un balancenegativo de glucosa (tanto por difusión como por ultrafiltración yreinfusión del líquido conmenor concentración de glucosa que laplasmática)


169

- por tanto, únicamente los pacientes con glucemias < 100 mg/dLtendránunbalancepositivotantopordifusióncomoporconvección.

Delmismomodo,laspérdidasdeglucosaaleliminarlasobrecargahídricatambiénseránvariablesdependiendodelaglucemia(pérdidade1g/Ldeultrafiltraciónporcada100mg/dLdeglucemia).Comoenelcasodeotrossolutosdepequeñotamaño(p.ej.:urea),estaspérdidasporultrafiltraciónde la ganancia de fluidos no modifican la concentración plasmática deglucosa,aleliminarseenelultrafiltradoconunasconcentracionessimilares.

Según estemodelo, sólo con glucemias < 100mg/dL el incremento delvolumen de sustitución supone un pequeño aumento en la cantidad deglucosainfundida(porejemplo,10gramosmásdeglucosaalaumentarde25a35litroselvolumendesustituciónenunasesióndeHDF-OL),peroconglucemias>100mg/dLelaumentodelvolumendesustituciónsuponeunamayoreliminacióndeglucosaportransporteconvectivo(alultrafiltrarunaguaplasmáticaconmayorconcentracióndeglucosaquelainfundida).

Estosmodelosteóricosnotienenencuentalavariabilidaddelaglucemiaalolargodelasesión,queéstasevemodificadaporlasconcentracionesdeglucosa del baño y por múltiples mecanismos externos al tratamiento(hormonales,corticoides,catecolaminas,laingesta,etc.),nilainterferenciaentrelostransportesdifusivoyconvectivoeneldializador.

Lahipótesisdequeunamayorinfusiónpuedasuponerunamayorcargadeglucosa,aunquenoapoyalaprácticasugeridaderestringirelvolumendesustitución, podría plantear la realización de otros estudios utilizandodiferentes concentraciones de glucosa en el baño. Algunos estudios enpacientes no diabéticos en HD convencional no encuentran cambioshemodinámicosal eliminar la glucosadel líquido492, yes rarodesarrollarhipoglucemias con los baños de diálisis sin glucosa493. Aunque el usopotencial de líquidos de diálisis con concentraciones más bajas pudieraconllevarcambiosenelbalancedeglucosa,deberíanevaluarsetanto loscambiososmolaresderivadosdelamenorconcentracióndeglucosaenellíquido,comolasmodificacionesnecesariasenlaconductividad(paraevitardescensosbruscosen lavolemia)oen laconcentracióndepotasioenel


170

baño(alcondicionarunamenorsecrecióndeinsulinaymayoreliminacióndepotasio),y lasposiblesconsecuenciasdeestasmodificacionesa largoplazo (p.ej.: el aumento de la transferencia de sodio, o la depleciónintracelulardepotasioyelincrementoenelriesgodearritmias).

6.4.2. Evolucióndelperfilmetabólico

La mejoría del perfil metabólico en los pacientes con volúmenes desustitución más elevados deriva de una reducción de los niveles detriglicéridosyunincrementoenlascifrasdeHDL,queresultanenunmenoríndicedeaterogenicidad.Sinembargo,hayquedestacarquelaasociacióndel volumen convectivo con la evolución del perfil metabólico, aunqueclínicamenterelevante,pareceserleveoleve-moderada.Probablementeestoscambiosestánasociadosaunamenorinflamaciónsistémicaqueseobservadeformatempranatraseliniciodelatécnica.Mientrasquelaedadavanzadaserelacionaconunosvolúmenesconvectivosmásbajosypodríaexplicarlamejorevolucióndelosparámetrosnutricionalesenlospacientesjóvenes (conuntransporteconvectivomáselevado), losbeneficiosenelperfillipídicoeinflamatoriofueronindependientesdelaedad.

A pesar de una mayor infusión de glucosa, los pacientes con altosvolúmenesnotuvieronpeorcontrolglucémicode ladiabetes (HbA1c)nimás hipertrigliceridemia. La asociación entre los altos volúmenes y undescenso de HbA1c al aumentar la muestra (por periodos de tiempo)apuntaaunmejorcontrolmetabólicoenestospacientes,apesardetenerunamejorevolucióndeparámetrosnutricionalesyde,probablemente,unamayoringestadietética.

Estos resultados sugieren que los altos volúmenes no inducen cambiosnegativosodeletéreosenelcontrolmetabólicoolacomposicióncorporaldelospacientesdiabéticosenHDF-OL,ypermiteasumirlainfusióndeunapequeñacantidadmásdeglucosaalincrementarelvolumendesustitución.


171

Mientras que la mayoría de estudios encuentran que el tratamientofarmacológicoparaelcontroldelosfactoresderiesgocardiovascularnoesclaramenteefectivoenlareduccióndeloseventosodelamortalidaddelos pacientes en diálisis494, varios ensayos clínicos sí encuentran estamejoríaconlaHDF-OL.Enestesentido,ningúnensayohademostradounclaroefectobeneficiosoenelmanejode ladislipemiaen laenfermedadrenalcrónicaendiálisis495,496,497,peroenestecasolapropiatécnicapodríacontribuir a la mejoría de estos pacientes, independientemente de laintervenciónfarmacológicaplanificadaanteriormente.

AligualquelosbeneficiosdelaHDF-OLydelosaltosvolúmeneshansidoatribuidosamúltiplesmecanismos(mejordepuracióndetoxinasurémicas,menor inflamación,más estabilidadhemodinámica,menor temperatura,etc.)459,probablementelamejoríadelcontrolmetabólicotambiéntengaunorigenmultifactorial,ynosepuededescartarqueestamejoríaseaenparteresponsabledelareduccióndelriesgocardiovasculary lamortalidad.Deformaglobal,nohaysuficienteevidenciaparaelegirunatécnicadebajaeficacia convectiva en ninguna población de pacientes en diálisis, ytampoco para restringir el transporte convectivo en los pacientesdiabéticosenHDF-OLporelcontenidodeglucosadellíquidodesustitución.

6.4.3. Limitaciones

Laprincipallimitacióndelestudioessureducidotamañomuestralparaeldiseño observacional, que no permite asumir beneficios del transporteconvectivoenelperfilmetabólico.Porotrolado,variosfactoreshanpodidoinfluirenlacantidaddevolumenconvectivoalcanzado,tantodependientesdelpaciente (edad, composicióncorporal, anemiayhemoconcentración,etc.) hasta la utilización de diferentes monitores y dializadores. Otraslimitaciones incluyen la variabilidad del periodo de seguimiento, nodisponerdeloscambiosdedosisolaretiradadeinsulinaehipolipemiantes,yelvalordudosodelosnivelesplasmáticosdelípidosodeHbA1cenlospacientesendiálisis.


172

6.5. CONCLUSIONES

- No existe evidencia para limitar el transporte convectivo en lospacientesdiabéticosenhemodiafiltraciónon-lineporelcontenidodeglucosadellíquidodesustitución.

- La hemodiafiltración on-line con altos volúmenes de sustituciónpuedeaportarunamejoríadelcontrolmetabólicoenlospacientesdiabéticos,quepodríaestarcontribuyendoalbeneficioenelcontroldelriesgocardiovascular.

173

CAPÍTULO7:ELIMINACIÓNDEMOLÉCULASMEDIASENHEMODIÁLISISEXPANDIDA


175

CAPÍTULO 7: ELIMINACIÓN DEMOLÉCULASMEDIAS EN HEMODIÁLISISEXPANDIDA

7.1. OBJETIVO

ElobjetivodeesteestudiofueevaluarlosmecanismosdeeliminacióndetoxinasurémicasenHDx,conmembranasMCOyHRO.



AnálisisobservacionalprospectivodelascaracterísticasdeHDxencatorcepacientesentratamientoconHDF-OLdemantenimiento.Enundíamediode la semana, se realizó una sesión de HDx con Theranova-500 (BaxterInternationalInc.,Deerfield,IL,USA)bajocondicionessimilaresdediálisis:Qb400mL/min,Qd700mL/min,temperaturadelbaño35.5ºCyduración240minutos. Las características del dializador fueron: superficie 2,0m2,diámetrodelcapilar180µm,grosordepared35µm,yKUF59mL/h/mmHg.TodaslassesionessellevaronacaboutilizandoelmonitorDBB-EXA(NikkisoInc., Tokyo). La composición y conductividad del líquido de diálisis, laanticoagulación del sistema, y el volumen y patrón de ultrafiltración seindividualizarondeacuerdoalaprescripciónhabitualdediálisis.

7.2.2. Pacientes



- ERCavanzadaconmásde6mesesenHDF-OLpost-dilución.


176

- Qbhabitual≥400mL/min

Loscriteriosdeexclusiónfueron:

- Problemasdeaccesovascular,eventosclínicosuhospitalizacionesenlosúltimos3meses

- Antecedentesdehipersensibilidadamembranassintéticas.

De los34pacientesdenuestraunidaddediálisisquecumplíantodos loscriterios, se seleccionaron 14 pacientes al azar para la realización delestudio.Lospacientesincluidosfirmaronunconsentimientoinformado,yelestudiocumpleconlaDeclaracióndeHelsinkiysusúltimasrevisiones.

7.2.3. Laboratorio

Se extrajeron muestras de sangre pre-diálisis, post-diálisis y a los 60minutosdelasesiónalaentrada(pre-filtro)yalasalida(post-filtro)delasangredeldializadorparamedirlosnivelesplasmáticosdetoxinasurémicasde pequeño tamaño ymoléculasmedias (urea [60 Da], fosfato [96 Da],creatinina[113Da],β2m[11.8KDa],cistatinaC[13KDa],mioglobina[17.2KDa]yprolactina[23KDa])ylosnivelesdealbúminasérica(66KDa).

Secalcularonlastasasdeexcreción(olosER)ylosaclaramientostotales(KD)del dializador a los60minutos,desdeel compartimento sanguíneo,tantodetoxinasurémicascomodealbúmina.TambiénsecalcularonlosPRdedichossolutosdurantelasesióncompleta,enlaprimerahora,yenlastres últimas horas para evaluar su eliminación a lo largo de la sesión,utilizandolassiguientesfórmulas:

ER=([Soluto]prefiltro–[Soluto]postfiltro)/[Soluto]prefiltro

KD=Qb·ER

PR=100·([Soluto]pre–[Soluto]post])/[Soluto]pre


177

Paracalcular losPRdealbúmina, losnivelesdealbúminaa los60 y240minutos([Alb]post)secorrigieronconlaultrafiltracióntotaldelasesión,enlas tres últimas horas o en la primera hora de acuerdo al periodocorrespondiente236:

[𝐴𝑙𝑏𝑃𝑜𝑠𝑡]′ =[𝐴𝑙𝑏]𝑝𝑜𝑠𝑡

1 + (𝑈𝑙𝑡𝑟𝑎𝑓𝑖𝑙𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛)0.2 · 𝑃𝑒𝑠𝑜𝑝𝑟𝑒𝑑𝑖á𝑙𝑖𝑠𝑖𝑠 − 𝑈𝑙𝑡𝑟𝑎𝑓𝑖𝑙𝑡𝑟𝑎𝑐𝑖ó𝑛

Losparámetrosdeviscosidadsanguínea[hemoglobina,hematocrito[HTC],proteínas totales [Cp], albúmina y gammaglobulinas] se determinaron alinicio y a los 60 minutos para calcular la presión oncótica498 (π) y laviscosidadplasmáticaysanguínea499(µ)conlasfórmulas:

π=[2.1·Cp]+[0.16·(Cp)2]+[0.009·(Cp)3]

µ = 0.6915 · 1 +1.22 − 1 · 𝐶𝑝

7 · 1 + 2.5 · 𝐻𝑇𝐶100

7.2.4. Parámetrosdelmonitordediálisis

Utilizando diferentes sensores de presión, cada hora se recogieron lapresiónarterial(PA),lapresióndelasangrealaentrada(Pbi)ysalidadeldializador(Pbo),lapresióndellíquidodediálisisalaentrada(Pdi)ysalidadeldializador(Pdo),ylapresióntransmembrana(PTMm).CadahorasecalculólaPTMmedia(PTMc)apartirdelaspresionesalaentradaysalidadecadacompartimento[PTMc=(Pbi+Pbo)–(Pdi+Pdo)],laPTMalaentrada[PTMi=(Pbi–Pdo)] y salidadeldializador [PTMo=(Pbo–Pdi)], y la caídadepresiónenamboscompartimentos.

Otros parámetros del monitor de diálisis fueron Qb, Qd, ultrafiltración,aclaramiento de urea por absorbancia de luz ultravioleta (Dialysis DoseMonitor®,Nikkiso)(KDDM),lareduccióndeureaporabsorbancia(PRUDDM)yelKt/Vobtenidoporabsorbancia(KDDM)yunabioimpedanciapre-diálisis(V)(Kt/VDDM),utilizandolafórmuladeDaugirdasparaelspKt/V500.


178

7.2.5. Estimacióndelosvolúmenesconvectivos

El transporte convectivo se estimó utilizando diferentes modelos semi-empíricospreviamenteutilizadosparacuantificar lafiltracióninternaconTheranova501.LosmodelossedesarrollaronutilizandoPbi,Pbo,Pdi,Pdoylascaracterísticas del dializador proporcionadas por el fabricante (KUF: 59mL/h/mmHg;superficiedemembrana:2m2).EláreabajolacurvadePTM(ABCPTM) en el eje axial del dializador representa los flujos de DF/BF(filtracióndirecta/retrofiltración).ElflujodeDF(QDF)seobtuvoapartirdeláreadondeocurreDF(ADF)ydelaPTMmediaeneláreadeDF,yelflujodeBF(QBF)seobtuvoapartirdeláreadeBF(ABF)ydelaPTMmediaenesaáreadeBF:

QDF=KUF·ADF·PTMDF

QBF=KUF·ABF·PTMBF

El primermodelo “lineal” (Modelo A1) se obtiene asumiendo una caídalinealdelapresiónenamboscompartimentos,yportantounperfillinealdelaPTMalolargodeldializador.Elpuntodecorte(Xo)entrelaslíneasquedescriben las presiones de ambos compartimentos refleja la sección deldializadordondeelflujodeultrafiltracióncambiadeDFaBF,ysecalculóconlafórmula:

𝑋𝑜(A1) =𝑃𝑑𝑜 − 𝑃𝑏𝑖

𝑃𝑏𝑜 − 𝑃𝑏𝑖 − (𝑃𝑑𝑖 − 𝑃𝑑𝑜) =𝑃𝑇𝑀𝑖

∆𝑃𝑏 + ∆𝑃𝑑

Enotraversióndelmodelolineal(ModeloA2),seañadiólapresiónoncóticadelasangre(π)alafórmulaanterior:

𝑋𝑜(A2) =𝑃𝑑𝑜 − (𝑃𝑏𝑖 − 𝜋)

(𝑃𝑏𝑜 − 𝜋) − (𝑃𝑏𝑖 − 𝜋 ) − (𝑃𝑑𝑖 − 𝑃𝑑𝑜) =𝑃𝑇𝑀𝑖 − 𝜋∆𝑃𝑏 + ∆𝑃𝑑


179

El segundomodelo“geométrico” (ModeloB1) tambiénasumeunacaídalineal de la presión en ambos compartimentos, pero con diferentespendientesparalaslíneasquecaracterizanlossegmentosdeDFydeBF.Estemodeloasumeque,enausenciadeultrafiltración,elABCPTMparalaDFy el ABCPTM para la BF deben ser equivalentes para asegurar el controlvolumétrico;encasodeexistirultrafiltración,elABCPTMparalaDFdebesermayorqueelABCPTMparaBF,yesequivalentealasumadelABCPTMparaBFmás laPTMnecesariaparaalcanzar laultrafiltraciónprogramada(PTMuf)(QDF=QBF+QUF).Elpuntodecorte(xo)entrelaslíneasdepresiónsecalculóconlafórmula:

𝑃𝑇𝑀𝑖 · 𝑋𝑜

2 =𝑃𝑇𝑀𝑜 · (1 − 𝑋𝑜)

2 + 𝑃𝑇𝑀𝑢𝑓

Demaneraque:

𝑋𝑜(B1) =𝑃𝑇𝑀𝑜 + (2 · 𝑃𝑇𝑀𝑢𝑓)

𝑃𝑇𝑀𝑖 + 𝑃𝑇𝑀𝑜

En otra versión del modelo geométrico (Modelo Β2), se añadió π a lafórmulaanterior:

𝑋𝑜(B2) =𝑃𝑇𝑀𝑜 + 𝜋 + (2 · 𝑃𝑇𝑀𝑢𝑓)

𝑃𝑇𝑀𝑖 + 𝑃𝑇𝑀𝑜

Los modelos A2 y B2 consideran el efecto de la presión oncótica en eltransporteconvectivo,porloquesedescontódelaPTMDFparacalcularQDF,y se añadió a la PTMBF para calcular QBF. Ambosmodelos endienden lapresiónoncóticacomounvalorconstantea lo largodeldializadorya lolargodelasesión.Lapresiónoncóticapre-diálisisseutilizóparaestimarlosvolúmenesdeDF/BFtotalesdurantetodalasesión,ylapresiónoncóticaalos60minutosseutilizóparacalcularlosflujosdeDF/BFenlaprimerahora.


180

7.2.6. Medidasdeeficacia:mecanismosdetransporteparalaeliminacióndesolutos

Losaclaramientosconvectivos (Kc) secalcularonapartirdelQDFa los60minutos y de distintos Sc teóricos [Kc = QDF · Sc]. De acuerdo a lascaracterísticas de lamembrana (MWRO ≈ 12 KDa,MWCO ≈ 50 KDa), yasumiendo una reducción lineal del Sc conforme aumenta el pesomolecular,losScteóricosparalasmoléculasmediasestudiadasfueron:Scβ2m 0,90; Sc cistatina C 0,88; Scmioglobina 0,79; Sc prolactina 0,67. SeutilizóunSc≈0,01paralaalbúminayunSc≈1paralossolutosdebajopesomolecular.Losaclaramientosdifusivos(Kd)alos60minutosseestimaronapartirdeladiferenciaentrelosaclaramientostotalesdeldializador(KD)ylosaclaramientosconvectivosenesemomento(Kd=KD–Kc).

La transferencia de masas global (TMovr) se estimó a partir de losaclaramientostotalesdeldializador(KD)conlafórmula:

𝑇𝑀𝑜𝑣𝑟 = 𝐾 ·𝑆𝑜𝑙𝑢𝑡𝑜 𝑝𝑟𝑒 − 𝑆𝑜𝑙𝑢𝑡𝑜 𝑝𝑜𝑠𝑡

𝐿𝑛 𝑆𝑜𝑙𝑢𝑡𝑜 𝑝𝑟𝑒𝑆𝑜𝑙𝑢𝑡𝑜 𝑝𝑜𝑠𝑡

· 𝑇𝑖𝑒𝑚𝑝𝑜

Losaclaramientosglobales(Kovr)secalcularonapartirdelasTMovryeláreabajolacurvadelosnivelesplasmáticos(ABC),conlafórmula502:

𝐾𝑜𝑣𝑟 =𝑇𝑀𝑜𝑣𝑟𝐴𝐵𝐶

𝐴𝐵𝐶 =( 𝑆𝑜𝑙𝑢𝑡𝑜 𝑝𝑟𝑒 + 𝑆𝑜𝑙𝑢𝑡𝑜 1ℎ)

2 ·60240

+( 𝑆𝑜𝑙𝑢𝑡𝑜 1ℎ + 𝑆𝑜𝑙𝑢𝑡𝑜 𝑝𝑜𝑠𝑡)

2 · 180240

Losaclaramientosconvectivosglobales(Kovr(c))seestimaronapartirdelQDFmedio y los Sc teóricos. Los aclaramientos difusivos globales (Kovr(d)) secalcularonconladiferenciaentreKovryKovr(c)(Kovr(d)=Kovr–Kovr(c)).


181


Se utilizó el programa SPSS Statistics, versión 21 (SPSS, Inc., Chicago, IL,USA).SeutilizóeltestdeKolmogorov-Smirnovparaanalizarelpatróndedistribucióndelasvariables.Losresultadosdescriptivosseexpresancomomedia ± desviación estándar para las variables de distribución normal,mediana (rango intercuartílico) para las variables cuantitativas condistribuciónnonormal,yporcentajesparalasvariablescualitativas.Dadoelpequeñotamañomuestral,seutilizarontestnoparamétricos(Spearman,WilcoxonyMann-Whitney)paraanalizar laasociaciónentre lasvariablesdeeficacia,eltransporteconvectivo,lascaracterísticasdelospacientesylaeliminación de moléculas. Se consideró un valor de p < 0.05estadísticamentesignificativoconunICdel95%.


182

7.3. RESULTADOS

7.3.1. Característicasdelospacientes

Los datos demográficos, las características de los pacientes relacionadascon ladiálisis, lasmedidasantropométricasy lacomposicióncorporal semuestranenlaTabla21.

Tabla21.Característicasdelospacientes Media±DSa

Porcentaje;[n]bEdad(años) 64,6±17,6Sexo:varón(%;[n]) 71,4;[10]EtiologíadelaERC(%;[n]):

- Diabetes- Glomerular- Vascular- EPQAD- Intersticial- Otras/Desconocida

21,4;[3]14,3;[2]14,3;[2]14,3;[2]7,1;[1]28,6;[4]

Trasplanterenalprevio(%;[n]) 7,1;[1]Tiempoendiálisis(meses) 49,6±36,2Diuresisresidual>500mL/día(%;[n]) 35,7;[5]Accesovascular(%;[n]):

- FístulaAV- PrótesisAV- CVC

78,6;[11]7,1;[1]14,3;[2]

Medidasantropométricasycomposicióncorporal:- Pesopre-diálisis(Kg)- Pesopost-diálisis(Kg)- IMC(Kg/m2)- Superficiecorporal(m2)#- VDU(L)*

68,5±18,967,0±19,222,8±4,931,77±0,2637,8±11,7

ERC:enfermedadrenalcrónica.EPQAD:enfermedadpoliquísticaautosómicadominante.AV:arterio-venosa.CVC:

catétervenosocentral.VDU:volumendedistribucióndelaurea.#SuperficiecorporalsegúnlafórmuladeDuBois

&DuBois.*VDUobtenidoporbioimpedanciaespectroscópica.a: lasvariablescuantitativasseexpresancomo

mediaydesviaciónestándar.b:lasvariablescualitativasseexpresancomoporcentajesyvaloresabsolutos.


183

7.3.2. Característicasdeladiálisis

ElQbmedioefectivofue401,4±3,1mL/min,conQbdebomba428,3±20,6mL/minyPA-103,5±42,5mmHg.Elpesopre-diálisisfue68,5±18,9Kgyel volumen de ultrafiltración 1,47 ± 0,89 L. La Tabla 22 muestra losparámetrosdediálisisobtenidoscadahoradelapantalladelmonitor.


184

Tabla22.Parámetrosdediálisisobtenidosdelmonitor


185

7.3.3. Transporteconvectivo

LaFigura6describelaspresionesdelasangreydel líquidodediálisis,elperfil de la PTM a lo largo del eje axial del dializador, y los volúmenesconvectivosestimadosapartirdecadamodelosemi-empírico.LastasasdeDFmáselevadasseestimaronen1876,7±233,8mL/hy1717,9±218,4mL/hconlosmodelosgeométricosB1yB2,respectivamente.

Figura6.Presionesenelcompartimentosanguíneoyelcompartimentodellíquido de diálisis a lo largo del dializador (gráficos superiores), presióntransmembrana a lo largo del eje axial (gráficos medios), y volúmenesconvectivos estimados obtenidos con cada uno de los modelossemiempíricos(tablasinferiores)


186

Losanálisisdesangrepre-diálisismostraronhemoglobina11,1±1,3g/dL,hematocrito32,7±4,3%yproteínastotales6,31±0,67g/dL(albúmina3,78±0,43;gammaglobulinas1,14±0,38).Lapresiónoncóticadelasangrepre-diálisis fue 22,0± 3,5mmHg y la viscosidad sanguínea1,51± 0,1 cP. Lapresiónoncóticaalos60minutosfue20,7±3,4mmHg.

Niveles más altos de hemoglobina se asociaron con mayor transporteconvectivoestimadoentodoslosmodelos(volumendeDF:ρ=[,609–,825],p=[0,023–<0,001];volumendeBF:ρ=[,561–,759],p=[0,037–0,002]),enrelaciónconunamayorPTMi(ρ=,829,p<0,001)yPTMo(ρ=-,535,p=0,049).Las proteínas totales sólo se asociaron conmayor volumen deDF en elmodelo A1 (ρ=,548, p=0,042) ymayor volumen de BF en elmodelo A2(ρ=,542,p=0,045)yB1(ρ=,559,p=0,038).NoseobservóasociaciónentrelosnivelesdealbúminaogammaglobulinasylosvolúmenesdeDF/BF.

7.3.4. Eficaciaenlaeliminacióndetoxinasurémicas

LosnivelesplasmáticosdetoxinasurémicasyalbúminaysuPRalolargodelasesiónseresumenenlaTabla23,mientrasquelosaclaramientosylaTMdecadasolutoseincluyenenlaTabla24.


187

Tabla23.Nivelesplasmáticosdetoxinasurémicasyreducciónrelativaalolargodelasesióndehemodiálisisexpandida


188

Tabla24.Ratiodeexcreción,aclaramientosalos60minutos,transferenciademasasyaclaramientosglobalesdetoxinasurémicas


189

La Figura 7 representa la contribución de los transportes por difusión yconvección a los aclaramientos globales de cada soluto. Para todos lossolutos,elKdfuemayorquesutransporteporconvección(todosp<0,001)exceptoenelcasodeprolactina,enlaquenohubodiferencias.

Figura7.Aclaramientostotales,convectivosydifusivos.7A:Aclaramientosmedidosalos60minutos;7B:Aclaramientosglobales.A)

B)


190

LosaclaramientosdifusivosdetodoslossolutossecorrelacionaronconsuKD(ρ=[,899–,987],todosp<0,001).ElQDF,yportantolosKccalculados,secorrelacionaronnegativamenteconlosaclaramientosdeureaycreatininaentodoslosmodelos(urea:ρ=[-,736–-,793],p=[0,003–0,001];creatinina:ρ=[-,565 – -,675], p=[0,035 – 0,008]), siendo aún mayor la correlaciónnegativaconlosaclaramientospordifusión(urea:ρ=[-,855–-,908],todosp<0,001];creatinina:ρ=[-,714–-,793],p=[0,004–0,001]).Porelcontrario,losflujosdeDF/BFsecorrelacionarondirectamenteconelaclaramientodemioglobinaenelmodeloA1(ρ=,653,p=0,011paraelQDFyρ=,604,p=0,022paraelQBF)yA2(ρ=,587,p=0,027paraelQDFyρ=,723,p=0,003paraelQBF).EnelmodeloA2,elQBFtambiénseasocióamayorKddemioglobina(ρ=,600,p=0,023).

El KDDM se correlacionó con el KD de urea (ρ=,552, p=0,041) y creatinina(ρ=,688,p=0,007).ElKt/VDDMyelPRUDDMsecorrelacionaroncontodoslosPRde toxinasurémicas (ρ=[,661– ,941], p=[0,010–<0,001] yρ=[,648–,943],p=[0,012–<0,001],respectivamente).

7.3.5. Factoresrelacionadosconlaeliminacióndetoxinasurémicas

Losnivelesdealbúminapre-diálisissecorrelacionaronnegativamenteconelPRdeurea (ρ=-,654,p=0,011),creatinina(ρ=-,612,p=0,020),β2m (ρ=-,592,p=0,026)ycistatinaC(ρ=-,601,p=0,023),ylosnivelesdehemoglobinase asociaron negativamente con el PR de β2m (ρ=-,539, p=0,047). LapresiónoncóticayviscosidadsanguíneassóloseasociaronconmenorPRdeβ2m(ρ=-,548,p=0,042yρ=-,530,p=0,05,respectivamente).

Todos losPRsecorrelacionaronnegativamenteconelpeso, lasuperficiecorporalyelaguacorporal,siendolacorrelaciónmásfuerteconelvolumendedistribucióndeureamedidopor bioimpedancia (PRdeureaρ=-,934,p<0,001;PRdecreatininaρ=-,908,p<0,001;PRdefósforoρ=-,714,p=0,004;PRdeβ2mρ=-,868,p<0,001;PRde cistatinaC:ρ=-,846,p<0,001;PRdemioglobinaρ=-,635,p=0,015;PRdeprolactinaρ=-,692,p=0,006).


191

En un análisis de regresión multivariante incluyendo el volumen dedistribucióndeurea,laalbúminaséricapre-diálisisy,encasodelaβ2m,losparámetros de viscosidad sanguínea, sólo el volumende distribución deurea se mantuvo como un predictor independiente de la reducción demoléculas(urea:β=-,835,p<0,001;creatinina:β=-,601,p=0,023;β2m: β=-,679, p=0,016; cistatinaC:β=-,601, p=0,023). Los PR finales de todas lastoxinas urémicas se correlacionaron con el Kt/VDDM (ρ=[,661 – ,941],p=[0,010–<0,001]).


192

7.4. DISCUSIÓN

Elanálisisde losmecanismosdeeliminacióndetoxinasurémicascon lasmembranas HRO sugiere que la difusión juega un papel esencial en laeliminacióndeunaampliavariedaddemoléculas,almenoshasta23000Da. El uso de estas membranas HRO podría cambiar el conceptoampliamente difundido de que la difusión únicamente es útil para laeliminacióndepequeñossolutos156,503.Porlotanto,nosonnecesariosaltosvolúmenes convectivos para conseguir una eliminación efectiva demoléculasmedias.LaHDxpodríabeneficiarespecialmentealospacientesconlimitacionesparaconseguiruntransporteconvectivoeficaz.

Los resultados de eficiacia fueron similares a los encontrados en otrosestudiosrecientesenHDx188,504ycomparablesalosalcanzadosenHDF-OLpost-dilución. Como se observa en la Figura 7, los aclaramientos deldializador(KD)detodaslasmoléculassuperarondeformaexageradasuKc.Descartando el componente convectivo del aclaramiento total, yasumiendolaausenciadeadsorcióndemoléculasalamembrana,puedededucirse que los mecanismos de transporte difusivo juegan un papelprincipalenlaeliminacióndeestossolutos.

7.4.1. Transporteconvectivo

Numerososestudioshanintentadocuantificareltransporteconvectivoporfiltracióninternadentrodeldializadorutilizandodiferentesmétodos505,506.Losmodelossemi-empíricossuponenmúltipleserroresenlaestimacióndelosflujosdeDF/BF.LosmodeloslinealessobreestimanlastasasdeBF,locualnoescompatibleconelcontrolvolumétrico.Losmodelosgeométricoscumplieronconelvolumendeultrafiltraciónyfueronacordesalbalancedefluidoseneldializador(DF=BF+ultrafiltración).ElmodeloB2queincluyelaspresionesoncóticaspretendeaumentarlaprecisión,peroprobablementeinfraestimalacaídadelapresióndelasangredurantelaDF(Figura6).

Otrosmodelosmatemáticosnolineales,másrigurosos, incluyencambiosen la presión oncótica y el hematocrito como consecuencia de lahemoconcentración a lo largo del dializador para calcular los QDF y QBF


193

locales507,508.EstosmodelosinvitrohanestimadotasasdeDF/BFde1978mL/h(conbalanceneutro)conTheranova-500yunQb400mL/min501, locualrepresentaunvolumenconvectivoestimadoligeramentemayorqueestosvaloresinvivoconlosmodelosB1oB2(5%y13%,respectivamente).

Las tasas de DF estimadas más altas supondrían un Kc máximo (paramoléculasconSc≈1)de31mL/min,porloqueserequeriríanvolúmenesde DF/BFmuchomayores para alcanzar unos aclaramientos totales tanelevadosúnicamenteporconvección.

OtroaspectoaconsiderareselvalorrealdelScdurantelaprácticaclínica.El valor de Sc para un soluto y membrana determinados se determinaempíricamenteenausenciadegradientededifusiónduranteexperimentosdeultrafiltraciónaislada.Sinembargo,laspropiedadesefectivasdecribadosondiferentesa losvalores idealesdebidoa la interferenciadecélulasyproteínas en el compartimento sanguíneo y otros fenómenos como lapolarizaciónenlainterfazsangre-membrana154.Portanto,losvaloresdeScin vitro utilizados para los cálculos probablemente sobreestiman losaclaramientosconvectivosy,comoconsecuencia,elpapeldel transportedifusivopuedeseraúnmásimportante.

7.4.2. Transportedifusivo

El desarrollo de estas membranas con “elevado tamaño del poro”probablemente ha conducido a que un rangomás amplio demoléculaspuedansereliminadasdeformaeficientepordifusión.Comosemuestraen lasTablas23y24, laeliminacióndesolutosdisminuyeamedidaqueaumenta su tamaño, tanto en el dializador (ER, KD) como la eliminaciónglobala lo largode la sesión (PR,MTovr).Unaspectoa señalaresque lareducciónde losaclaramientosconelaumentodel tamañomolecularesproporcionalmentemuchomayorqueeldescensoenelScy,portanto,nopuede explicarse únicamente por la reducción del Kc. Sin embargo, lareducciónenlosKdconelaumentodeltamañoesproporcionalmentemásconsistenteyparaleloalareducciónenelKD(Figura7).Lareduccióneneltransporte difusivo probablemente está condicionando una menormovilidaddelossolutosmásgrandesconformeaumentasutamaño.


194

Paramoléculasporencimade20KDa(comoprolactina),lacontribucióndelKd se reduce hasta ser comparable con la del Kc, lo cual determina unacontribución equiparable de ambos mecanismos de transporte en sueliminación.Noobstante,estareducciónprogresivaenelKdconelaumentodeltamañocondicionaqueladifusiónesperadademoléculas>25–30KDaseamínimaodespreciable,mientrasqueeltransporteconvectivopuedeircobrando mayor importancia. La falta de información acerca de lasmoléculasdemayortamañoque laprolactinaesuna limitaciónprincipaldelestudio,yaquesehaobservadounaeliminacióneficazdeestastoxinascon la HDx. Se requierenmás estudios para evaluar losmecanismos detransportedeotrossolutosdealtopesomolecularconestasmembranas.

Deformasimilaralainteracciónentreladifusiónylaconveccióndescritaen con otras técnicas509, se encontró una correlación negativa entre ladifusióndepequeñossolutos(ureaycreatinina)yeltransporteconvectivo.Porelcontrario,laasociacióndelaclaramientodemioglobinatantoconsuKd como con el QDF podría sugerir que ambos mecanismos (difusión yconvección)podríansercomplementariosenlaeliminacióndemoléculasmedias,másquecompetitivos.

Mientras que la viscosidad sanguínea influye en los volúmenes detransporte convectivo estimados, no tuvo relación con la eliminacióndemoléculas,locualseexplicaprobablementeporelpapelpredominantedeladifusiónensueliminación.Porotro lado, laasociacióndelKt/Vcon laeliminacióndepequeñossolutosylasmoléculasmediasestudiadas(hasta23 KDa) también podría reflejar la importancia del transporte difusivo.DadoqueelKt/Vcontinúasiendolareferenciaparalaestandarizacióndeladosisdediálisis43,510,estehallazgoañadelaposibilidaddeutilizarelKt/Vcomounmétodonoinvasivo,ajustadoacadapacienteyon-line(entiemporeal) paramonitorizar la eficacia de laHDxen la eliminaciónno sólodepequeñossolutos,sinotambiéndemoléculasmedias.

7.4.3. Adsorción

Los resultados se obtuvieron asumiendo la ausencia de absorción desolutos a la membrana. Sin embargo, la exposición de la sangre a la


195

superficiedemembranaresultaenlaadsorciónsignificativadeproteínas,locualtieneunimpactosignificativoenlaeliminacióndesolutos511.Dadala reducción progresiva tanto de la difusión como de la convecciónconformeaumentaelpesomolecular(debidoaunamenormovilidaddelossolutos,ydebidoaunareducciónenelSc,respectivamente),laadsorciónpuede tener una mayor importancia relativa con las moléculas másgrandes.Aunquelaadsorciónesdifícilmentemedibleenlaprácticaclínica,otros estudios comparando aclaramientos medidos desde elcompartimento sanguíneo con los aclaramientos obtenidos a partir dellíquido de diálisis podrían estimar de forma aproximada la adsorción desolutosconestasmembranas.

7.4.4. Aplicabilidad

LaprincipalventajadelasmembranasHROeslaposibilidaddedesarrollarla HDx con los sistemas clásicos de HD convencional, con una eficaciadepurativa similar o incluso superior a las membranas de altapermeabilidad,ysinlanecesidaddefluidosnisistemasdesustitución.Lamayoría de situaciones en las que no se puede alcanzar un transporteconvectivo eficaz (limitaciones en Qb, hemoconcentración, etc.)probablemente podrían beneficiarse de la prescripción de HDx paraobtenerunaadecuadadepuracióndetoxinasurémicas,peroserequierenmásestudiosparaevaluarlosbeneficiosclínicosdeestasmembranas.

Unaspectoimportantequedeberíaseraclaradoacercadelosvolúmenesde transporte convectivo estimados, que parecen ser similares a los deotras técnicas como laHDde alto flujoo técnicas convectivas de “baja-eficiencia”470,esquepodríaplantearelusodemembranasHROcuandosecumplenlascondicionesdelaguaparaHDdealtoflujo,peronoparaHDF-OL.Sinembargo,dadoslosresultados,deberíatenerseencuentaquelasendotoxinas (lipopolisacáridos, 5227 Da) u otros solutos del dializadopodrían ser transferidos al paciente en grandes cantidades, no sólomediante transporte convectivo por retrofiltración, sino también pordifusiónatravésdelamembrana.


196

7.5. CONCLUSIONES

- Losresultadossugierenqueeltransportedifusivoesunmecanismoprincipal de eliminación de moléculas medias en hemodiálisisexpandida.

- La hemodiálisis expandida ofrece una depuración eficiente demoléculasmediassinlanecesidaddealtosvolúmenesconvectivos,por lo que podría beneficiar a todos aquellos pacientes conlimitacionesparaalcanzarunadosiseficazdeconvección.

197

CAPÍTULO8:CONCLUSIONES


199


1. La composición corporal influye en la eliminación de moléculasmediasdedistintostamañosydetoxinasunidasaproteínas.

2. Elvolumendeaguaextracelularyelvolumendeaguaintracelularsonlosúnicosparámetrosdecomposicióncorporalasociadosdeformaindependienteaunamenorreducciónrelativadeβ2-microglobulina,cistatinaCymioglobina.

3. El ratio “volumen convectivo / agua extracelular” predice lareduccióndemoléculasmediasytoxinasunidasaproteínas,yesunmarcador sencillo y fácil de obtener para evaluar la eficacia deltransporteconvectivoenhemodiafiltraciónon-line.

4. Elratio“volumenconvectivo/aguacorporaltotal”tieneunautilidadsimilaralíndiceanterior,conunaasociaciónmásdébil.

5. La estandarización del volumen convectivo con la composicióncorporal podría ser de utilidad para la prescripción de terapiasindividualizadas,aunqueserequierenmásestudiosparaevaluar lautilidaddeestosíndicesenlasupervivenciadelospacientes.

6. Lahemodiafiltraciónon-lineconaltosvolúmenesconvectivosnoserelacionaconlapresenciaoeldesarrollodemalnutrición.

7. Laspérdidasdealbúminayotrassustanciasenellíquidodediálisisnodeberían serun factor limitantedel volumende sustituciónenhemodiafiltraciónon-lineconmembranasdealtoflujo.

8. No existe evidencia para limitar el transporte convectivo en lospacientes diabéticos en HDF-OL por el contenido de glucosa dellíquidodesustitución.


200

9. La hemodiafiltración on-line con altos volúmenes de sustituciónpodríaaportarbeneficiosenelcontrolmetabólicodelospacientesdiabéticos,contribuyendoalareduccióndelriesgocardiovascular.

10. Eltransportedifusivoesunmecanismoprincipaldeeliminacióndemoléculasmediasenhemodiálisisexpandida.

11. La hemodiálisis expandida ofrece una depuración eficiente de lasmoléculas medias sin la necesidad de utilizar altos volúmenes desustitución, por lo que podría beneficiar a aquellos pacientes conlimitacionesparaalcanzarunadosiseficazdetransporteconvectivo.

201

CAPÍTULO9:ARTÍCULOSPUBLICADOSENRELACIÓNCONLATESIS


203


- Macías N, Santos García A, Vega Martínez A, Abad Estébanez S,GoicoecheaDiezhandinoM,LópezGómez JM. ImportanceofBodyWater in the Efficacy of Convective Solute Transport in OnlineHemodiafiltration.TherApherDial.2017Feb;21(1):88-95.DOI:10.1111/1744-9987.12486.

- MacíasN, Abad S, Aragoncillo I, Hernández A, Torres E, Santos A,LópezGómezJM,LuñoJ,VegaA.Bodycomposition influencestheelimination of protein-bound uremic toxins in onlinehemodiafiltration.Nefrologia.2019Apr10.DOI:10.1016/j.nefro.2018.09.004.

- Macías N, Vega A, Abad S, Santos A, Cedeño S, Linares T, García-PrietoAM,AragoncilloI,YusteC,López-GómezJM.IsHigh-VolumeOnlineHemodiafiltrationAssociatedWithMalnutrition?TherApherDial.2017Aug;21(4):361-369.DOI:10.1111/1744-9987.12602.

- MacíasN,AbadS,VegaA,CedeñoS,SantosA,VerdallesÚ,LinaresT,AragoncilloI,GalánI,García-PrietoA,LuñoJ,LópezGómezJM.Highconvectivevolumesareassociatedwith improvement inmetabolicprofileindiabeticpatientsononlinehaemodiafiltration.Nefrologia.2019Mar-Apr;39(2):168-176.DOI:10.1016/j.nefro.2018.08.005.

- MacíasN,VegaA,AbadS,AragoncilloI,García-PrietoAM,SantosA,Torres E, Luño J. Middle molecule elimination in expandedhemodialysis.ClinKidneyJ.2018Dec.DOI:10.1093/ckj/sfy097.


204

205

CAPÍTULO10:REFERENCIAS


207


1 KidneyDisease ImprovingGlobalOutcomes (KDIGO) CKDWorkGroup. KDIGO 2012 clinical practiceguidelinefortheevaluationandmanagementofchronickidneydisease.KidneyIntSuppl2013;3:1–150.2JhaV,Garcia-GarciaG,IsekiK,LiZ,NaickerS,PlattnerB,SaranR,WangAY,YangCW.Chronickidneydisease:globaldimensionandperspectives.Lancet.2013Jul20;382(9888):260-72.3OteroA,deFranciscoA,GayosoP,GarcíaF;EPIRCEStudyGroup.PrevalenceofchronicrenaldiseaseinSpain:resultsoftheEPIRCEstudy.Nefrologia.2010;30(1):78-86.4ZoccaliC,VanholderR,MassyZA,OrtizA,SarafidisP,DekkerFW,FliserD,FouqueD,HeineGH,JagerKJ,KanbayM,MallamaciF,ParatiG,RossignolP,WiecekA,LondonG;EuropeanRenalandCardiovascularMedicine (EURECA-m) Working Group of the European Renal Association – European DialysisTransplantation Association (ERA-EDTA). The systemic nature of CKD. Nat Rev Nephrol. 2017Jun;13(6):344-358.5AnandS,ThomasB,RemuzziG,RiellaM,NahasME,NaickerS,DirksJ.KidneyDisease.In:PrabhakaranD,AnandS,GazianoTA,MbanyaJC,WuY,NugentR,editors.Cardiovascular,Respiratory,andRelatedDisorders.3rdedition.Washington(DC):TheInternationalBankforReconstructionandDevelopment/TheWorldBank;2017Nov17.Chapter13.6 Ortiz A, Covic A, Fliser D, Fouque D, Goldsmith D, KanbayM,Mallamaci F,Massy ZA, Rossignol P,VanholderR,WiecekA, Zoccali C, LondonGM;Boardof theEURECA-mWorkingGroupof ERA-EDTA.Epidemiology,contributorsto,andclinicaltrialsofmortalityriskinchronickidneyfailure.Lancet.2014May24;383(9931):1831-43.7 Informe de diálisis y trasplante 2016. Registro Español de Enfermos Renales. XLVII Congreso de laSociedadEspañoladeNefrología,Burgos,6-9Oct2017.8HimmelfarbJ,IkizlerTA.Hemodialysis.NEnglJMed.2010Nov4;363(19):1833-45.9 Vanholder R, Pletinck A, Schepers E, GlorieuxG. Biochemical and Clinical Impact ofOrganicUremicRetentionSolutes:AComprehensiveUpdate.Toxins(Basel).2018Jan8;10(1).10VanholderR,FouqueD,GlorieuxG,HeineGH,KanbayM,MallamaciF,MassyZA,OrtizA,RossignolP,WiecekA,ZoccaliC,LondonGM;EuropeanRenalAssociationEuropeanDialysis;TransplantAssociation(ERA-EDTA)EuropeanRenal;CardiovascularMedicine(EURECA-m)workinggroup.Clinicalmanagementoftheuraemicsyndromeinchronickidneydisease.LancetDiabetesEndocrinol.2016Apr;4(4):360-73.11MeyerTW,HostetterTH.Uremia.NEnglJMed.2007Sep27;357(13):1316-25.12 Vanholder R, Van Laecke S, Glorieux G. What is new in uremic toxicity? Pediatr Nephrol. 2008Aug;23(8):1211-21.13 Vanholder R,Massy Z, Argiles A, SpasovskiG, Verbeke F, LameireN; EuropeanUremic ToxinWorkGroup. Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality. Nephrol DialTransplant.2005Jun;20(6):1048-56.14ChronicKidneyDiseasePrognosisConsortium,MatsushitaK,vanderVeldeM,AstorBC,WoodwardM,LeveyAS,deJongPE,CoreshJ,GansevoortRT.Associationofestimatedglomerularfiltrationrateandalbuminuriawith all-causeand cardiovascularmortality in general population cohorts: a collaborativemeta-analysis.Lancet.2010Jun12;375(9731):2073-81.15VanholderRC, Eloot S,GlorieuxGL. FutureAvenues toDecreaseUremicToxinConcentration.Am JKidneyDis.2016Apr;67(4):664-76.16VanholderR,BaurmeisterU,BrunetP,CohenG,GlorieuxG,JankowskiJ;EuropeanUremicToxinWorkGroup.Abenchtobedsideviewofuremictoxins.JAmSocNephrol.2008May;19(5):863-70.17DurantonF,CohenG,DeSmetR,RodriguezM,JankowskiJ,VanholderR,ArgilesA;EuropeanUremicToxinWork Group. Normal and pathologic concentrations of uremic toxins. J Am Soc Nephrol. 2012Jul;23(7):1258-70.


208

18VanholderR,DeSmetR,GlorieuxG,ArgilésA,BaurmeisterU,BrunetP,ClarkW,CohenG,DeDeynPP,DeppischR,Descamps-LatschaB,HenleT,JörresA,LemkeHD,MassyZA,Passlick-DeetjenJ,RodriguezM,Stegmayr B, Stenvinkel P, Tetta C,Wanner C, ZidekW; EuropeanUremic ToxinWorkGroup (EUTox).Reviewonuremic toxins: classification, concentration, and interindividual variability. Kidney Int. 2003May;63(5):1934-43.19VanholderR,GrypT,GlorieuxG.Ureaandchronickidneydisease:thecomebackofthecentury?(inuraemiaresearch).NephrolDialTransplant.2018Jan1;33(1):4-12.20 Lau WL, Vaziri ND. Urea, a true uremic toxin: the empire strikes back. Clin Sci (Lond). 2017 Jan1;131(1):3-12.21LimJ,GassonC,KajiDM.UreainhibitsNaK2Clcotransportinhumanerythrocytes.JClinInvest.1995Nov;96(5):2126-32.22PrabhakarSS,ZeballosGA,Montoya-ZavalaM,LeonardC.Ureainhibitsinduciblenitricoxidesynthaseinmacrophagecellline.AmJPhysiol.1997Dec;273(6Pt1):C1882-8.23PatelN,DalalP,PanesarM.Dialysisdisequilibriumsyndrome:anarrativereview.SeminDial.2008Sep-Oct;21(5):493-8.24SahaM,AllonM.Diagnosis,Treatment,andPreventionofHemodialysisEmergencies.ClinJAmSocNephrol.2017Feb7;12(2):357-369.25 Anderstam B, Katzarski K, Bergström J. Serum levels of NG, NG-dimethyl-L-arginine, a potentialendogenousnitricoxideinhibitorindialysispatients.JAmSocNephrol.1997Sep;8(9):1437-42.26Bode-BögerSM,ScaleraF,Kielstein JT,Martens-Lobenhoffer J,BreithardtG,FobkerM,ReineckeH.Symmetrical dimethylarginine: a new combined parameter for renal function and extent of coronaryarterydisease.JAmSocNephrol.2006Apr;17(4):1128-34.27SchepersE,BarretoDV,LiabeufS,GlorieuxG,ElootS,BarretoFC,MassyZ,VanholderR;EuropeanUremicToxinWorkGroup(EUTox).Symmetricdimethylarginineasaproinflammatoryagentinchronickidneydisease.ClinJAmSocNephrol.2011Oct;6(10):2374-83.Erratumin:ClinJAmSocNephrol.2012May;7(5):874.28SalyerWR,HutchinsGM.Cardiaclesionsinsecondaryoxalosis.ArchInternMed.1974Aug;134(2):250-2.29RechtPA,TepedinoGJ,SieckeNW,BuckleyMT,MandevilleJT,MaxfieldFR,LevinRI.Oxalicacidaltersintracellularcalciuminendothelialcells.Atherosclerosis.2004Apr;173(2):321-8.30MutsaersHA,WilmerMJ,ReijndersD,JansenJ,vandenBroekPH,ForkinkM,SchepersE,GlorieuxG,Vanholder R, van denHeuvel LP,Hoenderop JG,MasereeuwR.Uremic toxins inhibit renalmetaboliccapacitythroughinterferencewithglucuronidationandmitochondrialrespiration.BiochimBiophysActa.2013Jan;1832(1):142-50.31ChoiYJ,YoonY,LeeKY,HienTT,KangKW,KimKC,LeeJ,LeeMY,LeeSM,KangDH,LeeBH.Uricacidinducesendothelialdysfunctionbyvascular insulinresistanceassociatedwiththe impairmentofnitricoxidesynthesis.FASEBJ.2014Jul;28(7):3197-204.32CoburnJW,SaluskyIB.Controlofserumphosphorusinuremia.NEnglJMed.1989Apr27;320(17):1140-2.33EvenepoelP,RodriguezM,KettelerM.LaboratoryabnormalitiesinCKD-MBD:markers,predictors,ormediatorsofdisease?SeminNephrol.2014Mar;34(2):151-63.34GutiérrezOM,MannstadtM,IsakovaT,Rauh-HainJA,TamezH,ShahA,SmithK,LeeH,ThadhaniR,JüppnerH,WolfM.Fibroblastgrowthfactor23andmortalityamongpatientsundergoinghemodialysis.NEnglJMed.2008Aug7;359(6):584-92.35 Lefebvre A, de VernejoulMC, Gueris J, Goldfarb B, Graulet AM,Morieux C. Optimal correction ofacidosischangesprogressionofdialysisosteodystrophy.KidneyInt.1989Dec;36(6):1112-8.36 Boirie Y, Broyer M, Gagnadoux MF, Niaudet P, Bresson JL. Alterations of protein metabolism bymetabolicacidosisinchildrenwithchronicrenalfailure.KidneyInt.2000Jul;58(1):236-41.


209

37 de Brito-Ashurst I, Varagunam M, Raftery MJ, Yaqoob MM. Bicarbonate supplementation slowsprogressionofCKDandimprovesnutritionalstatus.JAmSocNephrol.2009Sep;20(9):2075-84.38LowrieEG,LewNL.Deathrisk inhemodialysispatients:thepredictivevalueofcommonlymeasuredvariables and an evaluation of death rate differences between facilities. Am J Kidney Dis. 1990May;15(5):458-82.39 BlumenkrantzMJ, Kopple JD,Moran JK, Coburn JW.Metabolic balance studies and dietary proteinrequirements in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. Kidney Int. 1982Jun;21(6):849-61.40VanholderRC,RingoirSM.Adequacyofdialysis:acriticalanalysis.KidneyInt.1992Sep;42(3):540-58.41LesafferG,DeSmetR,LameireN,DhondtA,DuymP,VanholderR. Intradialyticremovalofprotein-bounduraemictoxins:roleofsolutecharacteristicsandofdialysermembrane.NephrolDialTransplant.2000Jan;15(1):50-7.42FagugliRM,DeSmetR,BuoncristianiU,LameireN,VanholderR.Behaviorofnon-protein-boundandprotein-bounduremicsolutesduringdailyhemodialysis.AmJKidneyDis.2002Aug;40(2):339-47.43DaugirdasJT.Kt/V(andespecially itsmodifications)remainsausefulmeasureofhemodialysisdose.KidneyInt.2015Sep;88(3):466-73.44 ZoccaliC,Bode-BögerS,MallamaciF,BenedettoF,TripepiG,MalatinoL,CataliottiA,Bellanuova I,Fermo I, Frölich J, Böger R. Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine andmortality inpatientswithend-stagerenaldisease:aprospectivestudy.Lancet.2001Dec22-29;358(9299):2113-7.45EiseltJ,RajdlD,RacekJ,VostrýM,RulcováK,WirthJ.Asymmetricdimethylarginineandprogressionofchronickidneydisease:aone-yearfollow-upstudy.KidneyBloodPressRes.2014;39(1):50-7.46MihoutF,ShwekeN,BigéN,JouanneauC,DussauleJC,RoncoP,ChatziantoniouC,BoffaJJ.Asymmetricdimethylarginine (ADMA) induceschronickidneydisease throughamechanism involvingcollagenandTGF-β1synthesis.JPathol.2011Jan;223(1):37-45.47KielsteinJT,DonnerstagF,GasperS,MenneJ,KielsteinA,Martens-LobenhofferJ,ScaleraF,CookeJP,FliserD,Bode-BögerSM.ADMAincreasesarterialstiffnessanddecreasescerebralbloodflowinhumans.Stroke.2006Aug;37(8):2024-9.48KleberME,DelgadoG,GrammerTB,SilbernagelG,HuangJ,KrämerBK,RitzE,MärzW.UricAcidandCardiovascularEvents:AMendelianRandomizationStudy.JAmSocNephrol.2015Nov;26(11):2831-8.49OddenMC,AmaduAR,SmitE,LoL,PeraltaCA.Uricacid levels,kidneyfunction,andcardiovascularmortalityinUSadults:NationalHealthandNutritionExaminationSurvey(NHANES)1988-1994and1999-2002.AmJKidneyDis.2014Oct;64(4):550-7.50GoicoecheaM,GarciadeVinuesaS,VerdallesU,VerdeE,MaciasN,SantosA,PérezdeJoseA,CedeñoS,LinaresT,LuñoJ.AllopurinolandprogressionofCKDandcardiovascularevents:long-termfollow-upofarandomizedclinicaltrial.AmJKidneyDis.2015Apr;65(4):543-9.51 Block GA, Hulbert-Shearon TE, LevinNW, Port FK. Association of serum phosphorus and calcium xphosphateproductwithmortalityriskinchronichemodialysispatients:anationalstudy.AmJKidneyDis.1998Apr;31(4):607-17.52VanholderR,DeSmetR,HsuC,VogeleereP,RingoirS.Uremictoxicity:themiddlemoleculehypothesisrevisited.SeminNephrol.1994May;14(3):205-18.53 Vanholder R, Van Laecke S, Glorieux G. The middle-molecule hypothesis 30 years after: lost andrediscoveredintheuniverseofuremictoxicity?JNephrol.2008Mar-Apr;21(2):146-60.54BabbAL,AhmadS,Bergström J, ScribnerBH. Themiddlemoleculehypothesis inperspective.Am JKidneyDis.1981Jul;1(1):46-50.55VanholderR,ArgilésA,BaurmeisterU,BrunetP,ClarkW,CohenG,DeDeynPP,DeppischR,Descamps-Latscha B, Henle T, Jorres A,Massy ZA, RodriguezM, Stegmayr B, Stenvinkel P,WrattenML.Uremictoxicity:presentstateoftheart.IntJArtifOrgans.2001Oct;24(10):695-725.


210

56ChmielewskiM,CohenG,WiecekA,JesúsCarreroJ.Thepeptidicmiddlemolecules:ismolecularweightdoingthetrick?SeminNephrol.2014Mar;34(2):118-34.57JadoulM,GarbarC,NoëlH,SennesaelJ,VanholderR,BernaertP,RoriveG,HaniqueG,vanYperseledeStrihouC.Histologicalprevalenceofbeta2-microglobulinamyloidosisinhemodialysis:aprospectivepost-mortemstudy.KidneyInt.1997Jun;51(6):1928-32.58JadoulM,GarbarC,VanholderR,SennesaelJ,MichelC,RobertA,NoëlH,vanYperseledeStrihouC.Prevalenceofhistologicalbeta2-microglobulinamyloidosisinCAPDpatientscomparedwithhemodialysispatients.KidneyInt.1998Sep;54(3):956-9.59WilsonAM,KimuraE,HaradaRK,NairN,NarasimhanB,MengXY,ZhangF,BeckKR,OlinJW,FungET,Cooke JP. Beta2-microglobulin as a biomarker in peripheral arterial disease: proteomic profiling andclinicalstudies.Circulation.2007Sep18;116(12):1396-403.60 Smith LK, He Y, Park JS, Bieri G, Snethlage CE, Lin K, Gontier G,Wabl R, Plambeck KE, Udeochu J,WheatleyEG,BouchardJ,EggelA,NarasimhaR,GrantJL,LuoJ,Wyss-CorayT,VilledaSA.β2-microglobulinis a systemic pro-aging factor that impairs cognitive function and neurogenesis. Nat Med. 2015Aug;21(8):932-7.61CheungAK,RoccoMV,YanG,LeypoldtJK,LevinNW,GreeneT,AgodoaL,BaileyJ,BeckGJ,ClarkW,LeveyAS,OrntDB,SchulmanG,SchwabS,TeehanB,EknoyanG.Serumbeta-2microglobulinlevelspredictmortalityindialysispatients:resultsoftheHEMOstudy.JAmSocNephrol.2006Feb;17(2):546-55.62 Massry SG, Smogorzewski M. Mechanisms through which parathyroid hormone mediates itsdeleteriouseffectsonorganfunctioninuremia.SeminNephrol.1994May;14(3):219-31.63BrownleeM,CeramiA,VlassaraH.Advancedglycosylationendproductsintissueandthebiochemicalbasisofdiabeticcomplications.NEnglJMed.1988May19;318(20):1315-21.64 Papanastasiou P, Grass L, Rodela H, Patrikarea A, Oreopoulos D, Diamandis EP. Immunologicalquantificationofadvancedglycosylationend-productsintheserumofpatientsonhemodialysisorCAPD.KidneyInt.1994Jul;46(1):216-22.65StinghenAE,MassyZA,VlassaraH,StrikerGE,BoullierA.UremicToxicityofAdvancedGlycationEndProductsinCKD.JAmSocNephrol.2016Feb;27(2):354-70.66PelleymounterMA,CullenMJ,BakerMB,HechtR,WintersD,BooneT,CollinsF.Effectsoftheobesegeneproductonbodyweightregulationinob/obmice.Science.1995Jul28;269(5223):540-3.67HalaasJL,GajiwalaKS,MaffeiM,CohenSL,ChaitBT,RabinowitzD,LalloneRL,BurleySK,FriedmanJM.Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science. 1995 Jul28;269(5223):543-6.68SharmaK,ConsidineRV,MichaelB,DunnSR,WeisbergLS,KurnikBR,KurnikPB,O'ConnorJ,SinhaM,CaroJF.Plasmaleptinispartlyclearedbythekidneyandiselevatedinhemodialysispatients.KidneyInt.1997Jun;51(6):1980-5.69YoungGA,WoodrowG,KendallS,OldroydB,TurneyJH,BrownjohnAM,SmithMA.Increasedplasmaleptin/fatratio inpatientswithchronicrenalfailure:acauseofmalnutrition?NephrolDialTransplant.1997Nov;12(11):2318-23.70JohansenKL,MulliganK,TaiV,SchambelanM.Leptin,bodycomposition,andindicesofmalnutritioninpatientsondialysis.JAmSocNephrol.1998Jun;9(6):1080-4.71HeimbürgerO,LönnqvistF,DanielssonA,NordenströmJ,StenvinkelP.Serumimmunoreactiveleptinconcentrationanditsrelationtothebodyfatcontent inchronicrenalfailure.JAmSocNephrol.1997Sep;8(9):1423-30.72FaulC,AmaralAP,OskoueiB,HuMC,SloanA,IsakovaT,GutiérrezOM,Aguillon-PradaR,LincolnJ,HareJM,MundelP,MoralesA,SciallaJ,FischerM,SolimanEZ,ChenJ,GoAS,RosasSE,NesselL,TownsendRR,FeldmanHI,StJohnSuttonM,OjoA,GadegbekuC,DiMarcoGS,ReuterS,KentrupD,TiemannK,BrandM, Hill JA,MoeOW, Kuro-OM, Kusek JW, KeaneMG,WolfM. FGF23 induces left ventricularhypertrophy.JClinInvest.2011Nov;121(11):4393-408.


211

73SeilerS,ReichartB,RothD,SeibertE,FliserD,HeineGH.FGF-23andfuturecardiovasculareventsinpatientswithchronickidneydiseasebeforeinitiationofdialysistreatment.NephrolDialTransplant.2010Dec;25(12):3983-9.74WolfM,MolnarMZ,AmaralAP,CziraME,RudasA,UjszasziA,KissI,RosivallL,KosaJ,LakatosP,KovesdyCP,MucsiI.Elevatedfibroblastgrowthfactor23isariskfactorforkidneytransplantlossandmortality.JAmSocNephrol.2011May;22(5):956-66.75ParkerBD,SchurgersLJ,BrandenburgVM,ChristensonRH,VermeerC,KettelerM,ShlipakMG,WhooleyMA, Ix JH.Theassociationsof fibroblastgrowth factor23anduncarboxylatedmatrixGlaproteinwithmortalityincoronaryarterydisease:theHeartandSoulStudy.AnnInternMed.2010May18;152(10):640-8.76JankowskiJ,HagemannJ,YoonMS,vanderGietM,StephanN,ZidekW,SchlüterH,TepelM.Increasedvasculargrowthinhemodialysispatientsinducedbyplatelet-deriveddiadenosinepolyphosphates.KidneyInt.2001Mar;59(3):1134-41.77JankowskiV,KaradoganS,VanholderR,NoferJR,Herget-RosenthalS,vanderGietM,TölleM,TranTN,Zidek W, Jankowski J. Paracrine stimulation of vascular smooth muscle proliferation by diadenosinepolyphosphatesreleasedfromproximaltubuleepithelialcells.KidneyInt.2007May;71(10):994-1000.78SchepersE,GlorieuxG,JankowskiV,DhondtA,JankowskiJ,VanholderR.Dinucleosidepolyphosphates:newlydetecteduraemiccompoundswithanimpactonleucocyteoxidativeburst.NephrolDialTransplant.2010Aug;25(8):2636-44.79JankowskiV,TölleM,VanholderR,SchönfelderG,vanderGietM,HenningL,SchlüterH,PaulM,ZidekW,JankowskiJ.Uridineadenosinetetraphosphate:anovelendothelium-derivedvasoconstrictivefactor.NatMed.2005Feb;11(2):223-7.80BarretoDV,BarretoFC,LiabeufS,TemmarM,LemkeHD,TribouilloyC,ChoukrounG,VanholderR,MassyZA;EuropeanUremicToxinWorkGroup(EUTox).Plasmainterleukin-6isindependentlyassociatedwithmortalityinbothhemodialysisandpre-dialysispatientswithchronickidneydisease.KidneyInt.2010Mar;77(6):550-6.81ViaeneL,AnnaertP,deLoorH,PoesenR,EvenepoelP,MeijersB.Albuministhemainplasmabindingproteinforindoxylsulfateandp-cresylsulfate.BiopharmDrugDispos.2013Apr;34(3):165-75.82Hammarlund-UdenaesM.Active-siteconcentrationsofchemicals-aretheyabetterpredictorofeffectthanplasma/organ/tissueconcentrations?BasicClinPharmacolToxicol.2010Mar;106(3):215-20.83VanholderR,SchepersE,PletinckA,NaglerEV,GlorieuxG.Theuremictoxicityofindoxylsulfateandp-cresylsulfate:asystematicreview.JAmSocNephrol.2014Sep;25(9):1897-907.84 Schepers E, Glorieux G, Vanholder R. The gut: the forgotten organ in uremia? Blood Purif.2010;29(2):130-6.85VaziriND,WongJ,PahlM,PicenoYM,YuanJ,DeSantisTZ,NiZ,NguyenTH,AndersenGL.Chronickidneydiseasealtersintestinalmicrobialflora.KidneyInt.2013Feb;83(2):308-15.86BammensB,VerbekeK,VanrenterghemY,EvenepoelP.Evidenceforimpairedassimilationofproteininchronicrenalfailure.KidneyInt.2003Dec;64(6):2196-203.87MartinezAW,RechtNS,HostetterTH,MeyerTW.RemovalofP-cresolsulfatebyhemodialysis.JAmSocNephrol.2005Nov;16(11):3430-6.88deLoorH,BammensB,EvenepoelP,DePreterV,VerbekeK.Gaschromatographic-massspectrometricanalysisformeasurementofp-cresolanditsconjugatedmetabolitesinuremicandnormalserum.ClinChem.2005Aug;51(8):1535-8.89MeertN,SchepersE,GlorieuxG,VanLandschootM,GoemanJL,WaterloosMA,DhondtA,VanderEycken J, Vanholder R. Novel method for simultaneous determination of p-cresylsulphate and p-cresylglucuronide: clinical data and pathophysiological implications. Nephrol Dial Transplant. 2012Jun;27(6):2388-96.


212

90 Meijers BK, Claes K, Bammens B, de Loor H, Viaene L, Verbeke K, Kuypers D, Vanrenterghem Y,EvenepoelP.p-Cresolandcardiovascularriskinmild-to-moderatekidneydisease.ClinJAmSocNephrol.2010Jul;5(7):1182-9.91DeSmetR,VanKaerJ,VanVlemB,DeCubberA,BrunetP,LameireN,VanholderR.Toxicityoffreep-cresol:aprospectiveandcross-sectionalanalysis.ClinChem.2003Mar;49(3):470-8.92 Meijers BK, Bammens B, De Moor B, Verbeke K, Vanrenterghem Y, Evenepoel P. Free p-cresol isassociatedwithcardiovasculardiseaseinhemodialysispatients.KidneyInt.2008May;73(10):1174-80.93WangCP,LuLF,YuTH,HungWC,ChiuCA,ChungFM,YehLR,ChenHJ,LeeYJ,HoungJY.Serumlevelsof total p-cresylsulphate are associated with angiographic coronary atherosclerosis severity in stableanginapatientswithearlystageofrenalfailure.Atherosclerosis.2010Aug;211(2):579-83.94WangCP,LuLF,YuTH,HungWC,ChiuCA,ChungFM,HsuCC,LuYC,LeeYJ,HoungJY.Associationsamongchronickidneydisease,high totalp-cresylsulfateandmajoradversecardiacevents. JNephrol.2013Jan-Feb;26(1):111-8.95LiabeufS,BarretoDV,BarretoFC,MeertN,GlorieuxG,SchepersE,TemmarM,ChoukrounG,VanholderR, Massy ZA; European Uraemic Toxin Work Group (EUTox). Free p-cresylsulphate is a predictor ofmortality in patients at different stages of chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2010Apr;25(4):1183-91.96 LinCJ,WuCJ, PanCF, ChenYC, Sun FJ, ChenHH. Serumprotein-bounduraemic toxins and clinicaloutcomesinhaemodialysispatients.NephrolDialTransplant.2010Nov;25(11):3693-700.97Wu IW,HsuKH,HsuHJ, LeeCC, SunCY, TsaiCJ,WuMS. Serum freep-cresyl sulfate levelspredictcardiovascular and all-cause mortality in elderly hemodialysis patients--a prospective cohort study.NephrolDialTransplant.2012Mar;27(3):1169-75.98DeguchiT,OhtsukiS,OtagiriM,TakanagaH,AsabaH,MoriS,TerasakiT.Majorroleoforganicaniontransporter3inthetransportofindoxylsulfateinthekidney.KidneyInt.2002May;61(5):1760-8.99VanholderR,VanLandschootN,DeSmetR,SchootsA,RingoirS.Drugproteinbindinginchronicrenalfailure:evaluationofninedrugs.KidneyInt.1988May;33(5):996-1004.100DepnerTA.Suppressionoftubularaniontransportbyaninhibitorofserumproteinbindinginuremia.KidneyInt.1981Oct;20(4):511-8.101LimCF,BernardBF,deJongM,DocterR,KrenningEP,HennemannG.Afuranfattyacidandindoxylsulfatearetheputativeinhibitorsofthyroxinehepatocytetransportinuremia.JClinEndocrinolMetab.1993Feb;76(2):318-24.102SunCY,HsuHH,WuMS.p-Cresolsulfateandindoxylsulfateinducesimilarcellularinflammatorygeneexpressionsinculturedproximalrenaltubularcells.NephrolDialTransplant.2013Jan;28(1):70-8.103 Sun CY, Chang SC, Wu MS. Uremic toxins induce kidney fibrosis by activating intrarenal renin-angiotensin-aldosterone system associated epithelial-to-mesenchymal transition. PLoS One.2012;7(3):e34026.104 Sun CY, Chang SC, Wu MS. Suppression of Klotho expression by protein-bound uremic toxins isassociated with increased DNAmethyltransferase expression and DNA hypermethylation. Kidney Int.2012Apr;81(7):640-50.105ItoS,OsakaM,EdamatsuT,ItohY,YoshidaM.CrucialRoleoftheArylHydrocarbonReceptor(AhR)inIndoxylSulfate-InducedVascularInflammation.JAtherosclerThromb.2016Aug1;23(8):960-75.106AdijiangA,GotoS,UramotoS,NishijimaF,NiwaT.Indoxylsulphatepromotesaorticcalcificationwithexpression of osteoblast-specific proteins in hypertensive rats. Nephrol Dial Transplant. 2008Jun;23(6):1892-901.107OchiA,MoriK,NakataniS,EmotoM,MoriokaT,MotoyamaK,FukumotoS,ImanishiY,ShojiT,IshimuraE,InabaM.Indoxylsulfatesuppresseshepaticfetuin-AexpressionviathearylhydrocarbonreceptorinHepG2cells.NephrolDialTransplant.2015Oct;30(10):1683-92.


213

108GondouinB,CeriniC,DouL,SalléeM,Duval-SabatierA,PletinckA,CalafR,LacroixR,Jourde-ChicheN,PoitevinS,ArnaudL,VanholderR,BrunetP,Dignat-GeorgeF,BurteyS.Indolicuremicsolutesincreasetissuefactorproductioninendothelialcellsbythearylhydrocarbonreceptorpathway.KidneyInt.2013Oct;84(4):733-44.109ShivannaS,KolandaiveluK,ShasharM,BelghasimM,Al-RabadiL,BalcellsM,ZhangA,WeinbergJ,Francis J,PollastriMP,EdelmanER,SherrDH,ChitaliaVC.TheArylHydrocarbonReceptor isaCriticalRegulator of Tissue Factor Stability and anAntithrombotic Target inUremia. J AmSocNephrol. 2016Jan;27(1):189-201.110HungSC,KuoKL,HuangHL,LinCC,TsaiTH,WangCH,ChenJW,LinSJ,HuangPH,TarngDC.Indoxylsulfate suppresses endothelial progenitor cell-mediated neovascularization. Kidney Int. 2016Mar;89(3):574-85.111BarretoFC,BarretoDV,LiabeufS,MeertN,GlorieuxG,TemmarM,ChoukrounG,VanholderR,MassyZA;EuropeanUremicToxinWorkGroup(EUTox).Serumindoxylsulfateisassociatedwithvasculardiseaseandmortalityinchronickidneydiseasepatients.ClinJAmSocNephrol.2009Oct;4(10):1551-8.112TakiK,TsurutaY,NiwaT.Indoxylsulfateandatheroscleroticriskfactorsinhemodialysispatients.AmJNephrol.2007;27(1):30-5.113WuCC,HsiehMY,HungSC,KuoKL,TsaiTH,LaiCL,ChenJW,LinSJ,HuangPH,TarngDC.SerumIndoxylSulfate Associates with Postangioplasty Thrombosis of Dialysis Grafts. J Am Soc Nephrol. 2016Apr;27(4):1254-64.114WuIW,HsuKH,LeeCC,SunCY,HsuHJ,TsaiCJ,TzenCY,WangYC,LinCY,WuMS.p-Cresylsulphateand indoxyl sulphate predict progression of chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2011Mar;26(3):938-47.115LinCJ,WuV,WuPC,WuCJ.Meta-AnalysisoftheAssociationsofp-CresylSulfate(PCS)andIndoxylSulfate(IS)withCardiovascularEventsandAll-CauseMortalityinPatientswithChronicRenalFailure.PLoSOne.2015Jul14;10(7):e0132589.116PernaAF,IngrossoD,DeSantoNG,GallettiP,ZappiaV.MechanismoferythrocyteaccumulationofmethylationinhibitorS-adenosylhomocysteineinuremia.KidneyInt.1995Jan;47(1):247-53.117 van Guldener C, Stehouwer CD. Hyperhomocysteinaemia and vascular disease--a role for DNAhypomethylation?Lancet.2003May17;361(9370):1668-9.118 Tsai JC, PerrellaMA, YoshizumiM,Hsieh CM,Haber E, Schlegel R, LeeME. Promotion of vascularsmoothmusclecellgrowthbyhomocysteine:alinktoatherosclerosis.ProcNatlAcadSciUSA.1994Jul5;91(14):6369-73.119HarpelPC,ZhangX,BorthW.Homocysteineandhemostasis:pathogenicmechanismspredisposingtothrombosis.JNutr.1996Apr;126(4Suppl):1285S-9S.120ClarkeR,DalyL,RobinsonK,NaughtenE,CahalaneS,FowlerB,GrahamI.Hyperhomocysteinemia:anindependentriskfactorforvasculardisease.NEnglJMed.1991Apr25;324(17):1149-55.121BostomAG,SheminD,LapaneKL,MillerJW,SutherlandP,NadeauM,SeyoumE,HartmanW,PriorR,WilsonPW,etal.Hyperhomocysteinemiaandtraditionalcardiovasculardiseaseriskfactorsinend-stagerenaldiseasepatientsondialysis:acase-controlstudy.Atherosclerosis.1995Apr7;114(1):93-103.122OstrakhovitchEA,TabibzadehS.HomocysteineinChronicKidneyDisease.AdvClinChem.2015;72:77-106.123 Henderson SJ, Lindup WE. Renal organic acid transport: uptake by rat kidney slices of a furandicarboxylicacidwhichinhibitsplasmaproteinbindingofacidicligandsinuremia.JPharmacolExpTher.1992Oct;263(1):54-60.124MabuchiH,NakahashiH.InhibitionofhepaticglutathioneS-transferasesbyamajorendogenousligandsubstancepresentinuremicserum.Nephron.1988;49(4):281-3.125CostiganMG,CallaghanCA,LindupWE.Hypothesis: isaccumulationofafurandicarboxylicacid(3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropanoicacid)relatedtotheneurologicalabnormalitiesinpatientswithrenalfailure?Nephron.1996;73(2):169-73.


214

126FrostTH,KerrDN.Kineticsofhemodialysis:atheoreticalstudyoftheremovalofsolutes inchronicrenalfailurecomparedtonormalhealth.KidneyInt.1977Jul;12(1):41-50.127DaugirdasJT.Physiologicalprinciplesandureakineticmodeling.En:JohnTDaugirdas,PeterGBlakeandToddoSIng(Eds).HandbookofDialysis.FourthEdition.LippincottWilliamsandWilkins,Philadelphia.2007;25-58.128RoncoC,GhezziPM.Principiosbiofísicosdeladiálisis.En:JofréR,LópezGómezJM,LuñoJ,PérezGarcíaR,RodríguezBenítezP(Eds).TratadodeHemodiálisis.Segundaediciónactualiada.EditorialMédicaJIMSS.L.,Barcelona.2006;55-98.129 Gotch FA. Kinetic modeling in hemodialysis. En: Nissenson AR, Fine RN, Gentile DE (Eds): ClinicalDialysis.Norwalk,CT,Appleton&Lange.1995;156-88.130 Sargent J, Gotch F. Principles and biophysics of dialysis. En: Jacobs C, Kjellstrand CM, Koch KM,WinchesterJF(Eds):ReplacementofRenalFunctionbyDialysis,4ed.Dordrecht,TheNetherlands,Kluwer.1996;34-102.131DepnerTA.Prescribinghemodialysis:aguidetoureamodeling.Boston:KluwerAcademic,1991.132LocatelliF,ManzoniC,DiFilippoS.Theimportanceofconvectivetransport.KidneyIntSuppl2002;115-20.133LeypoldtJK,CheungAK,AgodoaLY,DaugirdasJT,GreeneT,KeshaviahPR.Hemodialyzermasstransfer-areacoefficientsforureaincreaseathighdialysateflowrates.TheHemodialysis(HEMO)Study.KidneyInt.1997Jun;51(6):2013-7.134MandolfoS,MalbertiF,ImbasciatiE,CogliatiP,GaulyA.Impactofbloodanddialysateflowandsurfaceonperformanceofnewpolysulfonehemodialysisdialyzers.IntJArtifOrgans.2003Feb;26(2):113-20.135ElootS,VanBiesenW,VanholderR.Asadbutforgottentruth:thestoryofslow-movingsolutesinfasthemodialysis.SeminDial.2012Sep-Oct;25(5):505-9.136DavenportA.Roleofdialysistechnologyintheremovalofuremictoxins.HemodialInt.2011Oct;15Suppl1:S49-53.137KeshaviahP.Technologyandclinicalapplicationofhemodialysis.En:ThePrinciplesandPracticeofNephrology,JacobsonHR,SttrikerGE,KlahrS(Eds),BCDecker,Philadelphia1991;740.138HaukM,KuhlmannMK,RiegelW,KöhlerH.InvivoeffectsofdialysateflowrateonKt/Vinmaintenancehemodialysispatients.AmJKidneyDis.2000Jan;35(1):105-11.139BotellaJ,GhezziPM,Sanz-MorenoC.Adsorptioninhemodialysis.KidneyIntSuppl.2000Aug;76:S60-5.140 ClarkWR,GaoD. Propertiesofmembranesused forhemodialysis therapy. SeminDial. 2002May-Jun;15(3):191-5.141RoncoC,GhezziPM,BrendolanA,CrepaldiC,LaGrecaG.Thehaemodialysissystem:basicmechanismsofwaterandsolute transport inextracorporeal renal replacement therapies.NephrolDialTransplant.1998;13Suppl6:3-9.142ClarkWR,HamburgerRJ,LysaghtMJ.Effectofmembranecompositionandstructureonsoluteremovalandbiocompatibilityinhemodialysis.KidneyInt.1999Dec;56(6):2005-15.143 Bouré T, Vanholder R. Which dialyser membrane to choose? Nephrol Dial Transplant. 2004Feb;19(2):293-6.144RoncoC,OrlandiniG,BrendolanA,LupiA,LaGrecaG.Enhancementofconvectivetransportbyinternalfiltrationinamodifiedexperimentalhemodialyzer:technicalnote.KidneyInt.1998Sep;54(3):979-85.145WardRA.Protein-leakingmembranes forhemodialysis: anewclassofmembranes in searchof anapplication?JAmSocNephrol.2005Aug;16(8):2421-30.146BowrySK,Gatti E,Vienken J.Contributionofpolysulfonemembranes to the successof convectivedialysistherapies.ContribNephrol.2011;173:110-8.


215

147IslamMS,HassanZA,ChalminF,VidoS,BerradaM,VerhelstD,DonnadieuP,MoranneO,EsnaultVL.VitaminE-CoatedandHeparin-CoatedDialyzerMembranesforHeparin-FreeHemodialysis:AMulticenter,Randomized,CrossoverTrial.AmJKidneyDis.2016Nov;68(5):752-762.148ZweigartC,Boschetti-de-FierroA,HulkoM,NilssonLG,BeckW,StorrM,KrauseB.Mediumcut-offmembranes-closertothenaturalkidneyremovalfunction.IntJArtifOrgans.2017Jul5;40(7):328-334.149Boschetti-de-FierroA,BeckW,HildweinH,KrauseB,StorrM,ZweigartC.Membrane Innovation inDialysis.ContribNephrol.2017;191:100-114.150 Clark WR, Macias WL, Molitoris BA, Wang NH. Membrane adsorption of beta 2-microglobulin:equilibriumandkineticcharacterization.KidneyInt.1994Oct;46(4):1140-6.151 Désormeaux A, Moreau ME, Lepage Y, Chanard J, Adam A. The effect of electronegativity andangiotensin-converting enzyme inhibition on the kinin-forming capacity of polyacrylonitrile dialysismembranes.Biomaterials.2008Mar;29(9):1139-46.152Rodríguez-RiberaL,CorredorZ,SilvaI,DíazJM,BallarínJ,MarcosR,PastorS,CollE.VitaminE-coateddialysismembranesreducethelevelsofoxidativegeneticdamageinhemodialysispatients.MutatRes.2017Mar;815:16-21.153D'ArrigoG,BaggettaR,TripepiG,GalliF,BolignanoD.EffectsofVitaminE-CoatedversusConventionalMembranes in Chronic Hemodialysis Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Blood Purif.2017;43(1-3):101-122.154 Ronco C, Neri M, Lorenzin A, Garzotto F, Clark WR. Multidimensional Classification of DialysisMembranes.ContribNephrol.2017;191:115-126.155GotchF,LippsB,WeaverJJr,BrandesJ,RosinJ,SargentJ,OjaP.Chronichemodialysiswiththehollowfiberartificialkidney(HFAK).TransAmSocArtifInternOrgans.1969;15:87-96.156RoncoC,ClarkWR.Haemodialysismembranes.NatRevNephrol.2018Jun;14(6):394-410.157AhmadS,MisraM,HoenichN,DaugirdasJT.HemodialysisApparatus.En:JohnTDaugirdas,PeterGBlake and Toddo S Ing (Eds). Handbook of Dialysis. Fourth Edition. Lippincott Williams and Wilkins,Philadelphia.2007;59-78.158Bosch-PanaderoE,MasS,Sanchez-OspinaD,CamareroV,Pérez-GómezMV,Saez-CaleroI,AbaigarP,OrtizA,EgidoJ,González-ParraE.TheChoiceofHemodialysisMembraneAffectsBisphenolALevelsinBlood.JAmSocNephrol.2016May;27(5):1566-74.159 Pérez García R, Rodríguez Benítez P, Gonzalez Parra E. Tratamiento del agua para hemodiálisis.Característicasdellíquidodediálisis.En:R,Jofré,JMLópezGómez,J.Luño,R.PérezGarcíayP.RodríguezBenítez(Eds).Tratadodehemodiálisis.Segundaediciónactualizada.Barcelona:Ed.MédicaJIMS.,2006;135-156.160DaugirdasJT.Dialysiswateranddialysate.En:JohnTDaugirdas,PeterGBlakeandToddoSIng(Eds).HandbookofDialysis.FourthEdition.LippincottWilliamsandWilkins,Philadelphia.2007;89-98.161Pérez-GarcíaR,GarcíaMasetR,GonzalezParraE,SolozábalCamposC,RamírezChamondR,Martín-RabadánP,SobrinoPérezPE,GallegoPereiraO,DominguezJ,delaCuevaMatuteE,FerllenR;ComisióndeExpertosdelaSociedadEspañoladeNefrologíaparalacreacióndelaSegundaEdicióndelaGuíadeGestióndeCalidaddelLíquidodeDiálisis.GuidelinefordialysatequalityofSpanishSocietyofNephrology(secondedition,2015).Nefrologia.2016May-Jun;36(3):e1-e52.162BrunetP,BerlandY.Waterqualityandcomplicationsofhaemodialysis.NephrolDialTransplant.2000May;15(5):578-80.163YamashitaAC.Newdialysismembraneforremovalofmiddlemoleculeuremictoxins.AmJKidneyDis.2001Oct;38(4Suppl1):S217-9.164CanaudB,KrieterD.HemodiafiltrationandHemofiltration.En:JohnTDaugirdas,PeterGBlakeandToddoS Ing (Eds).HandbookofDialysis.FourthEdition. LippincottWilliamsandWilkins,Philadelphia.2007;265-75.


216

165RiccioE,CataldiM,MincoM,ArgentinoG,RussoR,BrancaccioS,MemoliA,GrumettoL,PostiglioneL,GuidaB,MemoliB.Evidencethatp-cresolandIL-6areadsorbedbytheHFRcartridge:towardsanewstrategytodecreasesystemicinflammationindialyzedpatients?PLoSOne.2014Apr22;9(4):e95811.166PanichiV,Manca-RizzaG,PaolettiS,TaccolaD,ConsaniC,FilippiC,MantuanoE,SidotiA,GraziG,AntonelliA,AngeliniD,Petrone I,MuraC,TolainiP,SaloiF,GhezziPM,BarsottiG,PallaR.Effectsoninflammatoryandnutritionalmarkersofhaemodiafiltrationwithonlineregenerationofultrafiltrate(HFR)vsonlinehaemodiafiltration:across-over randomizedmulticentre trial.NephrolDialTransplant.2006Mar;21(3):756-62.167TattersallJE,WardRA;EUDIALgroup.Onlinehaemodiafiltration:definition,dosequantificationandsafetyrevisited.NephrolDialTransplant.2013Mar;28(3):542-50.168Boschetti-de-FierroA,VoigtM,StorrM,KrauseB.MCOMembranes:EnhancedSelectivityinHigh-FluxClass.SciRep.2015Dec16;5:18448.169RoncoC,LaMannaG.ExpandedHemodialysis:ANewTherapyforaNewClassofMembranes.ContribNephrol.2017;190:124-133.170RoncoC.TheRiseofExpandedHemodialysis.BloodPurif.2017;44(2):I-VIII.171HutchisonCA,BradwellAR,CookM,BasnayakeK,BasuS,HardingS,HattersleyJ,EvansND,ChappelMJ,SampsonP,FoggensteinerL,AduD,CockwellP.Treatmentofacuterenalfailuresecondarytomultiplemyelomawithchemotherapyandextendedhighcut-offhemodialysis.ClinJAmSocNephrol.2009Apr;4(4):745-54.172HutchisonCA,BasnayakeK,CockwellP.Serumfreelightchainassessmentinmonoclonalgammopathyandkidneydisease.NatRevNephrol.2009Nov;5(11):621-8.173oschX,PochE,GrauJM.Rhabdomyolysisandacutekidneyinjury.NEnglJMed.2009Jul2;361(1):62-72.174HaaseM,BellomoR,BaldwinI,Haase-FielitzA,FealyN,DavenportP,MorgeraS,GoehlH,StorrM,BoyceN,NeumayerHH.Hemodialysismembranewithahigh-molecular-weightcutoffandcytokinelevelsinsepsiscomplicatedbyacuterenalfailure:aphase1randomizedtrial.AmJKidneyDis.2007Aug;50(2):296-304.175GondouinB,HutchisonCA.Highcut-offdialysismembranes:currentusesandfuturepotential.AdvChronicKidneyDis.2011May;18(3):180-7.176ElootS,TorremansA,DeSmetR,MarescauB,DeWachterD,DeDeynPP,LameireN,VerdonckP,VanholderR.Kineticbehaviorofureaisdifferentfromthatofotherwater-solublecompounds:thecaseoftheguanidinocompounds.KidneyInt.2005Apr;67(4):1566-75.177 Eloot S, Torremans A, De Smet R, Marescau B, De Deyn PP, Verdonck P, Vanholder R. Complexcompartmental behavior of small water-soluble uremic retention solutes: evaluation by directmeasurementsinplasmaanderythrocytes.AmJKidneyDis.2007Aug;50(2):279-88.178 Vanholder RC, De Smet RV, Ringoir SM. Assessment of urea and other uremic markers forquantificationofdialysisefficacy.ClinChem.1992Aug;38(8Pt1):1429-36.179HaasT,HillionD,DongradiG.Phosphatekineticsindialysispatients.NephrolDialTransplant.1991;6Suppl2:108-13.180ElootS,vanBiesenW,DhondtA,deSmetR,MarescauB,DeDeynPP,VerdonckP,VanholderR.Impactofincreasinghaemodialysisfrequencyversushaemodialysisdurationonremovalofureaandguanidinocompounds:akineticanalysis.NephrolDialTransplant.2009Jul;24(7):2225-32.181MaduellF,Sánchez-CanelJJ,BlascoJA,NavarroV,RíusA,TorregrosaE,PinMT,CruzC,FerreroJA.[Middlemoleculesremoval.Beyondbeta2-microglobulin].Nefrologia.2006;26(4):469-75.182LocatelliF,MastrangeloF,RedaelliB,RoncoC,MarcelliD,LaGrecaG,OrlandiniG.Effectsofdifferentmembranesanddialysis technologiesonpatient treatment toleranceandnutritionalparameters. TheItalianCooperativeDialysisStudyGroup.KidneyInt.1996Oct;50(4):1293-302.


217

183BeerenhoutCH,LuikAJ,Jeuken-MertensSG,BekersO,MenheereP,HoverL,KlaassenL,vanderSandeFM, Cheriex EC,Meert N, Leunissen KM, Kooman JP. Pre-dilution on-line haemofiltration vs low-fluxhaemodialysis:arandomizedprospectivestudy.NephrolDialTransplant.2005Jun;20(6):1155-63.184KalousováM,KielsteinJT,HodkováM,ZimaT,Dusilová-SulkováS,Martens-LobenhofferJ,Bode-BogerSM. No benefit of hemodiafiltration over hemodialysis in lowering elevated levels of asymmetricdimethylarginineinESRDpatients.BloodPurif.2006;24(5-6):439-44.185LindströmV,GrubbA,AlquistHegbrantM,ChristenssonA.Differenteliminationpatternsofbeta-traceprotein, beta2-microglobulin and cystatin C in haemodialysis, haemodiafiltration and haemofiltration.ScandJClinLabInvest.2008;68(8):685-91.186KerrPB,ArgilésA,FlavierJL,CanaudB,MionCM.Comparisonofhemodialysisandhemodiafiltration:along-termlongitudinalstudy.KidneyInt.1992Apr;41(4):1035-40.187GalliF,BenedettiS,FloridiA,CanestrariF,PiroddiM,BuoncristianiE,BuoncristianiU.GlycoxidationandinflammatorymarkersinpatientsontreatmentwithPMMA-basedprotein-leakingdialyzers.KidneyInt.2005Feb;67(2):750-9.188KirschAH,LykoR,NilssonLG,BeckW,AmdahlM,LechnerP,SchneiderA,WannerC,RosenkranzAR,KrieterDH.Performanceofhemodialysiswithnovelmediumcut-offdialyzers.NephrolDialTransplant.2017Jan1;32(1):165-172.189 Belmouaz M, Diolez J, Bauwens M, Duthe F, Ecotiere L, Desport E, Bridoux F. Comparison ofhemodialysiswithmediumcut-offdialyzer andon-linehemodiafiltrationon the removalof small andmiddle-sizedmolecules.ClinNephrol.2018Jan;89(2018)(1):50-56.190 Raj DS, Ouwendyk M, Francoeur R, Pierratos A. beta(2)-microglobulin kinetics in nocturnalhaemodialysis.NephrolDialTransplant.2000Jan;15(1):58-64.191VanholderR,DeSmetR,LameireN.Protein-bounduremicsolutes:theforgottentoxins.Kidney IntSuppl.2001Feb;78:S266-70.192 Vanholder R, Schepers E, Pletinck A, Neirynck N, Glorieux G. An update on protein-bound uremicretentionsolutes.JRenNutr.2012Jan;22(1):90-4.193GlorieuxG,VanholderR.Newuremic toxins -which solutes shouldbe removed?ContribNephrol.2011;168:117-28.194NeirynckN,GlorieuxG,SchepersE,PletinckA,DhondtA,VanholderR.Reviewofprotein-boundtoxins,possibilityforbloodpurificationtherapy.BloodPurif.2013;35Suppl1:45-50.195NeirynckN,VanholderR,SchepersE,ElootS,PletinckA,GlorieuxG.Anupdateonuremictoxins.IntUrolNephrol.2013Feb;45(1):139-50.196ElootS,SchneditzD,CornelisT,VanBiesenW,GlorieuxG,DhondtA,KoomanJ,VanholderR.Protein-BoundUremicToxinProfilingasaTooltoOptimizeHemodialysis.PLoSOne.2016Jan22;11(1):e0147159.197MeertN,BeerenhoutC,SchepersE,GlorieuxG,KoomanJ,VanholderR.Evolutionofprotein-bounduraemicsolutesduringpredilutionhaemofiltration.JNephrol.2009May-Jun;22(3):352-7.198MeertN,WaterloosMA,VanLandschootM,DhondtA,LedeboI,GlorieuxG,GoemanJ,VanderEyckenJ, Vanholder R. Prospective evaluation of the change of predialysis protein-bound uremic soluteconcentrationwithpostdilutiononlinehemodiafiltration.ArtifOrgans.2010Jul;34(7):580-5.199MeertN,ElootS,SchepersE,LemkeHD,DhondtA,GlorieuxG,VanLandschootM,WaterloosMA,VanholderR.Comparisonofremovalcapacityoftwoconsecutivegenerationsofhigh-fluxdialysersduringdifferenttreatmentmodalities.NephrolDialTransplant.2011Aug;26(8):2624-30.200BammensB,EvenepoelP,VerbekeK,VanrenterghemY.Removaloftheprotein-boundsolutep-cresolbyconvectivetransport:arandomizedcrossoverstudy.AmJKidneyDis.2004Aug;44(2):278-85.201MeertN,ElootS,WaterloosMA,VanLandschootM,DhondtA,GlorieuxG,LedeboI,VanholderR.Effectiveremovalofprotein-bounduraemicsolutesbydifferentconvectivestrategies:aprospectivetrial.NephrolDialTransplant.2009Feb;24(2):562-70.


218

202DeSmetR,DhondtA,ElootS,GalliF,WaterloosMA,VanholderR.Effectofthesuper-fluxcellulosetriacetatedialysermembraneontheremovalofnon-protein-boundandprotein-bounduraemicsolutes.NephrolDialTransplant.2007Jul;22(7):2006-12.203DeVrieseAS,LangloisM,BernardD,GeerolfI,StevensL,BoelaertJR,SchurgersM,MatthysE.Effectofdialysermembraneporesizeonplasmahomocysteinelevelsinhaemodialysispatients.NephrolDialTransplant.2003Dec;18(12):2596-600.204RoncoC,MarchionnaN,BrendolanA,NeriM,LorenzinA,MartínezRuedaAJ.Expandedhaemodialysis:fromoperationalmechanism to clinical results.NephrolDial Transplant. 2018Oct 1;33(suppl_3):iii41-iii47.205TijinkMS,WesterM,GlorieuxG,GerritsenKG,SunJ,SwartPC,BornemanZ,WesslingM,VanholderR,JolesJA,StamatialisD.Mixedmatrixhollowfibermembranesforremovalofprotein-boundtoxinsfromhumanplasma.Biomaterials.2013Oct;34(32):7819-28.206MeijersBK,WeberV,BammensB,DehaenW,VerbekeK,FalkenhagenD,EvenepoelP.Removaloftheuremicretentionsolutep-cresolusingfractionatedplasmaseparationandadsorption.ArtifOrgans.2008Mar;32(3):214-9.207MeijersBK,VerhammeP,NevensF,HoylaertsMF,BammensB,WilmerA,ArnoutJ,VanrenterghemY,EvenepoelP.Majorcoagulationdisturbancesduringfractionatedplasmaseparationandadsorption.AmJTransplant.2007Sep;7(9):2195-9.208VilarE,BoltiadorC,Wong J,ViljoenA,MachadoA,UthayakumarA,FarringtonK.PlasmaLevelsofMiddleMoleculestoEstimateResidualKidneyFunctioninHaemodialysiswithoutUrineCollection.PLoSOne.2015Dec2;10(12):e0143813.209LowensteinJ,GranthamJJ.Residualrenalfunction:aparadigmshift.KidneyInt.2017Mar;91(3):561-565.210VanholderR,GlorieuxG.Theintestineandthekidneys:abadmarriagecanbehazardous.ClinKidneyJ.2015Apr;8(2):168-79.211AronovPA,LuoFJ,PlummerNS,QuanZ,HolmesS,HostetterTH,MeyerTW.Coloniccontributiontouremicsolutes.JAmSocNephrol.2011Sep;22(9):1769-76.212PatelKP,LuoFJ,PlummerNS,HostetterTH,MeyerTW.Theproductionofp-cresolsulfateandindoxylsulfateinvegetariansversusomnivores.ClinJAmSocNephrol.2012Jun;7(6):982-8.213 Sirich TL, PlummerNS,Gardner CD,Hostetter TH,Meyer TW. Effect of increasing dietary fiber onplasma levels of colon-derived solutes in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2014 Sep5;9(9):1603-10.214RossiM, JohnsonDW,MorrisonM,PascoeEM,Coombes JS,Forbes JM,SzetoCC,McWhinneyBC,Ungerer JP,CampbellKL.SynbioticsEasingRenalFailureby ImprovingGutMicrobiology (SYNERGY):ARandomizedTrial.ClinJAmSocNephrol.2016Feb5;11(2):223-31.215TakayamaF,TakiK,NiwaT.Bifidobacteriumingastro-resistantseamlesscapsulereducesserumlevelsofindoxylsulfateinpatientsonhemodialysis.AmJKidneyDis.2003Mar;41(3Suppl1):S142-5.216Nakabayashi I,NakamuraM,KawakamiK,OhtaT,Kato I,UchidaK,YoshidaM.Effectsofsynbiotictreatment on serum level of p-cresol in haemodialysis patients: a preliminary study. Nephrol DialTransplant.2011Mar;26(3):1094-8.217NiwaT,IseM,MiyazakiT,MeadaK.Suppressiveeffectofanoralsorbentontheaccumulationofp-cresolintheserumofexperimentaluremicrats.Nephron.1993;65(1):82-7.218GotoS,YoshiyaK,KitaT,FujiiH,FukagawaM.Uremictoxinsandoraladsorbents.TherApherDial.2011Apr;15(2):132-4.219TsubakiharaY,TakabatakeY,OkaK,ShojiT,TogawaM,OkadaN,TakahitoI,ImaiE.EffectsoftheoraladsorbentAST-120ontryptophanmetabolisminuremicpatients.AmJKidneyDis.2003Mar;41(3Suppl1):S38-41.


219

220AkizawaT,AsanoY,MoritaS,WakitaT,OnishiY,FukuharaS,GejyoF,MatsuoS,YoriokaN,KurokawaK;CAP-KDStudyGroup.EffectofacarbonaceousoraladsorbentontheprogressionofCKD:amulticenter,randomized,controlledtrial.AmJKidneyDis.2009Sep;54(3):459-67.221UedaH,ShibaharaN,TakagiS,InoueT,KatsuokaY.AST-120,anoraladsorbent,delaystheinitiationofdialysisinpatientswithchronickidneydiseases.TherApherDial.2007Jun;11(3):189-95.222UedaH,ShibaharaN,TakagiS,InoueT,KatsuokaY.AST-120treatmentinpre-dialysisperiodaffectstheprognosisinpatientsonhemodialysis.RenFail.2008;30(9):856-60.223 SchulmanG, Berl T, BeckGJ, Remuzzi G, Ritz E, Arita K, Kato A, ShimizuM. Randomized Placebo-ControlledEPPICTrialsofAST-120inCKD.JAmSocNephrol.2015Jul;26(7):1732-46.224ChaRH,KangSW,ParkCW,ChaDR,NaKY,KimSG,YoonSA,HanSY,ChangJH,ParkSK,LimCS,KimYS.ARandomized,ControlledTrialofOralIntestinalSorbentAST-120onRenalFunctionDeteriorationinPatientswithAdvancedRenalDysfunction.ClinJAmSocNephrol.2016Apr7;11(4):559-67.225FloegeJ.Phosphatebindersinchronickidneydisease:asystematicreviewofrecentdata.JNephrol.2016Jun;29(3):329-340.226VervloetMG,vanBallegooijenAJ.Preventionandtreatmentofhyperphosphatemiainchronickidneydisease.KidneyInt.2018May;93(5):1060-1072.227BouzidiH,MajdoubA,DaudonM,NajjarMF.[Primaryhyperoxaluria:Areview].NephrolTher.2016Nov;12(6):431-436.228TsurutaY,NittaK,AkizawaT,FukuharaS,SaitoA,KaraboyasA,LiY,PortFK,RobinsonBM,PisoniRL,AkibaT.AssociationbetweenallopurinolandmortalityamongJapanesehemodialysispatients: resultsfromtheDOPPS.IntUrolNephrol.2014Sep;46(9):1833-41.229UbbinkJB,VermaakWJ,vanderMerweA,BeckerPJ.VitaminB-12,vitaminB-6,andfolatenutritionalstatusinmenwithhyperhomocysteinemia.AmJClinNutr.1993Jan;57(1):47-53.230JamisonRL,HartiganP,KaufmanJS,GoldfarbDS,WarrenSR,GuarinoPD,GazianoJM;VeteransAffairsSiteInvestigators.Effectofhomocysteineloweringonmortalityandvasculardiseaseinadvancedchronickidney disease and end-stage renal disease: a randomized controlled trial. JAMA. 2007 Sep12;298(10):1163-70.Erratumin:JAMA.2008Jul9;300(2):170.231MannJF,SheridanP,McQueenMJ,HeldC,ArnoldJM,FodorG,YusufS,LonnEM;HOPE-2investigators.HomocysteineloweringwithfolicacidandBvitaminsinpeoplewithchronickidneydisease--resultsoftherenalHope-2study.NephrolDialTransplant.2008Feb;23(2):645-53.232HeinzJ,KropfS,DomröseU,WestphalS,BoruckiK,LuleyC,NeumannKH,DierkesJ.Bvitaminsandtheriskoftotalmortalityandcardiovasculardiseaseinend-stagerenaldisease:resultsofarandomizedcontrolledtrial.Circulation.2010Mar30;121(12):1432-8.233HeinzJ,KropfS,LuleyC,DierkesJ.Homocysteineasariskfactorforcardiovasculardiseaseinpatientstreatedbydialysis:ameta-analysis.AmJKidneyDis.2009Sep;54(3):478-89.234LowrieEG,LairdNM,ParkerTF,SargentJA.Effectofthehemodialysisprescriptionofpatientmorbidity:reportfromtheNationalCooperativeDialysisStudy.NEnglJMed.1981Nov12;305(20):1176-81.235 Harter HR. Review of significant findings from the National Cooperative Dialysis Study andrecommendations.KidneyIntSuppl.1983Apr;(13):S107-12.236BergströmJ,WehleB.Nochangeincorrectedbeta2-microglobulinconcentrationaftercuprophanehaemodialysis.Lancet1987;1(8533):628–9.237KeshaviahP.Thesoluteremovalindex--aunifiedbasisforcomparingdisparatetherapies.PeritDialInt.1995;15(2):101-4.238 Hemodialysis Adequacy 2006Work Group. Clinical practice guidelines for hemodialysis adequacy,update2006.AmJKidneyDis.2006Jul;48Suppl1:S2-90.239WoodrowG,OldroydB,WrightA,CowardWA,Truscott JG,Turney JH,BrownjohnAM,SmithMA.Comparison of anthropometric equations for estimation of total body water in peritoneal dialysispatients.NephrolDialTransplant.2003Feb;18(2):384-9.


220

240WatsonPE,WatsonID,BattRD.Totalbodywatervolumesforadultmalesandfemalesestimatedfromsimpleanthropometricmeasurements.AmJClinNutr.1980Jan;33(1):27-39.241HumeR,Weyers E. Relationship between total bodywater and surface area in normal andobesesubjects.JClinPathol.1971Apr;24(3):234-8.242BasileC,VernaglioneL,BellizziV,LomonteC,RubinoA,D'AmbrosioN,DiIorioB.Totalbodywaterinhealth and disease: Have anthropometric equations any meaning? Nephrol Dial Transplant. 2008Jun;23(6):1997-2002.243TattersallJE,DeTakatsD,ChamneyP,GreenwoodRN,FarringtonK.Thepost-hemodialysisrebound:predictingandquantifyingitseffectonKt/V.KidneyInt.1996Dec;50(6):2094-102.244ChertowGM,OwenWF,LazarusJM,LewNL,LowrieEG.ExploringthereverseJ-shapedcurvebetweenureareductionratioandmortality.KidneyInt.1999Nov;56(5):1872-8.245LowrieEG,LiZ,OfsthunN,Lazarus JM.Bodysize,dialysisdoseanddeathriskrelationshipsamonghemodialysispatients.KidneyInt.2002Nov;62(5):1891-7.246McClellanWM,SoucieJM,FlandersWD.Mortalityinend-stagerenaldiseaseisassociatedwithfacility-to-facilitydifferencesinadequacyofhemodialysis.JAmSocNephrol.1998Oct;9(10):1940-7.247CasinoFG,BasileC,GaudianoV,LopezT.Amodifiedalgorithmofthesinglepoolureakineticmodel.NephrolDialTransplant.1990;5(3):214-9.248GotchFA.The currentplaceofureakineticmodellingwith respect todifferentdialysismodalities.NephrolDialTransplant.1998;13Suppl6:10-4.249 Daugirdas JT, Depner TA, Greene T, Levin NW, Chertow GM, Rocco MV; Frequent HemodialysisNetworkTrialGroup.StandardKt/Vurea:amethodofcalculationthatincludeseffectsoffluidremovalandresidualkidneyclearance.KidneyInt.2010Apr;77(7):637-44.250ShafiT,LeveyAS.MeasurementandEstimationofResidualKidneyFunctioninPatientsonDialysis.AdvChronicKidneyDis.2018Jan;25(1):93-104.251BesarabA,ShermanR.Therelationshipofrecirculationtoaccessbloodflow.AmJKidneyDis.1997Feb;29(2):223-9.252LowrieEG.Thenormalizedtreatmentratio(Kt/V)isnotthebestdialysisdoseparameter.BloodPurif.2000;18(4):286-94.253RamirezSP,KapkeA,PortFK,WolfeRA,SaranR,PearsonJ,HirthRA,MessanaJM,DaugirdasJT.Dialysisdosescaledtobodysurfaceareaandsize-adjusted,sex-specificpatientmortality.ClinJAmSocNephrol.2012Dec;7(12):1977-87.254CasinoFG,PedriniLA,SantoroA,MandolfoS,DavidS,DeCristofaroV,TeatiniU,LomonteC,LopezT.AsimpleapproachforassessingequilibratedKt/Vbeta2-Monaroutinebasis.NephrolDialTransplant.2010Sep;25(9):3038-44.255EuropeanBestPracticeGuidelinesExpertGrouponHemodialysis,EuropeanRenalAssociation.SectionII.Haemodialysisadequacy.NephrolDialTransplant.2002;17Suppl7:16-31.256JindalK,ChanCT,DezielC,HirschD,SorokaSD,TonelliM,CulletonBF;CanadianSocietyofNephrologyCommittee for Clinical Practice Guidelines. Hemodialysis clinical practice guidelines for the CanadianSocietyofNephrology.JAmSocNephrol.2006Mar;17(3Suppl1):S1-27.257LiabeufS,NeirynckN,DrüekeTB,VanholderR,MassyZA.Clinicalstudiesandchronickidneydisease:whatdidwelearnrecently?SeminNephrol.2014Mar;34(2):164-79.258OwenWFJr,ChertowGM,LazarusJM,LowrieEG.Doseofhemodialysisandsurvival:differencesbyraceandsex.JAMA.1998Nov25;280(20):1764-8.259 Li Z, LewNL, Lazarus JM, Lowrie EG. Comparing the urea reduction ratio and the urea product asoutcome-basedmeasuresofhemodialysisdose.AmJKidneyDis.2000Apr;35(4):598-605.260LowrieEG,LiZ,OfsthunN,LazarusJM.Measurementofdialyzerclearance,dialysistime,andbodysize:deathriskrelationshipsamongpatients.KidneyInt.2004Nov;66(5):2077-84.


221

261DaugirdasJT.Linearestimatesofvariable-volume,single-poolKt/V:ananalysisoferror.AmJKidneyDis.1993Aug;22(2):267-70.262ShermanRA,CodyRP,RogersME,SolanchickJC.Accuracyoftheureareductionratio inpredictingdialysisdelivery.KidneyInt.1995Jan;47(1):319-21.263CovicA,GoldsmithDJ,HillK,VenningMC,AckrillP.Ureakineticmodelling--areanyofthe'bedside'Kt/Vformulaereliableenough?NephrolDialTransplant.1998Dec;13(12):3138-46.264Daugirdas JT.RapidmethodsofestimatingKt/V: three formulas compared.ASAIOTrans.1990 Jul-Sep;36(3):M362-4.265ChengYL,ChoiKS,ChauKF,LiCS,YungCU,YuAW,WongKK.Ureareductionratiothatconsiderseffectsofultrafiltrationandintradialyticureageneration.AmJKidneyDis.2001Mar;37(3):544-9.266MaduellF,RamosR,PalomaresI,Martín-MaloA,MolinaM,BustamanteJ,Pérez-GarcíaR,GrassmannA, Merello JI; ORD Group. Impact of targeting Kt instead of Kt/V. Nephrol Dial Transplant. 2013Oct;28(10):2595-603.267MaduellF,RamosR,VarasJ,Martin-MaloA,MolinaM,Pérez-GarciaR,MarcelliD,MoresoF,AljamaP, Merello JI. Hemodialysis patients receiving a greater Kt dose than recommended have reducedmortalityandhospitalizationrisk.KidneyInt.2016Dec;90(6):1332-1341.268ChengYL,ShekCC,WongFK,ChoiKS,ChauKF,IngTS,LiCS.Determinationofthesoluteremovalindexforureabyusingapartial spentdialysatecollectionmethod.AmJKidneyDis.1998 Jun;31(6):986-90.Erratumin:AmJKidneyDis1998Oct;32(4):704.269Tattersall J,Martin-MaloA,Pedrini L,BasciA,CanaudB,FouqueD,HaageP,KonnerK,Kooman J,Pizzarelli F, Tordoir J, VennegoorM,Wanner C, terWee P, Vanholder R. EBPG guideline on dialysisstrategies.NephrolDialTransplant.2007May;22Suppl2:ii5-21.270BloembergenWE,PortFK,MaugerEA,WolfeRA.Causesofdeathindialysispatients:racialandgenderdifferences.JAmSocNephrol.1994Nov;5(5):1231-42.271CohenLM,McCueJD,GermainM,KjellstrandCM.Dialysisdiscontinuation.A'good'death?ArchInternMed.1995Jan9;155(1):42-7.272CollinsAJ,FoleyRN,HerzogC,ChaversBM,GilbertsonD,IshaniA,KasiskeBL,LiuJ,MauLW,McBeanM,MurrayA,StPeterW,GuoH,LiQ,LiS,LiS,PengY,QiuY,RobertsT,SkeansM,SnyderJ,SolidC,WangC,WeinhandlE,ZaunD,ArkoC,ChenSC,DalleskaF,DanielsF,DunningS,EbbenJ,FrazierE,HanzlikC,JohnsonR,SheetsD,WangX,ForrestB,ConstantiniE,EversonS,EggersPW,AgodoaL.ExcerptsfromtheUSRenalDataSystem2009AnnualDataReport.AmJKidneyDis.2010Jan;55(1Suppl1):S1-420,A6-7.273WallenMD,RadhakrishnanJ,AppelG,HodgsonME,Pablos-MendezA.Ananalysisofcardiacmortalityinpatientswithnew-onsetend-stagerenaldiseaseinNewYorkState.ClinNephrol.2001Feb;55(2):101-8.274 Goodkin DA, Bragg-Gresham JL, Koenig KG,Wolfe RA, Akiba T, Andreucci VE, Saito A, Rayner HC,KurokawaK,PortFK,HeldPJ,YoungEW.Associationofcomorbidconditionsandmortalityinhemodialysispatients in Europe, Japan, and the United States: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study(DOPPS).JAmSocNephrol.2003Dec;14(12):3270-7.275CheungAK,SarnakMJ,YanG,BerkobenM,HeykaR,KaufmanA,LewisJ,RoccoM,TotoR,WindusD,OrntD,LeveyAS;HEMOStudyGroup.Cardiacdiseasesinmaintenancehemodialysispatients:resultsoftheHEMOStudy.KidneyInt.2004Jun;65(6):2380-9.276MiskulinD,Bragg-GreshamJ,GillespieBW,TentoriF,PisoniRL,TighiouartH,LeveyAS,PortFK.Keycomorbidconditionsthatarepredictiveofsurvivalamonghemodialysispatients.ClinJAmSocNephrol.2009Nov;4(11):1818-26.277MaillouxLU,BellucciAG,NapolitanoB,MosseyT,WilkesBM,BluestonePA.Survivalestimatesfor683patientsstartingdialysisfrom1970through1989:identificationofriskfactorsforsurvival.ClinNephrol.1994Aug;42(2):127-35.


222

278FooteC,KotwalS,GallagherM,CassA,BrownM,JardineM.Survivaloutcomesofsupportivecareversusdialysistherapiesforelderlypatientswithend-stagekidneydisease:Asystematicreviewandmeta-analysis.Nephrology(Carlton).2016Mar;21(3):241-53.279 van Dijk PC, Jager KJ, de Charro F, Collart F, Cornet R, Dekker FW, Grönhagen-Riska C, Kramar R,LeivestadT,SimpsonK,BriggsJD;ERA-EDTAregistry.RenalreplacementtherapyinEurope:theresultsofa collaborative effort by the ERA-EDTA registry and six national or regional registries. Nephrol DialTransplant.2001Jun;16(6):1120-9.280GoodkinDA,YoungEW,KurokawaK,PrützKG,LevinNW.MortalityamonghemodialysispatientsinEurope,Japan,andtheUnitedStates:case-mixeffects.AmJKidneyDis.2004Nov;44(5Suppl2):16-21.281YoshinoM,KuhlmannMK,KotankoP,GreenwoodRN,PisoniRL,PortFK,JagerKJ,HomelP,AugustijnH, de Charro FT, Collart F, Erek E, Finne P, Garcia-Garcia G, Grönhagen-Riska C, Ioannidis GA, Ivis F,LeivestadT,LøkkegaardH,LopotF,JinDC,KramarR,NakaoT,NandakumarM,RamirezS,vanderSandeFM,SchönS,SimpsonK,WalkerRG,ZaluskaW,LevinNW.Internationaldifferencesindialysismortalityreflectbackgroundgeneralpopulationatheroscleroticcardiovascularmortality.JAmSocNephrol.2006Dec;17(12):3510-9.282vanDijkPC,ZwindermanAH,DekkerFW,SchönS,StelVS,FinneP,JagerKJ.Effectofgeneralpopulationmortalityonthenorth-southmortalitygradientinpatientsonreplacementtherapyinEurope.KidneyInt.2007Jan;71(1):53-9.283 Wong JS, Port FK, Hulbert-Shearon TE, Carroll CE, Wolfe RA, Agodoa LY, Daugirdas JT. SurvivaladvantageinAsianAmericanend-stagerenaldiseasepatients.KidneyInt.1999Jun;55(6):2515-23.284TannaMM,VoneshEF,KorbetSM.Patientsurvivalamongincidentperitonealdialysisandhemodialysispatientsinanurbansetting.AmJKidneyDis.2000Dec;36(6):1175-82.285EisensteinEL,SunJL,AnstromKJ,StaffordJA,SzczechLA,MuhlbaierLH,MarkDB.Doincomelevelandraceinfluencesurvivalinpatientsreceivinghemodialysis?AmJMed.2009Feb;122(2):170-80.286RobinsonBM, JoffeMM,PisoniRL,PortFK,FeldmanHI.Revisitingsurvivaldifferencesbyraceandethnicity among hemodialysis patients: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. J Am SocNephrol.2006Oct;17(10):2910-8.287KucirkaLM,GramsME,LesslerJ,HallEC,JamesN,MassieAB,MontgomeryRA,SegevDL.Associationofraceandagewithsurvivalamongpatientsundergoingdialysis.JAMA.2011Aug10;306(6):620-6.288MehrotraR,KermahD,FriedL,AdlerS,NorrisK.RacialdifferencesinmortalityamongthosewithCKD.JAmSocNephrol.2008Jul;19(7):1403-10.289WolfM,BetancourtJ,ChangY,ShahA,TengM,TamezH,GutierrezO,CamargoCAJr,MelamedM,NorrisK,StampferMJ,PoweNR,ThadhaniR.ImpactofactivatedvitaminDandraceonsurvivalamonghemodialysispatients.JAmSocNephrol.2008Jul;19(7):1379-88.290 Kimmel PL, Peterson RA, Weihs KL, Simmens SJ, Alleyne S, Cruz I, Veis JH. Psychosocial factors,behavioralcomplianceandsurvivalinurbanhemodialysispatients.KidneyInt.1998Jul;54(1):245-54.291CukorD,VerHalenN,AsherDR,Coplan JD,WeedonJ,WykaKE,SaggiSJ,KimmelPL.Psychosocialinterventionimprovesdepression,qualityoflife,andfluidadherenceinhemodialysis.JAmSocNephrol.2014Jan;25(1):196-206.292MaL,ZhaoS.Riskfactorsformortalityinpatientsundergoinghemodialysis:Asystematicreviewandmeta-analysis.IntJCardiol.2017Jul1;238:151-158.293YangW,IsraniRK,BrunelliSM,JoffeMM,FishbaneS,FeldmanHI.HemoglobinvariabilityandmortalityinESRD.JAmSocNephrol.2007Dec;18(12):3164-70.294GilbertsonDT,EbbenJP,FoleyRN,WeinhandlED,BradburyBD,CollinsAJ.Hemoglobinlevelvariability:associationswithmortality.ClinJAmSocNephrol.2008Jan;3(1):133-8.295BrunelliSM,JoffeMM,IsraniRK,YangW,FishbaneS,BernsJS,FeldmanHI.History-adjustedmarginalstructural analysis of the association between hemoglobin variability and mortality among chronichemodialysispatients.ClinJAmSocNephrol.2008May;3(3):777-82.


223

296LocatelliF,BárányP,CovicA,DeFranciscoA,DelVecchioL,GoldsmithD,HörlW,LondonG,VanholderR,VanBiesenW;ERA-EDTAERBPAdvisoryBoard.KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomesguidelinesonanaemiamanagementinchronickidneydisease:aEuropeanRenalBestPracticepositionstatement.NephrolDialTransplant.2013Jun;28(6):1346-59.297JohansenKL,KaysenGA,DalrympleLS,GrimesBA,GliddenDV,AnandS,ChertowGM.Associationofphysicalactivitywithsurvivalamongambulatorypatientsondialysis:theComprehensiveDialysisStudy.ClinJAmSocNephrol.2013Feb;8(2):248-53.298 O'Hare AM, Tawney K, Bacchetti P, Johansen KL. Decreased survival among sedentary patientsundergoingdialysis:resultsfromthedialysismorbidityandmortalitystudywave2.AmJKidneyDis.2003Feb;41(2):447-54.299StackAG,MolonyDA,RivesT,TysonJ,MurthyBV.AssociationofphysicalactivitywithmortalityintheUSdialysispopulation.AmJKidneyDis.2005Apr;45(4):690-701.300MatsuzawaR,MatsunagaA,WangG,KutsunaT,IshiiA,AbeY,TakagiY,YoshidaA,TakahiraN.Habitualphysicalactivitymeasuredbyaccelerometerandsurvivalinmaintenancehemodialysispatients.ClinJAmSocNephrol.2012Dec;7(12):2010-6.301JohansenKL,ChertowGM,JinC,KutnerNG.Significanceoffrailtyamongdialysispatients.JAmSocNephrol.2007Nov;18(11):2960-7.302 JadoulM,AlbertJM,AkibaT,AkizawaT,ArabL,Bragg-GreshamJL,MasonN,PrutzKG,YoungEW,PisoniRL.IncidenceandriskfactorsforhiporotherbonefracturesamonghemodialysispatientsintheDialysisOutcomesandPracticePatternsStudy.KidneyInt.2006Oct;70(7):1358-66.303BeaubrunAC,KilpatrickRD,FreburgerJK,BradburyBD,WangL,BrookhartMA.Temporaltrends infracture rates and postdischarge outcomes among hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2013Sep;24(9):1461-9.304MittalhenkleA,GillenDL,Stehman-BreenCO.Increasedriskofmortalityassociatedwithhipfractureinthedialysispopulation.AmJKidneyDis.2004Oct;44(4):672-9.305UnruhML,EvansIV,FinkNE,PoweNR,MeyerKB;ChoicesforHealthyOutcomesinCaringforEnd-Stage Renal Disease (CHOICE) Study. Skipped treatments, markers of nutritional nonadherence, andsurvivalamongincidenthemodialysispatients.AmJKidneyDis.2005Dec;46(6):1107-16.306BenzRL,PressmanMR,HovickET,PetersonDD.Potentialnovelpredictorsofmortalityinend-stagerenaldiseasepatientswithsleepdisorders.AmJKidneyDis.2000Jun;35(6):1052-60.307UnruhML,BuysseDJ,DewMA,EvansIV,WuAW,FinkNE,PoweNR,MeyerKB;ChoicesforHealthyOutcomesinCaringforEnd-StageRenalDisease(CHOICE)Study.Sleepqualityanditscorrelatesinthefirstyearofdialysis.ClinJAmSocNephrol.2006Jul;1(4):802-10.308KshirsagarAV,CraigRG,MossKL,BeckJD,OffenbacherS,KotankoP,KlemmerPJ,YoshinoM,LevinNW,YipJK,AlmasK,LupoviciEM,UsvyatLA,FalkRJ.Periodontaldiseaseadverselyaffectsthesurvivalofpatientswithend-stagerenaldisease.KidneyInt.2009Apr;75(7):746-51.309LinJL,Lin-TanDT,HsuCW,YenTH,ChenKH,HsuHH,HoTC,HsuKH.Associationofbloodleadlevelswithmortalityinpatientsonmaintenancehemodialysis.AmJMed.2011Apr;124(4):350-8.310RamirezSP,AlbertJM,BlayneyMJ,TentoriF,GoodkinDA,WolfeRA,YoungEW,BailieGR,PisoniRL,PortFK.Rosiglitazone isassociatedwithmortality inchronichemodialysispatients. JAmSocNephrol.2009May;20(5):1094-101.311ChanKE, Lazarus JM,ThadhaniR,HakimRM.Anticoagulant andantiplateletusageassociateswithmortalityamonghemodialysispatients.JAmSocNephrol.2009Apr;20(4):872-81.312YanG,NorrisKC,XinW,MaJZ,YuAJ,GreeneT,YuW,CheungAK.Facilitysize,raceandethnicity,andmortalityforin-centerhemodialysis.JAmSocNephrol.2013Dec;24(12):2062-70.313 Harley KT, Streja E, Rhee CM,MolnarMZ, Kovesdy CP, Amin AN, Kalantar-Zadeh K. Nephrologistcaseloadandhemodialysispatientsurvivalinanurbancohort.JAmSocNephrol.2013Oct;24(10):1678-87.


224

314 Szczech LA, Klassen PS, Chua B, Hedayati SS, FlaniganM, McClellanWM, Reddan DN, Rettig RA,Frankenfield DL, Owen WF Jr. Associations between CMS's Clinical Performance Measures projectbenchmarks,profitstructure,andmortalityindialysisunits.KidneyInt.2006Jun;69(11):2094-100.315DevereauxPJ,SchünemannHJ,RavindranN,BhandariM,GargAX,ChoiPT,GrantBJ,HainesT,LacchettiC,WeaverB,LavisJN,CookDJ,HaslamDR,SullivanT,GuyattGH.Comparisonofmortalitybetweenprivatefor-profitandprivatenot-for-profithemodialysiscenters:asystematicreviewandmeta-analysis.JAMA.2002Nov20;288(19):2449-57.Review.Erratumin:JAMA.2004Jan14;291(2):186.316ChertowGM,JohansenKL,LewN,LazarusJM,LowrieEG.Vintage,nutritionalstatus,andsurvivalinhemodialysispatients.KidneyInt.2000Mar;57(3):1176-81.317KovesdyCP,RegidorDL,MehrotraR,JingJ,McAllisterCJ,GreenlandS,KoppleJD,Kalantar-ZadehK.Serum and dialysate potassium concentrations and survival in hemodialysis patients. Clin J Am SocNephrol.2007Sep;2(5):999-1007.318VascularAccessWorkGroup.Clinicalpracticeguidelines forvascularaccess.AmJKidneyDis.2006Jul;48Suppl1:S248-73.319 Tordoir J, Canaud B, Haage P, Konner K, Basci A, Fouque D, Kooman J,Martin-Malo A, Pedrini L,Pizzarelli F, Tattersall J, VennegoorM,Wanner C, terWee P, Vanholder R. EBPGonVascular Access.NephrolDialTransplant.2007May;22Suppl2:ii88-117.320 Flythe JE,KshirsagarAV, FalkRJ,Brunelli SM.AssociationsofPosthemodialysisWeightsaboveandbelow TargetWeight with All-Cause and CardiovascularMortality. Clin J Am Soc Nephrol. 2015May7;10(5):808-16.321WizemannV,WabelP,ChamneyP,ZaluskaW,MoisslU,RodeC,Malecka-MasalskaT,MarcelliD.Themortalityriskofoverhydrationinhaemodialysispatients.NephrolDialTransplant.2009May;24(5):1574-9.322ChazotC,WabelP,ChamneyP,MoisslU,WieskottenS,WizemannV.Importanceofnormohydrationforthelong-termsurvivalofhaemodialysispatients.NephrolDialTransplant.2012Jun;27(6):2404-10.323Flythe JE.Turning theTide: ImprovingFluidManagement inDialysis throughTechnology. JAmSocNephrol.2017Aug;28(8):2260-2262.324KimYJ,JeonHJ,KimYH,JeonJ,HamYR,ChungS,ChoiDE,NaKR,LeeKW.Overhydrationmeasuredbybioimpedanceanalysisandthesurvivalofpatientsonmaintenancehemodialysis:asingle-centerstudy.KidneyResClinPract.2015Dec;34(4):212-8.325 Zoccali C,MoisslU, Chazot C,Mallamaci F, TripepiG, ArkossyO,Wabel P, Stuard S. Chronic FluidOverloadandMortalityinESRD.JAmSocNephrol.2017Aug;28(8):2491-2497.326HannedoucheT,RothH,KrummelT,LondonGM,JeanG,BouchetJL,DrüekeTB,FouqueD;FrenchObservatory.Multiphasiceffectsofbloodpressureonsurvivalinhemodialysispatients.KidneyInt.2016Sep;90(3):674-84.327AlborziP,PatelN,AgarwalR.Homebloodpressuresareofgreaterprognosticvaluethanhemodialysisunitrecordings.ClinJAmSocNephrol.2007Nov;2(6):1228-34.328BansalN,McCullochCE,LinF,AlperA,AndersonAH,CuevasM,GoAS,KallemR,KusekJW,LoraCM,LustigovaE,OjoA,RahmanM,Robinson-CohenC,TownsendRR,Wright J,XieD,HsuCY;CRICStudyInvestigators*.BloodPressureandRiskofCardiovascularEventsinPatientsonChronicHemodialysis:TheCRICStudy(ChronicRenalInsufficiencyCohort).Hypertension.2017Aug;70(2):435-443.329McCauslandFR,WaikarSS,BrunelliSM.Increaseddietarysodiumisindependentlyassociatedwithgreatermortalityamongprevalenthemodialysispatients.KidneyInt.2012Jul;82(2):204-11.330JadoulM,ThummaJ,FullerDS,TentoriF,LiY,MorgensternH,MendelssohnD,TomoT,EthierJ,PortF,RobinsonBM.ModifiablepracticesassociatedwithsuddendeathamonghemodialysispatientsintheDialysisOutcomesandPracticePatternsStudy.ClinJAmSocNephrol.2012May;7(5):765-74.331MovilliE,GaggiaP,ZubaniR,CameriniC,VizzardiV,ParrinelloG,SavoldiS,FischerMS,LondrinoF,CancariniG.Associationbetweenhighultrafiltrationratesandmortalityinuraemicpatientsonregular


225

haemodialysis. A 5-year prospective observational multicentre study. Nephrol Dial Transplant. 2007Dec;22(12):3547-52.332FlytheJE,KimmelSE,BrunelliSM.Rapidfluidremovalduringdialysisisassociatedwithcardiovascularmorbidityandmortality.KidneyInt.2011Jan;79(2):250-7.333 Shemin D, Bostom AG, Laliberty P, Dworkin LD. Residual renal function and mortality risk inhemodialysispatients.AmJKidneyDis.2001Jul;38(1):85-90.334 Vilar E,Wellsted D, Chandna SM, Greenwood RN, Farrington K. Residual renal function improvesoutcome in incremental haemodialysis despite reduced dialysis dose. Nephrol Dial Transplant. 2009Aug;24(8):2502-10.335TermorshuizenF,DekkerFW,vanManenJG,KorevaarJC,BoeschotenEW,KredietRT;NECOSADStudyGroup.Relativecontributionofresidualrenalfunctionanddifferentmeasuresofadequacytosurvivalinhemodialysis patients: an analysis of theNetherlands Cooperative Study on the Adequacy of Dialysis(NECOSAD)-2.JAmSocNephrol.2004Apr;15(4):1061-70.336ShafiT,JaarBG,PlantingaLC,FinkNE,SadlerJH,ParekhRS,PoweNR,CoreshJ.Associationofresidualurine output with mortality, quality of life, and inflammation in incident hemodialysis patients: theChoicesforHealthyOutcomes inCaringforEnd-StageRenalDisease(CHOICE)Study.AmJKidneyDis.2010Aug;56(2):348-58.337MarquezIO,TambraS,LuoFY,LiY,PlummerNS,HostetterTH,MeyerTW.Contributionofresidualfunctiontoremovalofprotein-boundsolutesinhemodialysis.ClinJAmSocNephrol.2011Feb;6(2):290-6.338BlockGA,KlassenPS,LazarusJM,OfsthunN,LowrieEG,ChertowGM.Mineralmetabolism,mortality,andmorbidityinmaintenancehemodialysis.JAmSocNephrol.2004Aug;15(8):2208-18.339YoungEW,AlbertJM,SatayathumS,GoodkinDA,PisoniRL,AkibaT,AkizawaT,KurokawaK,BommerJ,PieraL,PortFK.Predictorsandconsequencesofalteredmineralmetabolism:theDialysisOutcomesandPracticePatternsStudy.KidneyInt.2005Mar;67(3):1179-87.340SlininY,FoleyRN,CollinsAJ.Calcium,phosphorus,parathyroidhormone,andcardiovasculardiseaseinhemodialysispatients:theUSRDSwaves1,3,and4study.JAmSocNephrol.2005Jun;16(6):1788-93.341RegidorDL,KovesdyCP,MehrotraR,RambodM,JingJ,McAllisterCJ,VanWyckD,KoppleJD,Kalantar-ZadehK.Serumalkalinephosphatasepredictsmortalityamongmaintenancehemodialysispatients.JAmSocNephrol.2008Nov;19(11):2193-203.342 Drechsler C, Verduijn M, Pilz S, Krediet RT, Dekker FW, Wanner C, Ketteler M, Boeschoten EW,BrandenburgV;NECOSADStudyGroup.Bonealkalinephosphataseandmortalityindialysispatients.ClinJAmSocNephrol.2011Jul;6(7):1752-9.343 Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD, Kent GM, Hu L, O'Dea R, Murray DC, Barre PE. Hypocalcemia,morbidity,andmortalityinend-stagerenaldisease.AmJNephrol.1996;16(5):386-93.344AvramMM,MittmanN,MyintMM,FeinP.Importanceoflowserumintactparathyroidhormoneasapredictor of mortality in hemodialysis and peritoneal dialysis patients: 14 years of prospectiveobservation.AmJKidneyDis.2001Dec;38(6):1351-7.345CovicA,KothawalaP,BernalM,RobbinsS,ChalianA,GoldsmithD.Systematicreviewoftheevidenceunderlying the association betweenmineral metabolism disturbances and risk of all-causemortality,cardiovascularmortalityandcardiovascularevents in chronickidneydisease.NephrolDialTransplant.2009May;24(5):1506-23.346 Slinin Y, Guo H, Gilbertson DT,Mau LW, Ensrud K, Rector T, Collins AJ, Ishani A.Meeting KDOQIguidelinegoalsathemodialysisinitiationandsurvivalduringthefirstyear.ClinJAmSocNephrol.2010Sep;5(9):1574-81.347RoccoMV,FrankenfieldDL,HopsonSD,McClellanWM.Relationshipbetweenclinicalperformancemeasuresandoutcomesamongpatients receiving long-termhemodialysis.Ann InternMed.2006Oct3;145(7):512-9.


226

348TentoriF,HuntWC,RohrscheibM,ZhuM,StidleyCA,ServillaK,MiskulinD,MeyerKB,BedrickEJ,JohnsonHK,ZagerPG.Whichtargetsinclinicalpracticeguidelinesareassociatedwithimprovedsurvivalinalargedialysisorganization?JAmSocNephrol.2007Aug;18(8):2377-84.349 Stenvinkel P, Heimbürger O, Paultre F, Diczfalusy U, Wang T, Berglund L, Jogestrand T. Strongassociationbetweenmalnutrition,inflammation,andatherosclerosisinchronicrenalfailure.KidneyInt.1999May;55(5):1899-911.350AparicioM,CanoN,ChauveauP,AzarR,CanaudB,FloryA,LavilleM,LeverveX.Nutritionalstatusofhaemodialysispatients:aFrenchnationalcooperativestudy.FrenchStudyGroupforNutritioninDialysis.NephrolDialTransplant.1999Jul;14(7):1679-86.351NationalKidneyFoundation.K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforchronickidneydisease:evaluation,classification,andstratification.AmJKidneyDis.2002Feb;39(2Suppl1):S1-266.352FouqueD,Kalantar-ZadehK,KoppleJ,CanoN,ChauveauP,CuppariL,FranchH,GuarnieriG,IkizlerTA,KaysenG,LindholmB,MassyZ,MitchW,PinedaE,StenvinkelP,Treviño-BecerraA,WannerC.Aproposednomenclature and diagnostic criteria for protein-energywasting in acute and chronic kidney disease.KidneyInt.2008Feb;73(4):391-8.Epub2007Dec19.Erratumin:KidneyInt.2008

Aug;74(3):393.353 Kovesdy CP, George SM, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K. Outcome predictability of biomarkers ofprotein-energywastingandinflammationinmoderateandadvancedchronickidneydisease.AmJClinNutr2009Aug;90:407–14.354 FouqueD,Pelletier S,MafraD,ChauveauP.Nutritionandchronickidneydisease.Kidney Int2011Aug;80:348–57.355CarreroJJ,StenvinkelP,CuppariL,IkizlerTA,Kalantar-ZadehK,KaysenG,MitchWE,PriceSR,WannerC,WangAY,terWeeP,FranchHA.Etiologyoftheprotein-energywastingsyndromeinchronickidneydisease: a consensus statement from the International Society of Renal Nutrition and Metabolism(ISRNM).JRenNutr.2013Mar;23(2):77-90.356YusteC,AbadS,VegaA,BarracaD,BucaloL,Pérez-deJoséA,López-GómezJM.Assessmentofnutritionalstatusinhaemodialysispatients.Nefrologia.2013;33(2):243-9.357SteiberAL,Kalantar-ZadehK,SeckerD,McCarthyM,SehgalA,McCannL.SubjectiveGlobalAssessmentinchronickidneydisease:areview.JRenNutr.2004Oct;14(4):191-200.358Physical status: theuseand interpretationofanthropometry.ReportofaWHOExpertCommittee.WorldHealthOrganTechRepSer1995;854:1–452.359YamadaK,FuruyaR,TakitaT,MaruyamaY,YamaguchiY,OhkawaS,KumagaiH.Simplifiednutritionalscreeningtoolsforpatientsonmaintenancehemodialysis.AmJClinNutr.2008Jan;87(1):106-13.360ChazotC,WabelP,ChamneyP,MoisslU,WieskottenS,WizemannV.Importanceofnormohydrationforthelong-termsurvivalofhaemodialysispatients.NephrolDialTransplant2012;27(6):2404–10.361MachekP,JirkaT,MoisslU,ChamneyP,WabelP.Guidedoptimizationoffluidstatusinhaemodialysispatients.NephrolDialTransplant2010;25(2):538–44.362EarthmanC,TraughberD,DobratzJ,HowellW.Bioimpedancespectroscopyforclinicalassessmentoffluiddistributionandbodycellmass.NutrClinPract2007;22(4):389–405.363WabelP,ChamneyP,MoisslU,JirkaT.Importanceofwhole-bodybioimpedancespectroscopyforthemanagementoffluidbalance.BloodPurif2009;27(1):75–80.364 Kotanko P, Levin W, Zhu F. Current state of bioimpedance tecnologies in dialysis. Nephrol DialTransplant2008;23(3):808–12.365 Basile C, Vernaglione L, Di Iorio B, Bellizzi V, Chimienti D, Lomonte C, Rubino A, D'Ambrosio N.Developmentandvalidationofbioimpedanceanalysispredictionequationsfordryweightinhemodialysispatients.ClinJAmSocNephrol.2007Jul;2(4):675-80.


227

366deRoijvanZuijdewijnCL,terWeePM,Chapdelaine I,BotsML,BlankestijnPJ,vandenDorpelMA,NubéMJ,GrootemanMP.AComparisonof8Nutrition-RelatedTeststoPredictMortalityinHemodialysisPatients.JRenNutr.2015Sep;25(5):412-9.367 Pifer TB, McCullough KP, Port FK, Goodkin DA, Maroni BJ, Held PJ, Young EW. Mortality risk inhemodialysispatientsandchangesinnutritionalindicators:DOPPS.KidneyInt.2002Dec;62(6):2238-45.368 Goldwasser P,Mittman N, Antignani A, Burrell D,MichelMA, Collier J, AvramMM. Predictors ofmortalityinhemodialysispatients.JAmSocNephrol.1993Mar;3(9):1613-22.369DwyerJT,LariveB,LeungJ,RoccoMV,GreeneT,BurrowesJ,ChertowGM,CockramDB,ChumleaWC,DaugirdasJ,FrydrychA,KusekJW;HEMOStudyGroup.ArenutritionalstatusindicatorsassociatedwithmortalityintheHemodialysis(HEMO)Study?KidneyInt.2005Oct;68(4):1766-76.370 Chung SH, Lindholm B, Lee HB. Influence of initial nutritional status on continuous ambulatoryperitonealdialysispatientsurvival.PeritDialInt.2000Jan-Feb;20(1):19-26.371RamkumarN,PappasLM,BeddhuS.Effectofbodysizeandbodycompositiononsurvivalinperitonealdialysispatients.PeritDialInt.2005Sep-Oct;25(5):461-9.372KakiyaR,ShojiT,TsujimotoY,TatsumiN,HatsudaS,ShinoharaK,KimotoE,TaharaH,KoyamaH,EmotoM, IshimuraE,MikiT,TabataT,NishizawaY.Bodyfatmassand leanmassaspredictorsofsurvival inhemodialysispatients.KidneyInt.2006Aug;70(3):549-56.373LeaveySF,McCulloughK,HeckingE,GoodkinD,PortFK,YoungEW.Bodymassindexandmortalityin'healthier' as compared with 'sicker' haemodialysis patients: results from the Dialysis Outcomes andPracticePatternsStudy(DOPPS).NephrolDialTransplant.2001Dec;16(12):2386-94.374SalahudeenAK.Obesityandsurvivalondialysis.AmJKidneyDis.2003May;41(5):925-32.375 Johansen KL, Young B, Kaysen GA, Chertow GM. Association of body size with outcomes amongpatientsbeginningdialysis.AmJClinNutr.2004Aug;80(2):324-32.376BeddhuS,PappasLM,RamkumarN,SamoreM.Effectsofbodysizeandbodycompositiononsurvivalinhemodialysispatients.JAmSocNephrol.2003Sep;14(9):2366-72.377deMutsertR,SnijderMB,vanderSman-deBeerF,SeidellJC,BoeschotenEW,KredietRT,DekkerJM,Vandenbroucke JP, Dekker FW. Association between bodymass index andmortality is similar in thehemodialysispopulationandthegeneralpopulationathighageandequaldurationoffollow-up.JAmSocNephrol.2007Mar;18(3):967-74.378 FleischmannE, TealN,Dudley J,MayW,Bower JD, SalahudeenAK. Influenceof excessweightonmortalityandhospitalstayin1346hemodialysispatients.KidneyInt.1999Apr;55(4):1560-7.Erratumin:KidneyInt2000Feb;57(2):760.379LinsayRM,HendersonLW:Adequacyofdialysis.KidneyInt1983;23(Suppl13):S42-S49.380GotchFA,SargentJA.AmechanisticanalysisoftheNationalCooperativeDialysisStudy(NCDS).KidneyInt.1985Sep;28(3):526-34.381 Laird NM, Berkey CS, Lowrie EG. Modeling success or failure of dialysis therapy: the NationalCooperativeDialysisStudy.KidneyIntSuppl.1983Apr;(13):S101-6.382ParkerTF,LairdNM,LowrieEG.ComparisonofthestudygroupsintheNationalCooperativeDialysisStudy and a description of morbidity, mortality, and patient withdrawal. Kidney Int Suppl. 1983Apr;(13):S42-9.383HakimRM,BreyerJ,IsmailN,SchulmanG.Effectsofdoseofdialysisonmorbidityandmortality.AmJKidneyDis.1994May;23(5):661-9.384ParkerTF3rd,HusniL,HuangW,LewN,LowrieEG.Survivalofhemodialysispatients intheUnitedStatesisimprovedwithagreaterquantityofdialysis.AmJKidneyDis.1994May;23(5):670-80.385HeldPJ,PortFK,WolfeRA,StannardDC,CarrollCE,DaugirdasJT,BloembergenWE,GreerJW,HakimRM.Thedoseofhemodialysisandpatientmortality.KidneyInt.1996Aug;50(2):550-6.


228

386 Collins AJ,Ma JZ, Umen A, Keshaviah P. Urea index and other predictors of hemodialysis patientsurvival.AmJKidneyDis.1994Feb;23(2):272-82.Erratumin:AmJKidneyDis1994Jul;24(1):157.387CharraB,CalemardE,RuffetM,ChazotC,TerratJC,VanelT,LaurentG.Survivalasanindexofadequacyofdialysis.KidneyInt.1992May;41(5):1286-91.388 OwenWF Jr, Lew NL, Liu Y, Lowrie EG, Lazarus JM. The urea reduction ratio and serum albuminconcentrationaspredictorsofmortality inpatientsundergoinghemodialysis.NEngl JMed.1993Sep30;329(14):1001-6.389PortFK,AshbyVB,DhingraRK,RoysEC,WolfeRA.Dialysisdoseandbodymass indexarestronglyassociatedwithsurvivalinhemodialysispatients.JAmSocNephrol.2002Apr;13(4):1061-6.390GotchFA,LevinNW,PortFK,WolfeRA,UehlingerDE.Clinicaloutcomerelativetothedoseofdialysisisnotwhatyouthink:thefallacyofthemean.AmJKidneyDis.1997Jul;30(1):1-15.391EknoyanG,BeckGJ,CheungAK,DaugirdasJT,GreeneT,KusekJW,AllonM,BaileyJ,DelmezJA,DepnerTA,DwyerJT,LeveyAS,LevinNW,MilfordE,OrntDB,RoccoMV,SchulmanG,SchwabSJ,TeehanBP,TotoR; Hemodialysis (HEMO) Study Group. Effect of dialysis dose and membrane flux in maintenancehemodialysis.NEnglJMed.2002Dec19;347(25):2010-9.392RoccoMV,CheungAK,GreeneT,EknoyanG;Hemodialysis(HEMO)StudyGroup.TheHEMOStudy:applicabilityandgeneralizability.NephrolDialTransplant.2005Feb;20(2):278-84.393BlakePG.Adequacyofdialysisrevisited.KidneyInt.2003Apr;63(4):1587-99.394 Coyne DW, Delmez J, Spence G,Windus DW. Impaired delivery of hemodialysis prescriptions: ananalysisofcausesandanapproachtoevaluation.JAmSocNephrol.1997Aug;8(8):1315-8.395 Ifudu O, Mayers JD, Matthew JJ, Fowler AM, Homel P, Friedman EA. Standardized hemodialysisprescriptionspromoteinadequatetreatmentinpatientswithlargebodymass.AnnInternMed.1998Mar15;128(6):451-4.396SehgalAR,SnowRJ,SingerME,AminiSB,DeOreoPB,SilverMR,CebulRD.Barrierstoadequatedeliveryofhemodialysis.AmJKidneyDis.1998Apr;31(4):593-601.397HornbergerJC,ChernewM,PetersenJ,GarberAM.Amultivariateanalysisofmortalityandhospitaladmissionswithhigh-fluxdialysis.JAmSocNephrol.1992Dec;3(6):1227-37.398ChandranPK,LiggettR,KirkpatrickB.PatientsurvivalonPAN/AN69membranehemodialysis:atenyearanalysis.KidneyIntSuppl.1993Jun;41:S287-90.399KodaY,NishiS,MiyazakiS,HaginoshitaS,SakurabayashiT,SuzukiM,SakaiS,YuasaY,HirasawaY,NishiT.Switchfromconventionaltohigh-fluxmembranereducestheriskofcarpaltunnelsyndromeandmortalityofhemodialysispatients.KidneyInt.1997Oct;52(4):1096-101.400 Leypoldt JK, CheungAK, Carroll CE, StannardDC, Pereira BJ, Agodoa LY, Port FK. Effect of dialysismembranesandmiddlemoleculeremovalonchronichemodialysispatientsurvival.AmJKidneyDis.1999Feb;33(2):349-55.401PortFK,WolfeRA,Hulbert-ShearonTE,DaugirdasJT,AgodoaLY,JonesC,OrzolSM,HeldPJ.Mortalityriskbyhemodialyzerreusepracticeanddialyzermembranecharacteristics:resultsfromtheusrdsdialysismorbidityandmortalitystudy.AmJKidneyDis.2001Feb;37(2):276-86.402CheungAK,LevinNW,GreeneT,AgodoaL,BaileyJ,BeckG,ClarkW,LeveyAS,LeypoldtJK,OrntDB,RoccoMV, SchulmanG, Schwab S, TeehanB, EknoyanG. Effects of high-flux hemodialysis on clinicaloutcomes:resultsoftheHEMOstudy.JAmSocNephrol.2003Dec;14(12):3251-63.403CheungAK,GreeneT,LeypoldtJK,YanG,AllonM,DelmezJ,LeveyAS,LevinNW,RoccoMV,SchulmanG, Eknoyan G; HEMO Study Group. Association between serum 2-microglobulin level and infectiousmortalityinhemodialysispatients.ClinJAmSocNephrol.2008Jan;3(1):69-77.404AllonM,DepnerTA,RadevaM,BaileyJ,BeddhuS,ButterlyD,CoyneDW,GassmanJJ,KaufmanAM,KaysenGA,LewisJA,SchwabSJ;HEMOStudyGroup.Impactofdialysisdoseandmembraneoninfection-relatedhospitalizationanddeath:resultsoftheHEMOStudy.JAmSocNephrol.2003Jul;14(7):1863-70.


229

405DelmezJA,YanG,BaileyJ,BeckGJ,BeddhuS,CheungAK,KaysenGA,LeveyAS,SarnakMJ,SchwabSJ;Hemodialysis (HEMO) Study Group. Cerebrovascular disease in maintenance hemodialysis patients:resultsoftheHEMOStudy.AmJKidneyDis.2006Jan;47(1):131-8.406 Krane V, Krieter DH, Olschewski M, März W, Mann JF, Ritz E, Wanner C. Dialyzer membranecharacteristicsandoutcomeofpatientswithtype2diabetesonmaintenancehemodialysis.AmJKidneyDis.2007Feb;49(2):267-75.407ChauveauP,NguyenH,CombeC,ChêneG,AzarR,CanoN,CanaudB,FouqueD,LavilleM,LeverveX,RothH,AparicioM;FrenchStudyGroupforNutritioninDialysis.Dialyzermembranepermeabilityandsurvivalinhemodialysispatients.AmJKidneyDis.2005Mar;45(3):565-71.408LocatelliF,Martin-MaloA,HannedoucheT,LoureiroA,PapadimitriouM,WizemannV,JacobsonSH,Czekalski S, Ronco C, Vanholder R; Membrane Permeability Outcome (MPO) Study Group. Effect ofmembranepermeabilityonsurvivalofhemodialysispatients.JAmSocNephrol.2009Mar;20(3):645-54.409 Locatelli F, Hannedouche T, Jacobson S, LaGrecaG, Loureiro A,Martin-MaloA, PapadimitriouM,Vanholder R. The effect of membrane permeability on ESRD: design of a prospective randomisedmulticentretrial.JNephrol.1999Mar-Apr;12(2):85-8.410CheungAK,GreeneT.Effectofmembranepermeabilityonsurvivalofhemodialysispatients.JAmSocNephrol.2009Mar;20(3):462-4.411LocatelliF,CavalliA,ManzoniC,PontorieroG.TheMembranePermeabilityOutcomestudy.ContribNephrol.2011;175:81-92.412AsciG,TzH,OzkahyaM,DumanS,DemirciMS,CiritM,SipahiS,DheirH,BozkurtD,KircelliF,OkES,ErtenS,ErtilavM,KoseT,BasciA,RaimannJG,LevinNW,OkE;EGEStudyGroup.Theimpactofmembranepermeabilityanddialysatepurityoncardiovascularoutcomes.JAmSocNephrol.2013May;24(6):1014-23.413PalmerSC,RabindranathKS,CraigJC,RoderickPJ,LocatelliF,StrippoliGF.High-fluxversuslow-fluxmembranesforend-stagekidneydisease.CochraneDatabaseSystRev.2012Sep12;(9):CD005016.414vanYperseledeStrihouC,JadoulM,MalghemJ,MaldagueB,JamartJ.Effectofdialysismembraneand patient's age on signs of dialysis-related amyloidosis. TheWorking Party onDialysis Amyloidosis.KidneyInt.1991May;39(5):1012-9.415ChandranPK,LiggettR,KirkpatrickB.PatientsurvivalonPAN/AN69membranehemodialysis:aten-yearanalysis.JAmSocNephrol.1993Nov;4(5):1199-204.416HakimRM,HeldPJ, StannardDC,WolfeRA,Port FK,Daugirdas JT,Agodoa L. Effectof thedialysismembraneonmortalityofchronichemodialysispatients.KidneyInt.1996Aug;50(2):566-70.417SchwalbeS,HolzhauerM,SchaefferJ,GalanskiM,KochKM,FloegeJ.Beta2-microglobulinassociatedamyloidosis:avanishingcomplicationoflong-termhemodialysis?KidneyInt.1997Oct;52(4):1077-83.418AbeM,HamanoT,WadaA,NakaiS,MasakaneI.High-PerformanceMembraneDialyzersandMortalityin Hemodialysis Patients: A 2-Year Cohort Study from the Annual Survey of the Japanese Renal DataRegistry.AmJNephrol.2017;46(1):82-92.419 Held PJ, Levin NW, Bovbjerg RR, Pauly MV, Diamond LH. Mortality and duration of hemodialysistreatment.JAMA.1991Feb20;265(7):871-5.420 Flythe JE, Curhan GC, Brunelli SM. Shorter length dialysis sessions are associated with increasedmortality,independentofbodyweight.KidneyInt.2013Jan;83(1):104-13.421RivaraMB,AdamsSV,KuttykrishnanS,Kalantar-ZadehK,ArahOA,CheungAK,KatzR,MolnarMZ,Ravel V, Soohoo M, Streja E, Himmelfarb J, Mehrotra R. Extended-hours hemodialysis is associatedwithlowermortalityriskinpatientswithend-stagerenaldisease.KidneyInt.2016Dec;90(6):1312-1320.422SaranR,Bragg-GreshamJL,LevinNW,TwardowskiZJ,WizemannV,SaitoA,KimataN,GillespieBW,Combe C, Bommer J, Akiba T, Mapes DL, Young EW, Port FK. Longer treatment time and slowerultrafiltration in hemodialysis: associations with reduced mortality in the DOPPS. Kidney Int. 2006Apr;69(7):1222-8.


230

423TentoriF,ZhangJ,LiY,KaraboyasA,KerrP,SaranR,BommerJ,PortF,AkibaT,PisoniR,RobinsonB.Longer dialysis session length is associated with better intermediate outcomes and survival amongpatientsonin-centerthreetimesperweekhemodialysis:resultsfromtheDialysisOutcomesandPracticePatternsStudy(DOPPS).NephrolDialTransplant.2012Nov;27(11):4180-8.424MarshallMR,ByrneBG,KerrPG,McDonaldSP.AssociationsofhemodialysisdoseandsessionlengthwithmortalityriskinAustralianandNewZealandpatients.KidneyInt.2006Apr;69(7):1229-36.425FoleyRN,GilbertsonDT,MurrayT,CollinsAJ.Longinterdialyticintervalandmortalityamongpatientsreceivinghemodialysis.NEnglJMed.2011Sep22;365(12):1099-107.426RoccoMV,LockridgeRSJr,BeckGJ,EggersPW,GassmanJJ,GreeneT,LariveB,ChanCT,ChertowGM,CoplandM,HoyCD,LindsayRM,LevinNW,OrntDB,PierratosA,PipkinMF,RajagopalanS,StokesJB,UnruhML,StarRA,KligerAS;FrequentHemodialysisNetwork(FHN)TrialGroup,KligerA,EggersP,BriggsJ,HostetterT,NarvaA,StarR,AugustineB,MohrP,BeckG,FuZ,Gassman J,GreeneT,Daugirdas J,HunsickerL,LariveB,LiM,MackrellJ,WigginsK,ShererS,WeissB,RajagopalanS,SanzJ,DellagrottaglieS,KariisaM,TranT,WestJ,UnruhM,KeeneR,SchlarbJ,ChanC,McGrath-ChongM,FromeR,HigginsH,KeS,MandaciO,OwensC,SnellC,EknoyanG,AppelL,CheungA,DerseA,KramerC,GellerN,GrimmR,Henderson L, Prichard S, Roecker E, RoccoM,Miller B, Riley J, Schuessler R, Lockridge R, PipkinM,PetersonC,HoyC,FenstererA,SteigerwaldD,StokesJ,SomersD,HilkinA,LilliK,WallaceW,FranzwaB,WatermanE,ChanC,McGrath-ChongM,CoplandM, LevinA, Sioson L, CabezonE, KwanS,RogerD,LindsayR,SuriR,ChampagneJ,BullasR,GargA,MazzoratoA,SpannerE,RoccoM,BurkartJ,MoossaviS,MauckV,KaufmanT,PierratosA,ChanW,RegozoK,KwokS.Theeffectsof frequentnocturnalhomehemodialysis:theFrequentHemodialysisNetworkNocturnalTrial.KidneyInt.2011Nov;80(10):1080-91.427RoccoMV,DaugirdasJT,GreeneT,LockridgeRS,ChanC,PierratosA,LindsayR,LariveB,ChertowGM,BeckGJ,EggersPW,KligerAS;FHNTrialGroup.Long-termEffectsofFrequentNocturnalHemodialysisonMortality: The Frequent Hemodialysis Network (FHN) Nocturnal Trial. Am J Kidney Dis. 2015Sep;66(3):459-68.428FHNTrialGroup,ChertowGM,LevinNW,BeckGJ,DepnerTA,EggersPW,GassmanJJ,GorodetskayaI,GreeneT,JamesS,LariveB,LindsayRM,MehtaRL,MillerB,OrntDB,RajagopalanS,RastogiA,RoccoMV,SchillerB,SergeyevaO,SchulmanG,TingGO,UnruhML,StarRA,KligerAS.In-centerhemodialysissixtimesperweekversusthreetimesperweek.NEnglJMed.2010Dec9;363(24):2287-300.Erratumin:NEnglJMed.2011Jan6;364(1):93.429ChertowGM,LevinNW,BeckGJ,DaugirdasJT,EggersPW,KligerAS,LariveB,RoccoMV,GreeneT;Frequent Hemodialysis Network (FHN) Trials Group. Long-Term Effects of Frequent In-CenterHemodialysis.JAmSocNephrol.2016Jun;27(6):1830-6.430LocatelliF,CanaudB.Dialysisadequacytoday:aEuropeanperspective.NephrolDialTransplant.2012Aug;27(8):3043-8.431ThomasG, JaberBL.Convectivetherapies forremovalofmiddlemolecularweighturemictoxins inend-stagerenaldisease:areviewoftheevidence.SeminDial2009;22(6):610–14.432CanaudB,Bragg-GreshamJL,MarshallMR,DesmeulesS,GillespieBW,DepnerT,KlassenP,PortFK.Mortality risk for patients receiving hemodiafiltration versus hemodialysis: European results from theDOPPS.KidneyInt.2006Jun;69(11):2087-93.433 Siriopol D, Canaud B, Stuard S, Mircescu G, Nistor I, Covic A. New insights into the effect ofhaemodiafiltrationonmortality:theRomanianexperience.NephrolDialTransplant.2015Feb;30(2):294-301.434GrootemanMP,vandenDorpelMA,BotsML,PenneEL,vanderWeerdNC,MazairacAH,denHoedtCH,vanderTweelI,LévesqueR,NubéMJ,terWeePM,BlankestijnPJ;CONTRASTInvestigators.Effectofonlinehemodiafiltrationonall-causemortalityandcardiovascularoutcomes.JAmSocNephrol.2012Jun;23(6):1087-96.435OkE,AsciG,TozH,OkES,KircelliF,YilmazM,HurE,DemirciMS,DemirciC,DumanS,BasciA,AdamSM,IsikIO,ZenginM,SuleymanlarG,YilmazME,OzkahyaM;TurkishOnlineHaemodiafiltrationStudy.Mortalityandcardiovasculareventsinonlinehaemodiafiltration(OL-HDF)comparedwithhigh-fluxdialysis:resultsfromtheTurkishOL-HDFStudy.NephrolDialTransplant.2013Jan;28(1):192-202.


231

436MaduellF,MoresoF,PonsM,RamosR,Mora-MaciàJ,CarrerasJ,SolerJ,TorresF,CampistolJM,Martinez-CastelaoA;ESHOLStudyGroup.High-efficiencypostdilutiononlinehemodiafiltrationreducesall-causemortalityinhemodialysispatients.JAmSocNephrol.2013Feb;24(3):487-97.Erratumin:JAmSocNephrol.2014May;25(5):1130.437MaduellF,MoresoF,Mora-MaciàJ,PonsM,RamosR,CarrerasJ,SolerJ,TorresF;studygroupESHOL.ESHOLstudyreanalysis:All-causemortalityconsideredbycompetingrisksandtime-dependentcovariatesforrenaltransplantation.Nefrologia.2016;36(2):156-63.438PetersSA,BotsML,CanaudB,DavenportA,GrootemanMP,KircelliF,LocatelliF,MaduellF,MorenaM,NubéMJ,OkE,TorresF,WoodwardM,BlankestijnPJ;HDFPoolingProjectInvestigators.Haemodiafiltrationandmortalityinend-stagekidneydiseasepatients:apooledindividualparticipantdataanalysisfromfourrandomizedcontrolledtrials.NephrolDialTransplant.2016Jun;31(6):978-84.439NistorI,PalmerSC,CraigJC,SaglimbeneV,VecchioM,CovicA,StrippoliGF.Convectiveversusdiffusivedialysistherapiesforchronickidneyfailure:anupdatedsystematicreviewofrandomizedcontrolledtrials.AmJKidneyDis.2014Jun;63(6):954-67.440NistorI,PalmerSC,CraigJC,SaglimbeneV,VecchioM,CovicA,StrippoliGF.Haemodiafiltration,haemofiltrationandhaemodialysisforend-stagekidneydisease.CochraneDatabaseSystRev.2015May20;(5):CD006258.441SusantitaphongP,SiribamrungwongM,JaberBL.Convectivetherapiesversuslow-fluxhemodialysisforchronickidneyfailure:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.NephrolDialTransplant.2013Nov;28(11):2859-74.442MostovayaIM,BlankestijnPJ,BotsML,CovicA,DavenportA,GrootemanMP,HegbrantJ,LocatelliF,Vanholder R, Nubé MJ; EUDIAL1 – an official ERA-EDTA Working Group. Clinical evidence onhemodiafiltration:asystematicreviewandameta-analysis.SeminDial.2014Mar;27(2):119-27.443 Wang AY, Ninomiya T, Al-Kahwa A, Perkovic V, Gallagher MP, Hawley C, Jardine MJ. Effect ofhemodiafiltrationorhemofiltrationcomparedwithhemodialysisonmortalityandcardiovasculardiseaseinchronickidneyfailure:asystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedtrials.AmJKidneyDis.2014Jun;63(6):968-78.444CanaudB,KoehlerK,BowryS,StuardS.What Is theOptimalTargetConvectiveVolume inOn-LineHemodiafiltrationTherapy?ContribNephrol.2017;189:9-16.445 Canaud B, Bowry SK. Emerging clinical evidence on online hemodiafiltration: does volume ofultrafiltrationmatter?BloodPurif2013;35(1-3):55–62.446DavenportA,PetersSA,BotsML,CanaudB,GrootemanMP,AsciG,LocatelliF,MaduellF,MorenaM,NubéMJ,OkE,TorresF,WoodwardM,BlankestijnPJ;HDFPoolingProjectInvestigators.Higherconvectionvolumeexchangewithonlinehemodiafiltrationisassociatedwithsurvivaladvantagefordialysispatients:theeffectofadjustmentforbodysize.KidneyInt.2016Jan;89(1):193-9.447CanaudB,BarbieriC,MarcelliD,BellocchioF,BowryS,MariF,AmatoC,GattiE.Optimalconvectionvolumefor improvingpatientoutcomesinaninternational incidentdialysiscohorttreatedwithonlinehemodiafiltration.KidneyInt.2015Nov;88(5):1108-16.448 LornoyW, DeMeester J, Becaus I, Billiouw JM, VanMalderen PA, Van PottelbergeM. Impact ofconvective flow on phosphorus removal in maintenance hemodialysis patients. J Ren Nutr. 2006Jan;16(1):47-53.449DavenportA,GardnerC,DelaneyM;PanThamesRenalAuditGroup.Theeffectofdialysismodalityonphosphatecontrol:haemodialysiscomparedtohaemodiafiltration.ThePanThamesRenalAudit.NephrolDialTransplant.2010Mar;25(3):897-901.450PanichiV,ScatenaA,RosatiA,GiustiR,FerroG,MalagninoE,CapitaniniA,PilusoA,ContiP,BernabiniG,MiglioriM, CaianiD, Tetta C, CasaniA, BettiG, Pizzarelli F.High-volumeonline haemodiafiltrationimproves erythropoiesis-stimulating agent (ESA) resistance in comparison with low-flux bicarbonatedialysis:resultsoftheREDERTstudy.NephrolDialTransplant.2015Apr;30(4):682-9.


232

451CarracedoJ,MerinoA,NoguerasS,CarreteroD,BerdudI,RamírezR,TettaC,RodríguezM,Martín-Malo A, Aljama P. On-line hemodiafiltration reduces the proinflammatory CD14+CD16+ monocyte-deriveddendriticcells:Aprospective,crossoverstudy.JAmSocNephrol.2006Aug;17(8):2315-21.452RamirezR,CarracedoJ,MerinoA,NoguerasS,Alvarez-LaraMA,RodríguezM,Martin-MaloA,TettaC,AljamaP.Microinflammationinducesendothelialdamageinhemodialysispatients:theroleofconvectivetransport.KidneyInt.2007Jul;72(1):108-13.453KarkarA,AbdelrahmanM,LocatelliF.ARandomizedTrialonHealth-RelatedPatientSatisfactionLevelwithHigh-EfficiencyOnlineHemodiafiltrationversusHigh-FluxDialysis.BloodPurif.2015;40(1):84-91.454MucsiI,MolnarMZ,AmbrusC,SzeifertL,KovacsAZ,ZollerR,BarótfiS,RemportA,NovakM.Restlesslegssyndrome,insomniaandqualityoflifeinpatientsonmaintenancedialysis.NephrolDialTransplant.2005Mar;20(3):571-7.455LocatelliF,AltieriP,AndrulliS,BolascoP,SauG,PedriniLA,BasileC,DavidS,FerianiM,MontagnaG,Di Iorio BR,Memoli B, Cravero R, BattagliaG, Zoccali C. Hemofiltration and hemodiafiltration reduceintradialytichypotensioninESRD.JAmSocNephrol.2010Oct;21(10):1798-807.456PedriniLA,DeCristofaroV,ComelliM,CasinoFG,PrencipeM,BaroniA,CampoloG,ManzoniC,ColìL,RuggieroP,AcquistapaceI,AuriemmaL.Long-termeffectsofhigh-efficiencyon-linehaemodiafiltrationonuraemictoxicity.Amulticentreprospectiverandomizedstudy.NephrolDialTransplant.2011Aug;26(8):2617-24.457AbadS,VegaA,QuirogaB,ArroyoD,PanizoN,Reque JE, López-Gómez JM.Protein-bound toxins:addedvalueintheirremovalwithhighconvectivevolumes.Nefrologia.2016Nov-Dec;36(6):637-642.458PanichiV,RocchettiMT,ScatenaA,RosatiA,MiglioriM,PizzarelliF,GesualdoL;REDERTStudygroup.Longtermvariationofserumlevelsofuremictoxinsinpatientstreatedbypost-dilutionhighvolumeon-linehemodiafiltrationincomparisontostandardlow-fluxbicarbonatedialysis:resultsfromtheREDERTstudy.JNephrol.2017Aug;30(4):583-591.459 Daugirdas JT. Lower cardiovascular mortality with high-volume hemodiafiltration: a cool effect?NephrolDialTransplant.2016Jun;31(6):853-6.460WoodsJD,PortFK,StannardD,BlaggCR,HeldPJ.Comparisonofmortalitywithhomehemodialysisandcenterhemodialysis:anationalstudy.KidneyInt.1996May;49(5):1464-70.461VegaA,SequíMJ,AbadS,YusteC,SantosA,MacíasN,López-GómezJM.DailyHomeHemodialysisIsanAvailableOptionforRenalReplacementTherapyinSpain.TherApherDial.2016Aug;20(4):408-12.462MaillouxLU,BellucciAG,WilkesBM,NapolitanoB,MosseyRT,LesserM,BluestonePA.Mortalityindialysispatients:analysisofthecausesofdeath.AmJKidneyDis.1991Sep;18(3):326-35.463KjellstrandCM,BuoncristianiU,TingG,TraegerJ,PiccoliGB,Sibai-GallandR,YoungBA,BlaggCR.Shortdailyhaemodialysis:survivalin415patientstreatedfor1006patient-years.NephrolDialTransplant.2008Oct;23(10):3283-9.464NesrallahGE,LindsayRM,CuerdenMS,GargAX,PortF,AustinPC,MoistLM,PierratosA,ChanCT,ZimmermanD,LockridgeRS,CouchoudC,ChazotC,OfsthunN,LevinA,CoplandM,CourtneyM,SteeleA, McFarlane PA, Geary DF, Pauly RP, Komenda P, Suri RS. Intensive hemodialysis associates withimprovedsurvivalcomparedwithconventionalhemodialysis.JAmSocNephrol.2012Apr;23(4):696-705.465 Tennankore KK, Na Y, Wald R, Chan CT, Perl J. Short daily-, nocturnal- and conventional-homehemodialysishavesimilarpatientandtreatmentsurvival.KidneyInt.2018Jan;93(1):188-194.466 Vega A, Abad S, Macías N, Aragoncillo I. On-line hemodiafiltration at home. Hemodial Int. 2018Apr;22(2):E33-E35.467VegaA,QuirogaB,AbadS,AragoncilloI,ArroyoD,PanizoN,López-GómezJM.Albuminleakageinonlinehemodiafiltration,moreconvectivetransport,morelosses?TherApherDial.2015Jun;19(3):267-71.468 Marano M, Cirillo G. The Forgotten Issue of Glucose Delivery to Diabetes Patients in On-LineHemodiafiltration.TherApherDial.2016Apr;20(2):205.


233

469MaranoM,CapassoM,CicchellaT.On-LineHemodiafiltration:AllThatGlittersIsNotGold.BloodPurif.2016;41(4):315-6.470BasileC,DavenportA,BlankestijnPJ.Whychoosehighvolumeonlinepost-dilutionhemodiafiltration?JNephrol.2017Apr;30(2):181-186.471DuBoisD,DuBoisEF.Aformulatoestimatetheapproxi-matesurfaceareaifheightandweightbeknown.ArchInternMed1916;17:863–71.472WatsonPE,WatsonID,BattRD.Totalbodywatervolumesforadultmalesandfemalesestimatedfromsimpleanthropometricmeasurements.AmJClinNutr1980;33(1):27–39.473MaduellF,SanchezJ,NetM,GomezM,GonzalezJM,Arias-GuillenM,RodriguezN,RicoN,CampistolJM.MathematicalModelingofDifferentMoleculeRemovalonOn-LineHaemodiafiltration:InfluenceofDialysisDurationandInfusionFlow.BloodPurif.2015;39(4):288-96.474HuangSH,FillerG,YasinA,LindsayRM.CystatinCreduc-tionratiodependsonnormalizedbloodlitersprocessedandfluidremovalduringhemodialysis.ClinJAmSocNephrol2011;6(2):319–25.475VilarE,BoltiadorC,ViljoenA,MachadoA,FarringtonK.RemovalandreboundkineticsofcystatinCinhigh-fluxhemodialysisandhemodiafiltration.ClinJAmSocNephrol2014;9(7):1240–7.476MaduellF,OjedaR,RodasL,RicoN,FontseréN,AriasM,VeraM,MassóE,Jiménez-HernándezM,RossiMF,BazánG,CampistolJM.On-linehaemodiafiltrationwithauto-substitution:assessmentofbloodflowchangesonconvectivevolumeandefficiency.Nefrologia.2015;35(1):50-7.477DaugirdasJT.Kt/V(andespeciallyitsmodifications)remainsausefulmeasureofhemodialysisdose.KidneyInt2015;88(3):466–73.478 Iseki K, Kawazoe N, Fukiyama K. Serum albumin is a strong predictor of death in chronic dialysispatients.KidneyInt1993Jul;44:115–19.479SteinmanTI.Serumalbumin:itssignificanceinpatientswithESRD.SeminDial2000Nov-Dec;13:404–8.480MoshageHJ,JanssenJA,FranssenJH,HafkenscheidJC,YapSH.Studyofthemolecularmechanismofdecreasedliversynthesisofalbuminininflammation.JClinInvest.1987Jun;79(6):1635-41.481KaysenGA,StevensonFT,DepnerTA.Determinantsofalbuminconcentrationinhemodialysispatients.AmJKidneyDis.1997May;29(5):658-68.482Gama-AxelssonT,HeimbürgerO,StenvinkelP,BárányP,LindholmB,QureshiAR.SerumalbuminaspredictorofnutritionalstatusinpatientswithESRD.ClinJAmSocNephrol2012Sep;7:1446–53.483Gracia-IguacelC,González-ParraE,Pérez-GómezMV,MahílloI,EgidoJ,OrtizA,CarreroJJ.Prevalenceof protein-energywasting syndrome and its associationwithmortality in haemodialysis patients in acentreinSpain.Nefrologia.2013;33(4):495-505.484VanholderR,GlorieuxG,ElootS.Onceuponatimeindialysis:thelastdaysofKt/V?KidneyInt2015Sep;88:460–5.485VilarE,BoltiadorC,ViljoenA,MachadoA,FarringtonK.RemovalandreboundkineticsofcystatinCinhigh-fluxhemodialysisandhemodiafiltration.ClinJAmSocNephrol2014Jul;9:1240–7.486HendersonLW,BesarabA,MichaelsA,BluemleLWJr.Bloodpurificationbyultrafiltrationandfluidreplacement(diafiltration).HemodialInt2004;8:10–8.487DemirciC,OzkahyaM,DemirciMS,AsciG,KoseT,ColakT,DumanS,TozH,ErginP,AdamSM,OkE.Effectsofthreetimesweeklyeight-hournocturnalhemodialysisonvolumeandnutritionalstatus.AmJNephrol.2013;37(6):559-67.488MaduellF,OjedaR,Arias-GuillenM,RossiF,FontseréN,VeraM,RicoN,GonzalezLN,PiñeiroG,Jiménez-HernándezM,RodasL,BediniJL.Eight-YearExperiencewithNocturnal,Every-Other-Day,OnlineHaemodiafiltration.Nephron.2016;133(2):98-110.489MachekP,JirkaT,MoisslU,ChamneyP,WabelP.Guidedoptimizationoffluidstatusinhaemodialysispatients.NephrolDialTransplant.2010Feb;25(2):538-44.


234

490SamR,VaseemuddinM,LeongWH,RogersBE,KjellstrandCM,IngTS.Compositionandclinicaluseofhemodialysates.HemodialInt.2006Jan;10(1):15-28.491 Tomo T. Optimal composition of dialysis fluid for on-line hemodiafiltration in central dialysis fluiddeliverysystem.BloodPurif.2013;35Suppl1:69-73.492OzturkS,TaymezDG,BahatG,DemirelR,YaziciH,AysunaN,SakarS,YildizA.Theinfluenceoflowdialysatesodiumandglucoseconcentrationonvolumendistributionsinbodycompartmentsafterhaemodialysis:abioimpedanceanalysisstudy.NephrolDialTransplant.2008Nov;23(11):3629-34.493ParsonsFM,StewartWK.Thecompositionofdialysisfluid.En:DrukkerW,ParsonsFM,MaherJF(Eds).ReplacementofRenalFunctionbyDialysis.2nded.Boston,MA:Martinus,NijhoffPublishers.1983;148–170.494 Wanner C, Amann K, Shoji T. The heart and vascular system in dialysis. Lancet. 2016 Jul16;388(10041):276-84.495WannerC,KraneV,MärzW,OlschewskiM,MannJF,RufG,RitzE;GermanDiabetesandDialysisStudyInvestigators.Atorvastatininpatientswithtype2diabetesmellitusundergoinghemodialysis.NEnglJMed.2005Jul21;353(3):238-48.496FellströmBC,JardineAG,SchmiederRE,HoldaasH,BannisterK,BeutlerJ,ChaeDW,ChevaileA,CobbeSM,Grönhagen-RiskaC,DeLimaJJ,LinsR,MayerG,McMahonAW,ParvingHH,RemuzziG,SamuelssonO,SonkodiS,SciD,SüleymanlarG,TsakirisD,TesarV,TodorovV,WiecekA,WüthrichRP,GottlowM,JohnssonE,ZannadF;AURORAStudyGroup.Rosuvastatinandcardiovasculareventsinpatientsundergoinghemodialysis.NEnglJMed.2009Apr2;360(14):1395-407.497BaigentC,LandrayMJ,ReithC,EmbersonJ,WheelerDC,TomsonC,WannerC,KraneV,CassA,CraigJ,NealB,JiangL,HooiLS,LevinA,AgodoaL,GazianoM,KasiskeB,WalkerR,MassyZA,Feldt-RasmussenB,KrairittichaiU,OphascharoensukV,FellströmB,HoldaasH,TesarV,WiecekA,GrobbeeD,deZeeuwD,Grönhagen-RiskaC,DasguptaT,LewisD,HerringtonW,MafhamM,MajoniW,WallendszusK,GrimmR,PedersenT,TobertJ,ArmitageJ,BaxterA,BrayC,ChenY,ChenZ,HillM,KnottC,ParishS,SimpsonD,SleightP,YoungA,CollinsR;SHARPInvestigators.TheeffectsofloweringLDLcholesterolwithsimvastatinplusezetimibeinpatientswithchronickidneydisease(StudyofHeartandRenalProtection):arandomisedplacebo-controlledtrial.Lancet.2011Jun25;377(9784):2181-92.498LandisEM,PappenheimerJR.Exchangeofsubstancesthroughthecapillarywalls.En:HamiltonWF,DowP(Eds).HandbookofPhysiology,volII.1963;961-1034.499LightfootEN:TransportPhenomenaandLivingSystems:BiochemicalAspectsofMomentumandMassTransport.JohnWiley&SonsInc.,1974.500DaugirdasJT.Secondgenerationlogarithmicestimatesofsingle-poolvariablevolumeKt/V:ananalysisoferror.JAmSocNephrol.1993Nov;4(5):1205-13.501LorenzinA,NeriM,ClarkWR,GarzottoF,BrendolanA,NalessoF,MarchionnaN,ZanellaM,SartoriM,FioreGB,RoncoC.ModelingofInternalFiltrationinTheranovaHemodialyzers.ContribNephrol.2017;191:127-141.502BasileC,LibuttiP,DiTuroAL,CasinoFG,VernaglioneL,TundoS,MaselliP,DeNicolòEV,CeciE,TeutonicoA,LomonteC.Removalofuraemicretentionsolutesinstandardbicarbonatehaemodialysisandlong-hourslow-flowbicarbonatehaemodialysis.NephrolDialTransplant.2011Apr;26(4):1296-303.503 ClarkWR,GaoD,NeriM,RoncoC. SoluteTransport inHemodialysis:Advances and LimitationsofCurrentMembraneTechnology.ContribNephrol.2017;191:84-99.504KirschAH,RosenkranzAR,LykoR,KrieterDH.EffectsofHemodialysisTherapyUsingDialyzerswithMediumCut-OffMembranesonMiddleMolecules.ContribNephrol.2017;191:158-167.505 Mineshima M. Estimation of internal filtration flow rate in high-flux dialyzers by Dopplerultrasonography.ContribNephrol.2011;168:153-61.506 Schneditz D, Zierler E, Jantscher A, Vanholder R, Eloot S. Internal filtration in a high-flux dialyzerquantifiedbymeantransittimeofanalbumin-boundindicator.ASAIOJ.2013Sep-Oct;59(5):505-11.


235

507FioreGB,GuadagniG,LupiA,RicciZ,RoncoC.Anewsemiempiricalmathematicalmodelforpredictionofinternalfiltrationinhollowfiberhemodialyzers.BloodPurif.2006;24(5-6):555-68.508LeeJC,LeeK,KimHC.Mathematicalanalysisforinternalfiltrationofconvection-enhancedhigh-fluxhemodialyzer.ComputMethodsProgramsBiomed.2012Oct;108(1):68-79.509LedeboI,BlankestijnPJ.Haemodiafiltrationoptimalefficiencyandsafety.NDTPlus.2010Feb;3(1):8-16.510VanholderR,GlorieuxG,ElootS.Onceuponatimeindialysis:thelastdaysofKt/V?KidneyInt.2015Sep;88(3):460-5.511AucellaF,GesueteA,VigilanteM,PrencipeM.Adsorptiondialysis:fromphysicalprinciplestoclinicalapplications.BloodPurif.2013;35Suppl2:42-7.

Optimización de las técnicas convectivas en el tratamiento ... · En primer lugar debo mencionar...

Documents

Transcript of Optimización de las técnicas convectivas en el tratamiento ... · En primer lugar debo mencionar...