Oráculo de Delfos se encontraba en un importante centro ...
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El Oráculo de Delfos se encontraba en un importante centro religioso situado en una ciudad que se encuentra situada en el valle del Pleisto, a los pies del monte Parnaso, en Grecia.
Cuando Temocles el guerrero fue a consultar con el oráculo de Delfos cuál sería su suerte, el oráculo respondió:
“Irás volverás nunca en la guerra perecerás”
Según se coloquen los signos de puntuación, tenemos el poder divino de salvar a Temocles, de advertirle que no vaya a la guerra o de diagnosticarle una muerte certera.
“¡Irás! ¡Volverás! Nunca en la guerra perecerás.”
“¡Irás! ¿Volverás? Nunca, en la guerra perecerás.”
“¡Irás!. Volverás nunca, en la guerra perecerás.”
VACACIONES TERAPÉUTICAS SON
SIEMPRE NECESARIAS.
Dr. José Luis Neyro Servicio de Ginecología y Obstetricia.
Hospital Universitario Cruces Universidad del País Vasco UPV – EHU
Bilbao - España
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VACACIONES TERAPÉUTICAS:
¿son siempre necesarias?
Dr. José Luis Neyro Servicio de Ginecología y Obstetricia.
Hospital Universitario Cruces Universidad del País Vasco UPV – EHU
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Introducción y antecedentes generales.
Alertas sanitarias varias.
Fracturas atípicas de fémur.
Osteonecrosis mandibular.
Bisfosfonatos en el largo plazo.
¿Necesitan los SERMS vacaciones?
Denosumab en el largo plazo.
Manejo del tratamiento con BFs largo plazo.
Conclusiones – reflexiones generales.
Vacaciones terapéuticas en OP.
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“El más largo de los viajes,
comienza siempre por el primer paso”
De las ANALECTAS de Confucio (tradicionalmente 551 a.C. - 479 a.C.) filósofo chino, uno de los 5 Santos de las 5 Grandes Religiones
Introducción y antecedentes generales.
Alertas sanitarias varias.
Fracturas atípicas de fémur.
Osteonecrosis mandibular.
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¿Necesitan los SERMS vacaciones?
Denosumab en el largo plazo.
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Información de Calidad en salud 2.0
¿Cómo elegir la buena?
Eficacia antifracturaria
Seguridad y tolerabilidad
Comodidad Adherencia
Cumplimiento
Tiempo de tratamiento
ELECCIÓN DEL FÁRMACO Seguimiento del paciente
Precio
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The bisphosphonates affected by this notice are only those approved to treat osteoporosis, including
Fosamax, Fosamax Plus D, Actonel, Actonel with Calcium, Boniva, Atelvia, and Reclast
(and their generic products).
The bisphosphonates affected by this notice are only those approved to treat osteoporosis, including Fosamax, Fosamax Plus
D, Actonel, Actonel with Calcium, Boniva, Atelvia, and Reclast (and their generic products).
The optimal duration of bisphosphonate treatment for osteoporosis is unknown.
Bisphosphonate medications approved for the prevention and/or treatment of osteoporosis have clinical trial data supporting fracture reduction efficacy through
at least 3 years of treatment and, IN SOME CASES, THROUGH 5 YEARS.
The FDA is continuing its evaluation of data supporting the safety and effectiveness of long term use (greater than 3 to 5 years) of bisphosphonates for the treatment and prevention of osteoporosis and will provide additional guidance
at the completion of our review.
[10-13-2010
The joint panel spent considerable time debating the overall risks and benefits of continuous long-term use, which the FDA defined
as greater than 3 to 5 years.
"Patients are hearing about these adverse effects and are coming to us after 3 years and saying that they want to stop," she said.
"We don’t have the data to tell us what to do, so let’s
do trials of drug holidays and follow patients with mild osteoporosis to see if we can determine the
optimal length of the holiday".
September 9, 2011
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Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research.
J Bone Miner Res. 2010;25:2267–2294. DOI: 10.1002/jbmr.253
Anteroposterior (AP) radiographs showing an atypical femoral shaft fracture (A) pre- and (B) postoperatively from the same individual.
Note the oblique and transverse components (white arrows) and a medial ‘‘spike’’ (black arrow) on the preoperative view and the lateral, transverse, lucent fracture line and associated focal cortical thickening with a ‘‘beaked’’ appearance (arrow) on the postoperative view.
Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research.
J Bone Miner Res. 2010;25:2267–2294. DOI: 10.1002/jbmr.253
Shane E, Burr D, Ebeling PR, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research.
J Bone Miner Res. 2010;25:2267–2294. DOI: 10.1002/jbmr.253
Posibles mecanismos patogénicos implicados en la génesis de las fracturas sub-trocantéreas atípicas de fémur
El uso prolongado de antirresortivos puede afectar a la calidad ósea y a la integridad estructural del hueso
Shane Burr D, Ebeling PR, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: Report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research.
J Bone Miner Res. 2010;25:2267–2294. DOI: 10.1002/jbmr.253
Habían comunicado en ese
momento a la FDA 335 casos de
fracturas atípicas en pacientes
tratados en su mayoría con
Alendronato o Risedronato
durante un periodo de 2.5 - 13
años de empleo continuado.
Registro Dinamarca (1995-2007) 58.674 pacientes incluidos.
Persistencia en el tratamiento con BP
Abrahamsen B. Osteoporos Int 2013;24:369-372
Abrahamsen B. J Bone Miner Res 2009; 24:1095-1102
Registro Dinamarca
R. Rizzoli K. Åkesson M. Bouxsein et al. Subtrochanteric fractures after long-term treatment with bisphosphonates: a ESCEO, and IOF Working Group Report.
Osteoporos Int (2011) 22:373–390
R. Rizzoli K. Åkesson M. Bouxsein et al. Subtrochanteric fractures after long-term treatment with bisphosphonates: a ESCEO, and IOF Working Group Report.
Osteoporos Int (2011) 22:373–390
Medical and prescription drug history in US female fracture patients (2002–2006) during the 1 year before index date
R. Rizzoli K. Åkesson M. Bouxsein et al. Subtrochanteric fractures after long-term treatment with bisphosphonates: a ESCEO, and IOF Working Group Report.
Osteoporos Int (2011) 22:373–390
R. Rizzoli K. Åkesson M. Bouxsein et al. Subtrochanteric fractures after long-term treatment with bisphosphonates: a ESCEO, and IOF Working Group Report.
Osteoporos Int (2011) 22:373–390
Bisphosphonate use may be associated with atypical
subtrochanteric fractures, but the case is unproven
and requires further research.
Were the case to be proven, the risk–benefit ratio
still remains favourable for use of bisphosphonates
to prevent fractures.
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Black DM, et al. Effects of Continuing or Stopping Alendronate After 5 Years of Treatment. The Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): A Randomized Trial
JAMA. 2006;296:2927-2938.
Hay un solo ensayo que ha evaluado la eficacia de los bisfosfonatos a largo plazo.
Black DM, et al. Effects of Continuing or Stopping Alendronate After 5 Years of Treatment. The Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): A Randomized Trial
JAMA. 2006;296:2927-2938.
Hay un solo ensayo que ha evaluado la eficacia de los bisfosfonatos a largo plazo.
No se encontraron diferencias entre el grupo tratado con alendronato durante 10 años y el grupo que dejo de tomarlo tras 5 años.
Estos resultados sugieren que para muchas mujeres, la interrupción de la ALN de hasta 5 años no parece aumentar significativamente el riesgo de fractura.
Schwartz, A. V., Bauer, D. C., Cummings, S. R., et al for the FLEX Research Group (2010), Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral
fracture: The FLEX Trial. J Bone Miner Res, 25: 976–982. doi: 10.1002/jbmr.11
Efficacy of continued alendronate for fractures in women with and without prevalent vertebral fracture:
The FLEX Trial
Black DM, et al. Effects of Continuing or Stopping Alendronate After 5 Years of Treatment. The Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): A Randomized Trial
JAMA. 2006;296:2927-2938.
Hay un solo ensayo que ha evaluado la eficacia de los bisfosfonatos a largo plazo.
Sugerencias de manejo del tratamiento a largo plazo
E Casado. Nuevos datos sobre el tratamiento con bisfosfonatos: ¿son aconsejables unas vacaciones terapéuticas? Reumatol Clin. 2011;7(S2):S28–S33
Las diferencias moleculares entre los distintos bisfosfonatos, que les confieren una diferente afinidad y potencia antirresortiva,
hacen que no podamos extrapolar estas recomendaciones sobre alendronato al resto de los bisfosfonatos.
Reid IR, Black DM, Eastell, R et al J Clin Endocrinol Metab, February 2013, 98(2):557–563
Reid IR, Black DM, Eastell, R et al J Clin Endocrinol Metab, February 2013, 98(2):557–563
Concentraciones séricas de PINP en sujetos que recibieron 1 o 3 o más inyecciones de ácido zoledrónico (ZOL) o placebo (PBO).
Hubo un efecto significativo del tratamiento en el grupo 3-infusión en 12, 24, y 36 meses (p < 0,0001), pero en el subgrupo 1 de la infusión, el efecto sólo fue
significativo a los 12 meses (p <0,001), posiblemente porque los números pequeños. * Diferente del grupo de placebo en cada tiempo (p < 0,001).
Reid IR, Black DM, Eastell, R et al J Clin Endocrinol Metab, February 2013, 98(2):557–563
DMO en cuello femoral y cadera total en los sujetos que recibieron 1 o 3 o más infusiones de ácido zoledrónico (ZOL) o placebo (PBO).
Hubo diferencias significativas entre los grupos de ácido zoledrónico y placebo en ambos subgrupos en todos los puntos (p < 0,004).
Reid IR, Black DM, Eastell, R et al J Clin Endocrinol Metab, February 2013, 98(2):557–563
Porcentaje acumulado de todas las fracturas clínicas en sujetos que recibieron 1 o 3 o más infusiones de zoledronato (ZOL) o placebo (PBO). Se muestran los números de los sujetos con los datos de seguimiento en
cada momento.
Reid IR, Black DM, Eastell, R et al J Clin Endocrinol Metab, February 2013, 98(2):557–563
Número de Participantes con Fracturas tras 3 años entre los que recibieron 1 o 3 infusiones
Durante el período de seguimiento de 3 años, las fracturas clínicas se redujeron 32% en los que recibieron 1 infusión de ZOL y 34% en los que recibieron 3.
Durante los 2 primeros años, los descensos eran 36% (p <0,02) y 34% (p <0,0001). El riesgo de fractura tiende a ser mayor en el grupo de dosis única, lo que
probablemente refleja la mayor edad y la historia reciente de la fractura de cadera.
FVert morfométrica
Fractura no vertebral
OR: 0.51 IC al 95% (0.26-0.95)
OR: 0.99 IC al 95% (0.7-1.5)
Black, DM, Reid, IR, Boonen, S, et al (2012), The effect of 3 versus 6 years of Zoledronic acid treatment of osteoporosis: A randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT).
J Bone Miner Res, 27: 243–254. doi: 10.1002/jbmr.1494
The effect of 3 versus 6 years of Zoledronic acid treatment of osteoporosis: A randomized extension to
the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT).
Orozco P. Actualización en el abordaje y tratamiento de la osteoporosis. Inf Ter Sist Nac Salud 2001; 25: 117-141.
http://www.msc.es/farmacia/infmedic. Último acceso, 26.03.14
No existe un acuerdo general sobre la duración óptima del tratamiento, aunque se aconseja un periodo medio de 5 años, a partir del cual se deberá evaluar la
continuación, la suspensión temporal o definitiva del tratamiento o su sustitución por otro fármaco, teniendo en cuenta el riesgo residual de fractura estimado en ese
momento
El tratamiento de la osteoporosis, como el de otras enfermedades, necesita individualizarse considerando las características y preferencias de cada paciente. La evaluación de la relación
riesgo/beneficio y la participación del paciente en la toma de decisiones debe ser la norma en nuestra práctica clínica habitual.
CRITERIOS DE SUSPENSIÓN BASADOS EN EVIDENCIA
¿Son definitivos?
Estas recomendaciones no son aplicables a otros fármacos anticatabólicos de amplio uso como risedronato e ibandronato.
Solo se refieren a mujeres con osteoporosis posmenopáusica ya que se basan en datos de estudios realizados en este grupo de pacientes.
Es necesario establecer qué seguimiento debemos realizar tras la suspensión del tratamiento.
Aunque se recomienda la monitorización periódica de la DMO con DXA y la determinación de marcadores de remodelado óseo, desconocemos cuáles son los intervalos ideales para realizar estas pruebas y qué criterios debemos seguir para reintroducir el tratamiento.
R Reyes, A García y M Muñoz Vacaciones terapéuticas en pacientes con osteoporosis posmenopáusica: ¿a quién y cuándo? Endocrinol Nutr. 2012;59(10):573---574
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¿Necesitan los SERMS vacaciones?
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Palacios S, Neyro JL, Chaves J, et al. Menopause, 2013 Aug; 20(8):852-9. doi: 10.1097/GME.0b013e318280a2f6.
Extension I
Diseño del estudio– BZD a 7 años Two 2-year extensions of a 3-year, global, double-blind, randomized,
phase 3 trial that enrolled generally healthy postmenopausal women aged 55 to 85 years with confirmed osteoporosis
The raloxifene (RLX) 60-mg arm was discontinued after the 3-year database was finalized
The BZA 40-mg arm was transitioned to BZA 20 mg after 4 years
Treatment (months)
0 12 48 24 36
BZA 40 mg (n = 1,872)
RLX 60 mg (n = 1,849)
60
PBO (n = 1,058)
BZA BZA 40 mg 20 mg
(n = 1,041)
BZA 20 mg (n = 1,886)
BZA 20 mg (n = 1,047)
PBO (n = 1,885)
RLX 60 mg (n = 1,070)
N = 7,492a
72 84
BZA 20 mg (n = 1,047)
PBO (n = 590)
BZA 20 mg (n = 560)
BZA 20 mg (n = 582)
Extension II
BZA 20 mg (n = 560)
BZA, bazedoxifene; RLX, raloxifene; PBO, placebo. aSubjects who were randomized and received ≥1 dose of the study drug.
Core study
Subject Disposition Screened N = 26,749
Randomized and received ≥1 dose of study drug n = 7,492
BZA 20 mg n = 1,886
BZA combined n = 3,758
PBO n = 1,885
Completed 7 years n = 421 (22%)
Completed 7 years n = 860 (23%)
Completed 7 years n = 441 (23%)
Discontinued, na 1,403 (74%) 2,762 (73%) 1,384 (73%) Adverse event 338 676 309 Deathb 17 28 12 Failed to return 66 122 62 Subject request 541 1,065 554 Protocol violation 66 133 51 Unsatisfactory efficacyc 53 108 76 Other 322 630 320
BZD, bazedoxifene; PBO, placebo. aExcludes observational substudy subjects who discontinued during Extension II and 31 subjects who did not enter Extension II and had inaccurate termination records.
Entered extension I n = 1,047
Entered extension I n = 2,088
Entered extension I n = 1,058
Entered extension II n = 560
Entered extension II n = 1,142
Entered extension II n = 590
bDoes not account for all deaths reported to sponsor. cOverall p <0.05.
Demographic and Baseline Characteristics Overall Study Population
Characteristic BZD 20 mg (n = 1,886)
BZD combined (n = 3,758)
Pbo (n = 1,885)
Age, years Mean (SD) 66.5 (6.5) 66.4 (6.7) 66.5 (6.8)
Race, n (%)a White Black Hispanic Otherb
1,657 (87.9) 115 (6.1) 90 (4.8) 24 (1.3)
3,280 (87.3) 250 (6.7) 173 (4.6) 55 (1.5)
1,641 (87.1) 120 (6.4) 88 (4.7) 36 (1.9)
Years since LMP Mean (SD) 19.7 (8.6) 19.5 (8.7) 19.5 (8.8)
Natural menopause, n (%) 1,706 (90.5) 3,396 (90.4)c 1,738 (92.2)
BMI, kg/m2 Mean (SD) 26.6 (3.8)d 26.5 (3.8)d 26.3 (3.8)
Gail index 5-year risk Mean (SD) 1.59 (0.79) 1.59 (0.81) 1.58 (0.72) BZD, bazedoxifene; PBO, placebo; SD, standard deviation; LMP, last menstrual period; BMI, body mass index. aPercentages may not total 100.0% because of rounding. bIncludes Asian, Native American, and other ethnic origins.
cp <0.05 vs Pbo (Chi-square test). dp <0.05 vs Pbo (one-way analysis of variance with treatment as factor).
Demographic and Baseline Characteristics Extension II Study Population
Characteristic BZD 20 mg (n = 499)
BZD combined (n = 1,011)
PBO (n = 519)
Age, years Mean (SD) 65.9 (6.1) 65.7 (6.2) 65.7 (6.1)
Race, n (%)a White Black Hispanic Otherb
427 (85.6) 35 (7.0) 31 (6.2) 6 (1.2)
852 (84.3) 86 (8.5) 57 (5.6) 16 (1.6)
442 (85.2) 37 (7.1) 27 (5.2) 13 (2.5)
Years since LMP Mean (SD) 18.9 (7.7) 18.7 (7.8) 18.2 (8.0)
Natural menopause, n (%) 466 (93.4) 933 (92.3) 491 (94.6)
BMI, kg/m2 Mean (SD) 26.6 (3.8) 26.4 (3.8) 26.3 (3.9)
Gail index 5-year risk Mean (SD) 1.56 (0.90) 1.54 (0.83) 1.58 (0.73)
BZD, bazedoxifene; PBO, placebo; SD, standard deviation; LMP, last menstrual period; BMI, body mass index. aPercentages may not total 100.0% because of rounding. bIncludes Asian and other ethnic origins.
Palacios S et al. Reproductive safety of BZD in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 7-year, randomized, placebo-controlled, phase 3 study. NAMS, 2011
Maturitas, 2013
Media de cambio desde la línea de base Espesor endometrial en el año 7
BZD, bazedoxifene; Pbo, placebo; SE, standard error; aSujetos de los que se disponía de ETV al comienzo y en el año 7.
-0,6
-0,4
-0,2
0
0,2
0,4
0,6
0,8
Mea
n (S
E) c
hang
e fr
om b
asel
ine
(mm
)
Pbo (n = 29)a
BZD 20 mg (n = 31)a
BZD combined (n = 61)a
ETV, ecografía transvaginal.
Palacios S et al. Reproductive safety of BZD in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 7-year, randomized, placebo-controlled, phase 3 study. NAMS, 2011
Maturitas, 2013
Efecto adverso BZD 20 mg (n = 1,886)
BZD combined (n = 3,758)
Pbo (n = 1,885)
Endometrial carcinoma 0a 3 (0.1)b 7 (0.4) Endometrial hyperplasia 1 (0.1) 2 (0.1) 1 (0.1) Endom neoplasia (polyps) 16 (0.8) 34 (0.9) 15 (0.8)
Ovarian carcinoma 3 (0.2) 4 (0.1) 0 Ovarian cyst 23 (1.2) 35 (0.9) 17 (0.9)
Uterine hemorrhage 4 (0.2) 10 (0.3) 5 (0.3)
Vaginal hemorrhage 22 (1.2) 45 (1.2) 28 (1.5)
Vaginitis 117 (6.2) 229 (6.1)b 143 (7.6)
Incidencia de EAs relacionados con el aparato genital.
BZD, bazedoxifene; Pbo, placebo. ap <0.01 vs Pbo (Fisher exact test). bp <0.05 vs Pbo (Fisher exact test).
Palacios S et al. Reproductive safety of BZD in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 7-year, randomized, placebo-controlled, phase 3 study. NAMS, 2011
Maturitas, 2013
Subjects, n (%) BZD 20 mg (n = 1,886)
BZD combined (n = 3,758)
PBO (n = 1,885)
Breast carcinoma 13 (0.7) 22 (0.6) 11 (0.6) Breast cyst 11 (0.6) 22 (0.6) 16 (0.8) Fibrocystic breast disease 8 (0.4) 19 (0.5) 16 (0.8) Breast neoplasma 16 (0.8) 38 (1.0) 22 (1.2) Breast pain 58 (3.1) 112 (3.0) 52 (2.8)
Incidencia de EAs relacionados con la Mama
BZD, bazedoxifene; PBO, placebo. aIncludes breast mass, breast lump, solid formation, lipoma, fibroadenoma, tumor, nodule, microcalcification, intracanalar papilloma, and cyst.
Palacios S et al. Reproductive safety of BZD in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 7-year, randomized, placebo-controlled, phase 3 study. NAMS, 2011
Maturitas, 2013
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Estudio, Internacional, multicéntrico, abierto de un solo brazo.
Criterios de inclusión: • Pacientes que hayan completado en estudio FREEDOM (Visitas completas durante los tres años del
estudio, que no hayan descontinuado el producto, y que no hayan perdido más de una dosis). • No estén recibiendo al momento de iniciar el estudio ningún otro tratamiento para la OPM
FREEDOM EXTENSION
1 2 3 Años 0 5 6 7 4 8 9 10
1 2 3 0 5 6 7 4 Años
A L E A T O R I Z A C I Ó N
Denosumab 60 mg SC Q6M
(N = 3902)
Placebo SC Q6M
(N = 3906)
Calcium and Vitamin D
FREEDOM Diseño del estudio de extensión
Long-term Tratamiento
DMAB
Cross-over Tratamiento
DMAB
Denosumab 60 mg SC Q6M
(N = 2343)
Denosumab 60 mg SC Q6M
(N = 2207)
06.2015
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=denosumab&Search=Search Último acceso, 28.02.2016
Población FREEDOM a 10 años.
80 Amgen confidential. Do not copy or distribute.
FREEDOM Extension
-202468
1012141618202224
FREEDOM Extension
2,2
3,1 3,1
0,9 0,7 1,1 0,9
1,5 1,9
1,6
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
FREEDOM Extension
Efecto de DMAb en DMO CLumbar y nuevas
Fracturas vertebrales a 10 años.
Años de Tratamiento Denosumab
b
21.7%c
b
b
a
a
a
b
b
b
16.5%c
Columna lumbar
Cam
bios
des
de e
l ini
cio
(%)
b
b
1/2d 4/5d 3
1 2 3 4/5d 7/8d 6
a a
9/10d
6/7d
b
b
Años de Tratamiento Denosumab
Inci
denc
ia a
nual
Nue
vas
Fr
acts
ver
ts p
or a
ño (%
) In
cide
ncia
anu
al N
ueva
s
Frac
ts v
erts
por
año
(%)
a
BMD data are LS means and 95% confidence intervals. ap < 0.05 vs FREEDOM baseline; bp < 0.05 vs FREEDOM baseline and Extension baseline. cPercentage change while on denosumab treatment. dAnnualized incidence: (2-year incidence) / 2. Lateral radiographs (lumbar and thoracic) were not obtained at Years 4, 7, and 9 (Years 1, 4, and 6 of the Extension).
a
Años de estudio 1 2 3 4 5 0 6 7 8 9 10
Placebo Cross-over Denosumab Long-term Denosumab
2,2
3,1 3,1
0,9 0,7 1,1
1,5 1,2 1,4 1,3
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
81 Amgen confidential. Do not copy or distribute.
FREEDOM Extension 3,1
2,9 2,5 2,6
2,1 2,2 2,5
2,0
2,6
1,2
1,8 1,5
1,7
0,00,51,01,52,02,53,03,54,0
FREEDOM Extension 3,1
2,9 2,5 2,6
2,1 2,2
1,5 1,2
1,8 1,6
0,8 1,1
1,9
0,00,51,01,52,02,53,03,54,0
BMD data are LS Means and 95% confidence intervals. aP < 0.05 vs FREEDOM baseline; bP < 0.05 vs FREEDOM baseline and Extension baseline. cPercentage change while on denosumab treatment. Percentages for nonvertebral fractures are Kaplan-Meier estimates.
Efecto de DMAb en DMO Cadera total y nuevas
Fracturas No vertebrales a 10 años.
-2-10123456789
10 FREEDOM Extension 9.2%c
7.4%c
Cadera total
a
b b
b
b
b b
b
b
a
a
a
a
b
b
a a
a a
1 2 3 4 5 0 6 7 8 9 10
Cam
bios
des
de e
l ini
cio
(%)
Año de estudio
Inci
denc
ia a
nual
Nue
vas
Fr
acts
No
Vert
s añ
o (%
) In
cide
ncia
anu
al N
ueva
s
Frac
ts N
o Ve
rts
año
(%)
1 5 3 2 4
1 2 3 4 8 6 5 7 9 10
6 7 Años de tratamiento Denosumab
Años de tratamiento Denosumab
Placebo Cross-over Denosumab Long-term Denosumab
82 Amgen confidential. Do not copy or distribute.
Extension Years 1–7 Cross-over Denosumab (N = 2206) Long-term Denosumab (N = 2343)
Year 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 Serious infections 1.6 1.5 1.1 1.6 1.3 2.2 2.1 1.3 1.2 1.7 2.4 1.2 1.5 2.6
Malignancies 1.9 1.7 2.1 2.8 2.2 2.6 2.7 1.9 2.5 1.9 2.8 1.7 2.6 1.6
FREEDOM Years 1–3 Extension Years 1–7 Placebo
(N = 3883) Cross-over Denosumab
(N = 2206) Long-term Denosumab
(N = 2343) All AEs 156.1 96.8 97.0 Infections 30.7 20.7 19.9 Malignancies 1.6 2.0 2.0 Eczema 0.6 0.9 0.9 Hypocalcemia < 0.1 < 0.1 < 0.1 Pancreatitis < 0.1 < 0.1 < 0.1 Serious AEs 10.4 10.1 10.3 Infections 1.3 1.4 1.5 Cellulitis or erysipelas < 0.1 < 0.1 < 0.1 Fatal AEs 0.8 0.8 0.8 ONJ 0 < 0.1 (6) < 0.1 (7) Atypical femoral fracture 0 < 0.1 (1) < 0.1 (1)
N = number of subjects who received ≥ 1 dose of investigational product. Treatment groups are based on the original randomized treatments received in FREEDOM. Rate = exposure-adjusted subject incidence per 100 subject-years. AEs coded using MedDRA v13.0. ONJ = osteonecrosis of the jaw. Cumulative ONJ cases: 6 cross-over, 7 long-term. Cumulative atypical femoral fracture cases: 1 cross-over, 1 long-term.
Incidencia de efectos adversos a 10 años (tasas por 100 sujetos-año)
Findings from denosumab (Prolia®) post-marketing safety surveillance for atypical femoral fracture, osteonecrosis of the jaw, severe symptomatic hypocalcemia, anaphylaxis, and musculoskeletal pain Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster presentation)
84 Atypical femoral fracture, osteonecrosis of the jaw, severe symptomatic hypocalcaemia, anaphylaxis, and musculoskeletal pain with denosumab
Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster presentation)
Design Post-marketing safety surveillance
Patients Patients with denosumab exposure
Treatment Denosumab
Endpoints − Incidence of atypical femoral fractures, osteonecrosis of the jaw, severe symptomatic hypocalcaemia, anaphylaxis, and musculoskeletal pain
Methods:
85
As of May 2014, estimated denosumab market exposure was 1,960,405 patient-years.
Results:
5*
47*
8 5
0
10
20
30
40
AFF ONJ SSH Anaphylaxis
Num
ber
of
post
-mar
ketin
g re
port
s
Overview of selected SAE incidence in post-marketing reports
Amgen assessment of SSH and anaphylaxis as possibly related to denosumab led to product labelling updates.
Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster presentation)
*Eight adjudicated cases of osteonecrosis of the jaw (ONJ) and two atypical fractures of the femur have occurred during the extension study; SmPC, Aug 20th 2014
Atypical femoral fracture, osteonecrosis of the jaw, severe symptomatic hypocalcaemia, anaphylaxis, and musculoskeletal pain with denosumab
AFF: atypical femoral fracture, ONJ: osteonecrosis of the jaw, SSH: severe sympt. hypocalcaemia SAE: serious adverse event
86
Five post-marketing reports were adjudicated as consistent with the AFF ASBMR definition.1
All patients had used bisphosphonates.
Results:
AFF: atypical femoral fracture 1Shane JBMR 2010
2 3
0
1
2
3
4
5
Healed No follow-up informationavailable
Num
ber
of
patie
nts
with
AFF
Outcome
Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster presentation)
Atypical femoral fracture, osteonecrosis of the jaw, severe symptomatic hypocalcaemia, anaphylaxis, and musculoskeletal pain with denosumab
5 / 1.960.405 = 0.00000255 %
87
47 post-marketing reports were adjudicated as consistent with the ONJ AAOMS definition.1
Risk factors included ≥1:
Glucocorticoids
Chemotherapy
Prior bisphosphonate use
Older age
Invasive dental procedures
One-third of reports indicated resolution, 1/3 were ongoing and the remainder were unknown.
Results:
ONJ: osteonecrosis of the jaw, 1Position paper AAOMS 2009
Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster presentation)
Atypical femoral fracture, osteonecrosis of the jaw, severe symptomatic hypocalcaemia, anaphylaxis, and musculoskeletal pain with denosumab
47 / 1.960.405 = 0.00239 %
88
Eight reports of medically confirmed SSH1 included symptoms of seizures and/or tetany.
Most events occurred within 30 days of denosumab administration and responded to calcium/vitamin D.
7 of 8 patients had chronic kidney disease, a risk factor for hypocalcaemia.
Results:
SSH: severe symptomatic hypocalcaemia 1Routine pharmacovigilance in 2011
Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster presentation)
Atypical femoral fracture, osteonecrosis of the jaw, severe symptomatic hypocalcaemia, anaphylaxis, and musculoskeletal pain with denosumab
89
Routine pharmacovigilance in 2012 showed 5 reports of medically confirmed anaphylaxis.
Most events occurred within 1 day of the first denosumab dose.
Emergency room treatments included antihistamines and IV/PO steroids with no fatal outcomes.
Results:
Geller M et al. 2014; J Bone Miner Res; 29 (Suppl 1):S113; FR0388 (Poster presentation)
Atypical femoral fracture, osteonecrosis of the jaw, severe symptomatic hypocalcaemia, anaphylaxis, and musculoskeletal pain with denosumab
E Tsourdi, B Langdahl, M Cohen-Solal, et al. Discontinuation of Denosumab therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by ECTS,
Bone (2017), doi:10.1016/j.bone.2017.08.003
E Tsourdi, B Langdahl, M Cohen-Solal, et al. Discontinuation of Denosumab therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by ECTS,
Bone (2017), doi:10.1016/j.bone.2017.08.003
Effects of stopping DMAB on bone mineral density
E Tsourdi, B Langdahl, M Cohen-Solal, et al. Discontinuation of Denosumab therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by ECTS,
Bone (2017), doi:10.1016/j.bone.2017.08.003
Effects of stopping DMAB on bone turnover
E Tsourdi, B Langdahl, M Cohen-Solal, et al. Discontinuation of Denosumab therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by ECTS,
Bone (2017), doi:10.1016/j.bone.2017.08.003
E Tsourdi, B Langdahl, M Cohen-Solal, et al. Discontinuation of Denosumab therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by ECTS,
Bone (2017), doi:10.1016/j.bone.2017.08.003
Patients considered at high fracture risk should either continue denosumab therapy for up to 10 years or be switched to an alternative treatment.
For patients at low risk, a decision to discontinue denosumab could be made after 5 years, but bisphosphonate therapy should be considered to reduce or prevent the rebound increase in bone turnover.
E Tsourdi, B Langdahl, M Cohen-Solal, et al. Discontinuation of Denosumab therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by ECTS,
Bone (2017), doi:10.1016/j.bone.2017.08.003
However, since the optimal bisphosphonate regimen post-denosumab is currently unknown continuation of denosumab can also be considered until results from ongoing trials become available.
Based on current data, denosumab should not be stopped without considering alternative treatment in order to prevent rapid BMD loss and a potential rebound in vertebral fracture risk.
Introducción y antecedentes generales.
Alertas sanitarias varias.
Fracturas atípicas de fémur.
Osteonecrosis mandibular.
Bisfosfonatos en el largo plazo.
¿Necesitan los SERMS vacaciones?
Denosumab en el largo plazo.
Manejo del tratamiento con BFs largo plazo.
Conclusiones - reflexiones generales.
Vacaciones terapéuticas en OP.
www.neyro.com
Se recomienda suspender el tratamiento tras un periodo de 3 a 5 años en pacientes con bajo riesgo de fractura, como pueden ser pacientes jóvenes, sin historia de fracturas y con una DMO normal.
Whitaker M, Guo J, Kehoe T, et al. Bisphosphonates for osteoporosis, where do we go from here?
N Eng J Med.2012;366:2048---51.
En pacientes que tras recibir tratamiento con bifosfonatos durante 3 años en el caso de zoledronato, o 5 años para alendronato, debe continuarse el tratamiento si la DMO en cuello femoral persiste por debajo de -2,5 DS (T-score inferior a -2,5) o en caso de historia de fractura vertebral y T-score inferior a -2, al ser situaciones con mayor riesgo de fractura.
Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture
Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296:2927---38.
“En pacientes de alto riesgo:
tratamiento con corticoides muy baja DMO fracturas por fragilidad
…considerar vacaciones terapéuticas
tras 10 años de ALN o 6 de ZOL”
“En pacientes de alto riesgo, considerar tratar durante las vacaciones terapéuticas con Raloxifeno o Teriparatida, y
valorar reiniciar BPs a pesar de DMO normal”
Seguimiento durante “vacaciones terapéuticas” de BFs
Eriksen EF, Díez-Pérez A, S Boonen Update on long-term treatment with bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis: A systematic review. Bone 58:126-135, January 2014
Realizar DXA y determinación de MRO cada 1-2 años.
Reiniciar tratamiento si: Descenso de DMO > al 3-5% (según localización) Aumento de MRO > al 25-30%
Seguimiento durante “vacaciones terapéuticas” Objetivo: Estimar el tiempo hasta que la DMO en CF desciende por debajo de -2.5 (-2 en mujeres con FV previa) en mujeres que han completado 5 años de tratamiento con ALN
Conclusión: La evaluación de DMO por DXA tras suspender ALN solo parece
influir en el manejo de aquellas mujeres con un T-score en CF < -2.1 (-1.6 si FV previa) en el momento de la suspensión de tratamiento.
Solo un 20% de las mujeres con valores de DMO por encima de estos
valores desciende la DMO (-2.5 sin FV previa, -2 si FV previa) tras 5 años de suspender ALN.
McNabb BL et al. ASBMR Baltimore 2013
Los estudios FLEX y HORIZON incluyeron solo a mujeres posmenopáusicas, por lo que sus resultados pueden no ser generalizables y extrapolables a otros grupos de población.
Las recomendaciones acerca de vacaciones terapéuticas se han formulado para pacientes tratados con ALN y ZLN, sin que haya datos sobre actitud a seguir en pacientes tratados con otros BPs.
Algunas consideraciones finales
VACACIONES TERAPÉUTICAS.
R Eastell RA. Hannon, D Wenderoth, et al Effect of Stopping Risedronate after Long-Term Treatment on Bone Turnover J Clin Endocrinol Metab. Nov 2011; 96(11): 3367–3373
Tras el cese de Tto con RIS en pacientes que han recibido 2 a 7 años se observa un aumento de NTX y un descenso en la DMO de cadera.
Recomendaciones sobre la duración del tratamiento de la osteoporosis
con bisfosfonatos
http://seiomm.org/uploads/documento/b1b255a6cd7e5afb443379bb0b77c945f1f5d10a.pdf Último acceso 26.03.14
Comité científico para el documento:
Jesús González Macías
Javier del Pino Montes
Esteban Jódar Gimeno
Adolfo Díez Pérez 01.06.2013
Recomendaciones SEIOMM sobre la duración del tratamiento de la OP con bisfosfonatos
http://seiomm.org/uploads/documento/b1b255a6cd7e5afb443379bb0b77c945f1f5d10a.pdf Último acceso 26.03.14
Las fracturas atípicas de fémur constituyen un efecto de clase de los BF que efectivamente debe ser tenido en cuenta en el manejo terapéutico de los pacientes con osteoporosis1.
European Medicines Agency. European Medicines Agency concludes class review of bisphosphonates and atypical fractures. Fecha 15.04.2011; actualizado 28.10.2011.
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/public_healh_alerts/2011/04/human_pha_detail_000027.jsp&mid=WC0b01ac058001d126.
ANTECEDENTES 1.
Recomendaciones SEIOMM sobre la duración del tratamiento de la OP con bisfosfonatos
http://seiomm.org/uploads/documento/b1b255a6cd7e5afb443379bb0b77c945f1f5d10a.pdf Último acceso 26.03.14
Los pacientes tratados con BF sean evaluados periódicamente –particularmente después de los 5 primeros años–, para decidir si precisan o no continuar con ellos1
1Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (EMPS). Bisfosfonatos y riesgo de fracturas atípicas de fémur. Fecha de publicación 15 de abril de 2011. http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas
/medicamentos UsoHumano/seguridad/2011/NI-MUH_ 04-2011.htm..
ANTECEDENTES 2.
Recomendaciones SEIOMM sobre la duración del tratamiento de la OP con bisfosfonatos
http://seiomm.org/uploads/documento/b1b255a6cd7e5afb443379bb0b77c945f1f5d10a.pdf Último acceso 26.03.14
los pacientes tratados con BF durante 3 (zoledronato) ó 5 años (alendronato, risedronato), sean evaluados al cabo de este tiempo para determinar la necesidad de continuar o no con el tratamiento.
mantener el tratamiento en aquellos pacientes que aún presenten un riesgo elevado de fractura.
en aquellos pacientes con DMO superior a -2,5 T en cuello femoral y sin antecedentes de facturas, aconseja la valoración individualizada de la suspensión temporal del tratamiento (“vacaciones terapéuticas”).
RECOMENDACIONES 1.
Recomendaciones SEIOMM sobre la duración del tratamiento de la OP con bisfosfonatos
http://seiomm.org/uploads/documento/b1b255a6cd7e5afb443379bb0b77c945f1f5d10a.pdf Último acceso 26.03.14
Tras este periodo de descanso (no se conoce bien: de 1 a 3 años), los pacientes deben ser evaluados nuevamente, considerando la conveniencia de reintroducir el tratamiento..
Si por alguna razón, se desea retirar el tratamiento con BF a un paciente que presenta todavía criterios de riesgo elevado de fractura osteoporótica, la actitud terapéutica no puede ser simplemente la de suspenderlo, sino la de sustituirlo por otro agente terapéutico que actúe de forma diferente.
RECOMENDACIONES 2.
Briot K, Maravic M, Roux C The decrease in prescrption of anti-osteoporotic drugs has no impact on hip fracture incidence.
ASBMR, Houston TX, 2014
Durante el periodo 2002-2013 aumentó el número total de fracturas de fémur en Francia:
o Mujeres (+5%; de 49,287 en 2002 a 50,215 en 2013) o Hombres (+22%, de 12,716 a 15,482 en 2013)
Entre 2002-2013, la población francesa aumentó 21% en ♀ y 29% en ♂.
La incidencia de fractura de fémur en mayores de 60 años:
o Descendió en un 14% en ♀ (6,929 y 5,987 por millón en 2002 y 2013, respectivamente)
o Se aprecia un leve descenso del 1% entre ♂ (2,344 y 2,316 por millón en 2002 y 2013, respectivamente)
Se confirma también un descenso en la incidencia de fractura de
fémur relacionada con la edad, en particular entre los pacientes de mayor edad (grupo ≥ 85 años).
o Descenso del 29% en ♀ y del 24% en ♂
Introducción y antecedentes generales.
Alertas sanitarias varias.
Fracturas atípicas de fémur.
Osteonecrosis mandibular.
Bisfosfonatos en el largo plazo.
¿Necesitan los SERMS vacaciones?
Denosumab en el largo plazo.
Manejo del tratamiento con BFs largo plazo.
Conclusiones - reflexiones generales.
Vacaciones terapéuticas en OP.
www.neyro.com
Moro MJ, Neyro JL, Castañeda S. Med Clin (Barc). 2016 Jan 1;146(1):24-9. doi: 10.1016/j.medcli.2015.03.017. Epub 2015 Jun 3..
en aquellos pacientes con riesgo elevado de fractura no debería retirarse el tratamiento.
E Casado. Nuevos datos sobre el tratamiento con bisfosfonatos: ¿son aconsejables unas vacaciones terapéuticas? Reumatol Clin. 2011;7(S2):S28–S33
Moro MJ, Neyro JL, Castañeda S. Med Clin (Barc). 2016 Jan 1;146(1):24-9. doi: 10.1016/j.medcli.2015.03.017. Epub 2015 Jun 3..
Abrahamsen B, Eiken P, Prieto-Alhambra D, Eastell R. Risk of hip, subtrochanteric, and femoral shaft fractures among mid and long term users of alendronate: nationwide cohort and nested
case-control study. BMJ. 2016 Jun 28;353:i3365. doi: 10.1136/bmj.i3365.
Abrahamsen B, Eiken P, Prieto-Alhambra D, Eastell R. Risk of hip, subtrochanteric, and femoral shaft fractures among mid and long term users of alendronate: nationwide cohort and nested
case-control study. BMJ. 2016 Jun 28;353:i3365. doi: 10.1136/bmj.i3365.
The 61.990 alendronate users who made up the study cohort were
followed for fracture outcomes for a median follow-up time of 6.9 years (range 0 -17.9, interquartile range 4.1-9.0), making a total of 418.430
person years.
Abrahamsen B, Eiken P, Prieto-Alhambra D, et al. BMJ. 2016 Jun 28;353:i3365.
Tasas de fractura por 1000 pacientes-año para fracts cadera y fracts diáfisis femoral en usuarios ALN altamente adherentes
(posesión medicación > 80%).
Abrahamsen B, Eiken P, Prieto-Alhambra D, et al. BMJ. 2016 Jun 28;353:i3365
Sub-análisis de fracturas de diáfisis femoral, fracturas sub-trocantéreas y fracturas de cadera.
Abrahamsen B, Eiken P, Prieto-Alhambra D, et al. BMJ. 2016 Jun 28;353:i3365
acceptable balance between benefit and risk with treatment with
alendronate in terms of fracture outcomes, even for over 10 years of
continuous use.
The Right Dose of
The Right Drug for
The Right Indication for
The Right Patient at
The Right Time