Otras vías admin antimicrobianos e monte_mar15
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Unidad de AF a Pacientes Externos (UFPE)Servicio de Farmacia
Hospital Universitario y Politécnico La [email protected]
@emiliomonteb
Emilio Monte Boquet
Formas “especiales” (no
convencionales) de
administracion de los
antimicrobianos
Valencia, 27 de marzo de 2015
Vías “convencionales” vs “no convencionales”
¿Sistémicas vs locales?
¿Oral vs el resto?
¿Oral/Parenteral vs el resto?
¿Las que no necesitan dispositivos especiales vs las que sí los necesitan?
¿Las que se usan con más frecuencia vs el resto?
¿Las que se implican más riesgos vs el resto?
¿Las más costosas vs las más económicas?
DOSISPRESCRITA
INTENSIDAD DEL EFECTO
DOSISADMINISTRADA
CONCENTRACIÓNEN BIOFASE
• Cumplimiento• Errores de medicación
• Biodisponibilidad (rapidez, magnitud)• Talla, peso, composición corporal• Distribución líquidos corporales• Unión en plasma y tejidos• Velocidad de eliminación
• Interacción fármaco-receptor• Estado funcional• Efectos de placebo
Variables fisiológicas Factores patológicos Factores genéticos Interacciones Aparición de tolerancia
Las vías “convencionales”…
Farmacocinética
Farmacodinamia
Las vías “convencionales”…
Indices farmacodinámicos que definen la efectividad de los antimicrobianos
Las vías “convencionales”…
Llegar en cantidades suficientes
Permanecer el tiempo suficiente
EFICACIA
• ¿Qué dosis administrar para alcanzar concentraciones eficaces en el foco infeccioso?
• ¿Cual es la vía de administración más adecuada?
• ¿Qué intervalo de tiempo entre dosis es el más adecuado para no perder efectividad?
• ¿La dosis y el intervalo seleccionados son compatibles con una administración segura del antimicrobiano?
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Las vías “convencionales”…
Paso a órganos y tejidosCirculación sanguíneaDISTRIBUCIÓN
• Condiciona las concentraciones que alcanza cada fármaco en los tejidos
- Biofase- Situaciones especiales
* Infecciones localizadas (ej. SNC)* Embarazo* Lactancia
• Depende de
- Características FQ del fármaco (Pm, liposolubilidad, carácter ácido/básico...)- Flujo sanguíneo de los órganos- Fijación a proteínas plasmáticas y tisulares
Las vías “convencionales”…
En el tratamiento de infecciones localizadas
No siempre es posible alcanzar concentraciones adecuadas en el lugar de la infección
La administración sistémica implica que se alcancen concentraciones elevadas en otros órganos y tejidos del organismo, pudiendo dar lugar a efectos secundarios importantes (ej. nefrotoxicidad por aminoglucósidos)
Vías “no convencionales”
Vía inhalatoria
Objetivo alcanzar concentraciones de antimicrobiano elevadas en el foco de infección y bajas a nivel sistémico
J. Weers, Inhaled antimicrobial therapy – Barriers to effective treatment, Adv. Drug Deliv. Rev. (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.addr.2014.08.013
Problema complejidad (muchos factores a considerar)
Tipo de paciente (adulto, niño, adolescente…) Tipo de infección Localización de la infección en el árbol respiratorio
• Vías aéreas, alveolos• Intracelular, extracelular
Estadío de la enfermedad• Gérmenes Gram(-) / Gram(+)• Gérmenes mucoides / no mucoides• Gérmenes planctónicos / organizados en biofilms
Tipo de antibiótico (concentración-dependiente o tiempo-dependiente) Objetivo terapéutico
• Erradicar la infección• Controlar una infección crónica• Tratar o prevenir una exacerbación pulmonar
Lugar de administración• Tratamiento crónico domiciliario• Tratamiento agudo a un paciente intubado en UCI
Costes
Vía inhalatoria
PATÓGENOS HABITUALES EN FQ
Vía inhalatoria
P.A. Flume, D.R. VanDevanter, Clinical applications of pulmonary delivery of antibiotics, Adv. Drug Deliv. Rev. (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2014.10.009
CEPAS PLANCTÓNICAS NO MUCOIDES BIOFILMS (FENOTIPO MUCOIDE)
ANTICUERPOS ANTIPSEUDOMONAS
EVOLUCIÓN DE LAS INFECCIONES POR P. aeruginosa en FQ
Vía inhalatoria
ÁREAS DE UTILIDAD EN PRÁCTICA CLINICAVía inhalatoria
FQ
• Profilaxis• Infecciones tempranas por P. aeruginosa• Infecciones crónicas por P. aeruginosa
Infecciones crónicas en bronquiectasias no FQ
Exacerbaciones agudas en EPOC
Neumonía asociada a ventilación
Infecciones por micobacterias tuberculosas y no tuberculosas
Profilaxis en pacientes inmunodeprimidos
ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS POR VIA INHALATORIAVía inhalatoria
Tobramicina, colistina, aztreonam
• Disponibles comercialmente• Indicados solamente en FQ
Otros
• Betalactámicos: ceftacidima, ampicilina, ampicilina/sulbactam, cefotaxima, imipenem/cilastatina, carbenicilina, oxacilina, ticarcilina, amoxicilina, meropenem, penicilina
• Quinolonas: ciprofloxacina, levofloxacina• Fosfomicina• Vancomicina• Aminoglucósidos: gentamicina, amikacina
ANTIMICROBIANOS UTILIZADOS POR VIA INHALATORIAVía inhalatoria
J. Weers, Inhaled antimicrobial therapy – Barriers to effective treatment, Adv. Drug Deliv. Rev. (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.addr.2014.08.013
PUNTOS CRITICOS DE LA VIA INHALATORIAVía inhalatoria
Dispositivo
Tamaño de partícula• 1-5μm: alveolos• 5-10μm: VR altas
Velocidad de inhalaciónCaracterísticas de la molécula
• pH: 7±0,5• Osmolaridad: 150-550 mOsm/Kg
Paciente
Flujo inspiratorioVolumen corriente o tidal
Frecuencia respiratoriaTiempo de apnea voluntario
Anatomía vías respiratorias altasObstrucción vías bajas
Habilidades físicas y cognitivasEdad
Interacción paciente-dispositivo
Adherencia al tratamientoErrores de preparaciónErrores de utilización
Limpieza y mantenimiento
VARIABILIDAD
Vía inhalatoria
Es CLAVE la interacción fármaco-dispositivo
No se puede administrar cualquier antimicrobiano en cualquier dispositivo
No se puede administrar en inhaladores de polvo seco “tradicionales” por la limitación de dosis (μg)
Nebulizadores transforman los medicamentos líquidos en una niebla y con ellos es posible administrar gran variedad de fármacos a elevadas dosis
• Distintos tipos: de chorro o jet, ultrasónicos, de membrana
Inhaladores de polvo seco de última generación (Podhaler®)
Importantes diferencias
• ↓ dosis nominal
• ↓ variabilidad en la fracción de dosis depositada
• ↓ variabilidad en Cplasma y Cesputo
• ↓ tiempo de administración
• Facilidad de uso
• Fácilmente transportable
• No necesita conservar refrigerado
• No requiere limpieza exhaustiva ni desinfección
• Dispositivo mecánico, no necesita una fuente de alimentación externa ni piezas electrónicas
• Es percibido por los pacientes como un sistema más conveniente y satisfactorio
Previsible impacto positivo sobre la adherencia del paciente al tto.
Vía inhalatoria
Inhalador de polvo seco Podhaler®
Vía inhalatoria
J. Weers, Inhaled antimicrobial therapy – Barriers to effective treatment, Adv. Drug Deliv. Rev. (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.addr.2014.08.013
Hay importantes DIFERENCIAS entre dispositivos
Vía inhalatoria
J. Weers, Inhaled antimicrobial therapy – Barriers to effective treatment, Adv. Drug Deliv. Rev. (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.addr.2014.08.013
Hay importantes DIFERENCIAS entre dispositivos
Vía inhalatoria
J. Weers, Inhaled antimicrobial therapy – Barriers to effective treatment, Adv. Drug Deliv. Rev. (2014), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.addr.2014.08.013
Hay importantes DIFERENCIAS entre dispositivos
Vía inhalatoria
Hay importantes DIFERENCIAS entre dispositivos
TIP (T-326 Inhaler)1
TOBI® (PARI-LC® Plus)2
Depósito
Pulmón 34,2% 9,2%
Orofaringe 43,6% 16,0%
Dispositivo 21,7% 43,5%
Espirado 0,2% 28,3%
Variabilidad entre sujetos 17% 24%
1. Newhouse MT, et al. Chest. 2003 ;124:360-366.
2. Challoner PB, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:A83.
Vía inhalatoria
Hay importantes DIFERENCIAS entre dispositivos
Geller DE et al. Pediatr Pulmonol 2007; 42(4):307-13
La inhalación de tobramicina polvo seco con el dispositivo T-326 Inhaler (dosis total de 112 mg) da lugar a un perfil farmacocinético en plasma similar a la administración de 300mg de solución con el PARI-LC® Plus
Cerebroespinal
Objetivo hacer llegar al sistema nervioso central (SNC) fármacos que atraviesan mal la barrera hematoencefálica o conseguir concentraciones
particu- larmente elevadas de fármaco en zonas determinadas
Intratecal
Intraventricular
Cerebroespinal
• La consecución de altas concentraciones de un fármacos en SNC (sin inflamación de meninges) depende de múltiples factores
Tamaño molecular
Lipofilia(*)
Unión a proteinas plasmáticas
Mecanismos de transporte activo
Metabolismo dentro del SNC
(*) En neonatos se alcanzan mayores concentraciones de fármacos hidrofílicos en LCR que en niños y adultos
• Con meninges inflamadas las características fisicoquímicas del fármaco tienen menos importancia
Hay mayor entrada de fármaco en SNC
La salida está enlentecida por inhibición de transportadores
Cerebroespinal
Aunque la disponibilidad y calidad de datos es limitada (estudios in vitro, modelos animales, estimaciones PK/PD…), podemos decir que utilizando las dosis sistémicas recomendadas para tratar infecciones del SNC…
En la mayoría de los casos se alcanzan concentraciones en LCR cercanas o por encima de la CMI de las bacterias susceptibles
Además…
en caso de susceptibilidad reducida, es posible incrementar más la dosis en muchos casos con una toxicidad aceptable
Cerebroespinal
Cuando la concentración alcanzada en LCR no sea suficiente
Cuando las dosis sistémicas necesarias supongan una toxicidad inaceptable
Infección por gérmenes con escasas opciones terapéuticas
Pero cuidado…
Es un procedimiento invasivo que supone riesgo para el paciente
Es una indicación off-label
Debe acompañarse de administración IV
LA INDICACIÓN DEBE SER MUY CLARA
Cerebroespinal
Los fármacos destinados a la administración por vía cerebroespinal deben reunir estrictos requisitos de formulación y preparación
acordes con las características LCR
Cerebroespinal
Los fármacos destinados a la administración por vía cerebroespinal deben reunir estrictos requisitos de formulación y preparación
Volumen: 2,5 – 5 mLSe pueden utilizar volúmenes superiores y extraer un volumen similar de LCR (para evitar de la presión intracraneal)
Estériles y apirógenas Se deben elaborar en cabinas de flujo laminar
Libres de partículas sólidas Se recomienda una filtración a través de filtros esterilizantes (0,22 μm)
Isoosmóticas con el LCR Osmolaridad: 292-297 mOsm/l
pH próximo al del LCR pH lo más cercano posible a 7,32
Sin conservantes Por posible toxicidad en SNC
Cerebroespinal
G. Gil Luján et al. Dosificación de fármacos en administración cerebroespinal. Farm Hosp 2005; 29: 185-190
Cerebroespinal
Nau R et al. Penetration of Drugs through the Blood-Cerebrospinal Fluid/Blood-Brain Barrier for Treatment of CNS Infections. Clin Microbiol Rev 2010; 24(4):,858–883
Incremento cuali/cuantitativo utilización de implantes médicos
Elevado riesgo de infección bacteriana o fúngica
• Inoculación de microorganismos de la piel o membranas mucosas del paciente durante la implantación
• Inoculación por el personal sanitario
• Medio ambiente
Dificultad diagnóstico microbiológico (técnica gold standard)
• ¿Colonización / Infección localizada / Bacteriemia?
• Variedad de definiciones y terminología confusa en la literatura
Importante morbimortalidad (especialmente las IRC)
Dificultad interpretación resultados
INFECCIONES ASOCIADAS A CUERPOS EXTRAÑOS
Impregnación cuerpos extraños
Impregnación cuerpos extraños
Comunidades de microorganismos que crecen embebidos en una matriz de exopolisacáridos y adheridos a una superficie inerte o un tejido vivo
Problema los biofilms
Impregnación cuerpos extraños
Problema los biofilms
(1) Adhesión de la bacteria a la superficie (segundos/minutos)
(2) División celular → formación de microcolonias (horas/dias)
(3) Secreción exopolisacárido por la bacteria → matriz del biofilm (horas/días)
Composición variable (microorganismo y/o condiciones ambientales)
(4) Adhesión de otros organismos y sustancias (días/meses)
(5) Dispersión y colonización de nuevas zonas. Tromboflebitis séptica y complicaciones embólicas
Impregnación cuerpos extraños
El biofilm puede proteger a los microorganismos de su interior frente a la respuesta inmunológica del huesped y frente a los antimicrobianos
Numerosas evidencias epidemiológicas relacionan los biofilms con procesos infecciosos
Elevada resistencia a los antimicrobianos
• Infecciones crónicas• Difícil eliminación completa• Episodios recurrentes
¿Por qué? → diversas teorías
Barrera fisicoquímica que dificulta la penetración de los antimicrobianos
Crecimiento ralentizado de los microorganismos por escasez de nutrientes
Existencia de microambientes que antagonizan la acción del antimicrobiano
Activación de respuestas de estrés → cambios en la fisiología del microorganismo → aparición de un fenotipo específico del biofilm resistente a los antimicrobianos
Impregnación cuerpos extraños
Una estrategia (entre otras…) modificar los dispositivos que se implantan
Disminución adherencia
Efecto antimicrobiano
Interferencia en los pasos de la patogenia de las IACE
Impregnación cuerpos extraños
INCORPORACIÓN DE ANTIMICROBIANOS
Antibacteriano unido a la superficie de un catéter o incorporado en el interior
de un polímero
Entornoacuoso
Liberación del antimicrobiano
↑ concentración alrededor del dispositivo(>CMI de los microorganismos susceptibles)
Inhibición de la colonización(↓ adherencia microorganismos)
Eliminación de microorganismos adheridos
- Dosis- Técnica de aplicación-Tamaño molecular del fármaco- Características de difusión del fármaco-Características F-Q del polímero- Flujo de líquido alrededor de la herida
↓ concentración sistémica
Impregnación cuerpos extraños
Finalidad profiláctica
Finalidad terapéutica (reimplante de prótesis en uno o dos tiempos)
Sistemas transportadores
• Biodegradables
• No biodegradables
Escasas evidencias, resultados contradictorios
INCORPORACIÓN DE ANTIMICROBIANOS EN CEMENTOS Y ESPACIADORES
Impregnación cuerpos extraños
INCORPORACIÓN DE ANTIMICROBIANOS EN CEMENTOS Y ESPACIADORES
Los antibióticos a utilizar deben…
• No debilitar al cemento (incorporar en polvo, no líquido)
• Efecto bactericida frente a los patógenos más habituales
• Liberar concentraciones muy superiores a la CMI (~ 10 veces)
• No provocar efectos adversos
• No llegar a la circulación sistémica
• Tener baja hipersensibilidad
• Ser estables a la Tª corporal e hidrosolubles
• Ser estables a más de 100ºC (reacción exotérmica durante la polimerización
del cemento)
AMINOGLUCÓSIDOS (tobra, genta), ß-lactámicos, macrólidos, quinolonas, clindamicina, vancomicina, colistina…
Unidad de AF a Pacientes Externos (UFPE)Servicio de Farmacia
Hospital Universitario y Politécnico La [email protected]
@emiliomonteb
Emilio Monte Boquet