Protocolo de diagnóstico y tratamiento dehomocistinuria

Couce ML1; Balcells S2; Dalmau J3; Grinberg D2; Rodés M4; Vilaseca MA5

1Unidad de T. Metabólicas. Servicio de Pediatría.

Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela.

2Departamento de Genética.Facultad de Biología.

Universidad de Barcelona, Barcelona.

3Unidad de Nutrición y Metabolopatías.Hospital Infantil La Fe, Valencia.

4Instituto de Bioquímica Clínica.Corporación Sanitaria-Clínic, Barcelona.

5Laboratorio de Metabolopatías.Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona.

Palabras clave: CBS (cistationina β-sintasa), MS (metio-nina sintasa), MTHFR (5-10-metilen-tetrahidrofolatoreductasa), MSR (metionina sintasa reductasa), Cbl (coba-lamina).

Correspondencia:Dra. Mª Luz Couce Pico.Unidad de T. Metabólicos.Servicio de Pediatría.Hospital Clínico Universitario.Santiago de Compostela.e-mail: Maria.Luz.Couce.Pico@sergas.es

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Homocistinuria12

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Introducción

Se conoce con el nombre de homocistinurias al conjuntode errores congénitos del metabolismo de la homocis-teína, caracterizados bioquímicamente por una elevadaconcentración de homocistina en plasma y orina, comoconsecuencia de la acumulación de este aminoácido entejidos. Esta acumulación se produce a causa del defectode actividad de alguna de las enzimas implicadas en elmetabolismo de la homocisteína.

Fisiopatología: metabolismo de la homocis-teína

La homocisteína es un aminoácido azufrado, no esen-cial, no proteinógeno, que se origina a partir de lametionina, aminoácido esencial que proviene de lasproteínas. La homocisteína se halla en una encrucijadade vías metabólicas: la de la trans-sulfuración y la dela remetilación (Fig. 1). Por la vía de la trans-sulfura-ción, la homocisteína se transforma en cistationinamediante la cistationina ß-sintasa (CBS), con ayudadel cofactor piridoxal-fosfato. La cistationina se trans-forma en cisteína, precursora del glutatión y la taurina,compuestos de gran importancia metabólica comoantioxidante (glutatión) y neurotransmisor (taurina).La cisteína es finalmente catabolizada eliminándosepor la orina en forma de sulfato.La homocisteína se puede también remetilar transfor-mándose en metionina por dos vías. La reacción deremetilación más importante es catalizada por lametionina sintasa (MS), que utiliza como sustrato elmetiltetrahidrofolato (MTHF) y debe ser activada porla metionina sintasa reductasa (MSR). Esta reacción deremetilación requiere metil-cobalamina (MCbl) comocoenzima. El MTHF constituye la mayor fuente defolato plasmático y proviene de la reducción de 5,10-metilentetrahidrofolato, catalizada por la enzima5,10-metiléntetrahidrofolato reductasa (MTHFR).

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Esta enzima tiene un papel indirecto, pero básico, en laremetilación de la homocisteína. La otra vía de remeti-lación se localiza principalmente en el hígado y riñón,siendo catalizada por la betaína: homocisteína metil-transferasa (BHMT).El metabolismo de la homocisteína se halla estrecha-mente regulado por la ingesta de aminoácidos sulfura-dos. Cuando existe un exceso de metionina debido auna elevada ingesta proteica, la homocisteína es cata-bolizada por la vía de la trans-sulfuración, transfor-mándose en cisteína y eliminándose por la orina en

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Fig. 1. Vía metabólica de los aminoácidos sulfurados. Vía de trans-sulfuración de la metionina y ciclo de transmetilación.MAT: Metionina adenosiltransferasa.MS: Metionina sintasa.MTHFR: 5-10-metilen-tetrahidrofolato reductasa.CBS: Cistationina β sintasa.CTH: Cistationasa.SO: Sulfito oxidasa.

MAT

Metionina

Betaína

Me-Cbl 5-10-Metileno-tetrahidrofolato

5-Metil-tetrahidrofolato

Tetrahidrofolato

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Cistationina

Cisteína

Homoserina

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S-Adenosilmetionina

Homocisteína

MS

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CTH

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forma de sulfato. Si la ingesta de metionina es baja, lahomocisteína se remetila, formándose metionina yS-adenosilmetionina (SAM), que es un importantedador de grupos metilo del organismo, actuando en laremetilación de más de 100 metabolitos (DNA, crea-tina/creatinina, hormonas, neurotransmisores).

Causas de homocistinuria

Las causas genéticas de homocistinuria son las defi-ciencias totales o parciales de las enzimas implicadasen su metabolismo, básicamente la deficiencia de CBSy los defectos del metabolismo de la cobalamina/folato:la deficiencia de MTHFR y del sistema MS (CblG) &MSR (CblE) y las variantes CblC, D y F. El defecto totalde una de estas enzimas causa homocisteinemias/urias graves, con concentraciones plasmáticas de homo-cisteína total (tHcy: suma de todas las formas quegeneran este aminoácido por reducción: homocisteína,homocistina, cisteín: homocisteín disulfuro y homo-cisteína ligada a proteínas) entre 100-250 μmol/L, queen el caso de algunos defectos del metabolismo intra-celular de la Cbl (CblC, D y F) se acompañan de acidu-ria metilmalónica. También deben considerarse en estegrupo los defectos congénitos de transporte [factorintrínseco (FI) y transcobalamina II (T-II)) y absorciónde cobalamina (defecto del receptor del complejo factorintrínseco-cobalamina: síndrome de Immerslund-Grasbeck (S I-G)]. La hiperhomocisteinemia moderada de origen gené-tico puede estar causada por la condición de portadorpara las deficiencias enzimáticas citadas anteriormenteo bien por la de homozigoto para ciertos polimorfismos,el más prevalente de los cuales es la mutación 677C�Tde MTHFR, que da lugar a una proteína enzimáticatermolábil, con un 50% de actividad residual. Estascondiciones causan una hiperhomocisteinemia queoscila entre 15 - 100 μmol/L, pero que puede inclusoser totalmente normal, dependiendo de las concentra-ciones séricas de folato.

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La hiperhomocisteinemia de origen adquiridopuede estar causada por factores relacionados con elestilo de vida, ciertas condiciones clínicas y fármacos.Unas son fisiológicas (edad, sexo, masa muscular);otras vienen determinadas por un estilo de vida(sedentarismo, tabaquismo, ingesta excesiva de caféy/o alcohol, baja ingesta de vitamina B12 y folatos,etc.). La insuficiencia renal y la arteriosclerosis cursancon aumento de Hcy, así como la administración dealgunos fármacos (antagonistas del ácido fólico, car-bamacepina, óxido nítrico, metrotexate, colestiraminay niacina, etc.) (1,2). En la infancia, la causa másimportante de hiperhomocisteinemia con aciduriametilmalónica es de origen nutricional y se da enniños con lactancia materna exclusiva de madres condeficiencia de factor intrínseco, no tratadas, o vegeta-rianas puras (3).

Homocistinuria clásica

Debida al déficit de cistationina β-sintasa (CBS), es lacausa más frecuente de homocistinuria. Su incidenciaaproximada basada en el screening neonatal es de1/200.000-300.000 recién nacidos vivos, aunque varíade unos países a otros, fluctuando desde 1/65.000 enIrlanda hasta 1/900.000 en Japón. Estudios recientesbasados en análisis de mutaciones en las muestras derecién nacidos sugieren que puede ser más frecuente:1/20.000 o incluso mayor (4).

I. GenéticaLa enfermedad es de herencia autosómica rece-siva. El gen CBS que codifica a la proteína enzi-mática CBS se encuentra en el brazo largo delcromosoma 21 (21q22.3). Hoy en día se sabeque CBS es un tetrámero de subunidadesidénticas de 63 kDa y el gen CBS humano hasido clonado y secuenciado en 1998 (Kraus ycol., 1998) (5). Se extiende a lo largo de casi 30kb y consta de 23 exones, 15 de los cuales soncodificantes. Se han hallado más de 130 muta-

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ciones (6,7), la mayoría de las cuales (72%) sonmutaciones puntuales, muchas de ellas priva-das. Las dos de mayor relevancia epidemioló-gica en países europeos son:• G307S, en grupos de origen celta, principal-

mente en Irlanda, sin respuesta a piridoxina.• I278T, más frecuente en países centroeuro-

peos, piridoxín sensible.No obstante, en la Península Ibérica la muta-ción T191M, sin respuesta a la piridoxina es lamás prevalente (8,9).

II. FisiopatologíaLa caracterización del defecto enzimático noha permitido comprender totalmente el meca-nismo de las alteraciones clínicas de la enfer-medad.Se sabe que la elevación plasmática de lahomocisteína es el factor responsable de lasprincipales manifestaciones clínicas, comolas alteraciones vasculares y las complicacio-nes tromboembólicas, debido a su toxicidadsobre el endotelio de los vasos sanguíneos,mayor adherencia plaquetaria y aumento dela proliferación de las células del músculoliso. Este hecho se corrobora porque lospacientes afectos de homocistinuria por tras-tornos de la vía de remetilación, que tienenconcentraciones elevadas de homocisteína,pero normales o disminuidas de metionina,presentan lesiones similares en los vasos san-guíneos. Puede haber factores de riesgo adi-cionales, como la coexistencia de homocigo-sis para el factor V de Leiden que disminuyela actividad de la proteína C favoreciendo latrombosis venosa, y la homocigosis para lamutación termolábil C677T del metilentetra-hidrofolato reductasa (10,11,12).La hiperhomocisteinemia también afecta a lasíntesis del colágeno y de la elastina del tejidoconjuntivo, y por ello, se observan en estos

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enfermos alteraciones óseas, cutáneas y ecto-pia lentis (13,14).El retraso mental que presentan el 50% de lospacientes parece ser debido al déficit de cista-tionina (aminoácido muy importante en lacomposición cerebral) y a la inhibición compe-titiva del transporte de aminoácidos al cerebroy formación de neurotransmisores por la ele-vada concentración de metionina y homocis-teína (14). Influyen asimismo los accidentescerebrovasculares recidivantes secundarios ala enfermedad trombótica.

III. Manifestaciones clínicasEl espectro clínico de la homocistinuria esmuy amplio abarcando desde casos con sínto-mas y signos leves que dificultan el reconoci-miento del proceso hasta los que cursan concomplicaciones graves y de inicio desde losprimeros años de vida. Los recién nacidos sonnormales y los primeros síntomas ocurren apartir del primer o segundo año y suelen serinespecíficos (desmedro, retraso psicomotor,etc.). La presentación clínica característicaincluye la afectación de cuatro sistemas orgáni-cos: ocular, esquelético, vascular y nervioso(13,14,15), (Tabla I).a) Sistema ocular: la alteración típica es la luxa-

ción del cristalino, muchas veces precedidapor una miopía que progresa rápidamentepor lo que con mucha frecuencia son losoftalmólogos los que sospechan la enferme-dad. Un signo objetivo importante de des-plazamiento del cristalino es la iridodone-sis, un temblor del iris por la falta de susoporte habitual. La ectopia se presenta enetapas precoces de la vida, en muchos casosse hace evidente a los 5 años, en el 80% a los10 años y en prácticamente todos en la ter-cera década de la vida. Esta alteración estambién típica del Síndrome de Marfan,

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pero a diferencia de la homocistinuria enque el desplazamiento es en dirección infe-rior, en este síndrome el desplazamientodel cristalino suele ser hacia arriba.Otras complicaciones menos frecuentes sonel glaucoma que se debe en algunos casosal bloqueo pupilar por el cristalino luxado.Los pacientes también pueden presentardesprendimiento y degeneración de la reti-na, cataratas y atrofia óptica.

b) Sistema esquelético: la osteoporosis es prácti-camente constante, sobre todo después dela niñez. Debido a ello es frecuente que pre-senten escoliosis, fracturas patológicas ycolapso vertebral.Al igual que en el Síndrome de Marfan lospacientes suelen ser altos y el aumento detalla es sobre todo a expensas de unasextremidades largas con elongación demetáfisis y epífisis, por lo que la relación

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Homocistinuria

Tabla I. Principales características clínicas de la homocis-tinuria por déficit de cistationina β sintasa

Más frecuentes Menos frecuentes

Sistema Nervioso Retraso mental Convulsiones

Central Síntomas Signospsiquiátricos extrapiramidales

Ojos Ectopia lentis GlaucomaMiopía Cataratas

Atrofia óptica

Esqueleto Osteoporosis AracnodactiliaHábito marfanoide Genu valgumEscoliosis Pies cavosVértebras bicóncavas

Vascular Oclusiones Flujo malarLlivedo reticularis

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segmento superior/segmento inferior estáreducida. Es frecuente la aracnodactilia.Otras deformidades óseas que pueden pre-sentar son genu valgum, pectus excavatum ocarinatum, pies cavos. Presentan a menudolimitación de la movilidad articular, sobretodo en extremidades. Con frecuencia el paladar es estrecho ymuy abovedado, los dientes brotan prema-turamente y se presentan a menudo amon-tonados.Hallazgos radiológicos característicos:osteoporosis con vértebras bicóncavas.Espículas metafisarias sobre todo a nivel delas partes distales del cúbito y radio.Elongamiento de los huesos del carpo, 4ºmetacarpiano corto y retardo del desarrollodel semilunar.

c) Sistema Nervioso Central: aproximadamentela mitad de los pacientes presentan retrasomental con un grado variable de afecta-ción aunque una alteración mental gravees rara.Son frecuentes los trastornos de la conduc-ta con personalidad esquizoide y alteracio-nes electroencefalográficas con actividadmuy lenta de las ondas. El 20% tienen con-vulsiones. Pueden presentar signos neuroló-gicos focales como consecuencia de acci-dentes cerebrovasculares.

d) Sistema Vascular: las alteraciones vascula-res son las que marcan el pronóstico de laenfermedad y constituyen la principalcausa de muerte de estos pacientes. Estospresentan arteriosclerosis prematura ycomplicaciones tromboembólicas en venasy arterias de cualquier localización corporal,tanto de vasos grandes como pequeños ypueden aparecer a cualquier edad. Laoclusión de las arterias coronarias, renales

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y cerebrales con el consiguiente infartotisular puede ocurrir en el 1er decenio de lavida; un 50% de los pacientes no tratadospresentan complicaciones vasculares antesde los 30 años (16). El riesgo de fenómenostromboembólicos parece superior despuésde las infecciones, estrés o intervencionesy sobre todo después del parto. Tambiénparece mayor durante el embarazo. Otras manifestaciones clínicas menoscaracterísticas que pueden presentar: pielseca y delgada, pelo quebradizo, hernias,hígado graso, ...

e) Embarazo y descendencia: el riesgo de acciden-tes vasculares es mayor durante el embara-zo y sobre todo después del parto. Lamayoría de los embarazos han tenido lugaren mujeres piridoxín sensibles y presentanriesgo elevado de pérdida fetal (embarazoectópico, aborto, mortinato), pero no de mal-formaciones. Recientemente se han comu-nicado exitosos embarazos con reciénnacidos normales en mujeres no piridoxínsensibles (17).

IV. Diagnóstico a) Diagnóstico Bioquímico

Se deben cuantificar los aminoácidos y lahomocisteína total en plasma y orina. Estaúltima determinación se puede realizarpor HPLC con detección fluorimétrica o elec-troquímica o bien por procedimientos inmu-noenzimáticos automatizados (18, 19, 20).Hay elevación en plasma y orina de homo-cisteína y metionina con disminución de cis-tina y cistationina.El test de Brand o test del cianuro nitropru-siato es un método sencillo de cribado parademostrar el aumento de la eliminación delos compuestos que contienen sulfhidrilo enla orina. La cistina y la S-sulfocisteína dan

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también un resultado positivo. La reacciónde Spaeth y Barber, una modificación deltest de Brand, en la que se añade nitrato deplata es más específica de la homocistinuriay puede ser de utilidad como procedimientode cribaje inicial. No obstante, ambos testcualitativos pueden dar resultados negativosen orinas diluidas, por lo que su negatividadno descarta una homocistinuria y, si la clínicalo sugiere, es indispensable cuantificar losaminoácidos.

b) Diagnóstico EnzimáticoUna vez orientado el diagnóstico deberárealizarse la comprobación del defecto de laproteína enzimática, normalmente en culti-vo de fibroblastos (Tabla III) y, de ser posi-ble, el estudio genético, con objeto de poderofrecer consejo genético y diagnóstico pre-natal, si se requiere.

c) Estudio Genético Directo• Pacientes: para deficiencia en CBS, se

puede realizar el análisis de la mutaciónT191M, mayoritaria en pacientes de lapenínsula Ibérica (8). En principio, sepodría esperar que el 75% de los pacienteshomocistinúricos clásicos españoles ten-gan al menos un alelo con esta mutación.Mutaciones prevalentes en otras poblacio-nes (G307S en Irlanda y I278T en paísescentroeuropeos). No se habían encontradoen pacientes españoles, pero recientementela I278T se ha hallado en heterocigosis enun paciente catalán con respuesta parcial ala piridoxina.

• Portadores: para la deficiencia en CBS sepuede hacer el diagnóstico de portadoressólo cuando se conozcan las mutacionesdel caso índice (por ejemplo, si tiene laT191M). Un diagnóstico indirecto comose describe más abajo es posible, pero

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requeriría muestra de varios miembrosde la familia.

d) Diagnóstico PrenatalPara la deficiencia en CBS se puede hacerel diagnóstico directo en vellosidades coria-les o amniocitos, sólo cuando se conozcanlas mutaciones del caso índice (por ejem-plo, si tiene la T191M). Si alguna de lasmutaciones no se conoce, se puede realizarun diagnóstico indirecto. Por estudio enzi-mático es posible en los defectos de CBS enamniocitos, no en vellosidades coriónicas(21,22).

e) Estudio genético indirectoEsta aproximación se puede realizar paracualquier caso de homocistinuria en la quese conozca el defecto bioquímico y la loca-lización del gen respectivo. El análisis con-siste en analizar dos marcadores genéticosaltamente polimórficos que flanquean algen. Se requiere muestras de DNA del casoíndice y de ambos padres. Los polimorfis-mos a analizar para el caso del gen CBS,podrían ser el D21S1411 (centromérico) y elD21S1890 (telomérico). Ambos marcadoresse encuentran aproximadamente a 0,3 Mbdel gen por lo que un resultado erróneodebido a una doble recombinación tieneuna probabilidad inferior a 9 × 10-6.

f) Detección neonatal de homocistinuriaAlgunos países han incluido en los progra-mas de screening metabólico del recién nacidola determinación de metionina en papel defiltro, por un método de ensayo de inhibi-ción bacteriana (BIA), similar al test deGuthrie para la fenilcetonuria. Tiene elinconveniente de dar un porcentaje eleva-do de falsos negativos, particularmente enlos niños que responden a la piridoxina. Laintroducción reciente en algunos centros

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de la espectometría de tandem masas puedemejorar la sensibilidad y precisión y reducirel número de errores diagnósticos (23).

V. Diagnóstico diferencialDesde el punto de vista clínico el diagnósticodiferencial de la homocistinuria debe hacersecon las entidades que presentan las alteracionesesqueléticas citadas, esto es, con el síndromede Marfan, y con los procesos que cursan conaumento de la concentración sérica de Hcy.Los pacientes con síndrome de Marfan tienenun fenotipo similar (altos, aracnodactilia, etc.),padecen complicaciones similares como laluxación del cristalino (aunque en el síndromede Marfan es dirección superior y en la homo-cistinuria inferior) y cardiovasculares (en elsíndrome de Marfan aneurisma disecante einsuficiencia mitral, y en la homocistinuriatromboembolismo). Sin embargo, su concen-tración de Hcy es normal por lo que el diag-nóstico diferencial es fácilmente realizable.Desde el punto de vista bioquímico, existenotros errores metabólicos congénitos que cursancon aumento de Hcy, aunque generalmente demenor magnitud que en la homocistinuria clá-sica, pudiendo alcanzar concentraciones entre50 y 200 μmol/L. Éstos son la deficiencia demetilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR)y los defectos del metabolismo de la cobala-mina: defectos de remetilación de la homocis-teína: CblE y CblG, defecto de síntesis deadenosilcobalamina CblA y CblB y deficienciacombinada de ambos CblC y CblD; las defi-ciencias de transcobalamina II y las alteracio-nes de los receptores ileales de vitamina B12

(enfermedad de Imerslund- Grasbeck) cursancon aumento de la concentración de Hcy ymetilmalonato. Ninguna de estas enfermeda-des tienen el fenotipo característico. La clínicade la deficiencia de MTHFR consiste en retraso

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psicomotor, hipotonía, alteraciones electroence-falográficas y trombosis. Los defectos delmetabolismo de la cobalamina se manifiestanpor síntomas inespecíficos (astenia, anorexia,desmedro) con anemia megaloblástica, alte-raciones neurológicas (retraso o regresión psi-comotor, parestesias, ataxia) y psiquiátricas(demencia, cambios de personalidad, etc.)(24,25,26,27).El diagnóstico diferencial de estos procesos serealiza mediante la determinación de amino-ácidos en sangre y orina, y de ácidos orgánicosen orina (Tabla II y Fig. 2). Básicamente, en lahomocistinuria hay gran aumento de la con-centración de Hcy y de metionina, lo cual noocurre en ninguna de las otras alteracionesmetabólicas citadas.

Tener en cuenta asimismo que el aumento dela concentración sérica de Hcy puede nodeberse a un defecto metabólico primario, sinoadquirido en relación con el estilo de vida,ciertas condiciones clínicas y fármacos.

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Fig. 2. Algoritmo de diagnóstico diferencial de las homocistinurias.

AMM: aciduria metilmalónica; ↓ FI: deficiencia de factor intrínseco; ↓ T-II: deficiencia de transcobalamina-II; S I-G: síndrome de Imerslund-Grasbeck.

Homocisteína ↑↑↑↑↑↑

Folato N

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AMM N AMM↑↑↑↑↑↑ AMM↑↑ AMM↑↑↑↑Metionina ↑↑ Metionina ↓↓

Folato ↓↓

↓↓ CBS ↓↓ FI S I-G

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Anemiamacrocítica

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VI. TratamientoEl objetivo del tratamiento es reducir la con-centración de Hcy con el fin de retrasar elcurso clínico de la enfermedad y prevenir odisminuir la severidad de sus complicaciones.Para ello, se dispone de 3 estrategias terapéu-ticas.a) Aumentar la actividad enzimática residual.- La

piridoxina a dosis farmacológicas puededisminuir la concentración de Hcy, aunquees excepcional que la normalice. El gradode respuesta varía ampliamente en cadapaciente, habiendo pacientes respondedo-res (si la Hcy total desciende por debajo de 50 mmol/L), parcialmente respondedo-res y no respondedores a la piridoxina.Actualmente se acepta que un paciente nopuede clasificarse como no respondedor hastaque no ha recibido dosis de 500-1.000 mg/díadurante varias semanas (28). La eficacia dela piridoxina en prevenir complicacionestromboembólicas ha sido demostrada, porlo que se recomienda que todos los pacientes,respondedores o no, lleven este tratamiento.Las dosis recomendadas son en lactantes150 mg/día, en escolares 200 a 500 mg/díay adolescentes y adultos 500 a 1.200 mg/día,repartidas en 2-3 dosis. Dosis superiores a1.000 mg/día pueden asociarse a neuropatíasensorial, la cual responde en general demanera rápida a la suspensión del trata-miento (29, 30).La respuesta a la piridoxina está influenciadapor el status de folato, por lo que se reco-mienda su administración sistemática, a dosisde 5-10 mg/día.

b) Tratamiento dietético.- Los pacientes que noresponden a la piridoxina o los detectados enel período neonatal deben iniciar tratamientodietético con una fórmula láctea baja en metio-

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nina y suplementada con cisteína, así comopobre en proteínas totales. Existen diferentesfórmulas de estas características en España;el aporte de metionina debe hacerse en fun-ción del descenso de la Hcy. En lactantespequeños puede iniciarse con 30 mg/kg/díay modificar según la concentración de Hcy;las necesidades de metionina disminuyencon la edad (31,32). Estas dietas destinadas aprevenir la acumulación de Hcy, metionina ysus metabolitos precisan la suplementacióncon L-cistina ya que éste se convierte en ami-noácido esencial al estar bloqueada su bio-síntesis endógena. Se administra a dosis de100-200 mg/kg/día.La mayoría de pacientes diagnosticados tardíamente aceptan mal una dieta de lascaracterísticas citadas, por lo que deben inten-sificarse o instaurarse otras medidas terapéu-ticas.

c) Betaína.- Esta sustancia actúa como cofactoren la remetilación de la homocisteína a metio-nina, ofreciendo una alternativa terapéuticaadicional a las descritas. Su administraciónproduce una disminución de la Hcy y unaumento de metionina sérica (33). La dosisrecomendada de betaína anhidra (cystadane)es de 200-250 mg/kg/día en edad pediátricay de 6-9 g/día en adultos, dividido en 2-3 dosis;si se utiliza citrato de betaína (Beaufour) ladosis recomendada es el doble que en laforma anhidra. Para evitar las elevadasconcentraciones plasmáticas de metioninacausadas por el tratamiento con betaína,conviene combinarlo con una dieta baja enproteínas naturales suplementada con lafórmula especial sin metionina.Se han descrito recientemente dos casos deedema cerebral tras el tratamiento con betaína,aconsejándose disminuir la dosis de betaína

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si la concentración plasmática de metioninaalcanza los 1.000 μmol/L(34).Otras modalidades terapéuticas (aspirina,dipiridamol, etc.) no han demostrado clara-mente su eficacia.Existen diferentes pautas terapéuticas quecombinan los tratamientos citados a dife-rentes dosis de los medicamentos y de losaportes dietéticos, lo cual refleja la hetero-genicidad de la respuesta de los pacienteshomocistinúricos. Probablemente la diferenterespuesta dependa de las diferentes muta-ciones de la enfermedad. El objetivo deltratamiento sería la normalización de laconcentración sérica de la Hcy lo cual rara-mente se consigue por lo que se acepta queun aceptable control es mantener la Hcy totalinferior a 50 μmol/L y la metionina entre 20 y 40 μmol/L.

VII. SeguimientoLos controles clínicos y analíticos a realizardependen de la edad del paciente, de la yapresencia de complicaciones al diagnóstico yde la respuesta bioquímica al tratamiento.Una vez diagnosticado el paciente debe servalorado analíticamente en 1-2 meses para versu respuesta al tratamiento con piridoxina y ala dieta, y si ésta es mala añadir betaína yrevalorar en 1-2 meses.Los lactantes deben ser seguidos a intervalosde 2-3 meses para comprobar un correctocrecimiento. En niños mayores estos controlespueden espaciarse.Es recomendable la valoración oftalmológicaanual, y realizar valoración cardiológico yneurológica cada 1-2 años dependiendo de laedad y de si ha habido o no complicaciones.Igualmente es recomendable la realizaciónperiódica de densitometría.

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VIII. PronósticoEl pronóstico en los pacientes no tratados esmalo. Un 25% mueren de vasculopatía antesde los 30 años. El tratamiento precoz mejorael pronóstico, pero también depende de laheterogeneidad clínica pues el 50% de lospacientes que responden favorablemente a lavitamina B6 presentan manifestaciones clínicasmás leves.Los pacientes no piridoxín sensibles con el tra-tamiento temprano adecuado (dietético y/omedicamentoso) presentan en general unaevolución clínica buena o aceptable.Los heterocigotos y otras personas con altasconcentraciones plasmáticas de homocisteínamuestran un mayor riesgo de enfermedadoclusiva vascular periférica y cerebral prema-tura (35).

Homocistinuria por déficit de metilentetra-hidrofolato reductasa (MTHFR)

Aunque su incidencia es muy baja (sobre 70 casos des-critos), constituye la segunda deficiencia enzimática enorden de frecuencia responsable de severa hiperhomo-cistinemia/uria y, a su vez, el error congénito más fre-cuente en el metabolismo del folato.

I. GenéticaLa herencia es autosómica recesiva. En homo-cigotos la actividad enzimática medida en cul-tivo de fibroblastos varía de 0 a 20%. El genque codifica el enzima se encuentra en el brazocorto del cromosoma 1 (1p36.3) y se sabe quees un dímero de subunidades idénticas de77kDa. Se han identificado unas 24 mutacionesdiferentes, algunas con muy baja actividadenzimática (Arg 157 Gln, Thr 227Met) y otrascon alta actividad residual (36).Se ha descrito una elevada prevalencia de lacondición de homocigosis para una variante

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termolábil de la enzima (en general asociada ala mutación C677T) que causa una hiperhomo-cisteinemia moderada sobre todo si los nivelesde folato son bajos. Dicha mutación pareceasociarse a aumento de la incidencia de defectosdel tubo neural y enfermedad cardiovascularprematura (37).

II. Manifestaciones clínicasLa gravedad de las manifestaciones clínicasvaría considerablemente de unas personas aotras, en general la severidad clínica se corre-laciona con el grado de deficiencia enzimática.Predomina la sintomatología neurológica.Pueden iniciarse los síntomas en el períodoneonatal, durante la niñez o incluso en la edadadulta. Más de la mitad presentan manifesta-ciones clínicas en el primer año de vida (25,27).En la etapa neonatal son característicos los sig-nos de afectación neurológica aguda. Problemasde alimentación, hipo/hipertonía, letargia, epi-sodios de apnea, convulsiones, pudiendo llegaral coma.Si el inicio es más tardío hay un progresivo dete-rioro neurológico; tienen retraso mental desdemoderado a severo, microcefalia, convulsiones,trastornos de la marcha, alteraciones psicóticas(esquizofrenia).El riesgo de tromboembolia vascular es elevado.En la resonancia magnética cerebral se objetivaen la mayoría de los casos atrofia y desmielini-zación periventricular, de predominio en lasastas frontales y occipitales.

III. FisiopatologíaComo consecuencia de la deficiencia demetilentetrahidrofolato reductasa se altera la síntesis de metionina, adenosilmetionina yde ácidos nucleicos, lo cual parece ser res-ponsable de la disfunción del sistema nerviosoque presentan los pacientes con esta enfer-medad.

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La hiperhomicisteinemia es responsable de lasalteraciones vasculares, de modo similar a ladeficiencia de CBS.

IV. Diagnósticoa) Bioquímico: el perfil de aminoácidos

plasmáticos y urinarios revela hiperhomo-cisteinemia y homocistinuria y la concen-tración de metionina está reducida o en ellímite inferior de la normalidad.La concentración sérica de folato estáreducida aunque no se objetiva en todos lospacientes. No presentan anemia megalo-blástica.

b) Enzimático: el diagnóstico se confirma porla deficiencia enzimática en cultivo defibroblastos, se puede analizar igualmenteen linfocitos y en hígado.

c) Diagnóstico prenatal: se puede medir la acti-vidad enzimática en vellosidades coriónicasy/o en cultivo de células amnióticas; tambiénmedir la homocisteína en líquido amniótico.No obstante, el estudio mutacional en vellosi-dades coriónicas puede ser muy útil si seconocen las mutaciones del caso índice.

V. Tratamiento: Estrategias de tratamientoincluyen:Betaína: buen control bioquímico y mejoría clí-nica puede lograrse con altas dosis de Betaína,iniciando con 100 mg/Kg y aumentando cada4-6 semanas según los niveles de homocisteínahasta un máximo de 20 g/día. Con el trata-miento con este fármaco se han obtenido losmejores resultados terapéuticos si se instauróprecozmente en algunos casos (puede no serefectiva) aunque no remite el daño neurológi-co establecido no obstante se han comunicadonotable mejoría de los síntomas psiquiátricos(38).Tratamiento con piridoxina, ácido fólico (más efec-tivo en pacientes adultos), ácido folínico, carnitina

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y vitamina B12 se han empleado con éxitosterapéuticos limitados.

VI. EvoluciónLa respuesta al tratamiento se evalúa general-mente por la medición de los aminoácidoshomocisteína y metionina, considerándose unbuen control si:

Metionina: 15 a 25 μmol/l.Homocisteína total < 50 μmol/l.

Sin embargo, algunas investigaciones handemostrado que los pacientes con déficit de MTHFR tienen bajos niveles de neuro-transmisores (ácido homovalínico, ácido 5-hidroxiindolacético, biopterinas) en LCR,especialmente durante los episodios de dete-rioro neurológico agudo; además la metioninay S-adenosilmetionina están también muydisminuidas en LCR (25). Por ello, para valorarla efectividad del tratamiento, tal vez sedebiera controlar también el nivel de estosmetabolitos.

VII. PronósticoVariable, desde muerte durante la infancia hastasupervivencia prolongada con retraso metalmoderado.

Déficit funcional de metionina sintasa ymetionina sintasa reductasa (CBLE/G)

La deficiencia de metionina sintasa es una afecciónrara, descrita por primera vez en 1967. Se han descritoal menos 16 pacientes con defecto CblE y 20 con CblGen el momento actual.

I. GenéticaLa herencia en ambos defectos es autosómicarecesiva. El gen de la metionina sintasa hasido recientemente clonado y está localizadoen el cromosoma 1 (1q42.3-43), mientras queel gen que codifica a metionina sintetasa

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reductasa se ha localizado en el cromosoma5p15.2-15.3 (39).Han sido identificadas algunas mutacio-nes responsables de ambas deficiencias.La mutación Pro1137Leu en el gen de MSse asocia con enfermedad grave (40). En elgen de metionina sintetasa reductasa se haidentificado también diversas mutaciones(38).

II. ClínicaGeneralmente inician muy temprano su sin-tomatología. Presentan un rápido y progre-sivo deterioro neurológico, inicialmente conrechazo de la alimentación, vómitos, retrasodel crecimiento y desarrollo, hipotonía, letar-gia. En pocos días pueden entrar en coma,tienen hipo o hipertonía y son frecuentes lasconvulsiones. En el hemograma se objetivapancitopenia o al menos anemia no rege-nerativa. Tienen alteraciones oculares condisminución de la visión, nistagmo, electro-rretinograma anormal.En los diagnosticados tardíamente predo-mina igualmente la sintomatología neuroló-gica con signos ± severos de degeneraciónsubaguda espinal. Se puede confundir conesclerosis múltiple.Son frecuentes también las alteraciones psi-quiátricas.

III. Diagnósticoa) Bioquímico: alteración de los aminoácidos

con disminución de la metionina plasmá-tica y aumento de la homocisteína enplasma y orina. No hay aciduria metil-malónica.Muchos presentan pancitopenia; otrossólo anemia que puede estar asociadacon macrocitosis e hipersegmentación delos neutrófilos. En el examen de médulaósea se objetiva que es megaloblástica.

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b) Enzimático: en cultivo de fibroblastos, laactividad de metionina sintasa es baja enCblE en ausencia de agentes reductoresen el medio de incubación, mientras queen CblG la actividad de metionina sinte-tasa está reducida con respecto a los con-troles en todas las condiciones de ensayo.En ambos hay disminución de la síntesisde metilcobalamina. Estudios indirectosde complementación genética son útilespara distinguir pacientes con CblE o CblG.

c) Diagnóstico prenatal: es posible en cultivode células amnióticas y por estudio muta-cional de las vellosidades coriónicas, si seconocen las mutaciones del caso índice.

IV. TratamientoHidroxicobalamina IM diaria los primeros5 días (1-2 mg/dosis). Posteriormente 1-2mg/semanal. Cianocobalamina oral no eseficaz.A pesar de la eficacia de la vitamina B12parenteral la mayoría siguen presentandohiperhomocistinemia e hipometioninemia. Seaconseja, sobre todo en los pacientes con CblG,un suplemento de ácido fólico y betaína.

V. PronósticoSupervivencia prolongada sin prácticamen-te retraso mental si se administra temprana-mente el tratamiento.

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