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PAPEL DE LA FLORA EN LAS ENFERMEDADES FUNCIONALES

DIGESTIVAS

Carmen Alonso CotonerServicio de Aparato Digestivo

Hospital Universitari Vall d’HebronBarcelona

SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE

• Trastorno digestivo crónico y recurrente que asocia dolor o molestia abdominal con alteraciones en la defecación.

• Predominancia género femenino (2-3:1).• Elevada prevalencia: 10-15% de la población

general.• Etiología multifactorial, fisiopatología poco

definida.• Ausencia de marcadores biológicos útiles para

el diagnóstico.• Manejo terapéutico poco efectivo.• Reducción notable de la calidad de vida de

pacientes.• Elevada tasa de comorbilidad.• Gran impacto económico: 0.5-1% del gasto

sanitario.


• Dolor o molestia abdominal recurrente, almenos 3 días por mes, en los últimos 3meses junto con 2 o más de los siguientes:

- mejora con la defecación- el comienzo coincide con un cambio

en la frecuencia de las deposiciones- el comienzo coincide con un cambio

en la consistencia de lasdeposiciones.

* los criterios deben cumplirse durantelos últimos 3 meses y los síntomasdeben haber comenzado un mínimo de6 meses antes del diagnóstico.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS: ROMA III

• Alteraciones de la motilidad.• Hipersensibilidad visceral.• Aumento de la permeabilidad intestinal.• Microinflamación mucosa intestinal y activación

inmunológica.• Disregulación eje cerebro-intestino.• Alteración de la flora intestinal.


MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS


Drossman Gastroenterology 2006

MODELO BIOPSICOSOCIAL

Mayer Gastroenterology 2014

SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLEEJE CEREBRO-INTESTINO

Endocrine and neurocrine(vagal, spinal afferents) pathways



IBS physiopathology

EJE MICROBIOTA-CEREBRO-INTESTINO


inmunológica.• Disregulación eje cerebro-intestino.• Alteración de la flora intestinal.



ANTIBIÓTICOS DE AMPLIO ESPECTRO

Barbara, Aliment Pahrmacol Ther 2000; Mendall, Eur J Gastroenterol Hepatol 1998; Maxwell, Am J Gastroenterol 2002

• Estudios epidemiológicos demuestran relación entre el uso deantibióticos y un aumento del riesgo de:– SII-PI: 9.5% vs. 2.9% (niños tratados con antibiótico vs. no

tratados) vómitos, dolor abdominal y diarrea en niños trasGEA por Salmonella.

– SII (estudio retrospectivo): factor de riesgo para el desarrollode SII en pacientes que acudían a la consulta de atenciónprimaria.

– Sintomatología funcional: 48% vs. 22% de los sujetos quehabían recibido un tratamiento antibiótico presentabasíntomas digestivos funcionales a los 4 meses.

PAPEL DE LA MICROBIOTA EN EL SII

SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO

• 4-54% de los pacientes con SII.• Controvertido: sensibilidad y especificidad de los test del aliento,

uso de IBP, alteraciones de la motilidad, punto de corte aplicado acultivos de aspirado duodenal/yeyunal (>10^5 UFC/ml vs. >10^3UFC/ml).

• Estudios clínicos demuestran potencial terapéutico de losantibióticos no absorbibles: neomicina, rifaximina.

Simrén, Gut 2013


SII POSTINFECCIOSO

• 20% de los pacientes con SII.• 6-17% de las gastroenteritis agudas (bacterianas>víricas).• Alteración en la diversidad microbiana del huésped:

- Disminución de Eubacterium, Bacteroides, Prevotella, Bifidobacterium, Lactobacillus, yFaecalibacterium prausnitzii.

- Cambio en el ratio anaerobios/aerobios.

Collins Am J Gastroenterol 2012


Öhman & Simren Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; Spiller, JNM 2012,

SII POSTINFECCIOSO: FACTORES DE RIESGO

• El mecanismo exacto no está totalmente claro: susceptibilidad genética, descensoen la producción microbiana de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), aumento delas células enteroendocrinas y de los LT citotóxicos a nivel de la mucosa.


Simrén, Gut 2013

ALTERACIÓN DE LA MICROBIOTA EN EL SIIMICROBIOTA INTESTINO DELGADO

MICROBIOTA INTESTINO GRUESO

Simrén, Gut 2013

ALTERACIÓN DE LA MICROBIOTA EN EL SII

Rajilić-Stojanović Am J Gastroenterol 2015


Simrén, Gut 2013


• ALTERACIÓN DE LA ACTIVIDAD METABÓLICA DE LA MICROBIOTA INTESTINAL

• DISFUNCIÓN DE LA BARRERA INTESTINAL• REGULACIÓN DE LA ACTIVACIÓN INMUNOLÓGICA:

LOCAL Y SISTÉMICA.• ALTERACIÓN DEL EJE CEREBRO-INTESTINO.


Rajilić-Stojanović Am J Gastroenterol 2015

ACTIVIDAD METABÓLICA DE LA MICROBIOTA INTESTINAL


FERMENTACIÓN DE CARBOHIDRATOS DE POBRE ABSORCIÓN(oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles, FODMAPs)

• Aumento de la producción de gas y efecto osmótico: dolor abdominal,flatulencia y distensión:

- Dorea spp. (mayor capacidad de producción de gas): aumentada enpacientes con SII.

- Arqueas metanógenas (eliminan el H2 del intestino): disminuidas enpacientes con SII-D, aumentadas en pacientes con SII-E.

- Dieta flatulogénica: inestabilidad de la microbiota, reducción de ladiversidad.

• Generación de ácidos grasos de cadena corta (AGCC, ácido acético,butírico, y propiónico): promueven la liberación de 5-HT en la mucosaintestinal, desencadenan contracciones motoras ileales y colónicas de granamplitud, y promueven la hipersensibilidad visceral.

- Bacterias productoras de AGCC: aumentadas en pacientes con SII.- Aumento de niveles fecales de AGCC, correlación con síntomas.


Manichanh Gut 2014; Rajilić-Stojanović Am J Gastroenterol 2015

Tana, Neurogastroenterol Motil 2010

• Fementación grasas: aumento la excreción de ácidos biliares(transformados por las bacterias del tracto gastrointestinal), diarrea ytránsito colónico acelerado.

• Fermentación protéica: aumenta liberación de sulfuro de hidrógeno,que altera el metabolismo a nivel de las células epiteliales,hipersensibilidad visceral.

FERMENTACIÓN DE PROTEINAS Y GRASAS


Simrén, Gut 2013




LOCAL Y SISTÉMICA• ALTERACIÓN DEL EJE CEREBRO-INTESTINO.


Wells & Mercenier Nature Reviews Microbiology 2008

LA BARRERA INTESTINAL

Shanahan Gastroenterology 2014


DISFUNCIÓN DE LA BARRERA INTESTINAL

• PRODUCCIÓN DE CAPA DE MOCO: ratones germ free.• REGULACIÓN DE LAS UNIONES ESTRECHAS:

- Escherichia coli Nissle 1917: aumento de la expresión de ZO-2.- Bifidobacterium infantis Y1 (VSL#3): aumento ZO-1 y ocludina y

reducción de claudina-2.- Lactobacillus plantarum MB452 (VSL#3): aumento en la transcripción

génica de ocludina y cingulina.

Ulluwishewa, J Nutr 2011


Simrén, Gut 2013






Simrén, Gut 2013

REGULACIÓN DE LA ACTIVACIÓN INMUNOLÓGICA

• Aumento de la expresión de receptores TLR en la mucosa colónica depacientes con SII: aumento de TLR 4 y 5, disminución de TLR-7 y 8.

• Niveles de anticuerpos circulantes antiflagelina elevados en pacientes conSII.

• Aumento de la producción de péptidos antimicrobianos (B2 defensinas) enpacientes con SII.

• Probióticos (Bifidobacterium infantis y Fecalibacterium prasunitzzi) aumentanla producción de IL-10, previenen la activación de NF-KB e IL-8 en modelosanimales de inflamación intestinal.


Simrén, Gut 2013






Hyland, WJG 2014

ALTERACIÓN DEL EJE CEREBRO-INTESTINO: MICROBIOTA-SNC

• Ratones germ free: alteración de la expresión de BDNF y serotonina a nivelcentral.

• Estudios en animales sometidos a infecciones bacterianas, antibióticos:microbiota regula ansiedad, percepción del dolor, depresión, estrés.

• Bifidobacterium infantis 35624 regula la concentración de 5-hidroxiIindolacético en el córtex frontal y de norepinefrina en el tronco delencéfalo en un modelo de experimental de depresión e hipersensibilidadvisceral (separación materna).

• Cóctel de probióticos: modulación de la actividad en regiones cerebralesimplicadas en el procesamiento de las emociones y las sensaciones enmujeres sanas.


Hyland, WJG 2014

• Expresión de TLR-3, -4 y -7 en el SNE humano y murino.• Producción de neurotransmisores, proteasas, y moléculas de señalización:

GABA, triptófano, serotonina, catecolaminas…• Sulfuro de hidrógeno: efecto inhibidor sobre la función neuromuscular.• AGCC (acetato, propionato y butirato): función secretora, percepción visceral

y motilidad.• Lacobacillus paracasei: atenúa la hipercontactilidad muscular a nivel

intestinal en un modelo experimental de SII-PI.

ALTERACIÓN DEL EJE CEREBRO-INTESTINO: MICROBIOTA-SNE


ALTERACIÓN DEL EJE CEREBRO-INTESTINO: ESTRÉS

• Estrés psicológico durante el embarazo: reducción de Bifidobacteria yLactobacilli en primates recién nacidos.

• Estrés por separación materna en primates: descenso en el contenidoLactobacilli, acompañado de una mayor susceptibilidad al desarrollo deinfecciones oportunistas.

• Estrés crónico psicológico en ratas: aumento de la captación antigénica ybacteriana en el epitelio asociado al folículo de las placas de Peyer, así comoa nivel del epitelio ileal y colónico.

• Estrés emocional (despegue astronautas): cambios en la concentración fecalde Bifidobacteria y Lactobacillus, incremento en el número de E. coli, y unavez finalizado el vuelo, aumento significativo en Enterobacteria y Clostridia.


Bailey, Dev.Psychobiol. 1999 ; Velin Gut 2004; Lizco Nahrung. 1984

• Los cambios en la composición de la flora asociados al estrés se hanrelacionado con la liberación de catecolaminas a la luz intestinal o a lacirculación sistémica.

• La incubación de cultivos bacterianos con diferentes catecolaminas provocaun aumento de Escherichia coli, Yersinia enterocolitica y Pseudomonasaeruginosa.

• La liberación de CRF, provoca la inhibición del inflamasoma NLPR(nucleotide-binding oligomerization domain protein-like receptors, pyrin-domain)-6, necesario para el mantenimiento de la homeostais a nivel de lamicrobiota.

ALTERACIÓN DEL EJE CEREBRO-INTESTINO: ESTRÉS


Lyte, Life Sci. 1992; Sun, Gastroenterology 2013


inmunológica.• Disregulación eje cerebro-intestino.• Alteración de la flora intestinal: ¿causa o consecuencia?



The hypersensitivity to colonic distension of IBS patients can be transferred to rats through their fecal microbiota

Neurogastroenterology & MotilityVolume 25, Issue 4, pages e272-e282, 25 FEB 2013 DOI: 10.1111/nmo.12103http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nmo.12103/full#nmo12103-fig-0002 Crouzet, Neurogastroenterol Motil 2013

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nmo.2013.25.issue-4/issuetoc

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nmo.12103/full

The hypersensitivity to colonic distension of IBS patients can be transferred to rats through their fecal microbiota

Neurogastroenterology & MotilityVolume 25, Issue 4, pages e272-e282, 25 FEB 2013 DOI: 10.1111/nmo.12103http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nmo.12103/full#nmo12103-fig-0005 Crouzet, Neurogastroenterol Motil 2013

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nmo.2013.25.issue-4/issuetoc

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/nmo.12103/full

¿PROBIÓTICOS EN EL SII?

PROBIÓTICOS EN EL SII

• PROBIÓTICOS:- Globalmente: mejoría de los síntomas de SII.- no se pueden extraer conclusiones sobre qué cepa o especie específica.

• PREBIÓTICOS Y SIMBIÓTICOS: no permite extraer conclusiones.

Ford, Am J Gastroenterol 2014

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