PARKINSON
description
Transcript of PARKINSON
FARMACOLOGÍA POR APARATOS Y SISTEMAS
ENFERMEDAD DE PARKINSON
PROFESOR: DR. ABEL HERNÁNDEZ CHÁVEZ
ALUMNO: LUIS MIGUEL ROMÁN PINTOS
3ER. SEMESTRE DOCTORADO EN FARMACOLOGÍA
INTRODUCCIÓN
• PARKINSONISMO: Síndrome formado por una combinación variable de temblor, rigidez, bradicinesia y alteración característica de la marcha y la postura.
• ENFERMEDAD DE PARKINSON: Trastorno neurodegenerativo crónico y progresivo que se manifiesta por un parkinsonismo.
• Trastorno de los ganglios basales y sus conexiones.
Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna. Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.
EPIDEMIOLOGÍA
• Prevalencia 1-2% en la población general y mayor al 2% en mayores de 65 años.
• Mayor prevalencia en hombres.• Menopausia temprana.• Caucásicos.• Exposición a plaguicidas.• Traumatismos craneoencefálicos.• No fumar, tomar alcohol o café.
Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007
Mecanismos de vulnerabilidad neuronal selectiva en las enfermedades neurodegenerativas
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
ETIOPATOGENIA
• Pérdida de neuronas dopaminérgicas en sustancia negra pigmentada y del locus coeruleus mesencefálicos.
• Pérdida celular del globo pálido y putamen.• Cuerpos de Lewy en ganglios basales, tronco,
médula y ganglios simpáticos.• Neuritas distróficas.
Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007
Cuerpos de Lewy
• Inclusiones citoplasmáticas eosinófilas y redondeadas
• Principal componente es la α-sinucleína• Además ubiquitina y proteínas de
neurofilamento• Abundantes placas de amiloide y escasos
ovillos neurofibrilares.
Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007http://www.hipocampo.org/dcl.asp
α-SINUCLEÍNA
• Proteína presináptica• Codificada en el gen α-sinucleína (SNCA), gen
4q21-23• Polimorfismos con EP dominante, esporádica• -116C-G (cambio de una citosina por una
guanina en el promotor del gen SNCA)• Población norteamericana de ascendencia
europeaSalud Pública Mex. 2006; Vol. 48(4):289-290
EP esporádica y familiar
• Autosómico recesivo No cuerpos LewyJóvenes
10%• Autosómico dominante Varios hallazgos
• Esporádica 90%
Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007
Ambiental
• Toxinas (N-metil-4-fenil-piridina o MPP; 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina).
• Defecto en Complejo 1 mitocondrial. Aumento de metabolismo de
Radicales libres dopaminaagresión oxidativadisminución glutatióndism. Fe reactivo
Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna. Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.
Mutaciones
• α-sinucleína, • parkina (una ligasa de ubiquitina E3 que
participa en la degradación de múltiples compuestos, gen 6q25.2-q27),
• DJ-1 compensatorio durante eventos oxidativos,
• UCH-L1 (Ubiquitina hidrolasa carboxi-terminal L1), con actividad beneficiosa como hidrolasa, pero que también tendría una actividad ligasa.
Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna. Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.
LRRK2
Mutaciones LRRK2, Park-8 (leucine-rich repeatkinase 2).1. Cuerpos de Lewy2. Degeneración de sustancia nigra con
inclusiones de ubiquitina3. Degeneración frontotemporal progresiva
supranuclear (parálisis)
Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007
FISIOPATOLOGÍA EN EP• La dopamina se comporta como
generador de radicales libres.• Puede auto-oxidarse a pH fisiológico
formando especies dopamina-quinonas tóxicas, radicales superóxido y peróxido de hidrógeno.
• También puede ser deaminada enzimáticamente por la MAO en el metabolito no tóxico ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) y peróxido de hidrógeno.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Reacción de Fenton
• La interacción entre α-sinucleína y metabolitos de dopamina determina la neurodegeneración preferencial de neuronas dopaminérgicas.
• Los compuestos liberados por neuronas dañadas puede inducir la liberación de factores microgliales neurotóxicos, agravando la neurodegeneración.
• El complejo neuromelanina-hierro activa la microglia, produciendo la liberación de compuestos neurotóxicos tales como TNF-α, IL-6 y NO.
Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna. Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.
FISIOPATOLOGÍA
• Las proteínas celulares son destinadas a su destrucción a través de 2 sistemas:
1. Chaperonas del tipo de shock térmico (Heat-shock - Hsps), o
2. Vía ubiquitina-proteasoma.
Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007
• La ubiquitinación es un proceso en el cual se unen moléculas de ubiquitina a los residuos lisina de una proteína, a través de un proceso enzimático de 3 etapas (E1-E3).
• Sensibilizar poblaciones celulares específicas al estrés exógeno, predisponiendo estas células a la muerte celular.
• En pacientes con EP, la actividad proteasomal está reducida ya que la α-sinucleína inhibe la actividad de manera dependiente de concentración.
Litvan et al. J Neuropathol Exp Neurol Volume 66, Number 4, April 2007
Tálamo, cuerpo estriado y núcleo lentiforme
Netter, FH. Atlas of Neuroanatomy and Neurophisiology. Icon Custom Communications. 2002.
Netter, FH. Atlas of Neuroanatomy and Neurophisiology. Icon Custom
Communications. 2002.
IMAGEN POR RESONANCIA MAGNÉTICA
Pars compacta
Control sano
Enfermedad de Parkinson
Minati, L et al. AJNR Am J Neuroradiol 28:309 –13 Feb 2007.
Mecanismo neural
• Ganglios basales: modula el flujo de información desde la corteza hacia las neuronas motoras de la médula.
• Neoestriado: principal estructura alimentadora, recibe estimulación glutamatérgica excitadora. Contiene interneuronas que emplean acetilcolina.
• La emisión de impulsos del cuerpo estriado se da por vía directa e indirecta.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Mecanismo neural
• Vía directa: emisión a SNpr y MGP. Relevadoras de VA/VL.
Su efecto es inhibitorio.Finalmente estimulan la vía
tálamo-corteza.
STR, neoestriado; SNpc, sustancia nigra pars compacta; pr, parte reticulada; LGP, parte lateral globo pálido; STN, núcleo subtalámico; VA/VL, núcleos ventroanterior y ventrolateral de tálamo; MGP, parte medial globo pálido
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Mecanismo neural
• Vía indirecta: emisión a LGP, y ésta a STN, enviando a su vez impulsos a SNpr y MGP.
Finalmente reduce el flujo excitador tálamo-corteza.
STR, neoestriado; SNpc, sustancia nigra pars compacta; pr, parte reticulada; LGP, parte lateral globo pálido; STN, núcleo subtalámico; VA/VL, núcleos ventroanterior y ventrolateral de tálamo; MGP, parte medial globo pálido
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
• La SNpc inervan todas las partes del cuerpo estriado.
Vía directa: D1 excitadoraVía indirecta: D2 inhibidor
Normalmente se incrementa la primera y se reduce la segunda, efecto opuesto en la EP.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Resultado final en EP
• Incremento en la emisión de impulsos inhibidores desde la SNpr y el MGP hacia el tálamo.
• Reducción de la excitación de la corteza motora.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Se producen al perder un 80% o más de la población celular.
• Depresión• Disautonomía• Bradicinesia/acinesia• Temblor (4-6 Hz)• Rigidez (aumento de la resistencia a los
movimientos pasivos)Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna.
Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.
• Fuerza conservada• Movimientos finos y alternos rápidos
alterados• Marcha con pasos cortos y arrastando los pies
ó festinante (mayor velocidad)• Respuesta plantar flexora• Signo de Myerson (percusión repetida sobre la
glabela produce parpadeo prolongado)• Depresión• Alteraciones de las funciones cognitivas
Braunwald, E et al. Harrison, Principios de Medicina Interna. Ed. McGraw-Hill. 15ª ed. 2002.
TRATAMIENTO
• FARMACOLÓGICO SINTOMÁTICO• PARA CONTRARRESTAR LAS COMPLICACIONES• PALIDOTOMÍA O TALAMOTOMÍA
POSTEROVENTRAL UNI O BILATERAL• TRANSPLANTE DE CÉLULAS NÍGRICAS FETALES• NEUROPROTECTORES
Dopamina• Catecolamina
• Sintetizada enterminacionesde neuronas dopaminérgicas
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Transporte de dopamina
• Una proteína de transporte capta en vesículas a la dopamina.
• Su descarga se produce por exocitosis, desencadenado por la despolarización que genera la entrada de Ca++.
• En el surco sináptico puede ser recaptada o degradada por la MAO y COMT, hacia ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) y 3-metoxi-4-hidroxifenilacético (HVA).
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Receptores de dopamina
SNpc, parte compacta de la sustancia negra; ψ, voltaje Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Localización
• D1 y D2 abundantes en cuerpo estriado.• D4 y D5 son extraestriatales.• D3 es baja en núcleo caudado y putamen,
abundante en núcleo accumbens y tubérculo olfatorio
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
1.- Agonistas Dopaminérgicos.1.a.- Agonistas dopaminérgicos derivados semi-sintéticos del Ergot:
1.a.1. Bromocriptina.1.a.2. Pergolide.1.a.3. Lisuride.1.a.4. Cabergolina.
1.b.- Agonistas dopaminérgicos no derivados del Ergot:1.b.1. Apomorfina.1.b.2. Pramipexole.
2.- Inhibidores de la MAO.2.a.- Inhibidores de la MAO-B.
2.a.1. Selegilina.2.a.2. Lasabemida.
3.- Inhidores de la COMT.3.a. Tolcapone.3.b. Entocapone.
Court, J. Cuadernos de Neurología. Universidad Católica de Chile. Vol. 23. 1999.
Levodopa
• Sistema: Nervioso Central.• Tejido: Neuronas dopaminérgicas del cuerpo
estriado.• Celular: Terminaciones presinápticas en
citosol.• Molecular: Descarboxilación a dopamina.
Características físico-químicas
• La levodopa, aminoácido aromático, es un compuesto blanco cristalino, ligeramente soluble en agua, con peso molecular de 197.2.
• Su nombre químico es ácido L-a-amino-ß-(3,4-dihi dro xibenceno) propanoico. Su fórmula empírica es C9H11NO4, y su fórmula estructural es:
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
FarmacocinéticaABSORCIÓN PICO
MÁXIMOVIDA MEDIA
BIOTRANSFORMACIÓN
VOLUMEN DISTRIBUCIÓN
EXCRECIÓN URINARIA
Intestino delgado por transporte activo
0.5 a 2 hrs
1-3 hrs Descarboxilación a dopamina
1.7 <1%
CARBIDOPA Inhibidor de acción periférica de descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos
Disponibilidad oral 86%
1.5
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Efectos adversos
• Discinesias.• Distonías.• Náuseas.• Confusión.• Alucinaciones.• Hipotensión ortostática.• Arritmias cardiacas.• Síndrome neuroléptico maligno.
Fenómeno de “encendido y apagado”
Psicosis (tx. Clozapina)
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Agonistas del receptor de dopamina
Bromocriptina. Pergolida.• Derivados del
cornezuelo del centeno (ergolina).
• Sistema: Nervioso Central• Tejido: Neuronas
dopaminérgicas del cuerpo estriado.
• Celular: Terminaciones postsinápticas en membrana.
• Molecular: Receptores de dopamina acoplados a proteínas G.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Bromocriptina
• Compuesto por un residuo de ácido lisérgico y una fracción tripeptídica.
• Fórmula C32H40N5BrO5 • Peso mol. 654.595 g/mol Farmacocinética • Biodisponibilidad 6% • Unión proteica 90-96% • Metabolismo Hepático • Vida media 4-15 h • Excreción 90% heces
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Farmacodinamia• Agonista potente de los receptores de dopamina
de la clase D2 y antagonista parcial de clase D1.Efectos adversos• Vértigo, mareo, náuseas.• Psicosis.• Hipotensión.• Fibrosis pleuropulmonar y retroperitoneal.• Eritromialgia.• Vasoespasmo digital.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Pergolida• Fórmula C19H26N2S • Peso molecular 314.489.• Dosis terapéuticas de 0.75
a 3 mg/día.• Concentraciones
terapéuticas 15-30 min.• Vía de excreción renal.• Se une a proteínas
plasmáticas en un 90%.• Agonista de ambos
subtipos de receptores.Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases
Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Inhibidores de la MAO B
Selegilina• Derivado de la fenilsopropilamina• Fórmula química (R)-(-)-N,2-dimetil-N-2-
propinilfenetilamina hidroclorada. • Polvo blanco cristalino• Soluble en agua, cloroformo y metanol. • Peso molecular 223.75.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Farmacocinética• Se absorbe más del 90% por vía oral.• Unión a proteínas plasmáticas del 94%. • Se metaboliza 95% de la dosis formando derivados
anfetamínicos y desmetilselegilina• Es excretada con la orina (75%) y con las heces (15%). • Su semivida es de 39 h.• Efectos adversos: ansiedad, insomnio, estupor y
rigidez.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Farmacodinamia• Sistema: Nervioso
Central• Tejido: Neuronas del
cuerpo estriado.• Celular: Terminaciones
presinápticas y hendidura sináptica.
• Molecular: Inhibe irreversiblemente a la enzima monoaminooxidasa B.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Antagonistas de receptores muscarínicos de acetilcolina
TrihexifenidiloMesilato de benztropinaClorhidrato de
difenhidramina
• Pacientes jóvenes• Predominio de temblor
• Sistema: Nervioso Central.
• Tejido: Interneuronas colinérgicas del cuerpo estriado.
• Celular: Terminaciones postsinápticas en membrana.
• Molecular: Receptores 7TM muscarínicos.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Trihexifenidilo
Amina terciaria.• Fórmula 1-ciclohexil-1-fenil-3- (1-piperidil)propan-1-ol• Peso mol. 301.466 g/mol.Farmacocinética• Vida ½ 3.3-4.1 hrs.Efectos adversos• Sedación. Retención urinaria.• Visión borrosa. Estreñimiento.• Confusión mental.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Amantadina
• Derivado de adamantano.
• 1-amino-adamantano• Peso mol. 151.249Farmacocinética• Unión proteica 65%• Vida media 10-14 horas • Excreción Renal
• Es un agonista dopaminérgico indirecto que actúa aumentando la liberación de dopamina (descarga) y probablemente bloqueando su recaptación.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
• Sistema: Nervioso Central.• Tejido: Neuronas dopaminérgicas del cuerpo
estriado.• Celular: Terminaciones presinápticas en
citosol.• Molecular: Se desconoce.
Teoría: Actividad sobre receptores del glutamato, antagonista de receptores NMDA.
Hardman, JG et al. Goodman & Gilman, Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 9ª ed. 1999
Inhibidores de la COMT
TolcaponaEntocapona• Nitrocatecoles.• Fórmula (E)-2-ciano-3-
(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-N,N-dietilprop-2-enamida
• Peso molecular 305.286• Polvo blanco cristalino.
Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.
Farmacocinética• Se absorbe en 1 hora.• Biodisponibilidad de 35%.• Unión a proteínas 98%.• Vida media 0.4-0.7 horas.• Se metaboliza en hígado por isomerización y
glucoronidación.Farmacodinamia• Inhibidor selectivo y reversible de la COMT.Transferencia del grupo metil de S-adenosil-Lmetionina al grupo fenol de sustratos que contienenuna estructura catecol.
Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5.
• Sistema: Nervioso Central.• Tejido: Neuronas del cuerpo estriado.• Celular: Hendidura sináptica.• Molecular: Inhibidor selectivo de la COMT.
FACTORES NEUROTRÓFICOS
• El más estudiado ha sido el factor de crecimiento del nervio (NGF).
• En estudios in vitro se ha visto que prolonga la sobrevida de las neuronas dopaminérgicas.
• El Gangliósido GM1 tiene un efecto neurotrófico en roedores en que se ha dañado el sistema dopaminérgico. El tratamiento con gangliósido aumenta la dopamina estriatal y aumenta la inervación dopaminérgica del estriato de primates.
Dudas y aclaraciones.