PENICILINAS

HISTORIA

Alexander Fleming trabaja en su cultivo con S.aureus se fue y cuando volvió había crecido un hongo (Penicillium notatum) y en el sitio donde había sucedido había un halo de inhibición del crecimiento del S.aureus. Hasta 1941 se hizo uso real de la penicilina como antibiótico.

Hoy en día solo hay un 5-10% de S.aureus sensible a penicilina. Ya que las bacterias desarrollaron una penicilinasa.

La síntesis de penicilina a partir de Penicillium notatum fue muy dispendiosa, hasta que encontraron que era mas fácil extraer de otro hongo, el Penicillium chrysogenum, la penicilina.

Se uso indiscrimidamente durante la segunda guerra mundial.

BETALACTAMICOS

Las penicilinas pertenecen a esta familia, junto con los carbapenems, las cefalosporinas y los monobactamicos.

Tienen en común un anillo betalactamico. En el caso de la penicilina un anillo Tiazolidinico y todos tienen una cadena lateral. Los monobactamicos no tienen otro anillo adicional, por esa razón están exentos de las reacciones de hipersensibilidad que pueden ser comunes a los demás.

Cuando los Gram. Positivos hacen resistencia casi siempre lo hacen por cambios en las PBPs y no por betalactamasas. Después de que se presento la resistencia a la penicilina se desarrollo la meticilina pero era muy toxica y se descontinuó su uso, luego pasaron a otros derivados como la nafcilina en EU y Europa, en Colombia la oxacilina para tratar las infecciones por el Staphylococo resistente por penicilinazas. Como el mecanismo de resistencia es una penicilinasa, es susceptible de ser inhibido también por un inhibidor de betalactamasas como el sulbactam, azobactam o clavulanato. Cuando la resistencia deja de ser por penicilinazas y se vuelve por PBPs no hay que darle un inhibidor de betalactamasas porque no va a servir, lo que hay que hacer es darle un antibiótico que tenga un blanco diferente a las PBPs como la Vancomicina, el Trimetropin Sulfa, Clindamicina.

S.aureus meticilino resistente: ha mutado su PBP2 por una PBP2`, ya no es afín por los betalactamicos, son oxacilino resistentes y con ello a todos los betalactamicos por mutación de PBP, si es solamente por penicilinasa va a ser resistente solamente a las penicilinas y a las aminopenicilinas, pero va a ser sensible a la inhibición por betalactamasas, a las cefalosporinas, a los carbapenemicos y en general a otros betalactamicos.

La penicilina es el antibiótico mas consumido en el mundo (50%). Las penicilinas y las quinolonas se utilizan mucho porque son de rápido acceso, con esto se esta perdiendo la única alternativa que se tiene por VO para el tratamiento de Pseudomonas (quinolonas). Todos los betalactamicos tienen bondades importantes en cuanto a bajos efectos adversos.

ESTRUCTURA PENICILINA

-Anillo Betalactamico-Anillo Tiazolidinico: responsable de las reacciones de hipersensibilidad-Cadena lateral: le permite expresar su espectro antimicrobiano y gran parte de sus características farmacocinéticas.

M.A: uniéndose a las PBPs, impiden la formación del Peptidoglicano e impiden la formación de la pared celular bacteriana.

Las betalactamasas son enzimas que rodean y protegen al Peptidoglicano. En un Gram. negativo están en el espacio periplasmico y en Gram. positivo están en el espacio extracelular.

El Peptidoglicano es una estructura que esta compuesta por amino azucares: N-acetil-Muramico y N-acetil-Glucosamina que van en enlaces sencillos y van seguidos por enlaces cruzados de aminoácidos. Los betalactamicos se unen a los puentes cruzados para inhibir su formación, haciendo que se genere una pared celular muy débil que lleve a la ruptura de la bacteria. Las bacterias tienen murein hidrolasas y autolisinas que terminan autodestruyendo el Peptidoglicano que se esta formando de manera defectuosa.

PENICILINAS

-Actividad bactericida: matan a las bacterias-Baja toxicidad: RAM son mínimos y no son tan frecuentes (1 en 10000) -Excelente distribución en el organismo: penetran aceptablemente el SNC sobre todo en casos de meninges inflamadas.-Uso inicial en infecciones por estreptococos, estafilococos (ya no por la resistencia) y gonococos (la resistencia ha aumentado)-Aparición de resistencia (penicilinasa)-Vida media corta (30 minutos): se debe describir cada 4 horas si es acuosa o cristalina-Unión a proteínas variable: en especial en Oxacilina, Dicloxacilina, Ureidopenicilinas-Excreción renal: Excepto: Oxacilina, Dicloxacilina, Ureidopenicilinas

CLASIFICACION

Penicilinas Naturales

Todas tienen anillo betalactamico, anillo tiazolidinico, lo que las diferencia una de otra es la cadena lateral lo cual cambia sus características farmacocinéticas pero la acción es la misma.

Penicilina Benzatinica

-Liberación lenta de depósito intramuscular: no se debe administrar IV porque se cristaliza.-Concentraciones bajas pero estables por 3 a 4 semanas. Alcanzan su pico a las 24 horas de aplicada. No sirve para tratar infecciones severas-Tratamiento de faringitis estreptocócica (no mejora tan rápido a paciente), sífilis (no para neurosifilis porque no penetra al SNC), profilaxis de fiebre reumática.

Penicilina V Potasica

-Resiste la degradación por el ácido gástrico: es la única presentación oral de las penicilinas naturales-Sal potásica-125 mg= 200.000 Unidades-Absorción en el tercio superior del intestino delgado-Niveles hasta por 4 horas, mala biodisponibilidad-Uso en infecciones faríngeas y de tejidos blandos: no en infecciones severas.

Las penicilinazas actúan en el anillo betalactamico, evitan la actividad de la penicilina y permiten que la bacteria siga produciendo su pared normalmente.

PENICILINAS

NATURALES RESISTENTES A LA PENICILINASA

MeticilinaNafcilinaOxacilina

CloxacilinaDicloxacilina

-Penicilina G cristalina-Penicilina G benzatinica-Penicilina G procaínica-Fenoximetil penicilina (V)

Penicilinas Resistente a la Penicilinasa

Meticilina, Nafcilina, Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina

Cambian su cadena lateral.

CLASIFICACION

Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina, bacampicilina. Se diseñaron para combatir el problema de las enterobacterias.

Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina.

Ureidopenicilinas: mexlocilina, azlocilina, piperacilina (disponible en Colombia) . La piperacilina es muy vieja, ahora la combinan con Tazobactam.

Penicilina+Inhibidor de betalactamasa: son pensados para los Gram. Negativos.

Ampicilina/Sulbactam Amoxicilina/Clavulanato Ticarcilina/Clavulanato Piperacilina/Tazobactam

El inhibidor mas potente de betalactamasas es el Tazobactam, le sigue el Clavulanato y finalmente el Sulbactam. La actividad de estos fármacos (penicilina + inhibidor de betalactamasa) esta determinada por dos cosas:

1) actividad intrínseca del antibiótico2) capacidad del inhibidor de betalactamasa para proteger a su antibiótico.

En el único caso en el que Sulbactam actúa como antibiótico y no como inhibidor de betalactamasas es para el tratamiento del Acinetobacter baumanii.

ESPECTRO GRAM POSITIVOS

Enterococcus faecalis Staphylococcus no productor de penicilinasa

Productor de penicilinasa, meticilino sensible (Oxacilina) Streptococcus pyogenes: faringitis, amigdalitis, erisipela, fascitis

necrotizante. Streptococcus viridans: presente en la cavidad oral, produce

endocardtis Streptococcus bovis: produce endocarditis en pacientes con cáncer

de colon. Streptococcus pneumoniae (CIM <0.1µg/ml): neumonia, meningitis. Streptococcus anaerobios Bacillus anthracis Clostridium perfringens

Clostridium tetani Erysipelothrix rhusitophatiae: erisipela por traumas con pescado Listeria monocytogenes (Ampicilina)

GRAM NEGATIVOS Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Escherichia coli (Ampicilina) Proteus mirabilis (Ampicilina) Shigella sp. (Ampicilina) Salmonella sp.(Aminopenicilinas) Hemophilus sp.(Penicilina+Inhibidor Betalactamasa) Eikenella corrodens (Ampicilina): es del grupo HACEK Pasteurella multocida: infecciones relacionadas con mordeduras de

gato y de perros Klebsiella sp. .(Penicilina+Inhibidor Betalactamasa): todas son

resistentes a la ampicilina. Pseudomonas aeruginosa (ureidopenicilinas)

OTROS Streptobacillus moniliformis Spirillum minus: fiebre por mordedura de rata Actinomyces sp: normalmente en la cavidad oral, infecciones

supurativas que se fistulizan. Borrelia sp.: enfermedad de Lyme, fiebre recurrente Treponema sp.: sífilis, otras infecciones Leptospira sp.: principalmente en la orina de rata. De leve a severo.

Ver tablas en las diapositivas 30-33

REACCIONES ADVERSAS

-Desde reacciones locales hasta reacciones sistémicas-Los 4 tipos de reacciones de hipersensibilidad: Sx. Steven Jonson (IV), anafilaxia (I), enfermedad del suero (II).-Hay que recordar que se puede presentar colitis por Clostridium difficile-Anemia hemolítica, cualquier trastorno hematológico (no es frecuente)-Toxicidad hepática: mucho mas las que se metabolizan por el hígado.-Disminuyen el umbral convulsivo.-Toxicidad cuando hay falla renal o cuando el paciente tiene condiciones predisponentes-Urinario producen vaginitis o nefritis intersticial

Cada vez que se administre un antibiótico se deben pensar 3 cosas:1. Que gérmenes estoy cubriendo2. Que gérmenes no estoy cubriendo3. Que gérmenes puedo estar seleccionando