PIÑA RAMÍREZ EDUARDO. Son hormonas intestinales liberadas en respuesta a la ingestión de...
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INCRETINASPIÑA RAMÍREZ EDUARDO
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INTRODUCCIÓN. PERSPECTIVA HISTÓRICA
Son hormonas intestinales liberadas en respuesta a la ingestión de alimentos y en condiciones fisiológicas aumentan las respuesta insulínica. Amplificadores de la liberación de insulina inducidos por glucosa.
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INTRODUCCIÓN. PERSPECTIVA HISTÓRICA
Fue posible demostrar el papel estimulante del GIP. Fue la pirmera incretina identificada y se le cambió el nombre a “polipéptido insulinotrópico de pendiente de glucosa”
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PRINCIPALES INCRETINAS: GIP Y GLP-142 aaDerivado de Pro GIP
Secretado por células K: presentes en duodeno y yeyuno proximal
GIP
7-36 aaDerivado de proglucágon
Secretado por células L: íleon y colon. GLP-1
Su acción reguladora
está mediada por la unión con
sus receptores
(GIP-R y GLP-1R)
localizados en diversos tejidos,
incluidas cel. α y β
Después de ser
secretados, GIP y GLP
son metabolizad
os rápidamente
por la enzima
dipeptidil peptidasa 4
DDP-4.VM GLP-1: 2
minVM GIP: 4-5
min.Eliminación:
renal
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PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1
Síntesis
• 7- 36, amida• Célula L (íleon y colon)
Secreción
• No está claro• Estímulos murales. Endócrinos? Neurales? GRP
Receptores• Clase II. Prot G• Páncreas: cels α y β• SCN• TGI e hígado• Corazón• Tej muscular y graso
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PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1EFECTOS PANCREÁTICOS
Agudos
• secreción de insulina dependiente de glucosa.
Subagudos
• Transcripición de proinsulina
• Biosíntesis
Crónicos
• Estimula la proliferación.
• Neogénesis• Expresión de
transportadores GLUT
• Apoptosis
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PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1EFECTOS PANCREÁTICOS
Secreción de glucágon
Agudos. Aumento secreción de insulina
Subagudos. Aumenta transcripción de insulina y biosíntesis.
Crónicos. Neogénesis. Proliferación Hipertrofia Inhibe apoptosis Somatostatina
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PRINCIPALES INCRETINAS:GLP-1OTROS EFECTOS IMPORTANTES
SNC
• Regula la conducta alimentaria: saciedad y disminuye motilidad intestinal.
• Efecto neuroprotector: antiapoptótico
• Rec. Ganglios de fibras aferentes del N X, tracto solitario en hipotálamo.
TGI
• Al disminuir el vaciamiento gástrico inhibe la ingesta.
• Inhibe la secreción gástrica
• Rec. Células parietales
Cardiovascular
• Efecto cardioprotector ante isquemia y disfunción endotelial.
• A. Infusión por 72hrs en pacientes infartados con FE < 40%.
• PO de Cirugía de revascularización miocárdica. Necesitaron menos admo de inotrópicos e insulina.
Músculo esquelético
• Incorporación de glucosa
• Glucógenogénesis
Hígado
• Incorporación de glucosa.
• Glucogenogénesis (aumento de glucógenosistetasa)
• Inhibición de la producción hepática de glucosa
Tejido adiposo
• Estimulación de la captación de glucosa
• Lipólisis?
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PRINCIPALES INCRETINAS:GIP
Síntesis
• 42aa; ProGIP• Célula K (duodeno y yeyuno proximal)
Liberación
• Estímulo mural• Estímulo neuroendocrino• Grasas
Receptor
• Acoplado a proteína G• Célula α y β pancreática• En menor medida que GLP-1R en los demás tejidos
Mecanismo• Análogo al de GLP-1• EFECTOS MAS IMPORTANTES:
• Metabolismo de los lípidos• Neogénesis y antiapoptósis de Cβ
Promueve el aclaramiento de triglicéridos asociados a quilomicrones.Movimiento de dichos TG a los lipocitosIncremento de la actividad de lipasas
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ENZIMA DPP-4 - Es una serinoproteasa- Remueve selectivamente péptidos que poseen prolina o alanina en la segunda posición- Su importancia radica en que inactivan rápidamente las incretinas y otros sustratos importantes:GLP-1: <2 min GIP: <5 min- Se encuentran a nivel de membrana de células intestinales, renales y también en forma libre
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INCRETINAS ENDÓGENAS EN DM
1986; Nauck y col. Describe la disminución del “efecto incretina” en pacientes con DM2
• Reducción en la secreción de GLP 1• Efecto insulinotrópido GIP dependiente muy disminuido
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INCRETINAS ENDÓGENAS EN DM
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TERAPÉUTICA BASADA EN INCRETINAS
AGONISTAS DEL GLP-1 R
INHIBIDORES DE LA DPP-4
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AGONISTAS DEL GLP -1R
EXENATIDA O EXENDINA 4Indicaciones. Coadyuvante para el control glucémico de pacientes don DM2 que están tomando
metformina, sulfonilurea o tiazolidinediona pero no logran un control glucémicoFarmacocinética.
ADMO. Subcutánea (aplicador tipo pluma precargada con dosis fijas de 5 o 10 mcg)ABS. Cmáx. A las 2.1hrs DIST: Amplia
METAB y ELIM. Degradación proteolítica y filtrado glomerular.Farmacodinamia y efectos deseados principales. Unión y activación del GLP-1R:
Restauración de la primera y segunda fases insulínicas. Disminución de las [] séricas de glucagon. Disminución del vaciamiento gástrico y de ingesta de alimentos. Disminución de la glucemia.
Disminución de % HbA1c (0.1 -1.5%) y pérdida de peso.Contraindicaciones. Pacientes con IR leve a moderada la depuración se redujo en forma
mínima. Hipersensibilidad conocida.Efectos adversos.
Náuseas < 40% durante las primeras dosis.Hipoglucemia: relacionada a tratamiento combinado
Otros <10%. Astenia, Vómito, nerviosismo, cefalea, hiperhidrosis.Formación de anticuerpos <6%. Sólo la mitad de éstos disminuyeron los efectos.
Pancreatitis: 30 casos reportados.Ins. Renal Aguda. 62casos reportados.
Embarazo y lactancia. Pocos datos epidemiológicos, pero no se han reportado alteraciones. Ratones: crecimiento fetal disminuido tras dosis altas.
Uso: 5-10 mcg. Aplicación SC 2 veces al día; antes del desayuno y la cena.
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AGONISTAS DEL GLP -1R
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INHIBIDORES DE LA DPP 4
SITAGLIPTINAIndicaciones: Ya sea sólo o combinado (metformina,sulfonilurea); en el tratamiento de DM2
además con régimen de dieta y actividad física.Farmacocinética:
ABS: y rápida. BD 87%. Los alimentos no modifican la abs.DIST: Amplia. Unión del 38% a proteínas plasmáticas.
MET. CYP3A4,CYP2C8. ELIM: 87% orina (secrec. Tubular activa), 13% heces.
Farmacodinamia: inhibición de la DDP-4. Con los efectos esperados de las incretinas endógenas. HbA1c dism. 0.5-1.4%.
Efectos adversos: Infecciones de vías aérea superior, cefalea, hipoglucemia, vómito, hipersensibilidad (anafilaxia, angioedema)
Uso: Dosis habitual 100mg/dia con o sin alimentos.En insuficiencia renal leve (depuración creatinina >50ml/min) no es necesario hacer ajuste.
Moderada (30- 49ml/min ó sérica de 1.7 – 3mg/dl) 50 mg/diaIntensa o terminal (< 30ml/min ó sérica >3 mg/dl) 25mg/dia
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INHIBIDORES DE LA DPP -4
SAXAGLIPTINAIndicaciones: Terapia complementaria a régimen de ejercicio y dieta en monoterapia. En
combinación cuando no se han alcanzado los niveles de glucemia deseados.Farmacocinética:
ABS: Con o sin alimentos. 75% absorbida después de la admo oral.METAB: CYP3A4. Su metabolito es activo, competitivo y reversible, tiene al mitad de potencia.
EXC: Vía renal y hepática. 70-75% orina;25-30% heces.Farmacodinamia: Inhibidor competitivo, reversible de la DPP-4. Efectos esperados de incretinas
endógenas. HbA1c 0.7- 0.9%.Efectos adversos:
Infecciones de vias aéreas superiores, IVU, sinusitis, vómito, cefalea.Uso:
Dosis recomendada: 5mg/díaInsuficiencia renal leve: no requiere ajustes.
Moderada a terminal: 2.5mg/dia. Se recomienda admo después de hemodiálisis en los pacientes que la requieren.Presentación:
Caja con 14 y 28 tabletas de 2.5 y 5 mg.
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INHIBIDOR DE LA DPP-4
VILDAGLIPTINA
Reduce HbA1c 0.5- 1%Efectos adversos:
IVR, IVU, cefalea, mareo, vómito y disfunción hepáticaUso:
50mg/día – 100mg/díaPrecauciones:
No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática.Presentación:
7,14,28 y 59 comprimidos de 50mg.