Plasticidad

155SRevista Colombiana de Psiquiatría, Suplemento No. 1, Vol. XXXIII, 2004

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PLASTICIDAD NEURALY SU RELACIÓN CON EL SISTEMA

DE TRANSPORTADORES DE GLUTAMATO

Adriana Medina M.*Martha Isabel Escobar B.**

Resumen

El sistema nervioso central posee una notable capacidad para modificar su función y, hastacierto punto, su estructura anatómica en respuesta a la actividad, a los estímulos ambienta-les o a los daños. La plasticidad es un proceso constante, el cual puede ser observado adiferentes zonas: sináptica, estructural y de organización de mapas neuronales. Desde hacevarios años se ha reconocido el papel fundamental del principal neurotransmisor excitatoriodel sistema nervioso central, el ácido glutámico, y de sus receptores en la aparición de cam-bios plásticos neuronales. Sin embargo, sólo en los últimos años se ha considerado la funciónde las moléculas transportadoras de glutamato en los fenómenos de plasticidad, tanto en laregulación de la función neuronal normal como en eventos patológicos. Este artículo revisalos principales aspectos de la plasticidad y su relación con el transporte de glutamato.

Palabras clave: GLT1, plasticidad, glutamato, proteínas atrapadoras de calcio.

Title: Neuronal Plasticity and its Relationship with the Glutamate Transporter System

Abstract

The central nervous system displays a notorious ability to modify its function and to a certainextent its anatomical structure in response to activity, environmental stimuli or injury. Plasticityis a constant process and it can be observed at different levels: synaptic, structural and inneuronal map organization. The fundamental role of the excitatory neurotransmitter glutamateand its receptors in plasticity has been recognized for a long time. However, the role of glutamatetransporters and their relationship to plastic phenomena have been considered only in the lastfew years. This article reviews the main aspects of plasticity and its relation to glutamate transport.

Key words: GLT1, plasticity, glutamate, calcium binding proteins.

* Médica, candidata a Ph. D. en Ciencias Básicas Médicas, Centro de Estudios Cerebrales, Facultad de Salud, Universidad delValle, Cali.

* * Bióloga, magíster en Ciencias Biomédicas, profesora titular de la Universidad del Valle, investigadora del Centro de EstudiosCerebrales, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali.


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Introducción

La plasticidad se considera como lacapacidad de cambio presente en lascélulas del sistema nervioso central(SNC). La posibilidad de cambios tem-porales o permanentes en el SNCfue planteada desde el siglo XIX porJames, quien asumió que “una con-ducta o hábito nuevo no es otra cosaque una nueva vía de descarga o deactividad en el cerebro [...] el tejidonervioso parece estar provisto deuna extraordinaria capacidad plás-tica”. En The Principles of Psycology(1), James compila sus opiniones ylas de otros autores sobre la existen-cia de un sustrato anatómico mo-dificable que permite la existenciade los diferentes fenómenos de me-moria: “... lo que sucede en el tejidonervioso es un ejemplo de plastici-dad o de semiinercia, lo cual lleva aun cambio, el cual no es absoluto oinmediato, pero que tampoco se re-vierte nunca completamente...”.Esta visión ha sido demostrada me-diante los diferentes métodos deestudio disponibles actualmente enneurobiología, de manera que el con-cepto de plasticidad es un pilar fun-damental en la comprensión de lafunción neurológica normal y de laspatologías neurodegenerativas agu-das y crónicas.

Una aproximación que facilita la com-prensión de las diferentes escalasde observación de los fenómenos deplasticidad es la división de ésta enplasticidad sináptica y plasticidad

estructural (2), considerando loseventos sinápticos como la base delos cambios estructurales.

Plasticidad cortical

Es un hecho conocido que las áreascorticales sensoriales primarias, co-mo áreas visuales, auditivas o soma-tosensoriales, presentan una orga-nización topográfica que permite lageneración de mapas retinotópicos,tonotópicos somatotópicos, entre loscuales probablemente el más cono-cido es el homúnculo sensitivo. Losexperimentos con lesiones puntua-les de las aferencias periféricas handemostrado la capacidad de reorga-nización que existe en estos mapascorticales. Por ejemplo, la lesión delnervio mediano en primates iniciaun proceso de reorganización de larepresentación de los dedos de lamano en el área 3b (área somato-sensorial primaria), de manera queinicialmente hay registro de áreassilentes correspondientes a la repre-sentación de la región palmar delprimero y segundo dedos. Tres sema-nas después no se registran áreassilentes, ya que las áreas vacantesson ocupadas por la representacióndel tercer dedo y la región dorsal delprimero y segundo dedos (2).

La reorganización a menor escala demapas corticales puede ser tambiénun proceso dinámico de corta du-ración, útil para adaptar la funciónneuronal a las necesidades del mo-

Plasticidad neural y su relación con el sistema de transportadores de glutamato


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mento. Los estudios de mapas com-putacionales han demostrado cómolos estímulos procedentes del mun-do exterior adquieren representacio-nes topográficas neuronales. Enanimales nocturnos, por ejemplo, lanecesidad de crear mapas espacia-les basados en la percepción de so-nidos se resuelve mediante el reclu-tamiento de sinapsis tanto por me-canismos de LTP (Long Term Poten-tiation) asociativa hebbiana comopor propagación retrógrada axonalde la señal a lo largo de la neuronapresináptica, que crea procesos dereorganización eficientes y adapta-dos a la necesidad del instante (3).Esto permite también la adquisiciónde habilidades que no cuentan conuna predisposición genética ni tienenáreas específicas asociadas a la fun-ción, y que deben adquirirse porentrenamiento continuo, como la ha-bilidad para jugar ajedrez. Los aná-lisis de pacientes con lesiones neu-rológicas puntuales muestran lapérdida de capacidades como elreconocimiento musical sin perderla función auditiva, o la incapaci-dad de escribir en letra cursiva sinperder la capacidad de escribir enimprenta. Asimismo, la capacidadde reconocer letras no está topográ-ficamente relacionada con el recono-cimiento de dígitos. Esto sugiere quelas habilidades adquiridas no indis-pensables para la supervivenciacrean adaptaciones corticales especí-ficas, basadas en el sustrato neu-ronal existente, por ejemplo, la adap-tación de las áreas visuales a la

percepción de letras, la cual en al-gún punto pasa de la adaptación vi-sual a la comprensión, una funciónpropia de áreas de mayor jerarquíacortical.

Al partir del principio de que lasneuronas en general son estructu-ras flexibles y adaptables, en el sis-tema nervioso existen múltiplesejemplos de cambios en respuestaal aprendizaje o a la lesión por dife-rentes sistemas de neuronas, mo-noaminérgicas, gabérgicas, colinér-gicas. En el presente artículo seña-laremos algunos hallazgos morfo-lógicos y neuroquímicos que involu-cran al sistema glutamatérgico enfenómenos de plasticidad. Hemosescogido este sistema luego de con-siderar que los circuitos cortico-corticales glutamatérgicos son losmás abundantes del sistema ner-vioso, ya que juegan un papel fun-damental en la actividad neocorticaly límbica y se les involucra en lasfunciones emocionales, cognitiva ymotora.

Plasticidad sináptica

Los cambios plásticos son una cons-tante en el SNC, y la inducción deestas modificaciones continuas deltejido neuronal es una función atri-buida a los diferentes sistemas deneurotransmisores, especialmente alneurotransmisor amino acídico glu-tamato, el cual, al igual que otrossistemas de neurotransmisión, tie-

Medina M. A., Escobar B. M. I.


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ne la capacidad de generar estímu-los celulares que permanecen des-pués de cesar el estímulo sináptico(4). Las sinapsis glutamatérgicasestán constituidas por los elemen-tos fundamentales de una sinapsisquímica (3),(5), a saber:

• La terminal presináptica, la cualcontiene las vesículas llenas delneurotransmisor glutamato y unamaquinaria de canales iónicos yproteínas que permiten el ensam-blaje de la vesícula con la mem-brana presináptica para su exo-citosis, la cual se activa con el in-greso de calcio a la terminal.

• La hendidura sináptica, un es-pacio de aproximadamente 200Armstrong, formado por una ma-triz o glicocálix, por el cual se di-funde el neurotransmisor.

• El componente postsináptico in-cluye la membrana celular post-sináptica y la densidad postsi-náptica. La membrana contienelos receptores específicos y algu-nos transportadores para el neu-rotransmisor. Los receptores seencuentran asociados directa-mente con las numerosas proteí-nas que componen la densidadpostsináptica, de manera que elefecto de la activación del recep-tor se transmite rápidamente alcompartimiento intracelular y ge-nera cambios en la actividad ce-lular a corto y a mediano plazo.

• La envoltura glial está dada porlos pies de los astrocitos que ro-dean la sinapsis, que la convier-

ten en un microcompartimientoaislado y que favorecen así lahomeostasis del proceso de neu-rotransmisión. La envoltura glialmantiene el equilibrio sinápticomediante la regulación de losgradientes iónicos, del pH y de larecaptura de neurotransmisores,lo cual limita la actividad del neu-rotransmisor a un espacio muycorto de tiempo, que evita losprocesos de toxicidad neuronal.En el caso del glutamato, las cé-lulas gliales se encargan del 95%de la recaptura del neurotrans-misor liberado en la hendiduramediante la expresión de trans-portadores gliales como el EAAT2.La función de estos transpor-tadores y su papel en la plastici-dad se discutirá más adelante.

Las sinapsis glutamatérgicas se ca-racterizan por la capacidad de cam-biar el ritmo de su actividad, de ma-nera que ante determinados estímu-los, estas sinapsis responden de ma-nera prolongada en el tiempo, un fe-nómeno denominado potenciación alargo plazo o LTP, así como el fenó-meno contrario, la depresión a largoplazo o LTD (Long Term Depresión).Estos fenómenos se han documen-tado ampliamente en zonas de altaplasticidad, como el hipocampo, y enotras áreas de la corteza cerebral ydel SNC (6).

La potenciación a largo plazo impli-ca un proceso de activación simul-tánea o casi simultánea de las neu-



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ronas pre y postsinápticas, de ma-nera que exista una retroalimenta-ción entre ambas, que aumente asíel efecto producido por un impulsonervioso. Este fenómeno se conocetambién como plasticidad asociativao regla hebbiana (7), una forma defunción neuronal planteada porHebb, en 1949, que requiere la pre-sencia de un ‘sensor’ del acoplamien-to neuronal. Se propone que el re-ceptor de glutamato del tipo NMDAsea ese censor (8), probablementepor su capacidad de inducir mensa-jeros retrógrados (como el óxido nítri-co, prostaglandinas, adenosina), esdecir, moléculas producidas en laneurona postsináptica capaces de di-fundirse hacia la neurona presi-náptica modificando su patrón deactividad. La relación directa entrela función de los receptores NMDA yel desempeño en funciones de me-moria en seres humanos se ha com-probado mediante paradigmas dediscriminación de palabras en suje-tos tratados con el bloqueador deNMDA, ketamina. En estos sujetosse realizó la medición de potencialesrelacionados con eventos (ERP), y seobservó que después del uso deketamina había una disminución dela amplitud de los potenciales gene-rados por presentación o repeticiónde palabras, así como una disminu-ción significativa de la capacidadpara recordarlas (9).

El fenómeno de potenciación a lar-go plazo se ha considerado princi-palmente como propio de las sinap-

sis entre neuronas glutamatérgicasy relacionado directamente con losreceptores del tipo NMDA. Sin em-bargo, algunos autores han descri-to la presencia de LTP en gruposespecíficos de neuronas gabérgicas,como son las interneuronas del es-trato oriens en el hipocampo (6). Seha planteado un mecanismo dife-rente para la generación de LTP eneste caso. En estas células se hamencionado una poca expresión dealgunas de las proteínas relaciona-das con la función de LTP inducidapor receptores NMDA, como son lacalcio-calmodulina cinasa II y la cal-cineurina, por lo que una vez se con-firmó la presencia de LTP en estasneuronas se buscaron alternativasmoleculares para explicarlo. Se des-cubrió entonces que la potenciacióna largo plazo en interneuronas ga-bérgicas requiere la presencia de re-ceptores para glutamato del tipomGluR 1, un subtipo de receptormetabotrófico que si bien no es uncanal iónico, es capaz de generarincrementos del calcio intracelularmediante la liberación de los depó-sitos del retículo endoplásmico (6).

La LTD de las sinapsis excitatoriaspuede dividirse en varias categorías:la LTD homosináptica, en la cual laactividad de la sinapsis en cuestiónes suficiente para la inducción dela depresión, y la LTD heterosi-náptica, con la cual la activación deuna sinapsis diferente induce ladepresión de una vía que se encuen-tra inactiva (2).



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Plasticidad estructural

Se ha demostrado que la presenciade receptores del tipo AMPA y NMDAse relaciona con cambios en la es-tructura de las dendritas, específi-camente la aparición o desapariciónde espinas, un proceso que ocurreen lapsos inferiores a dos segundos.Los estudios dinámicos de la sinap-sis muestran una influencia directaen la neoformación o desapariciónde espinas de los receptores paraglutamato del tipo NMDA y AMPA.

El proceso de plasticidad dendríticaen el adulto se relaciona, además,con la abundante concentración deactina, una proteína del citoesque-leto presente en las espinas postsi-nápticas, que posee una gran capa-cidad de polimerización y que puedeinducir cambios rápidos en la formade las espinas y convertirse en unode los principales mediadores entreel proceso de neurotransmisión y laplasticidad anatómica (10),(11).

La relación de la actina con los re-ceptores ionotróficos del tipo NMDAestá mediada por la proteína acti-nina 2, la cual en estado de reposose encuentra unida tanto a la actinacomo al receptor. Cuando el recep-tor es activado por el glutamato parapermitir la entrada de calcio al in-terior de la espina, se induce la po-limerización de la actina, lo cual mo-difica la forma del citoesqueleto y,por lo tanto, de la espina. Asimis-mo, la unión del calcio con la acti-

nina 2, así como la intervención deotra proteína activada por calcio, lacalmodulina, restringe el tiempo deactividad del receptor NMDA, demanera que la actividad sea limita-da y se evite el daño celular excito-tóxico. Los receptores AMPA tam-bién tienen una relación cercanacon la actina a través de las proteí-nas denominadas SAP97 y neu-rabina —la estimulación de este tipode receptores parece ser necesariay suficiente para el mantenimientode las espinas dendríticas—.

Los cambios de las espinas dendrí-ticas se han relacionado con las mo-dificaciones a largo plazo en los cir-cuitos neuronales (12). Se ha demos-trado que las espinas tienden a des-aparecer cuando los axones que lasinervan son removidos, como ocurreen caso de lesiones, por ejemplo, entraumatismos, en isquemia y en pro-cesos neurodegenerativos. Las espi-nas emergen nuevamente cuando losaxones intactos de las zonas adya-centes invaden el espacio disponibley crean contactos anormales, lo quepuede traducirse en alteraciones per-manentes de los circuitos (11).

Las adaptaciones no se limitan a loscontactos sinápticos. Existen otrasque pueden aparecer como conse-cuencia de lesiones y que persistenpor períodos prolongados, que invo-lucran al citoesqueleto, a las pro-teínas atrapadoras de calcio y a lostransportadores para aminoácidosexcitatorios. Estos cambios no se



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restringen a las neuronas, sino quepueden observarse en las célulasgliales, especialmente en los astro-citos. En el Centro de Estudios Ce-rebrales de la Universidad del Vallese han documentado alteraciones alargo plazo de las funciones neuronaly glial en un modelo de isquemiafocal. En los sujetos experimentalesse demostró un aumento de la expre-sión inmunohistoquímica de la pro-teína atrapadora de calcio parvoal-búmina en las interneuronas de lacorteza cerebral del hemisferio opues-to al foco isquémico, así como unadisminución de la expresión de laproteína glial fibrilar GFAP en esemismo sector cortical (13), (14),(15).

Estos cambios comienzan en los pri-meros días después de la inducciónde la isquemia y persisten por pe-ríodos crónicos, aun tres semanasdespués de la lesión. Los resulta-dos sugieren un nuevo estadio fun-cional de las interneuronas gabér-gicas y de las células gliales comoresultado de la isquemia en el he-misferio contralateral. Dado que lacomunicación entre la corteza ce-rebral de ambos hemisferios se rea-liza a través de los axones de neu-ronas piramidales glutamatérgicasque forman el cuerpo calloso, losefectos podrían estar mediados porel desbalance en la actividad glu-tamato-gaba. Los cambios celularesque aparecen en las regiones dis-tantes al foco de la lesión pueden serconsideradas como una forma deplasticidad, aunque el significado

funcional no es aún conocido, porlo que no pueden ser catalogadoscomo benéficos o perjudiciales.

Plasticidad y transportede glutamato

Previamente se había mencionado laimportancia de la recaptura de glu-tamato por las células gliales comopilar para la homeostasis de este sis-tema. El proceso de extracción delglutamato del espacio sináptico esllevado a cabo por una familia deproteínas denominadas EAAT (porexcitatory aminoacid transporters),de la cual han sido descritos cincomiembros: EAAT1 (también denomi-nado GLAST), EAAT2 (GLT1), EAAT3(EAAC1), EAAT4 y EAAT5 (16),(17).En la corteza cerebral el mayor vo-lumen de glutamato es recapturadopor el transportador EAAT2 (GLT1),por lo cual se considera que la ex-presión y función de esta moléculaes fundamental para mantener elequilibrio tisular (18). El transportedel neurotransmisor hacia el interiorde las células gliales permite limitarel tiempo de activación de los recep-tores para glutamato y evitar la apa-rición de daño tisular excitotóxico.Se ha sugerido también que el pro-ceso de transporte en sí regula otrasfunciones del tejido nervioso, comola captación de glucosa desde el to-rrente sanguíneo.

Los estudios de imagenología funcio-nal utilizan los cambios en el flujo



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sanguíneo cerebral como un indica-dor de la actividad neuronal y asu-men una correlación directa entreambos. En la zona sináptica se hacomprobado la existencia de una co-rrelación entre la recaptura de gluta-mato por los transportadores y lacaptación de glucosa del torrente san-guíneo por parte de los astrocitos, locual da soporte al principio utilizadopara la resonancia magnética funcio-nal. Otras funciones asociadas conel transporte del ácido glutámico in-cluyen su participación en el meca-nismo de acción de diversas sustan-cias. La recaptura de glutamato seincrementa bajo ciertas condiciones,como el uso de gases anestésicos (iso-fluorano y halotano), intoxicaciónaguda o exposición crónica al etanoly en el síndrome de abstinencia a lamorfina (17),(19).

Por otra parte, la disminución de larecaptura de glutamato parece ser unfactor crítico en la aparición de dañocelular excitotóxico, como sucede enisquemia. El incremento en las con-centraciones de glutamato extrace-lular en casos de daño neuronal agu-do o crónico es un evento conocido.Sin embargo, sólo en los últimos añosse ha considerado la disminución enel transporte de este neurotransmisorcomo un elemento de peso que expli-ca el daño celular excitotóxico poracumulación de glutamato. Hay in-dicios que vinculan los cambios enla expresión o función de los trans-portadores con diversas entidadesagudas y crónicas (17), entre éstas el

trauma craneoencefálico, la isquemiacerebral, los síndromes convulsivos,la enfermedad de Alzheimer (17),(20),la esclerosis lateral amiotrófica(17),(21) y la neuropatía por VIH(17),(22). La reducción en la rata detransporte del ácido glutámico pue-de estar dada por la disminución enla expresión de los transportadores opor la alteración de su función, in-cluida la función reversa.

En todos los casos mencionados exis-ten factores comunes que contribu-yen a la pérdida de la funcionalidadde los transportadores presentes enel tejido afectado. Éstos incluyen elbloqueo de la función molecular, in-ducido por la presencia de radicaleslibres como peróxido de hidrógeno(H2O2), peroxinitrito (ONOO-) o el ra-dical superóxido (O2

-) (23); la dismi-nución del transporte neto pordeprivación energética (23), o la re-versión del transporte por alteraciónde los gradientes electroquímicos delas membranas celulares.

Por otra parte, en algunas entida-des se han demostrado cambios es-pecíficos asociados con la patologíaen cuestión, como la coexpresión deuna forma normal y una anormalde EAAT2 en pacientes con esclero-sis lateral amiotrófica, donde la se-gunda tiene una rata de transportedisminuida e interfiere con la capa-cidad de recaptura del transporta-dor normal (20). En el caso de la en-fermedad de Alzheimer, el aumentode la producción del péptido betaa-



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miloide afecta en forma negativa eltransporte de glutamato, sin embar-go, este efecto puede ser causado in-directamente por la generación deradicales libres inducidos por elpéptido (17).

Los estudios realizados en modelosde isquemia cerebral sugieren quelos cambios en la expresión de lostransportadores para ácido glutá-mico pueden influir en los fenóme-nos plásticos observados a corto y alargo plazo en diversas áreas delSNC. En nuestro laboratorio, a tra-vés de la utilización de un modelode isquemia focal por obstrucción dela arteria cerebral media, seguido porla evaluación inmunohistoquímicade la expresión de GLT1 en la corte-za cerebral, se demostró la disminu-ción en la expresión del transporta-dor GLT1 en la corteza cerebral delhemisferio contralateral a la lesión(15), lo que estaría relacionado conhiperactividad del hemisferio sano.

Considerando los circuitos asocia-tivos corticales y el sistema tálamo-cortical, el estudio del sistema glu-tamatérgico en su conjunto y enespecial el papel de los transporta-dores en la homeostasis deben sermotivo de consideración no sólo enneurología, sino en psiquiatría.

Agradecimientos

Las autoras agradecen al doctorHernán Pimienta J., director del

Centro de Estudios Cerebrales, porla lectura crítica de este manuscri-to, y a Colciencias, por el apoyo fi-nanciero del proyecto Cambios exo-focales en la expresión de transpor-tadores de glutamato en isquemiapor oclusión de la arteria cerebralmedia, algunas de cuyas obser-vaciones y conceptos sirvieron debase para este artículo (código:1106-04-11990).

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Correspondencia: Adriana MedinaUniversidad del Valle, Centro de Estudios

Cerebrales, Facultad de SaludCali, Valle del Cauca

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