Ponencia “Riesgo residual ¿Qué implicaciones tiene el colesterol-HDL? del doctor José María...
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Transcript of Ponencia “Riesgo residual ¿Qué implicaciones tiene el colesterol-HDL? del doctor José María...
Riesgo residual ¿Qué implicaciones tiene el
colesterol-HDL?
Jose M Mostaza Prieto
Hospital Carlos III
Madrid
¿Es el colesterol-HDL un factor independiente del riesgo cardiovascular?
Relación del colesterol-HDL con la enfermedad coronaria y el ictus: 302.430 sujetos
Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2009;302:1993-2000
¿Por qué mecanismos protege el colesterol-HDL de la enfermedad
cardiovascular?
Mecanismos de protección de las HDL
1Barter P. Eur Heart J Suppl. 2004;6(Suppl. A): A19–A22; 2O’Connell BJ, Genest J, Jr. Circulation. 2001;104:1978–1983;3Calabresi et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:1724–1731; 4Barter et al. Circ Res 2004;95:764–772.
VasodilataciónAnti-
trombóticas
Anti-inflamatorias
Anti-oxidantesTransporte reverso
de colesterol
HDL
ARTERIOSCLEROSIS
Transporte reverso de colesterol
Bilis
SR-BIFC
ECLCAT
A-1
A-1
EC
Macrófago
HDL madurasHDL-2 y -3
FC
CL
ABCA1
SR-BI
ABCG1
LDL-R CETP
VLDLLDL
Triglicéridos Colesterol
Preβ-HDL
El colesterol-HDL ¿Sigue siendo un factor de riesgo tras reducir el
colesterol-LDL?
C-HDL y enfermedad coronaria en pacientes tratados con estatinas o placebo. Estudios WOSCOPS, CARE y LIPID
Estudio TNT: Relación entre eventos cardiovasculares mayores y colesterol-HDL durante el seguimiento en pacientes con
colesterol-LDL < 70 mg/dl
Philip Barter, et al. N Engl J Med 2007;357:1301-10
Philip Barter, et al. N Engl J Med 2007;357:1301-10
Estudio TNT: Relación entre eventos cardiovasculares mayores y colesterol-HDL durante el seguimiento en función del
tratamiento recibido
Estudio PROVE-IT: relación entre diversas variables lipídicas durante el tratamiento y riesgo de SCA o muerte
Ray KK et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:424-430
Estudio JUPITER: Incidencia del objetivo primario de acuerdo a la concentración de c-HDL y apo A-1 durante el seguimiento
Colesterol-HDL Apo A-1
Tasa de eventos según niveles de C-LDL y C-HDL al año de seguimiento
(ensayos de estatinas vs control)
02468
1012141618
<70 70-100 100-130 >130
Colesterol-LDL (mg/dL) tras 1 año de tratamiento
Tas
a d
e ev
ento
s a
los
4 añ
os
<36 36-42 42-49 49-58 >58
Keech AC et al. CTT collaboration. Presentado en AHA 2011
La elevación del colesterol-HDL (mas allá de la reducción del colesterol-LDL)
¿Reduce el riesgo de complicaciones cardiovasculares?
Tratamiento farmacológico de las dislipemias
Fármaco TC LDL-C HDL-C TG
Estatinas 19 – 37% 25 – 50% 4 – 10% 14 – 29%
Ezetimiba 13% 18% 1% 9%
Resinas de intercambio
7 – 10% 10 – 18% 3% Neutral o
A. Nicotínico 10 – 20% 10 – 20% 14 – 35% 20 – 40%
Fibratos 19% 4 – 8% 11 – 13% 25 - 50%
Yeshurun D et al. South Med J 1995;88:379–391. | NCEP. Circulation 1994;89:1333–1445. | Knopp RH. N Engl J Med 1999;341:498–511. | Gupta EK et al. Heart Dis 2002;4:399–409.
La elevación del colesterol-HDL ¿Reduce el riesgo de
complicaciones cardiovasculares?Fibratos
Principales ensayos clínicos
de morbi-mortalidad con fibratos
GemfibroziloGemfibrozilo Fenofibrato
Fenofibrato
+9%+6%
+0,5% +1,7%
HHSVA-HITFIELDACCORD
Fármaco ∆ C-HDL ∆ C-LDL ∆ Triglicéridos
-9% 0%
-0,7% +1,4%
Estudio
-35% -31%
-22% -13%
The ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14
140
150
160
170
180
190
200
0 1 2 3 4 5 6 7
mg
/dl
Years Post-Randomization
Mean Total Cholesterol
Feno
Placebo
N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491
60
70
80
90
100
110
120
0 1 2 3 4 5 6 7
mg
/dl
Years Post-Randomization
Mean LDL-C
Feno
Placebo
N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491 N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491 N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491
37
38
39
40
41
42
0 1 2 3 4 5 6 7
mg
/dl
Years Post-Randomization
Mean HDL-C
Feno
Placebo
N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491 N = 5483 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491
110
120
130
140
150
160
170
0 1 2 3 4 5 6 7m
g/d
l
Years Post-Randomization
Median Triglycerides
Feno
Placebo
N = 5432 5180 4988 4783 5250 3377 1668 491
The ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14
Estudio ACCORD
The ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14
Estudio ACCORD
The ACCORD Study Group. NEJM 2010; Epub March 14
%
Estudio BIP: Mortalidad según respuesta del C-HDL al bezafibrato
T3 tercil superior de respuesta del C-HDL (> 8 mg/dL) vs T2 y T1 (terciles con respuesta < 8 mg/dl)
Goldenberg I et al. Arch Intern Med 2009; 169: 508-14.
La elevación del colesterol-HDL ¿Reduce el riesgo de
complicaciones cardiovasculares?Niacina
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30
ER Niacin/Laropiprant 2g (n=160)
ER Niacin/Laropiprant asociada a simvastatina
HDL-CLDL-C TG
23.4
-17-21.6
Gleim et al Br J Cardiol, 2009; 16: 90-97Gleim et al Br J Cardiol, 2009; 16: 90-97
Estudio Fármacos
Pacientes n/Total (%)
Aumento C-HDL
%
Duración años Resultados principales
CDP Niacina 1119/8341 (13.4)
NR 6
CDP follow-up
Niacina 1119/8341 (13.4)
NR 15 Disminuición (11%) de la mortalidad
Singh IM et al. JAMA. 2007;298:786–798CDP Research Group. JAMA. 1975;231:360-81.
Coronary Drug Project
↓ 25%Eventos coronariosmayores
↓ 26%Ictus
↓ 27%Cualquier evento CV
Bruckert E et al Atherosclerosis 2010; (in press)
Reducción de complicaciones vasculares conácido nicotínico
Lee JMS et al. J Am Coll Cardiol 2009;54: 1787-94.
71 pacientes de alto riesgo yc-HDL<40 mg/dl tratados
1 año con ácido nicotínico 2go placebo.
Efectos del ácido nicotínico sobre la progresiónde la arteriosclerosis carotídea evaluada por RMN
Vascular Dz.Age >45 years
Atherogenic Dyslipidemia (HDL<40 or 50; TGL>149; LDL<160)
Simvastatin
Simvastatin + niaspan
3-5 yr
3400 patients from 60 sites (U.S. and Canada)
CV DeathNFMIStrokeACS
AIM-HIGHStudy Overview
LDL-C target <80 mg/dl both groups (may add ezetimibe if needed after randomization)
2 year enrollment
Study Start Date: September 2005Study Completion Date: approximately December 2010
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00120289
Time (years)
Cu
mu
lati
ve %
wit
h P
rim
ary
Ou
tco
me
0
10
20
30
40
50
0 1 2 3 4
MonotherapyCombination Therapy
HR 1.02, 95% CI 0.87, 1,21Log-rank P value= 0.79
N at riskMonotherapy
Combination Therapy
1696
1718
1581
1606
1381
1366
910
903
436
428
Primary Outcome
16.2%
16.4%
AIM HIGH: Diferencias al final del estudio
Placebo AN Diferencia
C-LDL (mg/dL) 67 62 5
Triglicéridos(mg/dL) 152 120 32
C-HDL(mg/dL) 38 42 4
Pacientes que suspendieron tratamiento
20,1% 25,4
Simvastatina 80 mg 24,7% 17,5%
Uso ezetimibe 21,5% 9,5%
La elevación del colesterol-HDL ¿Reduce el riesgo de
complicaciones cardiovasculares?Otros
Inhibidores de la CETP: Torcetrapib
Torcetrapib + titrated atorvastatin dose
Titrated atorvastatin dose
Planned 4.5 years of treatment
Patients with CHD or CHD risk equivalents
Patient Population Subjects Primary End Point Men or postmenopausal
women Statin eligible Any HDL-C level CHD or risk equivalent
(type 2 DM)
15,000 7 countries
Major cardiovascular events (MCE)
Atorvastatin run-in to LDL <100 mg/dL
(2.6 mmol/L)
4-10 weeks
ILLUMINATEStudy Design
Barter P et al. N Engl J Med 2007;357:2109-22.
Estudio Illuminate: Causas de muerte↑72% c-HDL y ↓ 25% c-LDL
Fatal stroke
44Reason unknown34Trauma/suicide/homicide
42Other non-cardiovascular90Infection
2414Cancer
4020Any non-cardiovascular32Other vascular death/procedure related MI
21Fatal heart failure
41Other cardiac death60
86Fatal MI - not procedure related
2625Sudden cardiac death
4935Any cardiovascular death
Torcetrapib/ Atorvastatin (n=93)
Atorvastatin (n=59 )
¿Cuál es el futuro?
Grupos terapéuticos que elevan el colesterol-HDL
• Inhibidores de la CETP• Inyección de HDLs artificiales• Miméticos de apo-A1• Activadores de la transcripción de Apo-A1
Peso molecular 389.60 600.40 637.51
Lipofilicidad
cLogP ~7 cLogP ~9 cLogP ~9
Inhibidores de la CETP
1http://www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm/365/dalcetrapib.doc;2http://www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm/365/torcetrapib.doc;3http:// www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm/365/anacetrapib.pdf.
NB: The clinical relevance of these differences is not known; Clinical development of torcetrapib was halted due to off-target adverse effects
F
F F
F
o
o
o
N
F
F F
FFF
Dalcetrapib1 Torcetrapib2 Anacetrapib3
Dalcetrapib Estudios fase IIa
de Grooth et al. Circulation. 2002;105(18):2159-2165.
600 mg 900 mg
0
5
10
15
20
25
30
35
Semana 0 1 2 4 8
Placebo 300 mg 600 mg 900 mg
Actividad CETP % cambio a 4 semanas
Cambio en C-HDL (%)
Anacetrapib: Efectos sobre el C-LDL y C-HDL
HDL-C
Semana
BaselineWk 6 Wk 12Wk 18Wk 24Wk 30 Wk 46 Wk 62 Wk 76
HD
L-C
(m
g/d
L) (
SE
)0
20
40
60
80
100
120
AnacetrapibPlacebo
Anacetrapib n = 776 757 718 687 647 607 572 543
Placebo n = 766 761 741 744 736 711 691 666
LDL-C
Semana
BaselineWk 6 Wk 12Wk 18Wk 24Wk 30 Wk 46 Wk 62 Wk 76
LDL-
C (
mg/
dL)
(SE
)
0
20
40
60
80
100
AnacetrapibPlacebo
Anacetrapib n = 804 771 716 687 646 604 568 540
Placebo n = 803 759 741 743 735 711 691 666
-39.8% (p<0.001) +138.1% (p<0.001)
El Anacetrapib no modifica la presión arterial
SBP
DBP
Sy
sto
lic
blo
od
pre
ss
ure
(m
mH
g)
Dia
sto
lic
blo
od
pre
ss
ure
(m
mH
g) Baseline 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 8 4 6 5 4 6 2 70 7 6
0
2 0
4 0
6 0
8 0
10 0
12 0
14 0
16 0
18 0
2 0 0
2 2 0
A = A na c et ra pibB = Pl ac e b o
0
2 0
4 0
6 0
8 0
10 0
12 0
14 0
A = A n a c et ra pibB = Pl ac eb o
Week
Baseline 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 8 4 6 5 4 6 2 70 7 6
Week
L
L
The dal-HEART Program tests a novel hypothesis – that raising HDL through CETP inhibition will attenuate cardiovascular risk
Double blind, randomized, placebo-controlled studies
dal-OUTCOMES1
15,600 patients recently
hospitalized for ACS
To evaluate the effect of
dalcetrapib on CV outcomes
dal-VESSEL2
450 patients with CHD or CHD risk
equivalent
To evaluate the effect of
dalcetrapib on endothelial
function and blood pressure,
measured by FMD and ABPM
dal-PLAQUE3
130 patients with CHD
To evaluate the effect of
dalcetrapib on inflammation,
plaque size and burden, measured
by PET/CT and MRI
dal-HEART Programdalcetrapib HDL Evaluation, Atherosclerosis & Reverse cholesterol Transport
1http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00658515 Accessed April 21st 2009;2http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00655538; Accessed April 21st 2009;3hhttp://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00655473 accessed 21st April 2009; 4http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01059682
dal-PLAQUE 24
900 patients with CAD
To evaluate the effect of
dalcetrapib on atherosclerotic
disease progression,
assessed by IVUS and carotid B-
mode ultrasound
• 30,000 patients with occlusive arterial disease in North America, Europe and Asia
• Background LDL-lowering with atorvastatin• Randomized to anacetrapib 100 mg vs. placebo• Scheduled follow-up: 4 years• Primary outcome: Coronary death, myocardial
infarction or coronary revascularization
www.revealtrial.org
Conclusiones
El colesterol-HDL es un factor independiente del riesgo CV
No hay evidencias concluyentes de que sigua siendo un factor de riesgo CV cuando se reciben dosis altas de estatinas
Se desconoce si la elevación farmacológica del colesterol-HDL se asocia o no con un reducción del riesgo
Solo se podrá saber tras la conclusión de los estudios, actualmente en marcha, que evalúan la eficacia terapéutica sobre el colesterol-HDL de forma aislada.
Eficacia de 100 mg/día de niacina durante 3 meses
Niacina Placebo
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
Cam
bio
en
mg
/dL
Wink J et al. Am Heart J 2002; 143: 514-8.