LÍQUIDO LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEOCEFALORRAQUÍDEO

(LCR)(LCR)

PonentesPonentes::

MaritzaMaritza GonzálezGonzález--HoyuelaHoyuelaMª Eugenia BarberoMª Eugenia Barbero LópezLópez

I-GENERALIDADES DEL LCR

II-PROTEINAS DEL LCR Y SU IMPORTANCIA

III-ANALISIS MICROBIOLÓGICO DEL LCRIV-CASO CLÍNICO

ANATOMÍA Y FISIOLOGÍAANATOMÍA Y FISIOLOGÍAFormación: Plexos coroideos, a través de procesos de ultrafiltración y secreción activa.

Volumen: o Adultos: 90 – 150 mLo Neonatos: 10 – 60 mL

Funciones: o Colchón protector para el tejido nervioso centralo Recogida de productos de desechoo Circulación de nutrientes

BHE:o Epitelio de plexos coroideoso Endotelio de los capilares en contacto con el LCR

INTERES CLINICO DEL LCR

• Infecciones del SNC

• Procesos vasculares

• Enfermedades desmielinizantes

• Tumores del Sistema Nervioso Central

• Identificar la naturaleza del líquido en fístulas nasales u óticas

OBTENCIÓN DE LA MUESTRA

La Presión normal del LCR es:

Adultos: 90 a 180 mm Hg

Niños: 10 -100 mm Hg

OBTENCIÓN DE LA MUESTRA

Con presiones normales, pueden extraerse hasta 20 mL de LCR sin ningún peligro.

Si la presión inicial es >200 mm Hg, no deben extraerse más de 2 mL.

AlícuotasTubo 1: estudios bioquímicos e inmunológicos

Tubo 2: exámen microbiológico

Tubo 3: recuento de leucocitos y su contajediferencial.

El LCR es claro y sin color.

En presencia de alteraciones, el líquido puede adquirir diferentes aspectos:

o TURBIDEZ

Presencia de gérmenes: > 10 5 UFCPleocitosis: más de 200 leucocitos / µLExistencia de hematíes: más de 400 / µLNivel elevado de proteínas

EXAMEN MACROSCÓPICO DEL LCR

EEXAMEN MACROSCÓPICO DEL LCR

o Coágulos por fibrinógeno: Punción traumática o meningitis purulenta. No aparece en Hemorragia Subaracnoidea

o Viscosidad aumentada: Meningitis criptococcica o metástasis meníngea

o Existencia de glóbulos de grasa de diversos tamaños en el LCR:

o embolismo graso en el cerebro

o Color : Rojizo: hematíesVerdoso: liberación de mieloperoxidasaAmarillo: liberación de bilirrubina

Color amarillo, naranja o rosáceo del LCR tras su centrifugación

Lisis de hematíes?

Hemorragia subaracnoidea?

4-6 horas 12 h 6-10 días

XANTOCROMIA

DIFERENCIAS ENTRE HSA Y PUNCIÓN TRAUMÁTICA

Pico a 415(oxiHb). Pico a 450-460 nm

(Bb)

NegativoEspectrofotometríaEntre 370 y 530 nm

XantocrómicoIncoloroSobrenadante

No se observaA menudoCoágulos

IgualDesigualAspecto tubo 1,2,3

Hemorragia subaracnoidea

Punción traumática

Determinaciones

EXAMEN MICROSCÓPICO DEL LCR

Células: Escasas, de tipo monocítico. Lisis de 40% en 2 horas a temperatura ambiente.

Neonatos: Hasta 20-30 células.Niños y adultos: Hasta 5-10 células.

Punción traumática: Corregir en número de células restando un leucocito por cada 700 hematíes.

La cifra total de hematíes tiene escaso valor. Su principal aplicación es corregir el recuento leucocitario o la concentración de proteínas (1mg por cada 1000 hematíes)

PLEOCITOSIS

PLEOCITOSIS POR CÉLULAS TUMORALES

Tumor primario o metástasisDiseminación meníngea de Leucemia o linfomas

PLEOCITOSIS POR LINFOCITOS

Se asocia a meningitis víricaMicobacteria Tb o micóticaNeurosífilisMeningitis por ListeriaEsclerosis múltiple

PLEOCITOSIS POR NEUTRÓFILOS

Sugiere diagnóstico de meningitis bacteriana.Comienzo de las meningitis víricasHemorragia cerebralFármacos intratecales

PLEOCITOSIS POR EOSINOFILOSSe observa rara vez con recuentos discretos en procesos inflamatorios sistémicos o asociados a infecciones parasitarias, fúngicas o alergias

ANALISIS BIOQUÍMICO DEL LCR

GLUCOSAProcede de la glucosa sanguínea por mecanismos de transporte activo y difusión por gradiente de concentración.Glucorraquia: 60 % de la concentración plasmática.Neonatos: Cociente: LCR/Sangre 0.4 y 2.5Hiperglucorraquia: Por hiperglucemia.Hipoglucorraquia: Por meningitis bacteriana cociente < 0.4

LACTATOEs independiente de la concentración plasmática. (Valores: 1-3 mM/L).Refleja el metabolismo cerebral anaerobio por hipoxia.Aumenta: Infarto cerebral,edema, trauma o meningitis.

ESTUDIO DE LAS PROTEÍNAS DEL LCRESTUDIO DE LAS PROTEÍNAS DEL LCR

“DiagnósticoDiagnóstico y seguimientoseguimientode las distintas enfermedades neurológicasenfermedades neurológicas que cursan con

alteraciones de la concentración y de la composición proteica en el LCR”

1) Evaluación del grado de afectación de la BHE consecutivo a inflamación.

2) Detección de procesos que impliquen una RI en el SNC.

3) En procesos degenerativo-destructivos del SNC.

Plasma → LCR: ~ 80%Mecanismos: difusión pasiva,

transporte activo.Características de paso:o Constantes físico-químicas o Concentración en el plasma o Estado funcional BHESíntesis intratecal: ~ 20%

F I S I O P A T O L O G Í AF I S I O P A T O L O G Í AAlteracionesAlteraciones en la Concentración de proteínas en el LCR :1) Aumento del paso de las proteínas del plasma al LCR por :

• Alteración de la BHE.• Obstrucción a la libre circulación del LCR

2) Aumento de la síntesis o liberación de proteínas in situ.

OORRII

GGEENN

PROTEÍNASPROTEÍNAS

DELDEL

LCRLCR

ValoresValores

de referencia de referencia

de la de la

Concentración Concentración

de proteína de proteína

en el en el

LCRLCR0,250 – 0,450Lowry

0,150 – 0,300 Turbidimetría (TCA)

0,140 – 0,620Modificación del Biuret (36)

Según el método

0,300 – 0,600>60 años

0,250 – 0,55050 – 60 años

0,200 – 0,50040 – 50 años

0,150 – 0,45010 – 40 años

0,100 – 0,3000,5 – 10 años

0,150 – 0,5003 – 6 meses

0,200 – 1,0001 – 90 días

0,200 – 1,5001 – 30 días

Según la edad

0,150 – 0,450Lumbar

0,150 – 0,250Cisternal

0,050 – 0,150Ventricular

Según origeng / LPROTEÍNA TOTAL

CAUSAS DEL AUMENTO DE LA CAUSAS DEL AUMENTO DE LA CONCENTRACIÓN DE PROTEÍNA EN LCRCONCENTRACIÓN DE PROTEÍNA EN LCR

1,0 – 4,0Síndrome Guillain-barré0,5 – 3,0Meningitis tuberculosas

POR COMBINACIÓN DE LAS DOS SITUACIONES ANTERIORES0,25 – 0,5Esclerosis múltiple0,5 – 1,5Neurolúes

POR AUMENTO DE SÍNTESIS INTRATECAL1,0 – 20,0Tumor espinal

Obstrucción a la libre circulación del LCR0,3 – 1,0Meningitis víricas0,8 – 5,0Meningitis bacterianas

Alteración de la BHE0,3 - 1,5Hemorragia cerebral

Hemorragia g / LPOR AUMENTO DEL PASO DE PROTEÍNAS DESDE EL PLASMA

PROTEÍNAS DEL LCRPROTEÍNAS DEL LCR

PREALBÚMINAPREALBÚMINAOrigenOrigen: plasma y ss. en los plexos coroideos ventriculares.Concentración relativa mayor en el LCR que en plasma u otros líquidos biológicos.Confirmar las pérdidas de LCRlas pérdidas de LCRDesplazada por la transferrinatransferrina--ττ..

ALBÚMINAALBÚMINABuen marcadormarcador del intercambio

entre el LCR y el plasmaCuantificableCuantificable por métodos

específicos y con buena calidad metrológica.

VR: 120-320 mg/LSíntesis hepáticaIntegridad de la BHE:Integridad de la BHE:

)/()/(

lgAlbslmgAlbQAlb LCR

=

INMUNOGLOBULINASINMUNOGLOBULINAS

AumentoAumento CCIgIg en LCRen LCRo Aumento Ig en sueroo Alteración de la BHE o Aumento de ss. local

PROCEDENCIA PROCEDENCIA ::Razón de IgGRazón de IgG y diversos índicesíndiceso Permiten conocer si existe un ↑ss.

Intratecal de las Ig.oo IgGIgG: presencia y actividad de LB

locales (E. desmielinizantes).oo IgMIgM: aparición más precoz en la

RI: diagnóstico y seguimiento de procesos infecciosos e inflamatorios del SNC.

oo IgA:IgA: ofrece poco valor clínico en enfermedades neurológicas.

ORIGENORIGENo Plasmao Ss. intratecal muy baja

CONCENTRACIÓNCONCENTRACIÓNo IgG < 40 mg/Lo Otras Ig muy inferior

Separación por electroforesiso β1 TRF: nativanativao β2 TRF: TRF: TRF-- ττ

Secreción: TRF-τ » posible contaminacicontaminacióón n por LCR.Concentración elevada en ciertas E. neurológicas.

TRF nativa:TRF nativa: isoforma tetrasializadatetrasializadamayoritaria en suero y en LCR.

TRFTRF-- ττ:: isoforma desializadadesializadapresente en LCR (C ≈ 15 - 20% del total).

TRANSFERRINA DESIALIZADATRANSFERRINA DESIALIZADA

ORIGEN:ORIGEN: degradación de las vainas de mielina.Es liberada al espacio extracelular ⇒ LCR:CUANTIFICACIÓNCUANTIFICACIÓN1) Seguir la actividad de la EM 2) Ayudar en el diagnóstico de la EM 3) Asistir en el diagnóstico de la EM en el 5-10% pacientes en

los cuales las bandas oligoclonales no aparecen nunca.

PROTEÍNA BÁSICA DE LA MIELINAPROTEÍNA BÁSICA DE LA MIELINA

OTRAS PROTEÍNASOTRAS PROTEÍNAS

ProteProteíína na ββ--trazatraza: diagnóstico diferencial de rinorreas y otorreasProteProteíína C reactivana C reactiva: diagnóstico diferencial de meningitis bacterianas y víricasCistatinaCistatina (proteína γ-traza)ββ22--microglobulinamicroglobulina: situaciones asociadas con activación o proliferación de linfocitos en SNC (linfoma metastásico)AstroproteAstroproteíínana: tumores glialesFibronectina Fibronectina FerritinaFerritinaProteProteíína precursora del na precursora del amiloideamiloide-- ββPPééptidosptidos

ESPÉCIMENESPÉCIMEN

La medición debe realizarse de manera inmediatainmediata después de la recepción de la muestra.Si se emplea electroforesis convencional para el estudio cualitativo, el LCR debe concentrarseconcentrarse entre 50 y 100 veces (ultrafiltración) hasta C≈25–40 g/L.Conservación: hasta 3 días a 2 – 8 ºCObtención de muestras simultáneas de suero y LCR :• Investigar la presencia de bandas oligoclonales• Para calcular los distintos índices

RELACIÓN ENTRE LAS PROTEÍNAS ESPECÍFICAS RELACIÓN ENTRE LAS PROTEÍNAS ESPECÍFICAS DE LCR Y DEL SUERODE LCR Y DEL SUERO

Existen varias fórmulas que permiten evaluarevaluar el estado de la BHEestado de la BHE y la ss. intratecalss. intratecal de Ig:

o Cociente de albúmina.o Razón de IgGo Indice de Link o de IgGo Indice de Tourtellotte

Máxima utilidad cuando nono queda demostrada lademostrada lapresencia de bandas oligoclonalespresencia de bandas oligoclonales en el LCR mediante estudios electroforéticos.

RECOMENDACIONES Y CONCLUSIONESRECOMENDACIONES Y CONCLUSIONES

o Escasamente útil para establecer un diagnóstico diferencial entre E. neurológicas.

o Diagnóstico diferencial situaciones que conducen a inflamación meníngea o a alteraciones del libre flujo de LCR.

o Diagnóstico diferencial Meningitis• M.Bacterianas: Cproteína >1,5 g/L (LCR)• M.Víricas: sólo 1% Cproteína >1,7 g/L (LCR)• La Cproteína (LCR) puede no estar elevada al inicio de

distintos tipos de meningitis.

Medición de la Cp en LCR:

o Imprescindiblemprescindible para confirmar la ss. intratecal de Ig que se producen en la EM (método (método separaciónseparación proteica) proteica)

o La EEF convencionalEEF convencional del LCR concentrado: detección de b. oligoclonales.

o Inmunofijación: confirmación de B.oligoclonales e identificación de Ig.

La detección de B. Oligoclonales en LCRLa detección de B. Oligoclonales en LCR::

Para confirmar la ss.intratecal de Ig:Para confirmar la ss.intratecal de Ig:

o Estudio electroforéticoo Análisis cuantitativos de Ig :

- específicos- calidad metrológica

MÉTODOS DE SEPARACIÓN PROTEICA.MÉTODOS DE SEPARACIÓN PROTEICA.

Finalidad: detección de bandas oligoclonales.Procedimientos más utilizados para su fraccionamiento:

• Electroforesis en acetato de celulosa o el gel de agarosa –seguida de inmunofijación- o en gel de poliacrilamida.

• Isoelectroenfoque en gel de agarosa o en gel de poliacrilamida..

• Electoctroforesis capilar

ELECTROFORESISELECTROFORESIS

3 - 12γ-globulina8 - 18β-globulina4 - 12α2-globulina2 - 7α1-globulina

56 - 76Albúmina2 - 7Prealbúmina

% respecto a proteína total

Fracción

Intervalos de referencia electroforesis de proteínas en LCR.

Proteinograma LCR

ELECTROFORESISELECTROFORESIS

ProteinogramaProteinograma normalnormalen LCRen LCR

ProteinogramaProteinograma patológico patológico en LCRen LCR

INMUNOFIJACIÓNINMUNOFIJACIÓN

Inmunonefelometría / InmunoturbidimetríaGammapatías monoclonales:Gammapatías monoclonales:

Un solo clon de cUn solo clon de céélulaslulas. de plasma produce elevadoselevados nivelesde Ig de una sola claseIg de una sola clase o tipo:o Benignaso Malignas: mieloma múltiple, macroglobulinemia

WaldeströmGammapatías policlonales:Gammapatías policlonales:

Debido a desdesóórdenes clrdenes clíínicosnicos(E. crónica del hígado, desórdenes de colágenos, artritis reumatoide e infecciones crónicas).

En la En la Esclerosis múltipleEsclerosis múltiple::El patrón de B. Oligoclonales en el LCR, es característico decaracterístico de

cada pacientecada paciente y permanece inalterable en el tiempoinalterable en el tiempo.La concentración de Ig en el LCR, puede afectarsepuede afectarse por

efectos del tratamiento.

Pérdida de LCR en rinorreas u otorreasPérdida de LCR en rinorreas u otorreas::Demostrar presencia de transferrina-τ : m.separacim.separacióón proteica.n proteica.Procesamiento en paraleloProcesamiento en paralelo del LCR y del suero del paciente.

Electroforesis bidimensionalElectroforesis bidimensional::Péptidos (LCR) ≈ cuadros neuropsiquiátricos.

EtiologíaMejoran dignóstico y seguimiento.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Neonatos 1mes - 5años 5 - 19 años <= 65 años > 65 años

S. agalactiae.

S. Pneumoniae

N. Meningitidis

E. coli.

H. influenzae

L. monocytogenes

Causas de meningitis más frecuentes según la edadMICROBIOLOGÍA DEL LCR

ANALISIS MICROBIOLÓGICOTINCIONES:

-Tinción de GRAM: 60-80 % sensibilidad

Neisseria meningitidis Neumococos

CULTIVOS EN MEDIOS ADECUADOS: Permite un uso adecuado de antibióticos y de determinar su patrón de sensibilidad. (AGS, AG Chocolate y Schaedler)

PRUEBAS SEROLOGICAS: - No dependen de bacterias viables para resultados positivos- Son especialmente útiles cuando el GRAM es negativo- Test simples con gran disponibilidad en los laboratorios.- Latex o pruebas de aglutinación: Ej. Cripto-Latex en LCR,

VDRL en LCR para neurosífilis, Latex para Brucella, etc

OTRAS TINCIONES:

- Ziehl-Nielsen o Auramina para Mycobacterium Tb- Tinta China para criptococo.

PRUEBAS MOLECULARES: Pruebas de Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR)

para la detección de: o Virus: Herpes: Simplex, V. Zoster, Epstein Barr; enterovirus, adenovirus, citomegaloviruso Bacterias: N. meningitidis, H influenzae, MicobacteriumTb, o de MO de recuperación difícil con los métodos convencionales

VENTAJAS vs DESVENTAJAS:Sensibilidad y Especificidad mayor de 90%.Posibilidad de detectar varios MO por una PCR múltipleMétodos comercialesMétodos de extracción no automatizadosDificultades para la estandarización y cuantificaciónAusencia de gran disponibilidad debido a su coste.

Espectro-fotometría

Normal o Au-menta

Aumen-ta

25-1000Xanto-crómico

HemorragiaSubaracnoi-

dea

Polis <4550-30040-400Ligera-menteturbio

Meningitisfúngica

<4550-300100-600ClaroMeningitistuberculosa

24 a 36h predomi-nio Polis

Normal30-1005-300Monos

Claro o ligera-mente turbio

Meningitisvírica

*90%Polis

<4080-50050010000*

TurbioMeningitisbacteriana

GlucosaProteínaCélulasAspectoPatología

LCR en diversas patologías

ANÁLISIS BÁSICO DEL LCRANÁLISIS BÁSICO DEL LCR

Relación al diagnósticoRelación al diagnósticopatológico en las demenciaspatológico en las demencias

RobinsonRobinson--AgramonteAgramonte MA, Hernández Díaz E, MA, Hernández Díaz E, RobinsonRobinsonAgramonteAgramonte J, Macías Betancourt R, J, Macías Betancourt R, GalvizoGalvizo R. R.

((RevRev MexMex NeurociNeuroci 2003)2003)

La RI humoral (SNC) muestra patrones de respuestapatrones de respuesta de síntesis intratecal de Ig: – Causa de la enfermedad– Fisiopatología de la enfermedad– Localización de la enfermedad

RESUMENRESUMEN

Patrones de respuesta para las 3 clases de Ig en 15 pacientes con distintos tipos de demencia.

Análisis:Análisis:– Estimación cuantitativa Ig y albúmina en suero y LCR– Reibergrama: razón albúmina y síntesis intratecal

Utilidad del análisis básico del LCR en diagnóstico diagnóstico patológico de E. neurológicas.patológico de E. neurológicas.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)

Es la más común y devastadora enfermedadneurodegenerativa

Características:Características:–Demencia progresiva entre quinta y sexta décadas de la vida–Historia familiar de HAD–EA esporádica de comienzo tardíoDiagnóstico clínico:Diagnóstico clínico:–Exclusión de otras enfermedades demenciales–Marcadores neuroquímicos: estadíos tempranos, información.–Vías que facilitan el análisis de marcadores neuroquímicos.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA)

1. Neuroimagen

2. Marcadores sistémicos (sangre o células sanguíneas)

3.3. Líquido cefalorraquídeoLíquido cefalorraquídeo:: exclusión diagnóstica de otras demencias

– Evaluación en la funcionalidad de BHE– Síntesis intratecal de Inmunoglobulina:

• incremento del índice de IgG e IgM• presencia de bandas oligoclonales específicas en LCR

Vías que facilitan el análisis de marcadores Vías que facilitan el análisis de marcadores neuroquímicosneuroquímicos

MATERIALES Y MÉTODOSMATERIALES Y MÉTODOS

PACIENTES

8 8 EE..AAlzheimer lzheimer (EA)(EA) (4 M, 59-70 a; 4 H, 62-71 a)6 6 Demencia vascular Demencia vascular (DV)(DV) (5 M, 52-65 a; 1 H, 59 a)1 1 Demencia 2ª Demencia 2ª neurosífilisneurosífilis (DSNS)(DSNS) (47 a)8 Sujetos controles8 Sujetos controles (4 M, 56-61 a; 4 H, 58-67 a) (sometidos a intervención quirúrgica por enfermedades no neurológicas)

“En todos los casos se obtuvo el consentimiento informado para su inclusión en el estudio”

Evaluación de LCR y suero de 15 pacientes Evaluación de LCR y suero de 15 pacientes con con dignósticodignóstico de demenciade demencia

MATERIALES Y MÉTODOSMATERIALES Y MÉTODOS

Criterios DiagnósticoCriterios DiagnósticoDiagnóstico “EA probable”: criterios internacionalmente aceptados de la NICDS-ADRDA Work GroupDiagnóstico ”D.Vascular probable”: criterios internacionalmente aceptadosDiagnóstico DSNS: estudios serológicos y del LCR (serología reactiva 1:128 y VDRL LCR 1:512)

Criterios de exclusiónCriterios de exclusiónPacientes o controles excluídosexcluídos: historia de trastornos

cognitivos o enfermedad orgánica crónica con repercusión sobre el SNC o niveles elevados de PCR

PROCEDIMIENTO ANALITICOPROCEDIMIENTO ANALITICO

Determinación de la concentración de albúmina, IgG, IgAe IgM en LCR y suero (Inmunonefelometría).Detección de bandas oligoclonales(Focalización isoeléctrica en agarosa).Síntesis intratecal IgA, IgG, IgM:– Incremento fracción intratecal de Ig sintetizada en SNC

(Reibergrama)– Detección de bandas oligoclonales restringida al LCR:

indicativo de síntesis intratecal (criterios “Grupo de Expertos de Europa”)

CUANTIFICACIÓN DE PROTEÍNASCUANTIFICACIÓN DE PROTEÍNAS

REIBERGRAMAREIBERGRAMA

“Formulación más integral para la determinación cuantitativa de Ig localmente sintetizadas en SNC”QIgG (IgG LCR/Suero)QAlb (Albúmina LCR/Suero)Evaluación de la función de la barrera LCR/sangre

Diferencia la fracción de IgG del cerebro de la IgG presente en el LCR de la sangre.

Síntesis intratecal: FI>10%

EDADQAlb

40-60 años8,0x10 -315-40 años6,5x10 -3

4meses-15años5,0x10-3

REIBERREIBERGRAMAGRAMA

En el diagrama se representan 5 rangos1. Rango normal2. Disfunción pura de la barrera3. Disfunción de la barrera sangre/LCR

más síntesis de IgG en SNC4. Síntesis intratecal IgG en SNC sin

disfunción de la barrera sangre LCRValores en el área 5 indican error

metodológico

RESULTADOSRESULTADOS

E.A D.V. DSNS

E.A. y D.V no mostraron ss. intratecal Ig; sí DSNS

Incremento de la razón albúmina en D.V. (QAlb = 12.6 x10-3) en ausencia de ss. Intratecal

D. 2ª Neurosífilis (DSNS):o Ss. intratecal IgG: 63%o Ss. intratecal IgM: 90%o Presencia B.O.de IgG en LCR.o Patrón de comportamiento de la forma parenquimatosa de la enfermedad Patrón del Reibergrama para cada tipo de demencia

Respuesta para las diferentes Respuesta para las diferentes clasesclases de inmunoglobulinasde inmunoglobulinas

DISCUSIONDISCUSION

Patrones de ss. Ig

Dependen de causa, fisiopatología y localizaciónenfermedadAsocian patrón de respuesta con fisiopatología, y no con curso agudo o crónico de la enfermedadReciente herramienta adicional para el diagnóstico de E. neurológicas, incluídas las demencias.El patrón de respuesta observado en este trabajo concuerda con reportes de otros autores.

“Análisis inmunológico del LCR útil en diagnóstico de exclusión en diagnóstico de exclusión en el síndrome el síndrome demenciademenciall

complementario al estudio “ in vivo” de otros marcadores más específicos

detectables en este fluído

GraciasGracias

VALORES DE REFERENCIA PARA EL LCRVALORES DE REFERENCIA PARA EL LCR