Por qu las clulas tumorales escapan del Sistema Inmune

Beatriz Lamus

Elena Muoz

Seminario 5

Por qu las clulas tumorales escapan del Sistema Inmune?

Introduccin.

Los tumores malignos o cncer, proliferan de forma incontrolada invadiendo tejidos normales y metastatizan con frecuencia, proliferando en tejidos diferentes de aquellos en los que se origin el tumor.

Todo tumor supone un fracaso de la capacidad defensiva del sistema inmune. Adems estudios realizados in vitro han demostrado que los LT y LB encargados de desencadenar la ofensiva cuando detectan una presencia extraa, se muestran reticentes a actuar, an despus de que han reconocido los antgenos tumorales.

Estos Ag tumorales son molculas expresadas por las clulas tumorales asociadas a los procesos de transformacin maligna.

Existen observaciones histolgicas que sugieren que los tumores son inmunognicos, como es el caso de:

Presencia de infiltrados mononucleares compuestos por LT, clulas NK y M rodeando los tumores, los cuales pueden aparecer en cualquier lugar de lesin tisular, pero son ms frecuentes alrededor de ciertos tipos de tumores.

Hallazgo frecuente de proliferacin linfocitaria en los ganglios linfticos que drenan los lugares en los que crecen los tumores.

Aparicin de signos de los efectos de las citocinas, como es una mayor expresin del MHC y de ICAM-1, lo que sugiere el que se est produciendo una respuesta inmune activa.

Si las clulas cancergenas expresan a menudo molculas que actan como Ag en el husped, el S.I. podr reconocer y destruir estas clulas anormales antes de que crezcan y se conviertan en tumores, o bien podr matar tumores ya formados ( esta funcin terica del S.I. se llama INMUNOVIGILANCIA.

Es eficaz la inmunovigilancia? Comprobamos que en las inmunodeficiencias aumenta la frecuencia de tumores, es ms, ciertos tumores aparecen casi exclusivamente en las inmunodeficiencias. Se puede concluir que la inmunovigilancia es eficaz. Sin embargo, el hecho de que en individuos inmunocompetentes se produzcan tumores cancerosos mortales indicara que la eficacia es parcial. Por qu? Puede deberse a la seleccin de clones de clulas tumorales capaces de escapar del sistema inmune?

Antgenos tumorales.

El crecimiento anormal de los tumores es el reflejo de alteraciones complejas que dan lugar a la expresin de genes mutados o virales, a la expresin incontrolada de genes normales, o a ambos procesos.

Entonces segn esto podemos deducir que las clulas cancerosas podran expresar protenas que o bien no expresan en absoluto las clulas normales o bien lo hacen pero en cantidades muy bajas. Por tanto estas protenas pueden parecer extraas al husped del tumor porque nunca se expresaron en los tejidos propios antes de la aparicin del tumor, o se expresaban en una cantidad suficientemente baja para no inducir tolerancia. Por tanto estas protenas pueden estimular las respuestas inmunitarias especficas frente a las clulas tumorales y adems las protenas de superficie peculiares de los tumores pueden servir como objetivo de los efectores de la inmunidad natural, como las clulas NK a travs del mecanismo ADCC.

Tambin existen muchos Ag tumorales que son reconocidos por los LT, pues estos Ag son protenas celulares que se han procesado y presentado como complejos pptido - MHC a LTH o a LTC.

Pptido endgeno - MHC I ( LTC. Pptido exgeno - MHC II ( LTH.

Por otro lado algunos Ag tumorales pueden detectarse mediante Ac producidos a partir de la inmunizacin de un animal de una especie con clulas tumorales de otras especies. Estos Ac pueden posteriormente usarse para identificar molculas diferentes expresadas en la superficie de las clulas tumorales. Hay que tener en cuenta que estas molculas no necesariamente han de estimular repuestas inmunitarias en el husped del tumor, pero los Ac que se unen a ellas tienen un valor potencial en el diagnstico y tratamiento de los tumores.

Antgenos oncofetales.

Son protenas que se expresan normalmente en los tejidos en desarrollo (fetales), pero no en los tejidos adultos. Estos Ag se expresan en las clulas tumorales debido a la desrepresin de genes por mecanismos desconocidos.

La importancia de estos Ag es que proporcionan marcadores que ayudan al diagnstico del tumor. Adems se ha visto que la expresin de estos Ag en seres adultos no se limita estrictamente a los tumores. Y hemos de terne en cuenta que los Ag oncofetales no son antignicos para el husped ya que se expresan como protenas durante el desarrollo.

Glucoprotenas alteradas y Ag glucolipdicos.

La mayor parte de los tumores experimentales y humanos expresan glucoprotenas o glucolpidos de superficie anormales como consecuencia de la adicin secuencial de hidratos de carbono a las molculas proteicas o lipdicas normales.

Algunos aspectos del fenotipo maligno de los tumores, como es la invasin tisular y el comportamiento metastsico, pueden ser en parte una funcin de una alteracin de las propiedades de la superficie celular, resultado de la sntesis anormal de glucolpidos y glucoprotenas.

Antgenos especficos de tejidos en clulas tumorales.

Los tumores que surgen a partir de ciertos tejidos expresan a menudo los Ag de diferenciacin de estos tejidos. Debido a que estos Ag son parte de las clulas normales no estimulan respuestas inmunitarias contra los tumores que los expresan.

Estos Ag son usados como marcadores diagnsticos del tejido de origen del tumor.

Mecanismos efectores en la inmunidad antitumoral.

Linfocitos T.

Las clulas efectoras de esta respuesta son predominantemente los LT CD 8+ (LTC), responsables de la muerte de clulas infectadas por virus y de clulas tumorales.

Los LTC ejercen su funcin reconociendo y destruyendo aquellas clulas que expresan en membrana pptidos EXTRAOS en el seno de molculas MHC I.

Aunque los LT CD4+ (LTh) no suelen ser citotxicos frente a los tumores, pueden intervenir en estas respuestas proporcionando citocinas para un desarrollo eficaz de la respuesta de los LTC.

Los LTh activados por Ag tumorales pueden secretar TNF(factor de necrosis tumoral) e IFN - ( (interfern - (), que pueden aumentar la expresin de MHC I en las clulas tumorales y la sensibilidad de stas a la lisis por LTC.

Clulas NK.

Son clulas efectoras de las respuestas inmunitarias natural y adquirida frente a los tumores. Utilizan los mismos mecanismos lticos que los LTC para matar a las clulas, peor no expresan TCR para el Ag, pero presentan dos tipos de receptores que determinan las clulas que sern o no lisadas por las clulas NK. Estos receptores son activadores e inhibidores de la accin ltica. Los receptores activadores (RFC de IgG o receptor NKR-PI) interaccionan o bien con la regin FC de IgG (mecanismo ADCC) y/o con oligosacridos ampliamente distribuidos, y los inhibidores (KIR, CD94/NKG2) interaccionan con molculas HLA-I. De manera que cuando los que actan son los receptores activadores se produce la lisis de la clula, mientras que si son los inhibidores, a pesar de que estn tambin interaccionando con sus ligandos los activadores, prevalecer la accin de los primeros. De este modo quedan protegidas las clulas que expresan en su superficie HLA-I y son lisadas aquellas que expresan o ninguna o muy pocas molculas HLA-I (como es el caso de algunas clulas tumorales).

Esto hace que las clulas NK circulen activadas, es decir, son citolticas de manera natural, y hemos de tener en cuenta que la capacidad tumoricida de las clulas NK aumenta con las citocinas y los interferones, como son: el TNF, la IL-2 y la IL-12, por lo que su actuacin depender en cierto modo de la estimulacin de LTH y M para producir estas citocinas.

Las principales clulas diana de las clulas NK son clulas infectadas por virus y ciertas lneas de clulas tumorales, especialmente de tumores hematopoyticos (es decir, leucemias y linfomas).

Macrfagos.

Los M son mediadores celulares potencialmente importantes en la inmunidad antitumoral. Existen varios mecanismos de agresin de los M a las clulas tumorales diana (son los mismos que usan contra microorganismos infecciosos).

Liberacin de enzimas lisosomales.

Mecanismos Liberacin de metabolitos reactivos del O2.

Liberacin de xido ntrico (en ratones).

Los M activados secretan TNF (=TNF-(). Esta molcula es uno de los principales componentes de la muerte de tumores mediada por los M.

El TNF mata algunos tumores tumores por 3 mecanismos distintos:

La unin de TNF a receptores de superficie de alta afinidad resulta altamente txica para la clula tumoral.

NOTA: Las clulas normales responden al TNF sintetizando superxido dismutasa, la cual participa en la inactivacin de los radicales libres. Por contra las clulas tumorales no sintetizan esta enzima y como consecuencia de la unin del TNF resulta altamente txica para ellas, ya que son incapaces de inactivar los radicales libres.

Induciendo apoptosis por un mecanismo similar al de FasL (ver linfocitos Tc)

El mecanismo ms importante, con diferencia, es el relacionado con su funcin proinflamatoria, movilizando varias respuestas del husped. Inicia una reaccin inflamatoria, acumulando clulas y molculas del sistema inmune en las zonas del tumor accesibles por los vasos sanguneos, igual que hara frente a una infeccin p.ej. bacteriana. Como corolario puede concluir en la trombosis de los vasos y la consecuente necrosis isqumica del tumor.

Mecanismos de los tumores para evadir el sistema inmunitario.

Aunque los tumores malignos pueden expresar Ag proteicos que son reconocidos como extraos por el husped, y aunque la inmunovigilancia puede limitar el crecimiento de los tumores, est claro que el sistema inmune NO EVITA LA FRECUENTE RECURRENCIA DEL CNCER HUMANO.

El proceso de evasin llamado tambin escape del tumor, puede ser el resultado de diversos mecanismos:

1. Reduccin de la expresin de MHC-I en clulas tumorales para impedir la formacin de complejos entre MHC-I y el Ag tumoral que puedan ser reconocidos por los LTC.

La expresin aumentada de MHC-I en clulas tumorales in vitro aumenta su susceptibilidad a la lisis por LTC y reduce la tumorigenicidad.

Algunos estudios han observado, sin embargo, que cuando el nivel de expresin de un amplio nmero de clulas tumorales experimentales y humanas se compara con la proliferacin in vivo de esas clulas, no existe una clara correlacin, pues se ha visto que los tumores metastsicos, que probablemente han eludido el ataque inmunitario, no expresan ni ms ni menos protenas del MHC que los tumores no metastsicos.

2. La mayor parte de las clulas tumorales no expresan MHC-II por lo que no pueden activar directamente los LTH especficos para el tumor.

La activacin de los LTC antitumorales depende en parte de las seales derivadas de los LTH (de las citocinas liberadas por estos LT). Si las APC no infiltran adecuadamente estos tumores, y no captan ni presentan Ag tumorales activando los LTH, no se producir la mxima diferenciacin de los LTC antitumorales y la respuesta no ser efectiva.

3. Falta de coestimulacin en las clulas tumorales puede interferir en la activacin de la clula T.

En este caso aunque los tumores expresen los complejos pptido-MHC reconocidos por los LT, la mayor parte de los tumores derivan de tejidos que no expresan coestimuladores que aporten 2as seales para la activacin del LT. Adems la activacin del LTC puede necesitar la coestimulacin de molculas de superficie celular que no estn presentes en las clulas tumorales.

LT APC LFA-1 ICAM-1

Molc. coestimuladoras ms importantes ICAM-1 LFA-1

CD28 CD80

CD2 CD58

NOTA: las molculas de ambas columnas se encuentran en la superficie o bien del LT o de la APC, e interacciona la de una columna con la de la otra.

Cuando CD80 (molcula de la APC) se une a CD28 de un LT que est interaccionando con el MHC-ll de la APC por su TCR se generan seales que aumentan la transcripcin del gen de la IL-2 , el cual hace que se de la proliferacin de los LT.

La presentacin de Ag tumorales a los LT en ausencia de coestimuladores puede inducir la tolerancia perifrica (anerga clonal) de los LT especficos de tumores.

La tolerancia inmunitaria es el resultado de 2 posibles consecuencias de los clones de LB o de LT con el Ag especfico:

Eliminacin clonal ( muerte celular.

Anergia clonal ( inactivacin funcional sin muerte celular, que a su vez puede producirse:

Prdida de la expresin del receptor.

Prdida de la capacidad de respuesta frente al Ag.

4. Los productos tumorales pueden suprimir las respuestas inmunitarias antitumorales ( Ej: TGF-( (factor de crecimiento tumoral ().

El TGF-( es un producto tumoral inmunosupresor secretado en gran cantidad por muchos tumores y que inhibe una amplia variedad de funciones linfocticas y macrofgicas. Lo que hace es inhibir fundamentalmente tanto a LB, a LT y la activacin de los M.

NOTA: El TGF-( tambin es producido por los LTH actuando en este caso como regulador negativo de las respuestas inmunitarias.

5. Inmunidad neonatal

Un husped puede mostrarse tolerante a ciertos antgenos tumorales por haber sido expuesto a ellos durante el periodo neonatal o porque la clula tumoral presente sus antgenos al sistema inmune de una forma tolerognica. Esto se ha demostrado en ratones con tumores causados por el virus del tumor de mama mrido, en los que se observ que el virus provocaba tumor en los adultos que haban adquirido la infeccin viral en fase neonatal. De forma que mientras dicho tumor no era reconocido por el sistema inmune de estos ratones, al ser transplantado a ratones adultos singnicos (con el mismo complejo de histocompatibilidad) libres de virus, resultaba ser muy inmunognico.

Otro ejemplo de la inmunidad inducida en el periodo neonatal se ve en ratones transgnicos-SV40. Las cepas que expresan genes vricos en las primeras fases de su desarrollo, tienen una alta incidencia de tumores y no tienen respuesta inmunitaria frente al antgeno vrico SV40. Mientras que ratones transgnicos en los que se retrasa la expresin de dichos genes no toleran dicho antgeno.

6. Se realiza una seleccin de clulas mutantes que no expresan ms complejos pptido-MHC.

En la actualidad se ha podido ver que las clulas tumorales son tan inteligentes que son capaces de camuflarse perdiendo las seas de identidad de los antgenos HLA, de manera que nuestro sistema inmunolgico no es capaz de detectar este tumor. Esta ausencia de presentacin de HLA parece estar relacionada con mutaciones producidas en los intrones que codifican para estas molculas ( de hecho, un grupo de investigacin ha demostrado que una protena llamada PML desencadenada por un proto-oncogn, induce la expresin de las molculas de la clase l y una disfuncin de esta protena puede capacitar al tumor para ocultarse del sistema inmune).

Dada la elevada tasa de mitosis de las clulas tumorales y su inestabilidad gnica, las mutaciones son muy probables y todas aquellas que impliquen cambios en genes cuyos productos sean necesarios para la presentacin de los pptidos antignicos sern seleccionadas por inmunoseleccin.

Tambin se ha visto en estudios realizados sobre el gen de la (-2 microglobulina (cadena del HLA-I necesaria para la expresin en membrana del HLA-l), que su alteracin puede suponer una ventaja para el crecimiento tumoral. Esto es importante porque se ha demostrado que los tumores que por haber sufrido este tipo de mutaciones han perdido antgenos que eran reconocidos especficamente por clones de linfocitos Tc, tienen una mayor proliferacin y un mayor potencial metastsico.

Hay que destacar que la prdida de expresin de molculas MHC-I convierte a las clulas tumorales en dianas de las clulas NK. Sin embargo, por razones poco claras, las clulas NK son extraordinariamente eficaces in vitro frente a clulas tumorales pero poco in vivo.

7. La modulacin antignica

Consiste en la prdida de expresin en superficie de los antgenos tumorales debido a la unin a anticuerpos. Este efecto se produce debido a endocitosis o desprendimiento de complejos antgeno-anticuerpo y si el que lo causa es un anticuerpo antitumoral que no fija el complemento, puede proteger a las clulas tumorales de otros anticuerpos que s lo activan, induciendo la lisis de esas clulas..

La modulacin antignica supone un importante problema en los intentos de tratamiento con Ac-antitumorales (inmunoterapia pasiva).

8. El crecimiento exponencial de las clulas tumorales.

La cintica de crecimiento tumoral, puede permitir que se llegue el tumor a hacer resistente antes de que pueda ser detectado por el sistema inmune provocando una respuesta eficaz. Esto se ha demostrado al comprobar que si se implantan un pequeo nmero de clulas tumorales en un husped, pueden dar lugar al desarrollo de cnceres mortales porque no son rechazadas por el sistema inmune, mientras que implantes ms grandes del mismo tumor son rpidamente rechazados.

La explicacin de este fenmeno es que pequeas dosis de antgenos tumorales no llegan desencadenar respuesta y una vez que la dosis es la suficiente como para alertar al sistema inmune, el tumor ya ha desarrollado mecanismos de resistencia como mutaciones en los genes que codifican los antgenos que disminuyen la probabilidad de que sean reconocidos.

9. Produccin de factores bloqueantes que interfieren con las respuestas inmunitarias.

Se ha propuesto que los antgenos que se desprenden de los tumores o los complejos Ac-Ag tumoral podran actuar como agentes bloquentes de la respuesta inmune pero no se conocen bien los mecanismos.

10. Enmascaramiento antignico

Consiste en el hecho de que los Ag de superficie de la clula tumoral pueden esconderse del S.I mediante molculas del glucoclix y a esto puede deberse que las clulas tumorales expresen ms molculas de glicoclix que las normales. Otra forma de ocultamiento que tambin pueden emplear es la activacin de la cascada de coagulacin para quedar envueltas en una cpsula de fibrina.

Tambin se ha podido ver que el VEGF (factor de crecimiento endotelial) que segregan las clulas tumorales mamarias, y que actua como factor angiognico, facilita que el tumor cree sus propios vasos a su alrededor para crecer e invadir distintas partes del organismo, est construyendo un escudo que le hace inaccesible al ataque inmune, a travs de la inhibicin de las clulas antitumorales (en concreto de las clulas dendrticas).

Hasta ahora hemos expuesto una serie de mecanismos que emplean las clulas tumorales para eludir el sistema inmune y no ser eliminadas, pero las clulas cancerosas han demostrado adems otro tipo de resistencia, resistencia al tratamiento.

En general, los enfermos con cncer son tratados con una serie de drogas (quimioterapia) que persiguen la destruccin de las clulas tumorales al penetrar en ellas, pero las clulas tumorales se ha visto que adquieren resistencia a diversos agentes quimioteraputicos, por lo que uno de los principales objetivos de la investigacin molecular en la actualidad es el aislamiento y caracterizacin de los genes que codifiquen protenas asociadas con estos fenmenos de resistencia.

La resistencia de ciertos tipos de cnceres a ciertas drogas podra deberse a que esas clulas tumorales tienen modificados varios procesos celulares distintos:

Se producen cambios en esas clulas que les permitan una detoxificacin ms eficaz, que les permita metabolizar rpidamente el veneno que se les suministra.

Se alteran las dianas de las drogas o el metabolismo celular de las mismas.

Consiguen disminuir la concentracin celular de las drogas, bien porque disminuyen la entrada de la sustancia en el interior celular, bien porque aumentan o mejoran los mecanismos para su expulsin.

Fallos en la induccin de la apoptosis.

Un ejemplo de un mecanismo bastante comn de resistencia que est siendo muy estudiado, es la expresin de la P-glicoprotena que se ha observado en muchas lneas celulares tumorales.

Al parecer esta protena acta bombeando las drogas hacia el exterior por lo que disminuye su concentracin interna y por tanto su efecto, adems se ha comprobado qu influencia la locomocin celular y la adhesin celular lo cual hace ms agresivo al tumor.

Adems de esta glicoprotena, se han descubierto muchas otra cuya expresin produce un fenotipo similar de resistencia y este es un campo en el que queda mucho por hacer y por investigar, ya que un mejor conocimiento de los mecanismos de resistencia nos podra dar la clave en la lucha contra el cncer.