Porfirias
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OBJETIVOS
Entender qué son las Porfirias
Conocer los distintos tipos de Porfirias y sus clasificaciones
Reconocer sus principales características y cómo realizar su estudio básico
Proponer un enfrentamiento
DEFINICIÓN
las Porfirias son un grupo heterogéneo de enfermedades metabólicas, generalmente hereditarias, ocasionadas por deficiencia en las enzimas que intervienen en la biosíntesis del grupo HEME
“Se caracterizan por una sobreproducción y acúmulo de Porfirinas y de precursores como ALA y PBG.”
INTRODUCCIÓN
Problema INFRECUENTE prevalencia variable
Se distinguen 7 tipos principales con diferentes clasificaciones
Mayoría son hereditarias generalmente desencadenadas por factores adquiridos
Ataques agudos se asocian a morbimortalidad considerable
Familiares de un paciente con ataque agudo deben someterse a estudio
INTRODUCCIÓN
1. Autosómicas dominantes muestran una penetrancia clínica baja 80% asintomáticos latente o presintomático Remisión
Síntomas inespecíficos frecuentemente sub-diagnosticadas
HEME ALAȢ4 PBG
HYDROXYMETHYLBILANE
URO GEN I
COPRO GEN I
URO GEN III
COPRO GEN IIICOPRO GEN IX
PROTO GEN IX
HEPATOCITOS ERITROBLASTOS MO
Cadena de síntesis del grupo HEME
SIN SÍNTOMAS FOTOCUTÁNEOS
ACUMULAN PRECURSORES DE
PORFIRINAS
ACUMULAN PORFIRINAS
CON SÍNTOMAS FOTOCUTÁNEOS
CLASIFICACIÓN I
ERITROPOYÉTICAS
HEPÁTICAS
PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA (PEC)
PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICA (PPE)
AGUDAS
CRÓNICAS
PLUMBOPORFIRIA
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI)
COPROPORFIRIA HEREDITARIA (CPH)
PORFIRIA VARIEGATA (PV)
PORFIRIA CUTÁNEA TARDA (PCT)
PORFIRIA HEPATOERITROPOYÉTICA (PHE)
CLASIFICACIÓN II
NEUROPSIQUIÁTRICAS
CUTÁNEAS
MIXTAS
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE (PAI)
PLUMBOPORFIRIA
PORFIRIA CUTÁNEA TARDA (PCT)
PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA (PEC)
PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICA (PPE)
PORFIRIA HEPATOERITROPOYÉTICA (PHE)
COPROPORFIRIA HEREDITARIA (CPH)
PORFIRIA VARIEGATA (PV)
PORFIRIAS AGUDASPLUMBOPORFIRIA
Porfiria deficiente en ALA-deshidratasa o Porfiria deficiente en ALA-deshidratasa o PLUMBOPORFIRIAPLUMBOPORFIRIA
ALA DESHIDRATASA
2
Más rara de las porfirias sólo 7 casos reportados en el mundo
Autosómica recesiva Déficit de Ac. delta-amino levulínico deshidratasa (ALAD)
Portadores genéticos (heterocigotos) llegan hasta el 2% de la población Asintomáticos mayor riesgo de desarrollar la enfermedad si se exponen a
condiciones que la acción de la ALAD (ej: intox. por plomo)
Clínicamente indistinguible de PAI Aumento de excreción de ALA en orina 10-20 veces más que PBG
PORFIRIAS AGUDASPLUMBOPORFIRIA
PORFIRIAS AGUDASPORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
PORFIRIA AGUDA PORFIRIA AGUDA INTERMITENTEINTERMITENTE
PBG DEAMINASA
3
PORFIRIAS AGUDASPORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
Porfiria aguda más frecuente en el mundo excepto Chile y Sudáfrica
Autosómica dominante Déficit de Porfobilinógeno deaminasa (PBGD)
Generalmente se manifiesta después de la pubertad
Mujeres ˃ hombres, rara en niños
PORFIRIAS AGUDASPORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
SIN SÍNTOMAS CUTÁNEOS
Síntomas neuro-psiquiátricos:
Dolor abdominal Fiebre Nauseas – vómitos Constipación Dolor (espalda, brazos y piernas) Alteraciones mentales (alucinaciones, confusión) Debilidad muscular Hipertensión arterial - palpitaciones Convulsiones Orina rojiza HIPONATREMIA Parálisis respiratoria - coma – arritmias - muerte
PORFIRIAS AGUDASPORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
SIN SÍNTOMAS CUTÁNEOS
Síntomas neuro-psiquiátricos:
Dolor abdominal Fiebre Nauseas – vómitos Constipación Dolor (espalda, brazos y piernas) Alteraciones mentales (alucinaciones, confusión) Debilidad muscular Hipertensión arterial - palpitaciones Convulsiones Orina rojiza HIPONATREMIA Parálisis respiratoria - coma – arritmias - muerte
DrogasIngesta OH
TabacoIngesta calórica
InfeccionesStress
Hormonas
PORFIRIAS AGUDASPORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
DIAGNÓSTICO:
ALA (orina) 25-100 mg/día (20 veces) PBG (orina) 50 -200 mg/día ( 50-100 veces) PBGD ( 50% actividad ˂ en glóbulos rojos) PAI
Test Watson-Schwartz screening de PBG en orina Test de Mauzerall y Granick cuantitativo
Estudio DNA ideal para establecer portadores de gen PAI detección de mutaciones PBGD (S=95%, E=100%)
Confirman porfiria aguda
PORFIRIAS AGUDASCOPROPORFIRIA HEREDITARIA (CPH)
COPROPORFIRIA HEREDITARIA COPROPORFIRIA HEREDITARIA (CPH)(CPH)
COPROPORFIRINÓG. OXIDASA
6
PORFIRIAS AGUDASCOPROPORFIRIA HEREDITARIA (CPH) Muy rara
Autosómica dominante déficit de coproporfirinógeno oxidasa
Latente antes de pubertad, mujeres hombres˃
Síntomas iguales a PAI y plumboporfiria excepto por fotosensibilidad
ALA, PBG y uroporfirina en orina en ataques agudos normales remisión
Coproporfirina III en orina y heces 10-200 veces
Coproporfirina Protoporfirina˃
PORFIRIAS AGUDASPORFIRIA VARIEGATA (PV)
PORFIRIA VARIEGATA PORFIRIA VARIEGATA (VP)(VP)
PROTOTPORFIRINÓG. OXIDASA
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PORFIRIAS AGUDASPORFIRIA VARIEGATA (PV)
Autosómica dominante déficit de protoporfirinógeno oxidasa (PPO)
Más común en Sudáfrica (3/1000 habitantes)
Síntomas neuropsiquiátricos y cutáneos
ALA, PBG y uroporfirina en orina en ataques agudos normales en remisión
Coproporfirina en orina
Protoporfirina Coproporfirina ˃ en heces
Porfirinas biliares mayor riesgo de litiasis por pigmentos
Test más sensible es medir porfirina en plasma
PORFIRIAS AGUDAS TRATAMIENTO
Carbohidratos ev mínimo 300g al día
HEME arginato ev tto de elección 3 mg/Kg/día por 4 días
Tx hepático para las formas más severas
LHRH administración nasal o sc inhiben ovulación ataques perimenstruales
Analgesia opioides
Antieméticos ej: clorpormazina
PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA (PEC)
PORFIRIA ERITROPOYÉTCA PORFIRIA ERITROPOYÉTCA CONGÉNITA (PEC)CONGÉNITA (PEC)
UROPORFIRINÓGENO III
SINTETASA
4
PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA (PEC)
Muy rara (sólo 150 casos reportados en el mundo)
Autosómica recesiva déficit de uroporfirinógeno III sintetasa
Se manifiesta desde el nacimiento
Severas manifestaciones cutáneas
PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA (PEC)
Muy rara (sólo 150 casos reportados en el mundo)
Autosómica recesiva déficit de uroporfirinógeno III sintetasa
Se manifiesta desde el nacimiento
Severas manifestaciones cutáneas
Hematológico anemia hemolítica, hidrops fetal y esplenomegalia
Uroporfirina I y Coproporfirina I en orina, MO, GR, plasma y piel
Coproporfirina I en heces
ALA y PBG normales en orina
PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA (PEC)
• TRATAMIENTO:
Tx médula ósea fotosensibilidad y niveles de porfirinas
Hidroxiurea síntesis de porfirinas en MO
Carbón activado facilita la excreción fecal de porfirinas
PORFIRIA CUTÁNEA TARDA (PCT)
PORFIRIA CUTÁNEA TARDA PORFIRIA CUTÁNEA TARDA (PCT)(PCT)
UROPORFIRINÓGENO DECARBOXILASA
5
PORFIRIA CUTÁNEA TARDA (PCT)
Porfiria más frecuente en el mundo
Autosómica dominante déficit de uroporfirinógeno decarboxilasa (UROD)
Variante esporádica (adquirida) o PCT I Variante familiar (hereditaria) o PCT II Relación hasta 4:1
PORFIRIA CUTÁNEA TARDA (PCT)
DrogasIngesta OHEstrógenos
HD en pacientes IRCVHC y VIH
Fe Hemocromatosis
Porfiria más frecuente en el mundo
Autosómica dominante déficit de uroporfirinógeno decarboxilasa (UROD)
Variante esporádica (adquirida) o PCT I Variante familiar (hereditaria) o PCT II
DrogasIngesta OHEstrógenos
HD en pacientes IRCVHC y VIH
Fe Hemocromatosis
Porfiria más frecuente en el mundo
Autosómica dominante déficit de uroporfirinógeno decarboxilasa (UROD)
Variante esporádica (adquirida) o PCT I Variante familiar (hereditaria) o PCT II
PORFIRIA CUTÁNEA TARDA (PCT)
Uroporfirina I III, 7-carboxil-porfirina y coproporfirina en ˃orina
Isocoproporfirina en heces diagnóstico de PCT Actividad de UROD en 50% en glóbulos rojos (PCT tipo II) ALA y PBG normales TRATAMIENTO: Ferritina y Fe plasmático
pueden desarrollar cirrosis y Ca hepático
PORFIRIA HEPATOERITROPOYÉTICA (PHE)
PORFIRIA PORFIRIA HEPATOERITROPOYÉTICA (PHE)HEPATOERITROPOYÉTICA (PHE)
UROPORFIRINÓGENO DECARBOXILASA
5
PORFIRIA HEPATOERITROPOYÉTICA (PHE)
Muy rara
Variante recesiva de PCT tipo II (hereditaria) déficit de UROD
Se manifiesta en la niñez similar a CEP
Desarrollo de severa fotosensibilidad
Anemia hemolítica y esplenomegalia variable
PORFIRIA HEPATOERITROPOYÉTICA (PHE)
DIAGNÓSTICO:
Uroporfirina, 7-carboxil-porfirina y coproporfirina en orina Isocoproporfirina y coproporfirina en heces Zn-protoporfirina en eritrocitos ALA y PBG normales
TRATAMIENTO:
Porfirias No AgudasProtoporfiria eritropoyética (PPE)
PROTOPORFIRIA PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICA (PPE)ERITROPOYÉTICA (PPE)FERROCHELATASA
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PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICA (PPE)
Autosómica dominante déficit de ferrochelatasa
Síntomas cutáneos desde edades tempranas
Generalmente sin síntomas neurológicos
PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICA (PPE)
protoporfirina en eritrocitos, plasma, heces e hígado
Porfirinas en orina normales
Colestasia y daño hepático por acumulación de protoporfirina en estructuras hepatobiliares falla hepática severa
TRATAMIENTO:
β Caroteno mejora tolerancia al sol pero no niveles de porfirinas Colestiramina puede niveles de porfirinas en algunos pacientes
Síntomas cutáneos en zonas fotoexpuestas
AMPOLLAS, EROSIONES, CICATRICES
MEDICIÓN DE PORFIRINAS EN ORINA /HECES
NORMAL ELEVADO
PORFIRIA EXCLUIDA PORFIRIA
CUTÁNEA
MEDIR PORFIRINAS EN HECES PARA
DISTINGUIR PCT / PV / CPH
ATAQUES NEUROLÓGICOS AGUDOS
Con o sin síntomas cutáneos
Síntomas cutáneos en zonas fotoexpuestas
ERITEMA, EROSIONES, EDEMA
MEDIR PROTOPORFIRINA ERITROCITARIA
NORMAL ELEVADO
PPEEXCLUIDA PPE SE
CONFIRMA
MEDICIÓN DE PORFIRINAS EN ORINA, ALA Y PBG
NORMAL
PORFIRIA AGUDA EXCLUIDA
MEDIR PORFIRINAS EN HECES PARA EXCLUIR PV / CPH
EN REMISIÓN
ELEVADO
MEDIR PORFIRINAS EN HECES PARA
DIFERENCIAR PAI / PV / CPH
CONCLUSIONES
Patología infrecuente, con potencial de alta morbimortalidad principalmente por porfirias agudas con síntomas neuropsiquiátricos
Requiere alto nivel de sospecha
Crisis se pueden prevenir importancia de estudio genético de familiares
Enfrentamiento orientado a manejo y diagnóstico inicial, que permita manejar las crisis tempranamente para mejorar pronóstico
Referencias
“Phorphyria Disease Management” American Porphyria Foundation
“The porphyrias: clinical presentation, diagnosis and treatment” Eur J Dermatol 2006;16(3):230-40.
“Regular review: diagnosis and management of porphyria” BMJ 2000;320;1647-1651.
“Modern diagnosis and management of the porphyrias” British Journal of Haematology 2006; 135: 281-292.
“Porphyrias” Lancet 2005,;365:241-52.
“Recommendations for the diagnosis for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias” Ann Intern Med 2005;142:439-450.
www.porphyria-europe.org
AminoglutethimideBarbituratesCarbamazepineChloramphenicolClemastineClonidineCo-trimoxazoleDanazolDapsoneDihydralazineDimenhydrinateDipyroneErgot derivativesErythromycinEtamsylateEthosuximideEtomidateGriseofulvinKetoconazole systemic
MeprobamateMesuximideMethyldopaMethysergideMetoclopramidaNalidixic acidOrphenadrineOxcarbazepineOxtriphylPhenylbutazonePhenytoinPrimidoneProgestogensmore about oral contraception and HRTPyrazinamidePyrazoloneSulphonamidesTolbutamide
ANEXO 1: DROGAS NO SEGURAS
Analgésicos narcóticos (morfina, meperidina, codeina etc…)
Aspirina
Acetaminofeno
Fenotiazinas (ej: clorpromazina)
Penicilina y sus derivados
Hidrato de cloral
Estreptomicina
Glucocorticoides
Bromides
Insulina
Atropina
Cimetidina
Inhibidores de la recaptura de serotonina
Anexo 2: drogas SEGURAS