JC Reverter.

Conflictos de interés.

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¿Cuál es la situación actual de la investigación sobre agentes reversores de fármacos anticoagulantes: idarucizumab, andexanet, ciraparantag y otros? JC Reverter Servicio Hemoterapia y Hemostasia Hospital Clínic Barcelona

Ageno W. Korean J Hematol. 2010; 45: 8-13

Antidote Target Structure Route Storage

Idarucizumab

Oral DTI

(dabigatran)

Humanized monoclonal

antibody fragment

IV

Refrigerated

Andexanet alfa (PRT064445 or

PRT4445*)

Oral FXa inhibitors; injectable LMWH and fondaparinux

Modified

recombinant FXa protein

IV

Refrigerated

Ciraparantag

Aripazine (PER977)

Oral FXa inhibitors and DTI; injectable UFH, LMWH, and

fondaparinux

Synthetic small

molecule

IV

Room

temperature

Antídotos de los IDC

Schiele, et al. Blood (2013): Glund, et al. Thrombosis & Haemostasis (2015)

Dabigatran

Idarucizumab

• Fragmento Fab humanizado • Alta afinidad de unión específica para

dabigatrán

• Excreción principalmente renal

• Semivida corta

• Sin interacciones farmacológicas

• Sin actividad procoagulante

• o anticoagulante

• Administración: bolo o infusión rápida IV

• Reduce el sangrado por dabigatrán en modelos animales

• Reversión inmediata, completa y mantenida del efecto anticoagulante de dabigatrán en voluntarios

Idarucizumab

Idarucizumab

Grupo A: hemorragia incontrolada + tto. con dabigatrán

Grupo B: cirugía o procedimientos de urgencia + tto. con dabigatrán

N=300

0–15 min 90 d. seguimiento

0–24 h

Llegada al hospital

5 g idarucizumab (dos infusiones

separadas de 2,5 g)

Pre2º vial 2 h 4 h 12 h 24 h 30 d 90 d Pre1er. vial 1 h

Muestras de sangre

Pollack C, et al. Thromb Haemost. 2015

~20 min

RE-VERSE AD Estudio de fase III, de un solo brazo, abierto y multicéntrico

• La reversión máxima mediana en las siguientes 4 h fue del 100% para el TTd y el TCE (IC95%, 100–100), evidente tras el 1er. vial de idarucizumab.

• TTd se normaliza en el 98% y 93% de los pacientes del Grupo A y B, respectivamente.

• TCE se normaliza en el 89% y 88% de los pacientes del Grupo A y B, respectivamente.

Reversión: Variable principal

Grupo A (n = 51) Grupo B (n = 39)

Dab

igat

rán

libre

(ng/

mL)

1500

700

300

200

100

0

1000

600

500

400

1h 2h 4h 12h 24h Basal Entre viales

10-30 min

Tiempo posidarucizumab

Dab

igat

ran

libre

(ng/

mL)

0 1h 2h 4h 12h 24h Basal Entre

viales 10-30 min

Tiempo posidarucizumab

1500

700

300

200

100

1000

600

500

400

Los niveles de dabigatrán ya estaban por debajo de 20 ng/ml en 89/90 pacientes tras la infusión del 1er. vial

Idarucizumab 2 x 2,5 g

Idarucizumab 2 x 2,5 g

Niveles de dabigatrán pre- y post-idarucizumab

Estado de autorización en mayo de 2016: FDA de EE. UU., 2015; Registro comunitario de medicamentos para uso humano de la Comisión Europea, 2015; Health Canada, resumen de decisiones normativas, 2016; Departamento de Salud australiano, 2016; New Zealand Gazette, 2015.

Autorización de Idarucizumab

No es necesario realizar pruebas de anticoagulación antes de la administración ni entre viales

Infusión intravenosa O inyección intravenosa

La dosis de 5 gramos completa debería administrarse en dos infusiones IV consecutivas de 5-10 minutos cada una.

Administrar la dosis de 5 gramos

completa en dos inyecciones de bolo

consecutivas separadas

Idarucizumab 5 gramos IV*

Idarucizumab se administra en una dosis fija, independientemente de la situación clínica

Los viales contienen una solución premezclada para la administración

O

PraxbindR

Journal of the Neurological Sciences 370 (2016) 44

Stroke 2016 (in press)

Journal of Medical Case Reports (2016) 10:269

Thrombolysis and thrombectomy in patients treated with dabigatran

International Journal of Stroke2017; 12: 9

Immunogenicity of idarucizumab during phase I studies

Br J Clin Pharmacol 2017 Feb 23 [Epub ahead of print]

Pre-existing ADA were found in 33/283 individuals (11.7%), seven of whom had intermittent ADA. Titres of pre-existing and treatment-emergent ADA were low, estimated equivalent to <0.3% of circulating idarucizumab after a 5 g dose. Pre-existing ADA had no impact on dose-normalized idarucizumab maximum plasma levels and exposure and no impact on the reversal of dabigatran-induced anticoagulation by idarucizumab. Treatment-emergent ADA were detected in 20 individuals (19/224 treated [8.5%]; 1/59 received placebo [1.7%] ) and were transient in ten. There were no adverse events indicative of immunogenic reactions.

Recruiting - Observational Study to Evaluate Safety of Idarucizumab in Pediatric

Patients. NCT02798107

Vida media corta, se administra en forma de bolus seguido de infusión continua. En modelos animales reduce un 85% la pérdida sanguínea. En estudio de sujetos sanos que reciben apixaban, rivaroxaban, edoxaban, o enoxaparina: Reducción en la actividad anti-Xa, Reducción de la concentración de anti-Xa libre Normalización de la generación de trombina No hubo evidencia de inmunogenicidad relevante

Andexanet alfa

ANNEXA™. Estudios voluntarios Andexanet Alfa a Novel Antidote to the Anticoagulant Effects of fXA inhibitors. ANNEXA-A: Apixaban ANNEXA-R: Rivaroxaban

Sigal DM. N Engl J Med 2015; 373: 2413

Andexanet alpha – ANNEXA 4

Connolly, SJ. N Engl J Med 2016; 375: 1131

Ciraparantag

Molécula hidrosoluble de pequeño tamaño. Se une de manera no covalente. Se acompleja con las moléculas e impide su unión a antitrombina y a factores Xa y IIa. Eficaz para inhibir ACODs, HBPM, HNF, fondaparinux. Se une a argatrobán, pero no lo neutraliza

Ciraparantag (Aripazina, PER977)

Ciraparantag

Ansell JE. Thrombosis Research 2016: 146; 113

Hydrogen bonds Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Dabigatran Heparins

Guanidine part

α-Amino group

Amide nitrogen

Amide oxygen

Ciraparantag

Ansell JE. Thrombosis Research 2016: 146; 113

Ciraparantag

Ciraparantag

Ansell JE. Thromb Haemost. 2017; 117: 238

Ciraparantag efecto sobre edoxabán

Ansell JE. N Eng J Med 2014; 371: 2141-2

Ciraparantag

Ciraparantag

Ciraparantag

Ciraparantag

Ciraparantag (Aripazina, PER977)

NCT01826266: Effectsof a Double-Blind, Single Doseof PER977 Administered Alone, and Following a Single Dose of Edoxaban. NCT02206087: Evaluation of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamic Effects of PER977 Following Heparin NCT02207257: Study of PER977 Administered to Subjects With Steady State Edoxaban Dosing and Re-anticoagulation With Edoxaban

NCT02206100: PK and PD of Single, Escalating Doses of PER977 Following Enoxaparin

Ciraparantag received fast track designation in April 2015. According to the FDA:

Once a drug receives Fast Track designation, early and frequent communication between the FDA and a drug company is encouraged throughout the entire drug development and review process. The frequency of communication assures that questions and issues are resolved quickly, often leading to earlier drug approval and access by patients.

No phase III trials have been registered on clinicaltrials.gov. Once a phase III trial is begun, we would expect ciraparantag to get an accelerated approval from the FDA.

75: When will the FDA approve ciraparantag / PER977? APRIL 7, 2016 BY PHARMACY JOE

EMA approval (EU) 20 Nov 20155

FDA approval (USA) 16 Oct 20154

Submitted for approval Feb 2015

Phase III Patients requiring urgent surgery/with major bleeding; May 20142,3

Phase I Idarucizumab1

Target: dabigatran

Andexanet alfa (PRT064445)1

Target: FXa inhibitors

Ongoing7

Phase I Ciraparantag (PER977)1

Target: universal

Phase II

Phase II

Predicted approval end 2017-beginning 2018

FDA rejected approval Aug 2016

Phase III Patients with major bleeding; Jan 20156

Phase I Phase II

1. Adapted from Greinacher A et al. Thromb Haemost 2015;113:931–42; 2. Clinicaltrials.gov Identifier: NCT02104947; 3. Pollack CV et al. Thromb Haemost 2015;114:198–205; 4. U.S. FDA press release 16 October 2015. Available at: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm467300.htm; accessed December 2015; 5. European Commission Community Register of Medicinal Products for Human Use. Available at: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1056.htm; accessed December 2015; 6. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327; 7. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02207257

Situación actual de los agentes reversores

Antídotos de heparinas / anti-Xa

UFH: Unfractionated heparin; LMWH: low molecular weight heparins; IV: intravenous; INR: international normalized ratio; DTI: direct thrombin inhibitors; UHRA: universal heparin reversal agents; FXa: factor Xa; LMWP: low molecular weight protamine; rFVIIa: recombinant activated factor seven.

Sokolowska E. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2016; 12: 897.

Conclusiones

Los fármacos reversores de anticoagulantes más avanzados en su desarrollo son idarucizumab, andexanet alfa y ciraparantag. Idarucizumab ya está disponible para su empleo clínico. Actualmente está en investigación para la población pediátrica. Otras investigaciones actuales van en línea de la ampliación de su empleo a circunstancias como la reversión de dabigatrán previa a fibrinolisis o trombectomía en el ictus isquémico. Andexanet alfa está en ensayo clínico de fase III para solicitar su autorización para uso clínico.

Ciraparantag aún no ha empezado con los ensayos fase III pero ha recibido una fast track designation de la FDA.