Presentación de PowerPoint€¦ · La Hematopoyesis Clonal . Ann Oncol 2018 . Cuando hay...
Transcript of Presentación de PowerPoint€¦ · La Hematopoyesis Clonal . Ann Oncol 2018 . Cuando hay...
TÍTULO/ TITLE
Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida
• Estandarización pre-analítica
• Validación analítica
• Reducir costes y tiempo de respuesta
• Aumentar la cobertura de biomarcadores (NGS)
• Demostrar validación y/o utilidad clínica
• Aprobación regulatoria
• Guías y reembolso
• Acceso equitativo
Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida
1. Biomarcadores con validación/utilidad clínica en tejido 2. Aplicación de la Biopsia Líquida en nuevas indicaciones
Validación analítica de B.L. y estudios de concordancia con tejido Estudios clínicos para demostrar validación/ utilidad clínica
Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida
1. Biomarcadores con validación/utilidad clínica en tejido
Validación analítica de B.L. y estudios de concordancia con tejido
Falsos negativos
Estandarización
La Hematopoyesis Clonal
Ann Oncol 2018
Cuando hay diagnóstico y falta tejido
ctDNA? (en próxima edición?)
Clinical features
liver metastasis
peritoneal, lymph nodes,
or lung metastasis
resection of primary tumor
metacronic metastatic disease
previous chemotherapy
Montagut, Tsui & Diaz. Ann Oncol 2018
Correlación 85% RAS expandido en tejido vs. ctDNA
¿Correlación global 85%? • Excluyendo ctDNA no concluyente 93%
• Excluyendo ctDNA no concluyente y
metástasis hepáticas 97% ¿Qué niveles de RAS en ctDNA predicen resistencia?
Gen Como se están financiando?
EGFR Roche, AstraZeneca*
RAS expandido Merck, Amgen*
BRAF **
Otros genes, NGS (paneles) ?**
*Selección de centros dependiente de la industria farmacéutica **Fondos de investigación de los servicios
¿Reembolso? ¿Equidad?
Ejemplos de Plataformas comerciales NGS
¿Como se están financiando?
Guardant Health Investigación, ensayos clínicos, privado, casos seleccionados en algunos hospitales Foundation Act (Roche Farma)
Avenio (Roche DX)
¿Indicaciones? ¿Reembolso?
Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida
2. Aplicación de la Biopsia Líquida en nuevas indicaciones
Estudios clínicos para demostrar validación/ utilidad clínica
Aplicaciones potenciales de la biopsia líquida
Utilidad Clínica (cambio de práctica, biomarcador
‘accionable’)
Estandarización Guías Acceso - Reembolso? Recordar: HER2, RH Plataformas mama
Cortesía de Xavier Castells
I García-Murillas
I García-Murillas
I García-Murillas
Liquid biopsy to assess early clinical response:
Clinical Challenges
2. Dynamics of RAS emergence during anti-EGFR therapy: What RAS mutation percentage is clinically relevant to predict early relapse?
TTD PLATFORM-B trial
1. Early quantification of ctDNA correlates with response to chemotherapy – but should chemotherapy be switched at the time of molecular progression?
Cortesía de Clara Montagut
Aim: To assess the clinical relevance of monitoring RAS, BRAF and EGFR ECD mutations by liquid biopsy from RAS wt mCRC patients treated with cetuximab-based therapy
Diagnosis During treatment Progression Post-progression
Plasma
sample
Tumor
sample
Monthly Baseline +3 / +6 months End
of treatment
AIM1: Baseline RAS tissue/plasma correlation AIM2: Clinical impact of emergence of RAS mutations at week+4 and week+8
Cortesía de Clara Montagut
Diseño del estudio DYNAMIC-III para evaluar el papel del ctDNA
en el tratamiento con quimioterapia adyuvante en cáncer de
colon estadio III
Cortesía de Clara Montagut
Stag
e II
I/II
(hig
h-r
isk)
C
olo
n C
ance
r
Post Surgery LB
(4-5 weeks)
N=140
LB ctDNA +
LB ctDNA -
Expected 35%
N=50
N=90
FOLFOX/CAPOX 3 months
5FU-LV 6 months
LB ctDNA +
LB ctDNA -
LB ctDNA +
FOLFIRI +/- AntiEGFR
Treat as 2nd line Regimen for
Metastatic Disease
FOLFOX +/- AntiEGFR
Treat as 1st line Regimen for
Metastatic Disease
Post-Adjuvant
LB
Interim LB at 2 months
FUP at 3 months
Molecular Adjuvant
Molecular Metastatic
Lan
dm
ark
Bio
psy
N=12
N=30
N=20
1
2
LB ctDNA -
3
Positive Interim
LB
N=78
4
FUP at 6
months2
5
1. Collection for retrospective analysis
2. Or at interruption due to toxicity
Pre-Surgery
LB1
Other FUP1
Liquid Biopsy to detect MRD and guide adjuvant therapy in mCRC Pegasus-0 Trial
Cortesía de Clara Montagut
PEGASUS a targeted therapy adjuvant maintenance trial
1350 Stage III (HR II?) CRC
surgery
ctDNA + (MMRD+) ctDNA- [MMRD – (TRUE/FALSE -)]
ADJUVANT FOLFOX (3 or 6 months according to patient/physician choice )
ADJUVANT MAINTENANCE FUP w/LB
1. RAS+ Folfiri (+/- beva) 2. BRAF+: triplet 3. HER2:
lapatinib+trastuzumab/ 4. MSI: antiPD1 5. WT: CET OR FOLFIRI+CET
Random 2:1
LB ARM FUP ARM
FUP w/LB
LB @ end of FOLFOX
INTERVENTIONAL TBD POST HOC
N = 900 N = 450
N = 180 (circa 20 % 0F 900)
N = 90
LB POST HOC (+)
LB POST HOC (-) 4
mo
nth
s o
f tr
eatm
ent
Enrichment for selected genotypes on the basis of futility analysis
FFPE genotyping
LB @ 30 days from surgery (exploratory)
LB @ 4 mos. of maintenance For response analysis and
futility
POST HOC FFPE genotyping for futility
analysis
POST HOC FFPE genotyping for futility
analysis
N = 720
N = 360
Cortesía de Clara Montagut
Biopsia líquida para inmunoterapia
Cortesía de Edurne Arriola
Biopsia líquida para IT
No analiza en microambiente tumoral
La profundidad de lectura (depth) limita el número de secuencias
WES no aplicable por coste y TAT
Sensibilidad limitada con técnicas actuales
Necesidad de tomas de muestra regulares por cambios dinámicos
Técnicas requieren estandarización
Cálculo de TMB y MSI en biopsia líquida requiere validación
Valor clínico de monitorización necesita validación
Limitaciones Requerimientos
Cortesía de Edurne Arriola
Siravegna, Cancer Cell 2018
Tracking genomic evolution in mCRC patients treated with HER2
blockade mutations of resistance are subclonal and
heterogeneous
Cortesía de Clara Montagut
BRAF
~50%
KIT
Papillary:
BRAF 40-
70%
EGFR
KRAS
NRAS
BRAF~5-
10%
BRC
A1/2
15%
Metastatic melanoma
Metastatic thyroid
Metastatic serous
low-grade ovarian Metastatic colon EGF
R
15%
KRA
S
30%
ALK
ROS
RET
Lung cancer
Esencial desarrollar comités moleculares
Comité molecular de pulmón Comite molecular de colorectal
Principales retos y limitaciones de la biopsia líquida
• Estandarización pre-analítica
• Validación analítica
• Reducir costes y tiempo de respuesta
• Aumentar la cobertura de biomarcadores (NGS)
• Demostrar validación y/o utilidad clínica
• Aprobación regulatoria
• Guías y reembolso
• Acceso equitativo