David Boronat [email protected] Tendencias en eBusiness David Boronat Socio fundador de Multiplica.
Presentacion David
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Transcript of Presentacion David
Adapted from Stewart F, Organ Transplantation, 1999
• Radiation• Prednisone• 6-MP
• AZA
•ATGAM
20
40
60
80
Po
rce
nta
je
Rechazo <12 meses
’75 ’80 ’85 ’90 ’95 ’00 ’05 ’10 ’15
Años
0Sobrevida al año
• CsA
• OKT3
• CsA Emulsión Tacrolimus
MMF anti-CD25•
• Timoglobulina Sirolimus/Everolimus
60
45 45
25
15
65
8590 90
96
35
Prednisona
Evitar,MinimizarSuprimir
Inmunosupresión del Trasplantado Renal
IVIG
100
anti-CD52
Pero como constatamos que la inmunosupresión es la adecuada?
Belatacept
100
50
70
80
90
60
40
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Tiempo (años)
Cúanto debe Sobrevivir un Riñón Trasplantado?
Kasiske et al, Am J Transplant (2005); 5:1405
So
bre
vid
a d
el I
nje
rto
(%
)
1999-20021995-19981990-19941984-1989 2.2 ± 7.22 mL/min/1.73m2/año
1.4 ± 10.9 mL/min/1.73m2/año
Grupo de Estudio DeKAF
Pendiente: -0.90 ± 0.18 mL/min/1.73m2/año (vejez)*
*Rowe et al, J Gerontol (1976); 31:155
Matas, Kasiske, Cosio, Hunsicker, Gaston, Mannon, Cecka, Gourishankar, Halloran, Rush
Caminos hacia la Pérdida del Trasplante Renal
CTLBK
CNI
1. InmunosupresiónInsuficiente
2. InmunosupresiónExcesiva
IF/TA ± i; cg; ptc>0 ± C4d, etc
MøCTL
Mø
Polioma (7%)
Toxicidad(<1%)
Rechazo (TCMR, ABMR) ( 20%)
Glomerulonefritis de novo o recurrente (21%), Glomerulopatía del Trasplante (15%)
Pielonefritis (4.5%), Médico/Quirúrgicas (16%), Desconocidas (4.5%)
Modificado de El-Zoghby et al, Am J Transplant (2009); 9: 527
NK
Diagnósticos Histológicos Locales (n=495)%*
Infiltrado “borderline” 29 7
Rechazo celular agudo 79 19
Rechazo humoral agudo 29 7
Glomerulopatía del trasplante 86 20
Nefropatía crónica del Injerto 204 48
Toxicidad por ICN 125 30
Glomerulonefritis (de novo) 23 5
Glomerulonefritis recurrente 54 13
Poliomavirus (BK) 11 3
Biopsia inadecuada 4 1
Otros 97 23
* Suma >100% porque hay más de 2 diagnósticos por biopsia
53%
18%
78%
Histología en pacientes de Corte Transversal en DeKAF
Sobrevida del Injerto (Estudio Transversal)Nefropatía crónica del Injerto: Sí o No
Igual pronóstico y pendiente (1/Cr )
Gourishankar el al, Am J Transplant (2010), 10: 324-330
Sobrevida del Injerto (Corte Transversal)Toxicidad por anticalcineurínicos: Sí o No
Mejor pronóstico con “toxicidad”!
Histopatología Detallada en DeKAF Análisis de “Clusters”* en Biopsias por Indicación Clínica
Matas et al (2010) Am J Transplant. 10: 315
* Datos conglomerados
El reloj de los “clusters” (“cluster clock”)
Cada “aguja” indica una lesión histológica del esquema de Banff
La longitud de la “aguja” = % de pacientes con esa lesión histológica
Sin “aguja”= Banff 0
= Banff Grado 1 = Banff Grado 2 = Banff Grado 3
Cluster 1
Atrofia tubular: ~90%
Grado 1: 100%
Infiltrado y glomerulitis 0%
Matas et al (2010) Am J Transplant. 10: 315
Biopsias de DeKAF y anticuerpos (DSA)
Cluster 1- Øinflamación; fibrosis leve.
Cluster 2 – inflamación; fibrosis leve
Cluster 6 –inflamación; fibrosis severa; ah, mm,cv
Clusters 2-5 ptc abundante
DSA por Conglomerado (%): 26; 48; 65; 63; 50; 64.
Conglomerado de lesiones histológicas
Sobrevida del Injerto (Corte Transversal)Anticuerpos anti-donante (DSA) y C4d
Glomerulopatía crónica
Gaston et al, Transplantation (2010); 90:68-74
Limitaciones de la literatura referente a DSA
– Uso de la tecnología de poca sensibildad;
– Distinción poco rigurosa entre DSA de novo versus pre-existente;
– Monitoreo secuencial y seguimiento a largo plazo infrecuente;
– Distinción pobre entre DSA de novo y a-HLA (no DSA) de novo;
– Correlación infrecuente entre serología, clínica, histología y determinación de la causa de pérdida del injerto.
• Estudio prospectivo de 145 pacientes con biopsias por indicación clínica.
• DSA se determinó en el momento de la biopsia.
• No se pudo establecer el momento en que apareció por primera vez el DSA.
Temas a Tratar acerca del DSA de novo
1. Incidencia
2. Factores de riesgo
3. Consecuencias
4. Fenotipos clίnicos
5. “Endpoints” terapéuticos
6. Monitoreo: Sí o No?
315 pacientes sin DSA pre-trasplante (1999-2008)
Incidencia de DSA de novo con el Tiempo
Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157
Wiebe et al, Current Opinion Transplant 2013; 180:470
Variabilidad en el Tiempo de Detección del DSA: Un Problema de Estandardización?
Temas a Tratar acerca del DSA de novo
1. Incidencia
2. Factores de riesgo
3. Consecuencias
4. Fenotipos clίnicos
5. “Endpoints” terapéuticos
6. Monitoreo: Sí o No?
Adherentes
20% a los 10 añ os
No Adherentes
60% a los 10 añ os
Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157
Incidencia de DSA de novo con el Tiempo
No-Adherencia
Rechazo Clínico (0-6 meses)
Rechazo Subclínico(0-6 meses)
No dnDSA
(n=268)
8%
13%
15%
dn DSA
(n=47)
49%
28% (p<0.05)
29% (p=0.09)
dnDSA Adherente
(n=24)
0%
29%*
30%*
dnDSA No-Adherente
(n=23)
100%
26%
22%
Los pacientes que desarrollan DSA de novo tienen más rechazos celulares previos
Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157
* Tratamiento insuficiente?
El rechazo celular (TCMR) previo se asocia al desarrollo de DSA de novo y Rechazo Crónico
Biopsias de Protocolo
6 Mt 2 Y 4 Y 6 Y 8 Y 10 Y 12 Y
Biopsias de Protocolo y por Indicación Clínica
Moreso et al, Transplantation (2012) 93: 41; El Ters et al, Am J Transplant (2013) 13:2334
Inflamacióntubulointersticial
subclínicaRechazo Crónico mediado por anticuerpos
(DSA, TG, ptc>0, C4d, etc.)
Asociación entre TCMR previo y desarrollo de DSA de novo DSA y RCMA Hourmant et al JASN (2005) 16: 2804; Wiebe et al AJT (2012) 12: 1157; Liefeldt et al AJT (2012) 12: 1192
Gibson et al, Am J Transplant 8:819, 2008
PTC grado 2
Los pacientes con DSA de novo tuvieron rechazos celulares precoces (0 a 6 meses) con mayor grado de capilaritis peritubular
TCMR PTC score
DSA de novo Sin DSA de novo
2.0
1.0p <0.05
Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157-1167
MHC II
IFN γ
Muczynski et al, J Am Soc Nephro 14:1336, 2003
Th1
DR induction by IFN γ
MHC II
B
IgG
Lymph Node
TFH
Plasma Cell
Expresión
Análisis univariable de factores de riesgo del DSA de novo
Wiebe et al, Current Opinion Transplant, 2013;18:470
Temas a Tratar acerca del DSA de novo
1. Incidencia
2. Factores de riesgo
3. Consecuencias
4. Fenotipos clίnicos
5. “Endpoints” terapéuticos
6. Monitoreo: Sí o No?
DSA de novo
Sin DSA
p<0.0001
Años post-trasplante
Sobrevida de Injerto con/sin DSA de novo
n=268 (85%)
n=47 (15%)
Wiebe et al, Am J Transplant (2012), 12: 1157
DSA de novo
Sin anticuerpos
a-HLA pre (no DSA)
a-HLA de novo (no DSA)
p<0.0001
Sobrevida con distintos tipos de anticuerpos
Años post-trasplante
Wiebe et al, Am J Transplant (2012), 12: 1157
Temas a Tratar acerca del DSA de novo
1. Incidencia
2. Factores de riesgo
3. Consecuencias
4. Fenotipos clίnicos
Trasplantes Consecutivos
Enero 1999 – Dic. 2008 (n=392)
(n=30)(n=11)(n=14)(n=22)
DSA pre transplanteDisfuncion primariaCambio de localidadFallecidos
Excluídos (n=77)
Pacientes estudiados(n=315)
DSA dn(n=47)
Sin DSA dn(n=268)
DisfunciónSin DSA dn
(n=55)
FunciónEstable
Sin DSA dn(n=213)
Disfunción AgudaDSA dn(n=14)
DisfunciónIndolenteDSA dn(n=15)
Función Estable DSA dn(n=18)
Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157
Fenotipo de los Pacientes
con DSA de novo
Correlaciones Histoló gicas y Fenotipos Clínicos al Momento de la Detecció n del DSA de novo
Disfunció nAguda DSA dn
Disfunció n Indolente DSA dn
Funció n Estable DSA dn
Disfunció n Sin DSA dn
Funció nEstable
Sin DSA dn
DSA de novo
Sin DSA
p<0.0001
Años post-trasplante
Sobrevida de Injerto con/sin DSA de novo
n=268 (85%)
n=47 (15%)
Wiebe et al, Am J Transplant (2012), 12: 1157
Clase II (DR and DQ-DSA)
Sobrevida Mediana a 10 años
de novo DR DSA (n=21) p value OR
No-Adherencia 0.002 5.30DRβ1/3/4/5 MM 0.002 2.14†
Rechazo celular previo 0.002 2.38†
de novo DQ DSA (n=36) p value OR
No-Adherencia <0.0001 9.53DQαβ MM 0.01 1.62†
Edad del receptor 0.03 0.97†
Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157† por unidad
Factores de Riesgo del DSA de novo (multivariable)
El factor de riesgo más importante para el desarrollo de los DSA de novo es la “no adherencia” a la medicación inmunosupresora!
AA within a 3Å radius (Eplet)HLA-DR AA
• Los anticuerpos anti-HLA son especifícos para epítopes y no antígenos.
• Los antígenos HLA tienen muchos epítopes (definidos por secuencias de aminoácidos (AA).
• HLAMatchmakerR considera un antígeno HLA como una cadena de AA que genera anticuerpos.
• Un “epleto” es un área de AA con mismatches en un radio de 3Å.
• (AA: amarillo, péptidos:marrón, cadena beta:azul, cadena alpha: rosado).
Aloimunidad Humoral: Relevancia de los Epletos
Mismatches de Epletos de HLA DR (0-57) y HLA DQ (0-69) el Cohorte de Manitoba
Wiebe et al, Am J Transplant 2013; 13:3114
El panel A muestra la relación entre cuartilos de mismatches de epletos DR y riesgo de desarrollo de anticuerpos DSA anti-DR. El panel B muestra la relación entre cuartilos de mismatches de epletos DQ y el riesgo de desarrollo de anticuerpos DSA anti-DQ. El panel C muestra el riesgo de desarrollo de anticuerpos DSA anti-DR utilizando el número discriminatorio “óptimo” de mismatches (10). El panel D muestra el riesgo de desarrollo de anticuerpos DSA
anti-DQ utilizando el número “óptimo” de mismatches (17).
de novo DR DSA (n=21) p value OR
No-Adherencia 0.002 5.30DRβ1/3/4/5 MM 0.002 2.14†
Rechazo celular previo 0.002 2.38†
de novo DQ DSA (n=36) p value OR
No-Adherencia <0.0001 9.53DQαβ MM 0.01 1.62†
Edad del receptor 0.03 0.97†
Wiebe et al AJT 2012; 12: 1157† por unidad
Factores de Riesgo del DSA de novo (multivariable)
Quimioquinas Urinarias y TCMR
mRNA de CXCL-10 (IP-10) en células urinarias: En combinación con mRNA ribosómico 18S y mRNA para CD3ε discriminó entre TCMR y no-TCMR: AUC 0.85 [CI 0.78-0.91]. Suthanthiran et al NEJM (2013) 369: 20.
CXCL-9 (MIG) urinario: PPV 67%; NPV 92% para el diagnóstico de TCMR. Los niveles bajos de CXCL-9 a los 6 meses estaban correlacionados con la estabilidad del injerto entre los meses 6 y 24 Hricik et al AJT (2013) 13: 2634 (Fig.).
CCL-2 (MCP-1) urinario: A los 6 meses el cociente CCL2: Cr estaba correlacionadoindependientemente con IF+ i at los 24 meses [OR 2.78, 95% CI 1.38-6.12, AUC 0.695, p=0.003]. Ho et al Transplantation (2013) [In Press].
El diagnóstico no-invasivo de la inflamación del injerto renal es factible, lo cual podría facilitar los protocolos de minimización.
Estrategias Para mejorar la Sobrevida en Trasplante Renal– Evitar trasplantar el paciente con DSA pre-trasplante:
• Trasplante cruzado; lista nacional de pacientes con PRA>95%
– Evitar mismatch Clase II (DR and DQ y epletos)
• Relación entre rechazo celular y humoral
– Diagnóstico precoz de no-adherencia
– Evitar la minimización en pacientes de riesgo
– Esquemas inmunosupresores simples
• Advagraf/MMF una vez al día (?), Belatacept o análogo (?)
Acknowledgements
Transplant Manitoba Adult and Pediatric Kidney Programs
Peter NickersonChris Wiebe
Julie HoMartin Karpinski
Leroy Storsley
Patricia BirkTom Blydt-Hansen
Aviva Goldberg
This work is supported by grants from the CIHR, CFI and the Flynn Family Chair in Renal Transplantation
Transplant Immunology Laboratory (DSM)
Denise PochincoDawn Kelm
Kendra HackingIga DembinskiWilly Laidlaw
Cathy KrasnianskiBrenda Schultz
Manitoba Centre for Proteomics & Systems Biology
John WilkinsAng Gao
Oleg Krokhin
Department of Pathology
Ian Gibson
Department of Immunology
Kent HayGlass
Universität BaselStefan Schaub
Patricia Hirt-MinkowskiGideon Hönger
Jürg Steiger