Prevención de la ECV en el Diabético Presente y Futuro del ... · C.H.U.Santiago...
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Prevención de la ECV en el DiabéticoPrevención de la ECV en el DiabéticoPresente y Futuro del Tratamiento Presente y Futuro del Tratamiento
HipolipemianteHipolipemiante
J.R. González JuanateyHospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela.
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Riesgo de Enfermedad Cardiovascular en Diferentes Categorias de Tolerancia a la Glucosa
Normoglicemia Prediabetes Diabetes tipo 2
Rie
sgo
CV
C
0
1
2
3
4
CI CI x 2-3 - ↑
IctusIctusx 2-3 - ↑
EVP EVP x 3-5 - ↑
Glucosa Aterada en Ayunas
Intolerancia a la Glucos
Síndrome Metabólico
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Obesidad Hiperglucemia Síndrome metabólico
Dislipemia Hipertensión Disfunción renal
Miocardiopatía diabética
Cardiopatía hipertensión
Disfunción endotelial, oxidación, inflamación, remodelado vascular
Aterogénesis
Enfermedad coronaria
Cardiopatía diabética
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Proteína Glicada
Páncreas
HígadoHígado
Predisposición genética
Hipertensión
Hiperglicemia
Productos avanzados de la
glicación
Músculo esquelético Insulinorresistencia:
↑ AGL Hiperglicemia
DislipemiaVLDL (↑TG)
↑ Fibrinógeno
↑ AGL
Lipemia
Hiperinsulinemia
↓HDL
TNF α
Obesidad
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AdipocitosAdipocitos LHígadoLHígadoFFAs, glicerol &glucosa
Sobre-producciónde VLDL1-2 y apoB
LDL pequeñas y densas
HDL colesterol Bajo
Resistencia a la Insulina y Dislipemia
Niveles bajos deAdiponectina
Grasa en elHígado
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Estudio DIVAFactores de riesgo cardiovascular en Diabéticos
17,3%
14,8%20,0%
22,9%47,2%
60,4%71,6%
73,2%
75,5%92,3%
100,0%
0% 20% 40% 60% 80% 100%
HDL >= 60 mg/dL (n=393)
Con hábito tabáquico (n=361)
Antecedentes familiares de EC(n=488)
HDL < 40 mg/dL (n=521)
Obesidad (n=1126)
Sedentarismo (n=2444)
LDL > 100 mg/dL (n=1546)
Dislipemia (n=2444)
Con hipertensión (n=1845)
Edad > a 45 años en varones y 55en mujeres (n=2235)
Riesgo equivalente deenfermedad coronaria (n=2444)
* Factores de riesgo cardiovascular según clasificación NCEP-ATP III* Porcentajes caculados sobre el total de pacientes valorables (n=2444), excepto para los FR cardiovascular con HDL (n=2275), el FR
con LDL (n=2159) y el FR de la edad (n=2421) al no haber especificado el dato todos los pacientes
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago González-Juanatey et al. Rev Esp Cardiol 2006; 59: 801-806
Estudio ACORISC.Aplicación de las Guías de Práctica Clínica en España
PA cLDL cHDL Gluc/HbA1c
IMC Tabaco MAU
100%
50
0
Con
trol
In
adec
uad
o
Diabetes
HTA
Cardiopatía Isq.
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Aspirina Clopidogrel
Hipertensión
Agregación y Activación Plaquetaria
Prevención Cardiovascular y Renal
Alts. Metab. HCB
Dislipemia
HiperglicemiaInsulinorresistencia
Insulina Metformina
Tiazolidindionas Sulfonilureas Secretagogos
IECAsARA II
β-bloqueantesCalcioantagonistas
DiuréticosAntialdosterónicos
Estatinas Fibratos
Inh. de la absorción
Cambios estilo Vida
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Turner RC y cols. BMJ 1998;316:823-828.
% de aumento del riesgo de CC
57-151511
C-LDL de 1 mmol/l (38,7 mg/dl)
C-HDL de 0,1 mmol/l
Presión arterial sistólica de 10 mm Hg
Nivel de HbA1c del 1%
El tabaquismo también fue un factorprincipal de riesgo de CC
En el UKPDS el C-LDL fue el mejor factorpredictivo del riesgo de Complicaciones
Coronarias en diabéticos
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Objetivos terapéuticos para tratamiento de dislipemia diabética. NECP ATP III y ADA
Objetivo NECP ATP III ADA
Primario LDL colesterol LDL colesterol
Secundario No-HDL colesterol HDL colesterol
Terciario NO Triglicéridos
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EVIDENCIAS CON ESTATINAS EN PREVENCIÓN CVC
Sindrome Coronario Agudo
4S
CARE/LIPID
Sin Enfermedad Coronaria AI/IAM
3 m6 m
Enf Coronaria Estable
Prevención secundariaPrevención primaria
AFCAPS/TexCAPS WOSCOPS
Hipertensión
HPS
CARDSMIRACL / TNT / IDEAL
PROVE IT / REVERSAL / A TO Z
ASCOT-LLA
Ictus/AIT
4 mSPARCL
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* N (% riesgo)
Tratamiento hipolipemiante en diabéticos
4 (4,76%)
--
2 (3,39%)
5 (7,81%)
32 (16,75%)
83 (5,84%)
601 (20,18%)
70 (23,10%)
24 (22,86%)
81 (28,72%)
76 (19,19%)
26 (21,67%)
9 (14,29%)
88 (28,48%)
1107 (14,88%)
0,56 (0,17-1,92)
0,89 (0,71-1,10)
0,32 (0,07-1,46)
0,31 (0,12-0,80)
0,84 (0,55-1,28)
0,63 (0,48-0,83)
0,81 (0,73-0,89)
1,25 (0,92-1,71)
0,57 (0,37-0,89)
0,50 (0,33-0,76)
0,78 (0,62-0,98)
0,84 (0,64-1,11)
0,54 (0,25-1,15)
0,78 (0,62-0,99)
0,78 (0,73-0,84)
6 (8,45%)
--
8 (10,53%)
16 (25,00%)
28 (13,66%)
127 (9,08%)
748 (25,06%)
59 (18,44%)
44 (45,36%)
112(36,84%)
88 (22,80%)
31 (37,80%)
14 (26,42%)
116 (36,48%)
1415 (19,05%)
AFCAPS/TexCAPS
ALLHAT
HHS
SENDCAP
ASCOT
CARDS
HPS
PROSPER
LIPS
4S
CARE
LIPID
Post-CABG
VA-HIT
Total
A favor Intervención0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2
Estudio Riesgo Relativo
A favor Control
Intervención*Control* RR (IC)
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* N (% riesgo)
Diabetes: Prevención Secundaria
24 (22,86%)
81 (28,72%)
325 (33,44%)
76 (19,19%)
26 (21,67%)
9 (14,29%)
38 (33,93%)
88 (28,48%)
667 (28,27%)
0,50 (0,33-0,76)
0,78 (0,62-0,99)
0,89 (0,79-1,00)
0,84 (0,64-1,11)
0,57 (0,37-0,89)
0,54 (0,25-1,15)
1,26 (0,85-1,87)
0,78 (0,62-0,98)
0,82 (0,75-0,89)
44 (45,36%)
112 (36,84%)
381 (37,76%)
88 (22,80%)
31 (37,80%)
14 (26,42%)
31 (26,96%)
116 (36,48%)
817 (34,56%)
4S
CARE
HPS
LIPID
LIPS
Post-CABG
PROSPER
VA-HIT
Total
A favor Intervención0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2
Intervención*Control*Estudio RR (IC)Riesgo Relativo
A favor Control
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* N (% riesgo)
Diabetes: Prevención Primaria
4 (4,76%)
2 (3,39%)
276 (13,76%)
5 (7,81%)
32 (16,75%)
38 (3,02%)
83 (5,84%)
440 (8,66%)
0,56 (0,17-1,92)
0,89 (0,71-1,10)
0,32 (0,07-1,46)
0,74 (0,64-0,85)
0,31 (0,12-0,80)
1,23 (0,77-1,96)
0,84 (0,55-1,28)
0,63 (0,48-0,83)
0,73 (0,65-0,82)
6 (8,45%)
8 (10,53%)
367 (18,57%)
16 (25,00%)
28 (13,66%)
46 (3,61%)
127 (9,08%)
598 (11,81%)
AFCAPS/TexCAPS
ALLHAT-LLT
HHS
HPS
SENDCAP
PROSPER
ASCOT-LLA
CARDS
Total
A favor Intervención0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2
Intervención*Control*Estudio RR (IC)Riesgo Relativo
A favor Control
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Enfermed. Previa:Post IM 1681 (11·7%) 2207 (15·4%)Otra Enf. CV 568 (8·7%) 744 (11·4%)Ninguna 1088 (4·5%) 1469 (6·1%)Edad (años):≤ 65 1671 (6·1%) 2344 (8·5%)>65 1666 (9·5%) 2076 (11·9%)Sexo:Hombre 2686 (7·8%) 3630 (10·6%)
Historia DiabetesSi 776 (8·3%) 979 (10·5%)No 2561 (7·2%) 3441 (9·6%)PAS≤ 90 2711 (7·8%) 3590 (10·3%)>90 618 (6·1%) 827 (8·2%)
Mujer 651 (6·1%) 790(7,3%)HTA tratadaSi 2038 (8·2%) 2596 (10·4%)No 1299 (6·4%) 1824 (9·1%)
0·78 (0·74–0·84)0·77 (0·68–0·87)0·72 (0·66–0·80)
0·74 (0·69–0·79)0·81 (0·76–0·88)
0·77 (0·73–0·81)0·76 (0·68–0·85)
0·77 (0·73–0·81)
0·76 (0·72–0·80)0·82 (0·73–0·93)
0·79 (0·74–0·84)0·75 (0·70–0·81)
0·78 (0·69–0·87)
A favor tratamiento A favor Control0,5 1,0 1,5
Efecto p<0·0001
Grupos Enfermedades (%)Tratamiento
(45 002)Control(45054)
IR (IC)Meta-análisis.
Lancet 2006.
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago Nissen, S. E. et al. JAMA 2006;0:295.13.jpc60002-10.
Regresión Ateroesclerosis. Paciente del Estudio ASTEROID
Basal Seguimiento
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
-1,2
-0,6
0,0
0,6
50 60 70 80 90 100 110 120
Nissen, S. E. et al. JAMA 2006;0:295.13.jpc60002-10.
Cambio en LDL-Colesterol y en Volumen de Ateromatosis Coronaria
REVERSAL PravastatinaCAMELOT
Placebo
REVERSAL Atorvastatina
ASTEROID Rosuvastatina
A-PLUS Placebo
R2=0,97 P<0,001
Colesterol LDL medio, mg/dLCam
bio
med
io e
n e
l por
cen
taje
del
volú
men
de A
tero
ma
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DEL REVERSAL AL SPARCLRelación entre Reducción del LDL-colesterol y
Volumen de Ateroma Coronario
% Cambio en Colesterol LDL
Cam
bio
en e
l Vol
úm
ende
Ate
rom
a,
mm
3
50% reduccióncolesterol LDL
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
SPARCL-A. Prevención C.I.
SPARCL-A. Prevención Ictus R.
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Objetivos terapéuticos para tratamiento de dislipemia diabética. NECP ATP III y
ADA
Objetivo NECP ATP III ADA
Primario LDL colesterol LDL colesterol
Secundario No-HDL colesterol HDL colesterol
Terciario NO Triglicéridos
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Third Report of the NCEP Expert Panel.
Disminución del 1% en LDL-C
reduce el riesgoCV en 1%
Incremento del 1% en HDL-C
reduce el riesgoCV en 3%
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30354045505560657075
Selección Basal 2 4 6 8
90 mg60 mg30 mg10 mgPlacebo
Col
este
rol -
HD
L(m
g/dl
)
Semanas de tratamiento combinado
Atorvastatina 20 mg8 semanas
TorcetrapidTorcetrapid + Atorvastatina 20 mg8 semanas
McKenney et al. JACC 2006;48:1782
Impacto del Tratamiento con TORCETRAPID sobre el Perfil Lipídico de los Pacientes con
Niveles Bajos de HDL
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
60708090
100110120130140150160
Selección Basal 2 4 6 8
90 mg60 mg30 mg10 mgPlacebo
Col
este
rol -
LDL
(mg/
dl)
Semanas de tratamiento combinado
Atorvastatina 20 mg8 semanas
TorcetrapidTorcetrapid + Atorvastatina 20 mg8 semanas
McKenney et al. JACC 2006;48:1782
Impacto del Tratamiento con TORCETRAPID sobre el Perfil Lipídico de los Pacientes con
Niveles Bajos de HDL
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Objetivos terapéuticos para tratamiento de dislipemia diabética. NECP ATP III y
ADA
Objetivo NECP ATP III ADA
Primario LDL colesterol LDL colesterol
Secundario No-HDL colesterol HDL colesterol
Terciario NO Triglicéridos
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Estudio FIELD: Objetivo 1ºEventos Coronarios (Mortalidad CI + IM No fatal)
HR = 0.8995% CI = (0.75 – 1.05)
p=0.16
Years from randomisation
Cum
ulat
ive
risk
(%)
0 1 2 3 4 5 6
0
2
4
6
8
10
Placebo 4900 4835 4741 4646 4547 2541 837Fenofibrate 4895 4837 4745 4664 4555 2553 850
PlaceboFenofibrato
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Estudio FIELD: Objetivo 1ºEventos Coronarios (Muerte CI + IM No fatal)
IM No FatalHR = 0.76
95% CI = (0.62 – 0.94)p=0.010
Years
Cum
ulat
ive
risk
(%)
0 1 2 3 4 5 6
0
2
4
6
8
10
Mortalidad CoronariaHR = 1.19
95% CI = (0.90 – 1.57)p=0.22
PlaceboFenofibrato
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Proteína Glicada
Páncreas
HígadoHígado
Predisposición genética
Hipertensión
Hiperglicemia
Productos avanzados de la
glicación
Músculo esquelético Insulinorresistencia:
↑ AGL Hiperglicemia
DislipemiaVLDL (↑TG)
↑ Fibrinógeno
↑ AGL
Lipemia
Hiperinsulinemia
↓HDL
TNF α
Obesidad
Futuro Tratamiento Dislipemia Diabética
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
7 Dominios TransmembranaNo Acoplados a Proteínas G¿Nueva Familia de Receptores?
AdipoR1 y AdipoR2
AMPK
UC
Ps?
ATP
/AD
P fo
sfat
a sa s
?
Activación de Caspasas
Apoptosis
ACCOxidación FFA
Metabolismo de la GlucosaAngiogénesis
AterosclerosisInflamación
PPAR-αExpresión génica
enzimas oxidación FFA
Expresión génicaGLUT4
enzimas mitocondrialesPEPCKGP6ase
p38
??
?
PI-3K
Akt
eNOS
TNF-αE-selectinaVCAM-1ICAM-1
NF-κ
B
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Adiponectina y sus Receptoresen Cardiomiocitos
AdipoR1 AdipoR2
Híg
ado
Mús
culo
E.
Car
diom
ioci
tos
Car
diom
ioci
tos
HL-1 Ratón
Rata
Humano
Adiponectina
HL-1 Ratón
Humano
Car
diom
ioci
tos
Gra
sa
Mio
card
io
(Piñeiro y col. FEBS Lett. 2005)
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Adiponectina Estimula la Incorporación de Glucosaen Cardiomiocitos
50
100
150
200
250
300
*
***
**
Inco
rpor
ació
n de
2-d
eoxy
-D-g
luco
se
(% s
obre
con
trol
)
Inco
rpor
ació
n de
2-d
eoxy
-D-g
luco
se
(% s
obre
con
tro)
50
100
150
200***
***
*
Adiponectina - + + -
Insulina - - + +
Adiponectina - + + -
Insulina - - + +
Cultivo Primario de Cardiomiocitos Neonatales de Rata
Cardiomiocitos HL-1
(Piñeiro y col. FEBS Lett. 2005)
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Varones Mujeres
Elevados AGEs
Bajos AGEs
Niveles de AGEs Predice la Mortalidad CVC en Diabéticos Tipo 2: 18 años de seguimiento
Bajos AGEs
Elevados AGEs
Kilhovd B et al. Diabetologia 2007.
p<0.001
20Seguimiento (años)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 10 155 20Seguimiento (años)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 10 155
Supe
rviv
enci
a
Supe
rviv
enci
a
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Los Niveles de RAGE Potencia el Reclutamiento de Células Inflamatorias
AGEsAGEs
RAGERAGE
NF-ĸB
NF-ĸB
NF-ĸB
IĸBαIĸBα
Activación de Leucocitos
Inducción de moléculas de
adhesión reguladas por
NF-ĸB
Iniciación
Otros factores de transcripciónNF-ĸB
Inflamación y perpetuación
RAGERAGE ICAMICAMVCAMVCAM
Bierhaus A et al. J Mol Med 2005; 83:876-86.
Bloqueo Bloqueo AGEsAGEs
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Presión Arterial <130/80Sistólica/diastólica; (mmHg)En caso de insuficiencia renal, proteinuria > 1g/24h
<125/75
Control glucemiaHbA1c (%) ≤ 6,5Glucosa expresada como plasma venoso mmol/L (mg/dL)Fasting <6,0 (108)Post-prandial (peak) <7,5 (135) Diabetes tipo 2 7,5-9,0 (135-160)Perfil lipídico expresado en mmol/L (mg/dL)Colesterol total <4,5 (175)LDL ≤1,8 (70)HDLHombres >1,0 (40)Mujeres >1,2 (>46)Triglicéridos <1,7 (<150)TC/HDL <3
Objetivos de Teerapéuticos en Pacientes con Diabetes y CAD
(modificados de las Guías Europeas de Prevención de la Enfermedad Cardiovascular)
ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Aspirina ClopidogrelTiclopidina
Hipertensión
Agregación y Activación Plaquetaria
Terapia Antiaterosclerótica en Diabetes
Aterosclerosis
Dislipemia
HiperglicemiaInsulinorresistencia
Insulina Metformina
TiazolidinedionasSulfonilureasSecretagogos
Nonsulfonilureas
IECAsARA II
β-bloqueantesCalcioantagonistas
Diuréticos
Estatinas Fibratos
Tiazolidinedionas?
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
![Page 35: Prevención de la ECV en el Diabético Presente y Futuro del ... · C.H.U.Santiago González-Juanatey et al. Rev Esp Cardiol 2006; 59: 801-806 Estudio ACORISC. Aplicación de las](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022011923/605dbe96dd21d307f962e15e/html5/thumbnails/35.jpg)
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Porcentaje de Pacientes que Alcanzan los Objetivos Predefinidos de Tratamiento
Intensivo en el Estudio STENO 2
Colesterol < 4, 5 mmol/L (175 mg/dL)
Triglicéridos < 1,7 mmol/L (150 mg/dL)
PAS < 130 mmHg
PAS < 80 mmHg
HbA1c < 6,5%
0 20 40 60 80 100
Gaede P et al N Engl J Med 2003;348:383-393
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Aspirina Clopidogrel
Hipertensión
Agregación y Activación Plaquetaria
Prevención Cardiovascular y Renal
Alts. Metab. HCB
Dislipemia
HiperglicemiaInsulinorresistencia
Insulina Metformina
Tiazolidindionas Sulfonilureas Secretagogos
IECAsARA II
β-bloqueantesCalcioantagonistas
DiuréticosAntialdosterónicos
Estatinas Fibratos
Inh. de la absorción
Cambios estilo Vida
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Turner RC y cols. BMJ 1998;316:823-828.
% de aumento del riesgo de CC
57-151511
C-LDL de 1 mmol/l (38,7 mg/dl)
C-HDL de 0,1 mmol/l
Presión arterial sistólica de 10 mm Hg
Nivel de HbA1c del 1%
El tabaquismo también fue un factorprincipal de riesgo de CC
En el UKPDS el C-LDL fue el mejor factorpredictivo del riesgo de Complicaciones
Coronarias en diabéticos
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Objetivo
160mg/dl
Objetivo
130mg/dl
Objetivo
100mg/dl
uopcional
70mg/dl*
Objetivo
130mg/dl
oopcional
100mg/dl**
Niv
eles
de
C-L
DL
70
190
160
130
100
Grundy SM y cols. Circulation 2004;110:227-239.
NCEP ATP III: Objetivos C-LDLModificaciones Propuestas 2004
* Opción terapéutica en pacientes de muy alto riesgo y en pacientes con TG altos, C-No-HDL <100 mg/dl;**Opción terapéutica; 70 mg/dl =1,8 mmol/l; 100 mg/dl = 2,6 mmol/l; 130 mg/dl = 3,4 mmol/l; 160 mg/dl = 4,1 mmol/l
Alto RiesgoEC o riesgo
equivalente de EC(riesgo a
10 años >20%)
RiesgoModeradamente
Alto >=2 FR(riesgo a
10 años 10-20%)
Riesgo Moderado=2 FR
(riesgo a10 años <10%)
Riesgo Bajo<2 FR
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J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
REVERSALRelación entre Reducción del LDL-colesterol y
Volumen de Ateroma Coronario
% Cambio en Colesterol LDL
Cam
bio
en e
l Vol
úm
ende
Ate
rom
a,
mm
3
Nissen S. et al., JAMA 2004; 291:1071-80.
50% reduccióncolesterol LDL
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20