Prevención del desarrollo de lesión orgánica en los …...Prevención del desarrollo de lesión...
Transcript of Prevención del desarrollo de lesión orgánica en los …...Prevención del desarrollo de lesión...
PrevenciPrevencióónn del del desarrollodesarrollo de de lesilesióónnorgorgáánicanica en los en los diferentesdiferentes estadestadííosos
del continuum cardiodel continuum cardio--renalrenal
PrevenciPrevencióónn de la de la progresiprogresióónn y y regresiregresióónn de la de la lesilesióónn orgorgáánicanica
Alejandro de la SierraServicio de Medicina Interna
Hospital Mutua TerrassaUniversidad de Barcelona. España
Oviedo, 19-11-2010
Evidencias cientEvidencias cientííficas en cada una de las fases ficas en cada una de las fases del del continuumcontinuum cardiorenalcardiorenal
Evento Cardiovascular,
ICC
Lesión subclínicade órganos diana
Hipertensióny otros factores
de riesgocardiovascular
Predisposición genéticaEstilo de vida
MUERTE
Adaptado de Dzau V y Braunwald E. Am Heart J 1991; 121:1244
Evidencias cientEvidencias cientííficas en cada una de las fases ficas en cada una de las fases del del continuumcontinuum cardiorenalcardiorenal
Evento Cardiovascular,
ICC
Lesión subclínicade órganos diana
Hipertensióny otros factores
de riesgocardiovascular
Predisposición genéticaEstilo de vida
MUERTE
Adaptado de Dzau V y Braunwald E. Am Heart J 1991; 121:1244
WhatWhat has has beenbeen achievedachieved withwith RAS RAS blockadeblockade? (? (StageStage 3: 3: patientspatients withwith overtovert CV CV
oror renal renal diseasedisease))
• Reduction of mortality/morbidity/loss offunction in– CHF
• CONSENSUS, SOLVD, ATLAS, VAL-HEFT, CHARM
– Post-MI with LVD• SAVE, SOLVD, AIRE, TRACE, OPTIMAAL, VALIANT
– Stroke ????:• PROGRESS, MOSES
– Mixed CV diseases• HOPE, ONTARGET, TRANSCEND
– Nephropaties (diabetic and non-diabetic)• IDNT, RENAAL, AASK
ConclusiConclusióónn• IECA o ARA-2 reducen la mortalidad/morbilidad/deterioro
funcional en una amplia variedad de pacientes con enfermedad cardiovascular o renal establecida
• En pacientes que intoleran los IECA, el tratamiento con ARA-2 es beneficioso (CHARM-Alternativo; TRANSCEND)
¿¿QuQuéé queda por responder?queda por responder?• IECA vs ARA-2
• IECA + ARA-2
ONTARGET: Time to Primary OutcomeONTARGET: Time to Primary Outcome
Years of Follow-up
Cum
ulat
ive
Haz
ard
Rat
es
TelmisartanRamipril
0.0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
TelmisartanRamipril
# at Risk Yr 1 Yr 2 Yr 3 Yr 4 Yr 4.5T 8542 8177 7778 7420 7051 4575R 8576 8214 7832 7472 7093 4562
0 1 2 3 4
ONTARGET: Time to Permanent Discontinuation of Study Medication
Years of Follow-up
Cum
ulat
ive
Haz
ard
Rat
es
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0 1 2 3 4
TelmisartanRamipril
# at Risk Yr 1 Yr 2 Yr 3 Yr 4 Yr 4.5
T 8542 7953 7384 6909 6481 4122R 8576 7796 7165 6682 6255 3922
CHARMCHARM--Added:Added: Primary outcomePrimary outcomeCV CV deathdeath or CHF hospitalisationor CHF hospitalisation
0 1 2 3 years0
10
20
30
40
50
Placebo
Candesartan
HR 0.85 (95% CI 0.75-0.96), p=0.011Adjusted HR 0.85, p=0.010
483 (37.9%)538 (42.3%)
%
Number at riskCandesartan 1276 1176 1063 948 457Placebo 1272 1136 1013 906 422
3.5
ONTARGET: Time to Primary OutcomeONTARGET: Time to Primary Outcome
Years of Follow-up
Cum
ulat
ive
Haz
ard
Rat
es
0.0
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0 1 2 3 4
RamiprilTel. & Ram.
# at Risk Yr 1 Yr 2 Yr 3 Yr 4 Yr 4.5
R 8576 8214 7832 7472 7093 4562T&R8502 8133 7738 7375 7022 4467
Evidencias cientEvidencias cientííficas en cada una de las fases ficas en cada una de las fases del del continuumcontinuum cardiovascularcardiovascular
Evento Cardiovascular,
ICC
Lesión subclínicade órganos diana
Hipertensióny otros factores
de riesgocardiovascular
Predisposición genéticaEstilo de vida
MUERTE
Adaptado de Dzau V y Braunwald E. Am Heart J 1991; 121:1244
WhatWhat has has beenbeen achievedachieved withwith RAS RAS blockadeblockade? (? (StageStage 2: 2: patientspatients withwith silentsilent
targettarget organorgan damagedamage))
• Reduction of mortality/morbidity/TOD progression– Diabetic nephropathy
• IRMA-2, MARVAL
– Hypertension with LVH• LIFE
– Diabetes with other RF or TOD• HOPE, ONTARGET, TRANSCEND
¿¿QuQuéé queda por responder?queda por responder?
• ¿Cuál es la mejor estrategia para optimizar la regresión/disminución de la progresión de la albuminuria?
• ¿La prevención en la progresión o la regresión de la albuminuria se acompaña de una prevención de la progresión de la enfermedad renal o de una reducción de episodios cardiovasculares?
DROP Study: Proportion of Patients Who Returned to NormalisationDROP Study: Proportion of Patients Who Returned to Normalisationof UAER (<20 of UAER (<20 µµg/min) at Week 30*g/min) at Week 30*
12.4
19.2
24.3†
0
5
10
15
20
25
30Valsartan 160 mg (n=130)Valsartan 320 mg (n=130)Valsartan 640 mg (n=131)
Patie
nts
with
UA
ER<2
0 µg
/min
at e
ndpo
int (
%)
*LOCF cases methodology (ITT-1 population) was used†p=0.021 vs DIOVAN 160 mg Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007; 25: 1921-6
CombinaciCombinacióónn ARB/IECA en la ARB/IECA en la reduccireduccióónn de la de la proteinuriaproteinuria
Combinación IECA/ARB vs IECA Vs ARB
Estudios de 1 a 4 meses 0.78 (0.72-0.84) 0.76 (0.68-0.85)
Estudios de 5 a 12 meses 0.82 (0.67-1.01) 0.75 (0.61-0.92)
Riesgo de abandono entre 4 y 6 veces (datos limitados por el escaso número de abnadonos)
Kunz R, et al. Ann Intern Med 2008; 148: 30-48
AVOID: AVOID: AliskirenAliskiren vs. placebo in patients on vs. placebo in patients on Losartan 100 mg/dLosartan 100 mg/d
Mean change from baseline in UACR (%)5
2%
20% reduction inUACR vs placebo
0
–5
–10
–15
–20Aliskiren (n = 287)Placebo (n = 289)
–18%*
*p = 0.0009Data are shown as percentage change in geometric meanBaseline was week −2 valueUACR, urinary albumin:creatinine ratio
LIFE; Treatment (losartan) associated with lowering albuminuria LIFE; Treatment (losartan) associated with lowering albuminuria is is cardioprotective cardioprotective in hypertension with LVHin hypertension with LVH
1.00
12 24 36 48 60
Frac
tion
free
of C
EP
0.95
0.90High UACR0 – Low UACR1
0.85 High UACR0 – High UACR1
0.80
Time (Months)
Ibsen et al; Hypertension 2005
ONTARGET: ONTARGET: telmisartantelmisartan versus versus ramiprilramipril on proteinuriaon proteinuria
2-year increase final increase0
5
10
15
20
25
30
35RTR+T
% in
crea
se in
UA
E
***
* **
P<0.05 vs R; p<0.01 vs RMann JFE, et al. Lancet 2008; 372: 547-553.
DHPDHP--CCBCCB--IECA IECA vsvs DiurDiur--IECA en MABIECA en MAB
% de pacientes que consiguenla normoalbuminuriaReducción de la EUA
Bakris GL, et al. Kidney Int 2008
ACCOMPLISH: Progression of chronic ACCOMPLISH: Progression of chronic kidney diseasekidney disease
Bakris GL et.al. Lancet 2010, Feb 18th
Evidencias cientEvidencias cientííficas en cada una de las fases ficas en cada una de las fases del del continuumcontinuum cardiorenalcardiorenal
Evento Cardiovascular,
ICC
Lesión subclínicade órganos diana
Hipertensióny otros factores
de riesgocardiovascular
Predisposición genéticaEstilo de vida
MUERTE
Adaptado de Dzau V y Braunwald E. Am Heart J 1991; 121:1244
WhatWhat has has beenbeen achievedachieved withwith RAS RAS blockadeblockade? (? (StageStage 1: 1: patientspatients withwith CVRF)CVRF)
• Prevention of the appearance of silent TOD– Diabetic nephropathy
• BENEDICT, ROADMAP
ROADMAP: ROADMAP: Primary endpoint. Time to Primary endpoint. Time to first occurrence of MAUfirst occurrence of MAU
Hazard Ratio (95 %-CI)
Risk reduction
pvalue
0.770 (0.630–0.941) 23 % 0.0104
Cum
ulat
ive
prop
ortio
nof
pat
ient
sw
ithm
icro
blbu
min
uria
Patients at riskOM 40 mg 2160 2097 2025 1923 1833 1727 1629 1325 754 67Placebo 2139 2076 2004 1887 1787 1685 1592 1308 699 49
Placebo
Olmesartan
0 486 12 18 24 30 36 423
0.20
0.22
0.18
0.16
0.14
0.12
0.10
0.08
0.06
0.04
0.02
0.00
Months
Beneficios adicionalesBeneficios adicionales
• Prevención de la diabetes
• Mejora de la adherencia
Antihypertensive drug treatment and the Antihypertensive drug treatment and the development of diabetes (metadevelopment of diabetes (meta--analysis)analysis)
Odds ratio(95% CI of incident diabetes)Treatment
ARBs
ß Blocker
ACE inhibitors
Calcium-channel blockers
Diuretics
0.822 (0.679-0.999)
1.250 (1.055-1.503)
0.889 (0.765-1.036)
1.051 (0.893-1.263)
1.347 (1.133-1.632)
0.50 0.80 1.00 1.25 2.00
Favours treatment Favours placeboLam & Owen, 2007
DiscontinuationDiscontinuation afterafter oneone yearyear ofof thethe initialinitialprescriptionprescription by by antihypertensiveantihypertensive drug drug classclass
0.50.5 1.01.0 2.02.0
DiureticsDiuretics
BetaBeta--blockersblockers
AlphaAlpha--blockersblockers
Calcium channel blockersCalcium channel blockers
ACEACE--inhibitorsinhibitors
AngiotensinAngiotensin--receptorreceptorblockersblockers
1.83 (1.811.83 (1.81--1.85)1.85)
1.64 (1.621.64 (1.62--1.67)1.67)
1.23 (1.201.23 (1.20--1.27)1.27)
1.08 (1.061.08 (1.06--1.09)1.09)
0.92 (0.900.92 (0.90--0.94)0.94)
-- ++
Corrao,et al. J Hypert 2008; 26: 819-824
Evidencias cientEvidencias cientííficas en todas las fases del ficas en todas las fases del continuumcontinuum cardiorenalcardiorenal
Evento Cardiovascular,
ICC
Lesión subclínicade órganos diana
Hipertensióny otros factores
de riesgocardiovascular
Predisposición genéticaEstilo de vida
MUERTE
BloqueoBloqueoSRASRA
Adaptado de Dzau V y Braunwald E. Am Heart J 1991; 121:1244
ConsequencesConsequences
• A higher proportion of patients is being treatedwith a RAS blocker
• However, CV disease is still highly prevalent• Most CV event will occur in patients already on
RAS blocker
• Need for strategies to reduce residual risk
WaysWays forfor reducingreducing residual residual riskrisk (0)(0)
• There’s nothing else to do (from a pharmaceutical point of view)– We have achieved the maximum that was
possible to achieve.– Now it’s time for other strategies (population-
based, educational, etc)
WaysWays forfor reducingreducing residual residual riskrisk (I)(I)
• Strict control of risk factors– Lower targets?
• Evidence for BP (ONTARGET and ACCORD) andglycemic control (ACCORD) not in favour
– Treatment for almost the entire adultpopulation?
– Polypill in drinking water?
WaysWays forfor reducingreducing residual residual riskrisk (II)(II)
• Integrated approach of patients with CVRF– Evidence of morbidity (2003) and mortality
(2008) reduction in diabetics• STENO-2
– Evidence of morbidity/mortality reduction in high-risk hypertensives with atorvastatin• ASCOT
WaysWays forfor reducingreducing residual residual riskrisk (III)(III)
• A more complete RAS blockade– Combination of ACEi and ARB
• Reduction of MM in HF (CHARM)• No effect in post-MI or high CV risk
(VALIANT, ONTARGET)– Adding a DRI?
• Studies ongoing (HF, diabetics with renal disease)
WaysWays forfor reducingreducing residual residual riskrisk (IV)(IV)
• Combination of mechanisms– Some combination treatments seem to work
better than others• RAS blockade + CCB (ASCOT,
ACCOMPLISH)
– Multifunctional drugs?• ARB + endothelin antagonism• ARB + vasopeptidase inhibition• AT1 blockade + AT2 agonism• Others
EstudioEstudio ASCOT: ASCOT: menormenor incidenciaincidencia de de episodiosepisodios y y procedimientosprocedimientoscardiovascularescardiovasculares totalestotales con con amlodipinoamlodipino--perindoprilperindopril queque con con atenololatenolol--
tiazidatiazida
20 –
15 –
10 –
5 –
0 –l l l l l l l0 1 2 3 4 5 6
RRI = 0,84 (IC del 95% 0,78 – 0,90) p < 0,0001
Tiempo (años)
Atenolol/tiazidaAmlodipino/perindopril
Porc
enta
jede
eva
ntos
(%)
Número en riesgoPauta basada en amlodipino(1.362 episodios)Pauta basada en atenolol(1.602 episodios)
9639 9277 8957 8646 8353 7207
9618 9201 8848 8465 8121 6977
RRI = Tasa de riesgos Dahlöf y cols.Lancet 2005;366:895–906
EstudioEstudio ACCOMPLISH: ACCOMPLISH: CurvasCurvas de Kaplan Meier de Kaplan Meier parapara el el criteriocriterio de de valoracivaloracióónn principalprincipal
0,00
0,02
0,04
0,06
0,08
0,10
0,12
0,14
0,16
0 200 400 600 800 1000 1200 1400
RRI = 0,80 (IC del 95% 0,72 – 0,90) Tasa
acum
ulad
ade
epi
sodi
os
Tiempo hasta el 1er episodio de morbilidad / mortalidad CV (días)
679
552
20% reducción del riesgo
Jamerson y cols. N Engl J Med 2008; 359: 2417-28
ConclusionesConclusiones• El bloqueo del SRAA reduce la progresión de la enfermedad
cardiorenal a lo largo de todos los estadíos del contínuo.• Los dos grupos farmacológicos más utilizados (IECA y ARA-2)
parecen tener una capacidad protectora similar y sólo difieren en tolerabilidad.
• A pesar de dicho tratamiento, la enfermedad cardiovascular y renal sigue siendo muy prevalente, por lo que es necesario diseñar estrategias que permitan una mayor protección frente a la progresión de la misma.
• Las estrategias para reducir el riesgo residual pasan por cambios educativos y sociales, mejor control de los factores de riesgo, y tratamiento integral de los mismos.
• Además de ello:– En el paciente hipertenso la combinación de BSRA y
calcioantagonistas) es más eficaz en la reducción de la MM.– El bloqueo más completo del SRA reduce la MM en ICC y la
progresión de la proteinuria, pero sus efectos en otros grupos de pacientes son contradictorios. El comportamiento de dicho bloqueo con la inclusión de un IDR es algo todavía pendiente de respuesta.