Primer Módulo CURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOC Dr. Luis Puente Maestu
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Primer MóduloCURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOCDr. Luis Puente Maestu
PARTE 2CORTICOIDES INHALADOS EN LA EPOCDr. Borja G. CosíoDra. Raquel Extremera
Hospital Universitario Son Espases. Palma de Mallorca
Agenda
Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria
Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos
Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC
La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor”
Conclusiones
2
Definición de EPOC
GOLD: asociada a una respuesta inflamatoria anormal del pulmón a gases
o partículas nocivas
Efectos extrapulmonares que pueden contribuir a la gravedad en algunos pacientes
Enfermedad prevenible y tratable
Enfermedad crónica, lentamente progresiva
Obstrucción al flujo aéreo (FEV1 / FVC < 70)
No cambia de forma significativa durante varios meses
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Efectos de los ICS sobre la inflamación
Células inflamatorias Células estructurales
Eosinófilos
Linfocitos T
Mastocitos
Macrófagos
Células dendríticas
↓número (apoptosis)
↓citocinas
↓número
↓número
↓citocinas
Células epiteliales
Células endoteliales
Glándula mucosa
Músculo liso
↓exudaciónde plasma
↓citocinas↑ receptores β2
↓secreción de moco
Efecto de losglucocorticoide
s
↓citocinas↓mediadores
4
Cirugía
leve moderada grave muy grave
Guía clínica de diagnóstico y tratamiento de la EPOC 2008
Tratamiento de la EPOC
Abandono del tabaco, actividad física, vacunaciones
Broncodilatadores solos o en combinación
Asociar broncodilatadores y glucocorticoides inhalados, rehabilitación
Teofilina
Oxígeno domiciliario
FEV1Síntomas
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Agenda
Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria
Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos
Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC
La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor”
Conclusiones
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Glucocorticoides en la EPOC
Tratamiento fundamental del asma
EPOC:- La inflamación no se suprime con corticoides, incluso a dosis
altas- 10% respondedores: asma concomitante- Tratamiento a largo plazo con GC inhalados no reduce la
progresión de la enfermedad (ISOLDE, EUROSCOP, Lung Health Study)
- Desfavorable relación beneficio-riesgo
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Efecto del tratamiento con GC orales en el perfil inflamatorio celular del esputo inducido en EPOC
Pacientes EPOC (n = 8) 64 5,1 año; FEV1 = 48%
Recu
ento
cel
ular
(% t o
tal)
FEV1=1,20 l
FEV1=1,20 lFEV 1=1,27 l
FEV1=1,27 lFEV1=1,30 l
FEV1=1,30 l
8
Efecto de dosis altas de GC inhalados en los marcadores inflamatorios del esputo inducido en EPOC
Culpitt S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160 (5): 1635-1639.
Pacientes EPOC (n = 13); 62 ± 2 años; FEV1= 49,5%
% N
eutr
ó filo
s
a
IL -
8 n
g/m
l
b
9
Modulación farmacológica de la inflamación
Nucleosomas
GR
Glucocorticoides e inflamación
-
complejo HDAC
complejo HDAC
p65p50
-PCA
FCBP
HAT
10
Barnes PJ. PATS. 2009.
El estrés oxidativo induce resistencia a los esteroides
Estrés nitrosativo
membrana celular
Estrés oxidativo
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↑ PI3K - δ
Degradaciónpor proteasomas
Ub
Degradaciónpor proteasomasNO
Tyr
Teofilina-
Peroxinitrito
Resistencia a los glucocorticoides
↓ HDAC 2
Akt
↓ HDAC 2
P
P
Ub
NF-kB
GR
Glucocorticoides
NF-kB
Estímulo
↑ TNF- ↑ IL-8 ↑MMP-9
↑HDAC2Acetilaciónde histonas(HAT)
↓HAT
Peroxinitritos
↓HDAC2
Humo del tabaco
Estrés oxidativo
↑ TNF- ↑ IL-8 ↑MMP-9
HAT
ASMA normalEPOC - asma grave
Asma fumadores
-
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Agenda
Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria
Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos
Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC
La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor”
Conclusiones
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Estudios con corticoides inhalados a largo plazo
CCLS(n = 290)
EUROSCOP (n = 1.277)
Lung Health(n = 1.116)
ISOLDE(n = 751)
Pacientes EPOC leveFumadores / Obstrucción leve flujo aéreo
EPOC moderado-grave
EPOC moderado-grave
Reclutamiento Encuesta epidemiológica
Anuncio publicitario
Pacientes ambulatorios
Pacientes ambulatorios
VEMS basal(% teórico) 87% 77% 50% 50%
Resultado Tasa caída VEMS Tasa caída VEMS Tasa caída VEMS/Exacerbaciones
Tasa caída VEMS / Exacerbaciones / Calidad vida
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Los GC inhalados reducen la tasa media anual de exacerbaciones
Exacerbaciones - paciente - año
* * P = 0,026
Burge, et al. 2000.
15
Discusiones de final de milenio (1999)...
Editoriales Pro/Contra
Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(2 Pt 1):342-4.
PETER M. A. CALVERLEYDepartment of MedicineUniversity of LiverpoolLiverpool, United Kingdom
PETER J. BARNESNational Heart and Lung InstituteImperial CollegeLondon, United Kingdom
Inhaled Corticosteroids Are Beneficial in ChronicObstructive Pulmonary Disease
Inhaled Corticosteroids Are Not Beneficial in ChronicObstructive Pulmonary Disease
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Estudios con combinaciones: 2003
TRISTANLancet
SZAFRANSKIEur Respir J
CALVERLEYEur Respir J
Combinación Salm/Flutic(50/500)
Form/Budes(9/320)
Form/Budes(9/320)
N.º pacientes Seguimiento
1.46512 meses
81212 meses
1.02212 meses
FEV1 46% 36% 42% (optimización)
Variable principal FEV1FEV1/agudizaciones graves
FEV1
Edad 63 64 64
17
Estudios con combinaciones: 2009
TORCHNEJM
UPLIFTNEJM
INSPIREAJRCCM
OPTIMAAnn Int Med
Combinación Salm/Flutic(50/500)
Tio/Placebo(60%CI+LABA )
Sal/Flut vs Tio(50/500)
Salm/Flut + Tio(50/500/18)
Nº pacientes/ Seguimiento
6.1123 años
5.9934 años
1.3232 años
44912 meses
FEV1 44% 48% 39% 38%
Variable principal MortalidadExacerbaciones
FEV1
Exacerbaciones Exacerbaciones Exacerbaciones
Edad 65 66 64 67
18
Efectos sobre mortalidad: TORCH
SFC 12,6%
Placebo 15,2%
P = 0,052Reducción del riesgo: 17,5% Reducción absoluta: 2,6%
Prob
abili
dad
de m
uert
e (%
)
Tiempo hasta la muerte (semanas)
Calverley PMA, et al. NEJM. 2007.
19
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156
TORCH: progresión de la enfermedad
Mayor caída en: Fumadores Bajo BMI Exacerbadores
frecuentes
20
0
0
1.100
1.150
1.200
1.250
1.300
1.350
24 15612048 72 96
FEV1
(ml)
Tiempo (semanas)
Número de pacientes
Placebo 1.261 1.248 1.128 1.049 979 906 819
SAL 1.334 1.317 1.218 1.127 1.054 1.012 934
FP 1.356 1.346 1.230 1.157 1.078 1.006 908
SFC 1.392 1.375 1.281 1.180 1.139 1.073 975
Celli et al. Am J Resp Crit Care. 2008.
PlaceboSALFPSCP
-39 ml/año
-42 ml/año-42 ml/año
-55 ml/año
Efecto sobre las exacerbaciones: TORCH
Exacerbaciones - paciente - año
*** *** P < 0,001
Calverley PMA, et al. NEJM 2007.
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Tiempo (semanas)
*
†
Placebo
Salm
FP
Seretide††
Efectos sobre la calidad de vida: TORCH
0 24 48 72 96 120 156
Cambios medios ajustados de puntuación total SGRQ (unidades)
Calverley PMA et al. NEJM. 2007.
–5
–4
–3
–2
–1
0
1
2
3
22
Efectos adversos: neumonías
23
TORCH Placebo Salmeterol Fluticasona Salmeterol/Fluticasona
% pacientes 12,3 13,3 18,3*** 19,6***
N.º muertes 7 9 13 8
INSPIRE Salmeterol/Fluticasona Tiotropio HR Valor P
% pacientes 8 4 1,94 0,008
INSPIRE Tiotropio Placebo RR Valor P
% pacientes 14,5 13,9 0,96 NS
El uso de corticoides inhalados (CI) se asocia con mayor riesgo de hospitalización por neumonía en pacientes ancianos con EPOC
La tasa de hospitalización por neumonía fue mayor en los pacientes que estaban recibiendo dosis mas altas de CI
La mortalidad por cualquier causa fue similar en los pacientes hospitalizados por neumonía, con independencia de si recibían tratamiento con CI
Riesgo de hospitalización por neumonía y corticoides inhalados: estudio retrospectivo
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Ernst P, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176(2): 162-6.
Agenda
Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria
Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos
Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC
La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor”
Conclusiones
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Fenotipos de la EPOC
Exacerbaciones
Cambios estructuralesDisfunción
mucociliar
Inflamación de las vías respiratorias
Limitación delflujo aéreo
Cardio-vascular
Componente sistémico
Hiperinflación
Fenotipo severo PH
Fenotipo sistémico
Fenotipo exacerbador
Fenotipo hiperinflación
Fenotipo HRB
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Relación hiperinsuflación y mortalidad
27
0 10 20 30 50
0,0
0,2
0,4
0,8
1,0
0,6
6040
Caus
as d
e su
perv
iven
cia
acum
ulad
a
P < 0,001
Casanova C et al. AJRCCM. 2005; 171 (6):591-7.
IC/TCL < 25%
IC/TCL < 25%
Tiempo (meses)
El incremento de la frecuencia de las exacerbaciones aumenta el riesgo de mortalidad en EPOC
28
0 10 20 30 50
0
0,2
0,4
0,8
1,0
0,6
6040
Prob
abili
dade
s de
sob
revi
vir
Tiempo (meses)Soler-Cataluna JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-31.
0 exacerbaciones1-2 exacerbaciones≥ 3 exacerbaciones
P < 0,0001
P < 0,0002
P = 0,069
La frecuencia de HRB en EPOC es de 63% en varones y de 87% en mujeres (Lung Health Study)
HRB es un fuerte predictor de la progresión de la obstrucción de las vías respiratorias en fumadores habituales con EPOC incipiente
Los eosinófilos pueden tener una función en este grupo de pacientes
¿HRB como predictor de respuesta al tratamiento con corticoesteroides inhalados?
HRB a la histamina se asocia con mortalidad en EPOC (Hospers JJ, et al. Lancet. 2000;356:1313-7)
EPOC hiperreactiva: similitudes con asma
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Pacientes EPOC con reversibilidad parcial, muestran eosinófilos en el esputo
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Recu
ento
de
célu
las
en e
sput
o (%
)
Eosinófilos
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162(5).
NeutrófilosMacrófagos
EPOCno rev.
EPOCrev.
EPOCno rev.
EPOCrev.
EPOCno rev.
EPOCrev.
Exac
erba
cion
es/p
acie
nte
0 15 30 45 60 75 90
Días desde la distribución aleatoria
Budesonida/formoterol + tiotropio
Placebo + tiotropio
↓ 62%
Inclusión de pacientes con HRB mejora el efecto sobre las exacerbaciones: CLIMB
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Riesgos proporcionales (Cox): RR 0,38 (CI 95% 0,25, 0,57, P < 0,001). Welte T et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:741-50.
Agenda
Concepto de la EPOC como enfermedad inflamatoria
Respuesta a glucocorticoides y sus mecanismos
Eficacia y eficiencia de los glucocorticoides en la EPOC
La necesidad de un cambio: fenotipo “respondedor”
Conclusiones
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Conclusiones
Los CSI (con LABA) disminuyen las exacerbaciones en las EPOC más graves
El mecanismo no es bien conocido, y podría ser debido al efecto del broncodilatador, ya que la inflamación en EPOC es poco sensible a CSI
Es prioritario buscar el fenotipo de EPOC respondedor, ya que puede tener efectos secundarios significativos
Pueden ser de utilidad nuevas terapias que restauren la sensibilidad a CS
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