PROBIÓTICOS EN INTOLERANCIA y ALERGIA … · de la inmunidad y el riesgo potencial de desarrollar...
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PROBIÓTICOS EN INTOLERANCIA y ALERGIA
¿UNA NUEVA ALTERNATIVA?
Dr. Javier Domínguez OrtegaHospital Universitario La Paz. Madrid
18 citas en Pubmed (diciembre de 2014)
Agarwal AN et al. Eur J Clin Nutr 2002;
Niños de la India (menores de 5 años). 3 grupos
Actimel / Indian Dahi / Yogur pasteurizado sin bacterias
Controlado con placebo
Disminución de los episodios de diarrea de hasta el 40% en los que tomaban probióticos
Duración menor de los episodios (0.6 días) / 3 días de media
Cobo Sanz JM. Nutr Hosp 2006.251 niños de 3 a 12 años. (Barcelona)2 actimel al día/ Placebo 20 semanas
Disminución del número de infecciones de vías respiratorias inferiores
Aumento de la prevalencia en los países emergentes
Aumento de la prevalencia en las sociedades desarrolladas
Microbioma; Agentes externos, etc.
Interacción genética y medio ambiente
Epigenética
Las enfermedades alérgicas son muy prevalentesHan aumentado en los últimos 30 años
300 millones globalmente
Como otras enfermedades crónicas de origen no infeccioso, la relación con el ambiente y el estilo de vida con el ambiente y el estilo de vida es clave para entender ese aumento
Existe una base genética, pero el ambiente es clave para explicar el desarrollo de todas estas enfermedades.
Respuesta Innata:barrera epitelial; complemento; fagocitos; celúlas NK, etc.
Respuesta adaptativa: más específica (LT/LB)
El componente principal del sistema inmune es la piel El componente principal del sistema inmune es la piel
Las mucosas representan la mayor superficie expuesta al medio ambiente
Equilibrio tolerancia/Defensa
● Barrera epitelial + moco● Microflora: función defensiva frente a patógeno
● Sistema inmune asociado a mucosas (GALT)
El planeta sumergido: apuntes sobre las potencialidades inmunitarias del intestino
Secreción de IgA
Zonas linfáticas donde las células dendríticas de la submucosa presentan
innumerables antígenos exógenosCélulas reguladoras y red
de citoquinas
Microbioma: Influencias ambientales en la edad temprana para el desarrollo de enfermedades alérgicas
El periodo perinatal es crucial en el desarrollo de la inmunidad y el riesgo potencial de
desarrollar estas enfermedades
Factores como la edad materna, la salud de la madre y su nutrición, son críticos.
Ej.: madre obesa: aumento riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes y enfermedades alérgicas
Efectos epigenéticos o sobre la microflora de tabaco, alimentos…
Bacterias potencialmente patógenas
• Pseudomonas
• Proteus
• Estafilococos
Clostridia
Bacterias potencialmente útiles
• Lactobacilos
• Eubacteria
• Bifidobacteria
• Clostridia
• Enterococos• E. coli• Estreptococos• Bacteroides
Acciones metabólicas de la microflora bacteriana en el colon
Descomposición por fermentación de los glúcidos y de las celulosas con producción de ácidos orgánicos y de anhídrido carbónico
Desconjugación de sales biliares, bilirrubina, hormonas esteroideas ybiotransformación y absorción de los medicamentos
Metabolismo de las grasas: regulación de los niveles plasmáticos de colesterol y de triglicéridos
Síntesis de las vitaminas: K, B1, B6, B12, PP, ácido fólico y ácido pantoténico
Descomposición pútrida de los residuos proteicos: producción de fenol, indol, cresol, amoniaco y ácido sulfhídrico
Lettera Regione PH
La supervivencia de los microbios solo es posible en unas condiciones específicas de acidez del microambiente
(zonas verdes)
Letra Región pHLettera Regione PH
O Esofago 7
A Stomaco 1-2,5
B Piccolo intestino prossimale
6,15-7,35
C Piccolo intestino distale
6,8-7,88
D Colon ascendente 5,26-6,72
E Colon discendente
5,2-7,02
Letra Región pH
Esófago
Intestino delgado proximal
Intestino delgado distal
Colon descendente
Estómago
Antes de nacer, el conducto gastrointestinal es ESTÉRIL
Entre los primeros 12 y 24 meses de vida, la producción de bacterias nativas se habrá completado y la flora
intestinal será similar a la flora bacteriana del adulto en
Colonización microbiana
La microbiota permanece relativamente estable a lo largo de toda la vida y es difícil cambiarla de
forma permanente
intestinal será similar a la flora bacteriana del adulto en cuanto a su número y a su composición
Importancia del microbioma:
El H.pylory:Colonización precoz: facilita la respuesta de
linfocitos T-reguladores (tolerancia)Protege de otras enfermedades inflamatorias
gastrointestinales
Colonización tardía: gastritis y úlceras.Colonización tardía: gastritis y úlceras.
La flora bacteriana presente en el tejido influirá en las señales adicionales para las
células presentadoras de Ag.
Parto por cesárea Excesiva esterilidad
En el periodo perinatal
Leche artificial
●Y en general...Estilo de vida urbano Familias con pocos miembros
Uso generalizado de antibióticos
●... son factores que alteran nuestro ecosistema int estinal
BAJA EXPOSICIÓN MICROBIANA
● ALTERACIÓN DE LA COMPOSICIÓN DE LA COMPOSICIÓN DE LA
MICROBIOTA
DESAJUSTE DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
Se han identificado 500-2000 especies de microorganismos(150 genes +/genoma humano)
Flora de millones de bacterias
Disbalances Th1/Th2 ???
¿DE LA HIPÓTESIS DE LA HIGIENE A LA HIPÓTESIS MICROBIANA?
¿DE LA HIPÓTESIS DE LA HIGIENE A LA HIPÓTESIS MICROBIANA?
Niños de granjeros expuestos a endotoxina (lipopolisacárido de membrana en Gram- )presentaban menor incidencia de alergia
Chu LM et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2014Niños con animales en la granja (Canadá)
Niños de los inner-citynorteamericanos, expuestos a endotoxina en sus domicilios,
presentaban una mayor tasa de sibilancias a la edad de 2 años
Perzanowski SM et al. JACI 2013Cucaracha, tabaco, hidrocarburos
aromáticos policíclicos, etc.
West CE. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014;17:261-6
Niños que nacen por vía vaginal (Lactobacillus, Prevotella o Sneathia)
Bjorskten B. JACI 2001.Diferencias en las floras intestinales (< Enterococo y Bifidobaterias) en el primer
año de niños estonios (menor prevalencia de alergia) y los niños suecos (mayor prevalencia).
Prevotella o Sneathia)
Niños que nacen por cesárea (bacterias de la piel como Staphylococcus, Corynebacterium,
Propionibacterium)
La exposición perinatal a bacterias está relacionada con la regulación epigenética de
genes implicados en las enfermedades alérgicas
Jeffrey I Gordon
Genome Research 2013;
Metaánalisis sobre estudios de la microflora intestinal en humanos
Diferencias por regiones geográficas
Diferencias entre zonas urbanas y zonas agrarias
Jeffrey I Gordon
Genome Research 2013;
Metaánalisis sobre estudios de la microflora intestinal en
humanos
Diferencias en la flora en la edad temprana con respecto a los adultos
En el embarazo (por trimestres)
Probióticos
Bacterias comensales
Las más estudiadas son las bifidobacterias y los lactobacilos.
Ejercen efectos beneficiosos en el huésped cuando se administran vivas desde una
fuente exógena.
PREBIÓTICOSFuller, R. Gut, 1991
Guarner, F. et al. Int J
Food Microbiol, 1998
Schrezenmeir, J. et al. Am J Clin Nutr, 2001
PREBIÓTICOSOligosacáridos poco degradables que promueven el
crecimiento de esas bacterias deseables
Pueden tener otros efectos beneficiosos a nivel intestinal y sistémico
Lactulosa, inulina,oligosacáridos de leche materna
SIMBIÓTICOS: Combinan PROBIÓTICOS y PREBIÓTICOS
1. Mejoran la digestión y el tránsito intestinal
2. Favorecen la exclusión de patógenos por inhibición de
Bermudez-Brito et al. Ann Nutr Metab 2012;61:160-174
patógenos por inhibición de su crecimiento y adhesión
3. Antagonizan con ellas (bacteriocinas y otras
defensinas y competencia por el espacio y los
nutrientes)
Fig. 2. Interaction of probiotics with the gut-associated immune system. ASC = Apoptosis-associated speck-like proteincontaining a CARD; B. thetaiotamicron = Bacteroides thetaiotamicron; CARD9 = caspase recruitment domain-containing protein9; ERK = extracellular regulated kinase; IE-DAP = D-gamma-glutamyl-meso-DAP; IKK = IĸB kinase; IRAK4 = IL-1 receptor-associated kinase 4; JNK = Jun N-terminal kinase;MDP = muramyl dipeptide; MKK = mitogen-activated kinase kinase; NEMO = NF-ĸB essential modulator; TAB1/2/3 = TAK binding proteins; TAK1 = ubiquitin-dependent kinase of MKK and IKK; TBK1 = serine/threonine-protein kinase 1; TRAF6 = TNF receptor-associated factor 6; Ub = ubiquitin
●La etiqueta "debería" indicar:
• la modalidad de conservación recomendada para el producto;
• el género y la especie, con la nomenclatura establecida por el sistema internacional;
• la designación de las cepas;
• la valoración de la vitalidad de cada cepa en la fecha de caducidad;
el producto;
• la seguridad en las condiciones de uso recomendado;
• las dosis recomendadas sobre la base de la inducción del efecto fisiológico;
• la descripción precisa del efecto fisiológico establecido de conformidad con la ley;
• los datos de contacto para la farmacovigilancia postventa.
La intervención del sistema inmunitario
en la mejoría de algunas patologías
alérgicas se ha confirmado solo para
algunas cepas de probióticos y algunas cepas de probióticos y
algunos prebióticos.
¿Cómo pueden llegar los probióticos al intestino y colonizarlo
superando el ácido gástrico, las enzimas digestivas y las sales
biliares?
Microcápsulas de alginato con probióticosen su interior
Tecnología emergente encaminada a reducir la mortalidad de las bacterias durante su paso por el tubo digestivo y que
permite la liberación controlada de los propios probióticos a través del intestino.
Dos aspectos desde la evidencia:
PREVENCIÓN
TRATAMIENTO
Oncel MY et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed
2014; 99:110-5
ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE
Lactobacillus reuteri
400 Niños pre-término <32 semanas y <1500 g
Placebo o 100 millones CFU/día
Valoración a partir del 7º día de tratamiento
No diferencias significativas en la tasa de NEC o de su mortalidad
Sí diferencias en: la tasa de sepsis: 6.5 vs 12.5 (p=0.041)Intolerancia a alimentos: 28% vs 39% (p=0.015)Tiempo de ingreso: 38 vs 46 (p=0.022)
Robinson J et al.
Evid Based Child Health 2014; 9:672-4
ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE
24 estudios: 5529 niños
Gran heterogeneidad (pesos, semanas, fórmulas administradas, probiótico, etc.)
Valoración de la prevención de NEC (grado II o mayor)Valoración de la prevención de NEC (grado II o mayor)
No se comunicaron en esos estudios infección sistémica asociada a la utilización de los probióticos
Efectivo si contienen sólo Lactobacilluso combinado con Bifidobacteria
Prevención de mortalidad y de la tasa global de NECNo mejoría en la tasa de sepsis nosocomial
De Moreno de Leblanc A et al. World J Gastroenterol 2014; 28:16518
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Kunde S et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr2013;56
Papel del Trasplante fecal en niños y adultos jóvenes con colitis ulcerosa.
10 pacientes. Enemas fecales 5 días. 1 no los toleró
7/9 mostró respuesta clínica en 1 semana
6/9 la mantenía al mes
3/9 remisión de la enfermedad
Bafutto M et al. Arq Gastroenterol 2013; 50:16518
COLON IRRITABLE
53 pacientes mayores de 18 años con colon irritableSe descarta por Colonoscopia, parásitos, analítica, intolerancia a la lactosa,
etc. patologías orgánicas.20 mesalazina 30 días (800 mg/12h)21 mesalazina+ Probiótico 30 días
20 sólo probiótico
Bafutto M et al. Arq Gastroenterol 2013; 50:16518
COLON IRRITABLE
Ki Cha B et al. J Clin Gastroenterol 2012; 46:220-7
COLON IRRITABLE
50 pacientes mayores de 18 años con colon irritable
Aleatorizado/doble ciego.
PB frente a mezcla de bacterias (Bifidobacterium, Lactobacillus, Streptococo)
8 semanas de tratamiento8 semanas de tratamiento
Seguimiento 10 semanas; respondedor si clara mejoría clínica al menos durante 5 semanas
seguidas. Variables secundarias: calidad de vida, número
y cantidad de deposiciones, síntomas individualmente
Estudio de la flora en heces (PCR)
Ki Cha B et al. J Clin Gastroenterol 2012; 46:220-7
COLON IRRITABLE
Kalliomaki et al.Lancet 2003;361:1869-91
DERMATITIS ATÓPICA
159 niños (madres desde 1 mes antes del parto) tomando Lactobacilos diariamente durante 6 meses.
Doble ciego, con grupo control con placebo
Seguimiento clínico a los 2 y 4 años
14/53 en el grupo activo desarrollaron DA.
25/54 en el grupo control
No significación en el desarrollo de rinitis alérgica
Kim MS et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2014;113:217-26
DERMATITIS ATÓPICA
Metanálisis de estudios hasta Dic. 2014. DBPC
Variable primaria: evolución del SCORAD
25 estudios: 1.599 pacientes
Mejorías significativas en el grupo con probióticos
Descenso medio en el valor de SCORAD: 4.51 (p<0.001)
No diferencias en menores de 1 año
Lactobacillus: mejores resultados que Bifidobacterias
Osborn DA et al.Cochrane Database Syst Rev 2007ALERGIA A ALIMENTOS
Revisión sistemática de estudios. 1477 niños
Gran heterogeneidad.Mejoría en la dermatitis pero no en la prevención del
desarrollo de alergia a alimentos
Fiocchi A et al. Clinical use of probiotics in PediatricFiocchi A et al. Clinical use of probiotics in PediatricAllergy. WAO journal 2012. Position paper
No hay evidencias suficientes que avalen un papel preventivo o terapéutico en la alergia a alimentos
Sí podrían ser efectivos en otras patologías digestivas: (estudios en gastritis eosinofílica; gastroenteritis virales;
cólicos del lactante; enterocolitis necrotizante, etc.)
Canani RB et al. JACI 2012;129:580-2ALERGIA A ALIMENTOS
55 niños alérgicos a proteína de leche de vaca
(síntomas compatibles/IgE o test de provocación positivo)
Dos fórmulas extensamente hidrolizadas (NUTRAMIGEN pero una de ellas suplementada con Lactobacillus)
Aleatorizados. 6 meses con dieta de exclusión
Test de provocación doble ciego
A los 6 meses de dieta
6 meses posteriormente si fue positivo
Ivory K et al.PlosOne 2013;8:e78650
RINITIS ALÉRGICA
60 pacientes con rinitis alérgica >16 años Doble ciego, con grupo control con placebo
Lactobacillus casei diariamente durante 16 semanasTest de Prov. Nasal antes y después de la intervención
con determinación de parámetros inmunológicos(Eotaxina, Interleucinas, etc.)
No diferencias en parámetros inmunológicos en lavado nasal o determinaciones séricas
No variaciones en el Test de provocación basal entre los grupos
¿Es suficiente valorar el efecto con una única exposición alergénica en condiciones no naturales?
(Eotaxina, Interleucinas, etc.)
Ouwehand AC et al.Word J Gastroenterol 2009;15:3261-8
RINITIS ALÉRGICAPólenes
47 niños con rinitis alérgica por polen de abedulDoble ciego, con grupo control con placebo
Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium lactisdiariamente durante 4 meses
Eosinófilos en mucosa nasal y control de síntomasEosinófilos en mucosa nasal y control de síntomas
Disminución significativa en la infiltración de eosinófilos durante la estación polínica en el
grupo activo.
Tendencia a la significación estadística para la mejoría en los síntomas
(posiblemente relacionada con tamaño muestral)
Xiao JC et al.J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16:86-93
RINITIS ALÉRGICAPólenes
40 pacientes con rinoconjuntivitis alérgica por polen de cedro rojo japonés
Doble ciego, con grupo control con placeboBifidobacterium longum diariamente durante 14 semanas
Disminución significativa en los
síntomas conjuntivales
Mejoría en los síntomas nasales
aunque sin significación estadística
RINITIS ALÉRGICAPolen de gramíneas
Singh F et al.Eur J Clin Nutric 2013; 67:161-67
20 pacientes con rinoconjuntivitis alérgica por polen de gramíneas
Doble ciego, con grupo control con placebo
Bifidobacterium lactis diariamente durante
Disminución significativa en los síntomas nasales
Disminución significativa de IL-5, IL-13 y TNF-alfa.
Disminución de la Expresión de CD63 en basófilos activados
Bifidobacterium lactis diariamente durante 8 semanas
RINITIS ALÉRGICAPolen de gramíneas
31 pacientes con rinitis alérgica por polen de gramíneas
Doble ciego, con grupo control con placebo. 2 ciclos de 4 semanas. Provocación Nasal
L. paracasei NCC2461 vs B lactis y Lactobacillusacidophilus en mezcla
Perrin Y et al.Clin Translational Allergy 2014; 4:1
L. paracasei NCC2461
B lactis y Lactobacillusacidophilus
L. paracasei NCC2461
Perrin Y et al. Clin Translational Allergy 2014; 4:1
B lactis y Lactobacillus
L. paracasei NCC2461
B lactis y Lactobacillusacidophilus
RINITIS ALÉRGICAPolen de gramíneas
No diferencias en la concentración alergénica necesaria para desarrollar síntomas en la PN con respecto al test inicial salvo en la
última concentración
Diferencias significativa en IL-8, IL-10, IL-5 e IL-13 con L. paracasei y sólo para IL-13 con la mezcla testada
Perrin Y et al.Clin Translational Allergy 2014; 4:1
Disminución del número de leucocitos a las 24 h tras PN significativamente mayor con L.paracasei
RINITIS ALÉRGICA PERENNE
L. paracasei en 80 pacientes alérgicos a los ácaros. 30 días
Diferencias significativa en los parámetros de calidad de vida del grupo
activo frente a placebo.
Kramer MF et al. (Revisión)Journal of Allergy 2014;
L. salivarius en 240 niños alérgicos a ácaros
Mejoría clínica significativa y del uso de medicación con respecto al grupo con placebo
L. acidophilus en 49 pacientes alérgicos a ácaros durante 8 semanas
Mejoría clínica significativa
RINITIS ALÉRGICA PERENNE
Lin et al. Pediatrics and Neonatology 2013;
60 niños alérgicos a los ácaros. 12 semanas
Dos grupos: levocetiricina + Pb 8 semanas
levocetiricina + L. paracasei 8 semanas
Las otras 4, Pb/ L. paracasei +levocetiricina a demanda
No diferencias significativas en las primeras 8 semanas tomando levocetiricina
Mejoría significativa en los parámetros de calidad de vida en el grupo activo cuando se pasa a tratamiento de rescate
Variables clínicas: mejoría en estornudos, prurito y clínica conjuntival
Las otras 4, Pb/ L. paracasei +levocetiricina a demanda
No parece prevenir el desarrollo de asma.
3 estudios doble-ciego
ASMA BRONQUIAL
Kukkonen et al. Pediatrics 2008 122:8-12
No diferencias en la población analizada No diferencias en la población analizada (925 niños con riesgo alérgico. 2 años)
Pero sí cuando se analizan separadamente los 148 niños nacidos por cesárea.
Menor incidencia de alergia respiratoria entre los que habían recibido el probiótico
frente al grupo con placebo.
Eccema 15.7/30.4%
Alimentos: 5/25%
ASMA BRONQUIAL
Van der Aa LB et al. Synbad Study Group Allergy2011;66:170-7
Los probióticos previenen el desarrollo de síntomas de asma (sibilantes) en 90 niños con dermatitis atópica
durante 1 año (75 completaron). DBPC.
Estudios en animales parecen indicar una disminución en la hiperrespuesta bronquial a través del aumento de células reguladoras
CD4(+)CD25(+) Foxp3(+)CD4(+)CD25(+) Foxp3(+)
Azad MB. BMJ 2013. Metanálisis de estudios en mujeres embarazadas y aparición de
sibilancias y asma en la infancia. 20 estudios (4.866 niños)
Heterogeneidad. 19 con riesgo alto de sesgoNo hay pruebas de protección frente a la aparición de asma
La función inmunorreguladora está bien documentada (WAO 2012)
West CE.Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17:261-6
Revisión sobre el papel de probióticos en prevención/tratamiento de enfermedades alérgicas.
CONCLUSIONES
Los microorganismos en las mucosas juegan un papel en la modulación de la
respuesta inmune.
Puede ser interesante profundizar en estudiar su papel en enfermedades que
cursan con inflamación crónica cursan con inflamación crónica
Es muy posible que la interacción entre probióticos y el sistema inmune pueda resultar beneficioso en la prevención y tratamiento de
las enfermedades alérgicas y algunas enfermedades digestivas
No obstante, los datos existentes en alergia respiratoria son escasos, a veces contradictorios, por lo que
se necesitan nuevos estudios