Procesos Biologicos - 12 - Pentosa Fosfato.11.05.09
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Rodrigo Sandoval Procesos Biológicos I
Nombres:◦ Vía de las hexosas monofosfato (HMP)◦ Vía de las pentosas fosfato◦ Vía del fosfogluconato
Importancia:◦ Producción de NADPH: anabolismo (biosíntesis de
macromoléculas, especialmente ácidos grasos)◦ Producción de ribosas: síntesis de ADN y ARN
Localización:◦ En todos los tejidos, especialmente los que requieran:
ácidos nucleicos (células en división, mucosas, etc…) NADPH (tejidos que requieran sintetizar grasas) o
mantener una atmosfera reductora (tejidos expuestos a ROS)
Es un agente reductor
Catabolismo : NAD+, ejemplo: glucolisis, ciclo de Krebs
Anabolismo: NADPH, especialmente de ác. Grasos
Síntesis de ác. Grasos ⇒ necesidad de NADPH ⇒ activación de la vía de las pentosas
Regulación de la vía: oferta y demanda de NADPH
NADPH: otra utilidadNADPH: otra utilidad Para mantener glutatión celular en estado
reducido.
GSH: ◦ control de ROS celular◦ Mantención de proteínas con residuos cisteína en
forma tiolica
Glutatión reductasa
Fase oxidativa: producción de NADPH y ribosa-5-P. Irreversible en la célula
Fase no-oxidativa: En células que no usan ribosa para biosíntesis.6 ribosas se reciclan en 5 glucosas. Reversible
Oxidación de glucosa-6-P a 6-fosfoglucono--lactona (formación de un ester intramolecular)
Enzima: glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
Formación de un NADPH
Hidrólisis de 6-fosfoglucono--lactona a 6-fosfogluconato
Enzima: lactonasa específica
Apertura del anillo
Oxidación y descarboxilación de6-fosfogluconato a ribulosa 5-P (cetopentosa)
Enzima: 6-fosfogluconato deshidrogenasa
Formación de 1 NADPH, pérdida de 1 C
Formación de un intermediario
Isomerización de ribulosa 5-P (cetona) a ribosa-5-P (aldosa)
Enzima: fosfopentosa isomerasa
Cuando se requiere mayor producción de NADPH, ribulosa-5-P se reciclan a glucosa-6-P
En tejidos que requieran sintetizar:◦ Grasas [tejido adiposo,
glándulas mamarias] ◦ Colesterol u hormonas
esteroidales [higado, glandula adrenal, gónadas]
◦ Mantener una atmosfera reductora (tejidos expuestos a ROS)
Epimerización de ribulosa-5-P a xilulosa-5-P
Enzima: ribosa-5-P epimerasa
Reordenamiento del esqueleto de carbonos Enzimas específicas: transcetolasa y transaldolasa
Pentosa fosfato → hexosa fosfato
A B
CA
A B
B
C
C
D
D
Reacción general: Cataliza la transferencia de 2 carbonos agrupados desde un donante cetosa a un aceptor aldosa
Primera aparición: transfiere los C1y2 de Xilulosa-5-P a una ribosa-5-P y forma gliceraldehido-3-P y sedoheptulosa-7-P
TPP: tiamina pirofosfato
Remueve un fragmento de 3 C desde la heptulosa y lo condensa con el gliceraldehido-3-P para formar una hexosa (fructosa-6-P) y una tetrosa
Transfiere los 2 primeros carbonos desde la Xilulosa (cetosa) a una eritrosa (aldosa) para formar gliceraldehido-3-P y fructosa-6-P
D) Condensación de D) Condensación de gliceraldehido-3-fosfatogliceraldehido-3-fosfato
Fructosabifosfatasa 1Fructosabifosfatasa 1
Último paso: isomerización Último paso: isomerización de fructosa6P a de fructosa6P a glucosa6Pglucosa6P
6 pentosas se convirtieron en 5 hexosas
Glucosa-6-P: a síntesis de glucogeno y glicólisis◦ El destino de la glucosa (a glicólisis o vía de las
pentosas) depende de las necesidades de la célla y de la concentración de NADP+ citosólico
Gliceraldehido-3-P:◦ formación de piruvato (vía glicolítica)◦ gluconeogénesis por formación de fructosa 1,6
bifosfato.◦ El destino de GAP depende de la necesidad de
pentosaP, NADPH y ATP Ribosa-5-P: a síntesis de ácidos nucleicos
Enzimas triosa fosfato isomerasa, aldolasa y fosfohexosa isomerasa: compartidas con la glicólisis
Función:◦ Producir NADPH (vías biosintéticas) y pentosas
(biosíntesis de ADN y ARN) Conexiones:
◦ Glicólisis y síntesis de glicógeno: glucosa-6-P◦ Comparte algunas enzimas con glicólisis◦ Síntesis de ADN-ARN: ribosa-5-P
Regulación:◦ NADPH: inhibe◦ NADP+: activa◦ ↑Glucosa-6-P activa
Producción de NADPH:3glucosa-6-P + 6NADP+ →
2 fructosa 6-P + gliceraldehido 3-P + 3CO2 + 6NADPH + 6H+
Producción de Ribosa 5-P:Glucosa-6-P + 2NADP+ → Ribosa-5-P + CO2 + 2NADPH + 2H+
balance
Producción de Superóxido◦ Hb-Fe2+-O2 -> Hb-Fe3+ + O2
-.
Espontánea, 1% ph
O2-. + 2H2O -> 2H2O2
Tanto O2-. yH2O2 pueden producir radicales
libres, que dañan las membranas y causan hemólisis
Enzimas Antioxidantes◦ Superóxido dismutasa◦ Glutatión peroxidasa◦ Glutatión reductas
Varón 21 años, estudiante de medicina con malaria
Tratado con primaquina Luego de 4 días:
◦ Orina Osucura (Negra)◦ Bajo conteo RBC◦ Elevado conteo de reticulocitos◦ RBC presenta cuerpos de with Heinz◦ Baja Hb◦ Bilirrubina sérica elevada
Pt se recupera en pocos días
Enzimopatía genética más común◦ 400.000 variantes de deficiencia de G6PDH◦ Mediterráneos, Asiáticos, y descendientes
africanos 400 milliones de personas afectadas en el mundo 10-14% de los hombres Africanos-Americanos con
deficiencias de G6PD
Distribución de deficiencia de G6PD coincide con la prevalencia de malaria
Deficiencia de G6PDpuede relacionarse con algun grado de resistencia a la malaria
Mutación recesiva ligada a l sexo◦ Cromosoma X◦ Raro en Mujeres (2 Cromosomas X)
Mutación Homocigota: ◦ Hemolisis alta y anemia
Mutación heterocigota: ◦ Normalmente asintomática
A menos que se exponga a fármacos (primaquina, fármacos anti-malaria) o alimentos(habas) que producen superóxido o peróxido de hidrógeno
Exposición a fármacos anti-malaria (Primaquina) resulta en incrementos de la producción celular de superóxido y peróxido (sensibilidad a Primaquina)
Otros químicos que incrementan estrés oxidativo◦ Sulfonamidas (antibioticos)◦ Asprina and NSAIDs
Varón 21 años, estudiante de medicina con malaria
Tratado con primaquina Luego de 4 días:
◦ Orina Osucura (Negra)◦ Bajo conteo RBC◦ Elevado conteo de reticulocitos◦ RBC presenta cuerpos de with Heinz◦ Baja Hb◦ Bilirrubina sérica elevada
Pt se recupera en pocos días
Orina Oscura◦ Hemólisis: Excreción de Hb
Bajo conteo RBC y baja Hb◦ Alta tasa de hemólisis
Bilirrubina elevada◦ Catabolismo de heme
Anemia hemolítica por falta de NADPH y GSH: se rompe la membrana de los eritrocitos (hemólisis)
Administración de primaquina (fármaco contra la malaria) produce hemólisis
Celulas rojas que contienen gránulos o filamentos
Normalmente constituye 1% deRBCs circulantes
Reticulocitosis
Por mutación genética: la enzima tiene menor afinidad por su coenzima TPP (1/10)
Levemente por deficiencia de tiamina
Por combinación de ambos: severa pérdida de memoria, confusión mental y parálisis parcial
TPP: tiamina pirofosfato
El síndrome es más común en alcohólicos que en la población general. (el consumo crónico de alcohol interfiere con la absorción intestinal de algunas vitaminas,, incluyendo tiamina
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