LVCongreso Nacional

de la Sociedad Espaola de Hematologa y Hemoterapia

Sevilla 201317-19 octubre

Palacio de Exposiciones yCongresos (FIBES)

XXIXCongreso Nacional

de la Sociedad Espaola de Trombosis y Hemostasia

Programa Educacional

Grupo Accin Mdica, S.A.c/ Ros Rosas, 51 - 2. izqda. 28003 MadridTelf.: 91 536 08 14 Fax: 91 536 06 07c/ Balcells, 21-25, bajos, local 1. 08024 BarcelonaTelf.: 93 285 75 55 Fax: 93 285 75 56

Depsito legal: M-27035-2013

Edita:

PROGRAMA EDUCACIONAL

Coordinadores: Jos Luis Dez Martn (SEHH) Servicio de Hematologa. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid

Pascual Marco Vera (SETH) Servicio de Hematologa. Hospital General Universitario de Alicante

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Bases moleculares de las hemopatas malignas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Xose Antn Surez Puente

Diagnstico del dficit de vitamina B12-folato: papel de la homocistena, el cido metilmalnico y la holotranscobalamina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2ngel F. Remacha, Edgar Zapico, M. Pilar Sarda, Joan Remacha, Josep M. Queralt

Leucemia linftica crnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Francesc Bosch, Sabela Bobillo, Julia Montoro, Laura Fox, Andrs Lpez, David Valcrcel, Olga Salamero, Pere Barba, Merche Gironella, Ana Marn, Pau Abrisqueta, Marta Crespo, Noelia Purroy, Cecilia del Carpio

Tratamiento actual de las infecciones fngicas invasoras en pacientes hematolgicos . . . . . . . . 13Ildefonso Espigado, Manuela Aguilar

Papel de la PET/TC en el diagnstico y seguimiento de las hemopatas malignas . . . . . . . . . . . 20Xavier Setoain

Uso de factores de crecimiento en la medicina transfusional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24Mara Luisa Lozano, Pastora Iniesta, Jos Rivera, Vicente Vicente

La beta-2-glicoprotena en la patognesis del sndrome antifosfolpido . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Vctor Arqueros, Chari Lpez-Pedrera, Francisco Velasco

Manejo hemosttico de la hemorragia crtica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Enric Contreras, Rafael Parra

Hemofilia adquirida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42Pascual Marco, Tamara Lpez, ngel Gimnez, Mara Jimnez

El nicho hematopoytico como diana teraputica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48Simn Mndez-Ferrer

Sumario

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Introduccin

Tumor transformation is known to arise from the progressive accumulation of mutations in the ge-nome. The subsequent progression of the disease is largely influenced by the specific alterations accumu-lated in the tumor genomes, as well as the evolution of tumor populations, their response to specific ther-apies and the emergence of resistant clones. The re-cent development of Next Generation Sequencing technologies has made possible to determine the ge-netic alterations present in a tumor genome, as well as their evolution during disease progression and af-ter treatment. These technologies offer the opportu-nity to determine the complete sequence of a tumor genome by using whole-genome sequencing, or just the sequence of the more than 20,000 genes by us-ing whole-exome sequencing. The recent application of either whole genome or whole-exome sequencing

to the study of hematological tumors has revolution-ized our understanding of the disease, with the iden-tification of novel oncogenes and tumor suppressors involved in the development of these pathologies. Some of these alterations constitute novel prognos-tic factors with important implications in the clinical management of the patients. In addition, the charac-terization of driver genes, whose mutations are in-volved in the oncogenic transformation, represents novel diagnostic markers that might help in patient stratification, as well as provides novel pharmaco-logical targets for the design of more specific thera-pies. The stratification of patients based on their tu-mors genome profile will also benefit the design of more accurate clinical trials aimed at targeting pa-tients with tumors caused by the same genomic al-terations. Together, novel sequencing technologies constitute an important advantage for the study and management of oncologic pathologies.

Bases moleculares de las hemopatas malignasXose Antn Surez PuenteDepartamento de Bioqumica y Biologa Molecular. Universidad de Oviedo. Instituto Universitario de Oncologa del Principado de Asturias (IUOPA)

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Introduccin

Clsicamente, el dfi cit de factores de maduracin (vitamina B12 y cido flico) se ha asociado a una anemia megaloblstica basndose en la anomala morfolgica caracterstica de la serie eritroide; pero que tambin afecta a las restantes series hematopo-yticas. Tpicamente, produce una anemia macrocti-ca ms o menos marcada. El diagnstico y tratamien-to de esta forma de dfi cit de vitamina B12 o de cido flico es relativamente sencillo(1).

Sin embargo, el dfi cit de vitamina B12 y, en menor medida, de folato produce clnica neurolgica. Enton-ces es ms difcil el diagnstico, sobre todo cuando las alteraciones hematolgicas no son prominentes, lo que es muy frecuente. Adems, el dfi cit de vitamina B12 se asocia a otros tipos de anemia, sobre todo con la ane-mia ferropnica, lo que complica su estudio(1-3).

En otro sentido, se han observado disminuciones de vitamina B12 en numerosas situaciones, siendo un ver-dadero reto clnico diferenciar si hay o no un dfi cit. En estos casos el estudio de los metabolitos alterados en su metabolismo es esencial(1,2).

En este trabajo, se comentarn algunos aspectos de la evaluacin de estos metabolitos y su papel en el es-tudio de las diferentes formas de presentacin clnica de los dfi cits de factores de maduracin, sobre todo de la vitamina B12.

Metabolitos de la vitamina B12-folato

El folato interviene en numerosas reacciones metab-licas. Es de especial inters su papel en la sntesis de ti-midina y, por lo tanto, en la sntesis del ADN; por esta razn, en el dfi cit de folato aparece una anemia me-

galoblstica. Cuando esta reaccin bioqumica se produce de forma adecua-da (paso de 5-metil-tetrahi-drofolato a tetrahidrofola-to), la homocistena (Hcy) se transforma en metio-nina, reaccin que es me-diada por la metionina sin-tetasa, cuyo cofactor es la vitamina B12 en su isofor-ma metilcobalamina. Por ello, en caso de un dfi -cit de folato y de vitami-na B12, como la reaccin anterior no se produce de forma adecuada, se eleva la Hcy que podemos cuan-tifi car(1,2) (Figuras 1 y 2). Existen mltiples metodo-logas para medir Hcy, va-rias automatizadas en los autoanalizadotes ms co-munes. Es decir, la medi-cin de Hcy es fcilmente accesible y est disponible en la mayora de los labo-ratorios(2,4).

Diagnstico del dfi cit de vitamina B12-folato:papel de la homocistena, el cido metilmalnico y la holotranscobalaminangel F. Remacha, Edgar Zapico, M. Pilar Sarda, Joan Remacha, Josep M. QueraltServicios de Hematologa, Laboratorio y Bioqumica.Hospital Sant Pau. Barcelona

Figura 1. Metabolismo celular de la vitamina B12

y del folato. Ciclo del folato.CBS: cistationin-beta-sintetasa; DHF: dihidrofolato; DHFR: dihidrofolato reductasa;

dTMP: d-timidin monofosfato; dTTP: d-timidin trifosfato; dUMP: d-uridin monofosfato;

dUST: d-uridin suppression test; MeCbl: metilcobalamina; MS: metionina sintetasa;

MTHFR: metilen THF reductasa; THF: tetrahidrofolato; TK: timidin kinasa; TS: timidin sintetasa.

Sntesis de TIMIDINA

Ciclo del FOLATO

ADNVa de

emergencia

dTTPTimidina

TK

dTMPDHFR

Dieta

Metionina

THFDHF

Transmetilacin

Metilglicina

BHMT

Betana

Transulfuracin

Citoplasma celular

Cistationina

Glutation

5-metilTHF

plasmticoSangre

dUSTHomocistenadUMP 5-10-metilen

THF5-metil

THF

Va de novo TS MeCbl

MS

MTHFR CBSB6

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LV Congreso Nacional de la SEHH / XXIX Congreso Nacional de la SETH. Programa Educacional

Sin embargo, a nivel mitocondrial, la isoforma ade-nosilcobalamina de la vitamina B12 interviene en el ci-clo del cido tricarboxlico (paso de L-metilmalonil CoA a sucinil CoA). En caso de dfi cit de vitamina B12, esta reaccin no se produce de forma adecuada y se acumula cido metilmalnico (AMM) que podemos medir(1,2). Por lo tanto, la elevacin de AMM no se pro-duce en el dfi cit de folato, pero s en el de vitamina B12; de ah su mayor especifi cidad (Figura 2). A dife-rencia de la accesibilidad de la medicin de la Hcy, la metodologa para medir AMM es bastante ms com-plicada (espectrometra de masas y cromatografa de gases), no est automatizada y slo est disponible en muy pocos laboratorios(2,4).

Por lo tanto, en un dfi cit de vitamina B12 se elevan ambos metabolitos, la Hcy y el AMM. En cambio, en el dfi cit de folato slo se eleva la Hcy. El test de sn-tesis de timidina (d-uridine suppression test) tambin per-mite comprobar la existencia de ambos dfi cits y dife-renciarlos, pero al tener que realizarse en mdula sea y ser una prueba isotpica, prcticamente no se utiliza actualmente. Existe una excelente concordancia entre la Hcy y el AMM cuando se estudian alteraciones del metabolismo de la vitamina B12 exclusivamente

(1,2,4).

Holotranscobalamina

En el plasma, la vitamina B12 circula unida a unos trans-portadores especfi cos: la cobalofi lina, tambin llama-da R-binder, haptocorrina y transcobalaminas 1 y 3; y la transcobalamina o transcobalamina 2. Aproximada-mente un 75% de la vitamina B12 circulante se une a la cobalofi lina