Prolactina
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NEUROENDOCRINOLOGÍANEUROENDOCRINOLOGÍA
Prolactina
HIPOTÁLAMO
LACTOTROPO
DOPAMINA (-)
EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA EN EL VARÓN
TESTICULOAumenta: capacidad de binding de LH a su receptor en la cél. de Leydig
GLANDULAS ACCESORIASEstimula: desarrollo y funciónsinérgicamente con andrógenos
ESPERMATOZOIDESEstimula: formación de AMPc, utilizaciónde fructosa y oxidación de glucosa
EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINAEN LA MUJER
MAMA
Junto con otras hormonas estimula el desarrollo del tejido mamario y la lactancia
Durante el embarazo, en conjunción con estrógenos, progesterona y lactógeno placentario (en presencia de insulina y cortisol) induce un crecimiento adicional del tejido mamario, para la producción de leche
Después del parto, la caída abrupta de estrógenos y progesterona, permite la iniciación de la lactancia
RECEPTORES DE PROLACTINA
EN APARATO REPRODUCTOR
Div. Endocrinología - Hosp. C.Durand
TESTICULO: Cél. de LeydigORGANOS SEXUALES ACCESORIOS
PróstataVesíc. SeminalesEpidídimoEspermatozoides
OVARIOCél. de la granulosaCél. del cuerpo lúteo
EPITELIO MAMARIO
Funciones de la Prolactina
REPRODUCCION OSMO-REGULACION
COMPORTAMIENTO INMUNO-REGULACION
ACTUA A NIVEL:
Endocrino ParacrinoAutocrino
HIPERPROLACTINEMIA Y GONADASHIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS
Div.Endocrinología-Hosp.Durand
PRL Y TESTICULOAltera respuesta de testosterona a HCG?Altera respuesta de DHT a HCG?
PRL Y OVARIO desarrollo folicular Impide la ovulación bajo estímulo gonadotróficoAltera la fase lútea la producción de progesterona
POSIBLES MECANISMOS DEL HIPOGONADISMO EN LA HIPERPROLACTINEMIA
POSIBLES MECANISMOS DEL HIPOGONADISMO EN
LA HIPERPROLACTINEMIA
PRL
CEREBRO? HIPOFISISAlterando secreción de gonadotrofinas
HIPOTALAMOAlterando secreción de GnRH
TESTICULOSobre receptor de LHSobre 5-alfareductasa
OVARIOSobre receptor de LH Sobre cuerpo lúteo
GLAND. ANEXASProstata - EpididimoVes.Seminal - Zoides
Causas de Hiperprolactinemia
• Enfermedades Hipotalámicas
– Tumores, Metástasis, Craneofaringeoma, Glioma, Hamartoma, Quistes
– Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, Tuberculosis, Histiocitosis X)
– Radiación cerebral
Causas de Hiperprolactinemia
• Enfermedades hipofisarias– Prolactinoma– Acromegalia– Enfermedad de Cushing– Gonadotrofinoma– Tumores no secretorios– Sección del tallo hipofisario– Silla turca vacía– Otros tumores (MTS, Meningioma,
Germinoma)– Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, TBC)
Causas de Hiperprolactinemia
• Drogas– Antagonistas dopaminérgicos (sulpirida,
clorpromazida, flufenazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida)
– Otras (reserpina, metildopa, verapamil, estrógenos, opiáceos, cimetidina)
• General– Hipotiroidismo– Insuficiencia renal crónica– Cirrosis– Lesiones de pared torácica
Causas de Hiperprolactinemia
• Fisiológicas– Estrés
– Embarazo– Lactancia
– Período neonatal– Ejercicio– Sueño
– Relación sexual
• Idiopática
HIPERPROLACTINEMIA EN LA MUJER
Sindrome de Amenorrea-GalactorreaChiari-Frommel (postparto), Ahumada-Del Castillo ó Forbes-Albright
Oligo/amenorrea
Galactorrea
Infertilidad
Cefalea
Alteración del campo visual
Oftalmoplejía
Retraso puberal
Hipogonadismo hipogonadotrófico
HIPERPROLACTINEMIA EN EL VARON
SINTOMAS Y SIGNOS
Disminución de libido y erecciónCefaleaGinecomastia - GalactorreaAlteración del campo visualOligospermia - AstenospermiaOftalmoplejíaDisminución volumen del ejaculadoRetraso puberalHipogonadismo hipogonadotrófico
674 casos de adenomas pituitarios
Tumor Productor de %
Prolactina 28.6
No productores 25
Hormona de Crecimiento 15.5
ACTH 14.3
Plurihormonales 4.6
Gonadotropinas 3.6
TSH 0.6
Asa S, Kovacs, K. Clinics in Endocrinol Metab 12:567, 1983
INCIDENCIA DE HIPERPROLACTINEMIA
Div.Endocrinología-Hosp. C.Durand
NPRL
NORMALPRL ELEVADA
TUMORNO
TUMOR%
GINECOM. 222,0 204,0 7,0 11,0 8,1
INFERTILID 714,0 686,0 4,0 24,0 3,9
DISF. SEXUAL
488,0 450,0 18,0 20,0 7,8
TOTAL 1424,0 1340,0 29,0 55,0 5,9
PROLACTINOMAPROLACTINOMA
• Es el adenoma hipofisario más
frecuente
• El cuadro clínico depende de:
– sexo
– edad de presentación
– tiempo de hiperprolactinemia
– tamaño del tumor
PLAN DIAGNOSTICO DE HIPERPROLACTINEMIA
POOL DE PROLACTINA < 20 ng/ml : Normal 20 - 100 : Hiperprolactinemia funcional 50 - 100 : Microadenoma 100 - 200 : Macroadenoma Probable > 200 : Prolactinoma Seguro > 500 : Prolactinoma Invasivo
T4 TSH . Descartar Enfermedad sistémica
CAMPIMETRIA
Resonancia Magnética Nuclear
PROLACTINOMAPROLACTINOMA
• Microadenoma (< 10 mm)
• Macroadenoma (> 10 mm)
– Intraselar
– Expansión supraselar, seno cavernoso,
seno esfenoidal
– Invasivo
Tratamiento de la
Hiperprolactinemia Tumoral e
Idiopática
Alternativas terapéuticas
- Agonistas Dopaminérgicos
- Cirugía
MEDICAL THERAPIES FOR PROLACTINOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL PROLACTINOMA
Nombre Genérico Dosis Habitual
Bromocriptina 2.5 mg -15 mg (2/día)
Cabergolina0.5-3 mg, 1-2 veces/semana
Pergolide 0.05-0.2 mg/día
Quinagolide 0.075-0.4 mg/día
Población: Síntomas pretratamiento
• Amenorrea-galactorrea 18/32• Oligomenorrea 8/32• Oligomenorrea-galactorrea 4/32• Amenorrea 1/32• Disfunción sexual 7/7• Cefalea 17/39• Trastornos visuales 2/39• Déficit de talla 1/39• Retraso puberal 1/39• Hipotiroidismo 1/39
Prolactina sérica bajo cabergolina
0
300
600
900
1200
1500
1800
2100
PR
L (
ng/
ml)
Basal Mes 1 Mes 3 Mes 6
X±EE
Div.Endocrinología, Hosp.Durand
Niveles de PRL sérica bajo Cabergolina en los tres grupos de
pacientesPRL
Basal
PRL
Mes 3
PRL
Mes 6
Macroadenoma
N=8
XEE
Rango
75215242
80-43000
130 60
2 - 344
47 22
2 - 157
Microadenoma
N=21
XEE
Rango
147 23
39 - 442
37 14
3 - 241
18 4
6 - 66
Idiopatico
N=10
XEE
Rango
72 10
39 - 120
11 5
1 - 30
11 2
2 - 20
Div.Endocrinología, Hosp.Durand
Efectos colaterales con CAB en 39 pacientes
SINTOMAS N (%) Intensidad mg/sem Semanas
Cefalea 9 (23) Lev-Mod 0.5 - 2 1 a 24
Dolor Abdomin 6 (15) Lev-Mod 0.5 4 a 8
Nausea-Vómito 4 (10) Lev-Mod# 0.5 2 a 24
Mareo 4 (10) Lev-Mod 0.5 - 2 4 a 8
Constipación 4 (10) Lev-Mod 0.5 - 2 4 a 8
Astenia 3 (8) Leve 1 4 a 24
Sudoración 2 (5) Leve 0.5 4 a 24
Hipot. Arterial 2 (5) Lev-Sev# 0.5 - 2 4 a 24
Epigastralgia 1 (2) Severo# 2 24# Motivo de suspensión en dos casos
Efectos adversos con BEC en 18 pacientes. Comparación con CAB
SINTOMAS BEC CAB
N % N %Náusea - Vómito 16 88.8 3 16.7Dolor Abdominal 4 22.2 4 22.2Cefalea 8 44.4 3 16.7Epigastralgia 3 16.7 1 5.5Hipotens. Arterial 2 11.1 1 5.5Mareo -- -- 1 5.5Sudoración -- -- 1 5.5TOTAL PACIENTES 18 9
HIPERPROLACTINEMIA IDIOPATICA
EVOLUCION DE LA CUENTA ESPERMATICA
20 pacientes tratados durante 90 días
con agonistas dopaminérgicos
Espermograma basal, 45, 90 y 120 días
Resultados:
8/20 normalizaron la cuenta espermática
4/20 embarazaron
PROLACTINOMA DEL VARONSINTOMAS INICIALES (n=33)
N %
Disfunción Sexual 27,0 81,8
Cefalea 24,0 72,7
Campimetría alter. 22,0 66,7
Esterilidad 9,0 27,3
Ginecomastia 8,0 24,2
Galactorrea 5,0 15,2
Panhipopituitarismo 3,0 9,1
PROLACTINOMA DEL VARONRADIOLOGIA SELAR (n=33)
N %
Normal 6 18,2
Grande 8 24,2
Doble Piso 12 36,4
Destruída 4 12,1
Fantasma 3 9,1
PROLACTINOMA DEL VARONABORDAJE QUIRURGICO (n=16)
N %
Transesfenoidal 8 30,8
Subfrontal 4 15,4
Mixta 4 15,4
PROLACTINOMA DEL VARON
ESTADO ENDOCRINO POSTCIRUGIA (n=16)
N %
Insuf. gonadal 13,0 81,3
Insuf. adrenal 6,0 35,5
Insuf. tiroidea 4,0 25,0
Insuf. neurohipofis.
2,0 12,5
PROLACTINOMA Y FUNCION SEXUAL
Disfunción sexual en 27 de 33 pacientes (81.8%)
Trat. Inicial Mejoría Post Cx Mejoría
Cirugía 1/14 Agon.Dopam. 9/13
Agon.Dopam 10/13
Mejoría Total:
20/27 (74,1%)
Tamaño Tumoral
Microadenoma: 74%
Macroadenoma: 53%
Adenoma invasivo: 28%
CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737)CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737)
Normalización de PRL séricaNormalización de PRL sérica
Laws E.R. Endocrine Times, 1993
Nivel de PRL Pre Cx
< de 200 ng/ml: 83%
> de 200 ng/ml: 43%
La PRL circula en 3 formas moleculares:
1) PRL nativa
2) PRL grande (Big PRL)
3) Macroprolactina (Big-Big PRL)
Las formas 2 y 3 tienen baja o nula actividad biológica
El método ideal de detección es la cromatografía, pero el Test de precipitación con PEG ha sido validado para la identificación de la Macroprolactinemia (big-big PRL)
MACROPROLACTINEMIA
Se asocia a falta de síntomas habitualmente atribuídos a la hiperprolactinemia, como los transtornos del ciclo y la galactorrea
El objetivo del trabajo fue analizar las características clínicas, y los hallazgos de imágenes en pacientes con hiperPRL en los cuales se constató el predominio de macroPRL y compararlos con pacientes con predominio de PRL Nativa
POBLACION Y METODOS
- 973 pacientes que consultaron por esterilidad - 32 pacientes eran hiperPRL (3.3%)
- 4 de ellos presentaron T sérica normal, sin disfunción erectiva ni trastorno de la libido.
La causa de esterilidad fue independiente de la hiperPRL:
1) falla testicular primaria 2) infección seminal3) factor obstructivo
4) varicocele
Funciones de la Prolactina
REPRODUCCION OSMO-REGULACION
COMPORTAMIENTO INMUNO-REGULACION
ACTUA A NIVEL:
Endocrino ParacrinoAutocrino
FUNCION DE PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNE
• Estructura: relacionada con la familia de citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor estimulante de granulocitos-macrófagos)
• Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T
• Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos. Modula la función del sistema inmune, estimulando la proliferación y supervivencia de aquéllas células
PROLACTINA COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA
• Durante el estrés, aumenta la PRL en forma paralela a CRH
• Los corticoides mantienen el metabolismo global y la supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta inmune (el mecanismo principal es la inducción de apoptosis de progenitores de Linfocitos T)
• PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona
ROL DE PRL COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA
• En ratas hipofisectomizadas o tratadas con BC y expuestas a infecciones, la administración de PRL reduce un 66% la mortalidad (estimula producción de Interferon gamma)
• En humanos, la disminución de PRL con Agon. Dopamin. induce disminución transitoria de la respuesta de Linfocitos perifericos a mitógenos
• CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y glucocorticoides antagonizan sus acciones