Proteína C reactiva y Metaloproteinasas: Participación en la Placa aterosclerótica Dr. Jose...
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Proteína C reactiva y Metaloproteinasas:Participación en la Placa aterosclerótica
Dr. Jose Antonio PáramoServicio de Hematología
Laboratorio de AterosclerosisClínica Universitaria de Navarra
Facultad de Medicina. Universidad de NavarraNavarra, España
Algunos aspectos de su presentación en el Curso de RECAVAValencia , España,
mayo 2005
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Libby P. Circulation 2001;104:365-372
INICIO, PROGRESIÓN Y COMPLICACIONES DE LA ATEROSCLEROSIS
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Libby P. Nature 2002;420:868
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MODELO CLÁSICO DE ATEROGÉNESIS
healthy subclinical symptomatic
ThresholdThreshold
DecadesDecades Years-MonthsYears-Months Months-DaysMonths-Days
Placa establePlaca estable
IntimaIntima
MediaMediaLumen
• Angina estableAngina estable• Placa estable con estenosisPlaca estable con estenosis• Diagnóstico sencillo (ECG, Diagnóstico sencillo (ECG, angiografía)angiografía)• IAM infrecuenteIAM infrecuente• Fácil de tratar (e.g. Cirugía)Fácil de tratar (e.g. Cirugía)
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subclinical symptomatic
ThresholdThreshold
DecadesDecades Years-MonthsYears-Months Months-DaysMonths-Days
IntimaIntima
MediaMedia
Placa vulnerable (alto riesgo)Placa vulnerable (alto riesgo)
TromboTrombo
LumenLumen
• Angina inestable• Placa escasamente estenótica (remodelado
positivo)• Difícil de diagnosticar (IVUS, MRI)• Frecuente IAM y muerte súbita• Fácil de prevenir
healthy
NUEVO PARADIGMA DE ATEROGÉNESIS
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Hansson GK. N Engl J Med 2005;352:1685-1695
Disfunción endotelial e inicio de la inflamación
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Hansson GK. N Engl J Med 2005;352:1685-1695
Papel del macrófago en la inflamación arterial
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Inflamación y aterotrombosis
Hansson GK. N Engl J Med 2005;352:1685-1695
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Adaptado de Libby P. Circulation 1995;91:2844–2850.Adaptado de Libby P. Circulation 1995;91:2844–2850.
Síntesis vs degradación placa aterosclerótica
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Zn++Dominio
hemopexina
Región bisagraPéptido señal Propéptido
Insertos Fibronectina
tipo II
Dominio transmembrana
Dominio catalítico
GelatinasasGelatinasa-A (72 kDa) (MMP-2)Gelatinasa-B (92 kDa) (MMP-9)
MMPs de membranaMT1-MMP (MMP-14)MT2-MMP (MMP-15)MT3-MMP (MMP-16)MT4-MMP (MMP-17)MT5-MMP (MMP-24)
Otras MMPsMatrilisina (MMP-7)
ColagenasasColagenasa-1 (MMP-1)Colagenasa-2 (MMP-8)Colagenasa-3 (MMP-13)
EstromelisinasEstromelisina-1 (MMP-3)Estromelisina-2 (MMP-10)Estromelisina-3 (MMP-11)Metaloelastasa (MMP-12)
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Regulación• Transcripción:
– F. crec, citocinas, hormonas:
– Heparina, TGF-, corticoides:
• Activación: Principal activador fisiológico de las MMPs: plasmina.
Otros: trombina, MT-MMPs y MMPs activas.
• Inhibición: TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteases).
Activación MMP
PlasminaTrombinaMT-MMPsMMPs activas
Inhibición MMP
TIMP
Zimógeno
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MMPs en aterosclerosis
• Expresión de MMPs en lesiones ateroscleróticas (Orbe J
et al. Atherosclerosis 2003;170:269-276).
• Implicadas en la aterogénesis:
– migración y proliferación celular (Schwartz
SM. J Clin Invest 1997;99:2814-2816).
– degradación de la capa fibrosa (Galis ZS
et al. J Clin Invest 1994;94:2493-2503).
síndromes clínicos aterotrombóticos (Blankenberg S et al.
Circulation 2003;107:1579-1585).
MMP-1
MMP-3
MMP-9
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Factores de riesgo proinflamatorios
ICAMs, selectinas, HSP
circulación
Fibrinógeno CRPSAA
HígadoEndotelio y otras células
Citocinas proinflamatorias primarias(IL-1, TNF-, etc.)
IL-6 citocina “mensajera”
Biomarcadores inflamatorios
Modificado de Libby P et al. Circulation 1999;100:1148-1150.
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p=0.006
Car
oti
d IM
T (
mm
)
0,5
0,6
0,7
0,8
T1 T2 T3
FIBRINÓGENO
p<0.01
0,7
0,75
0,8
0,85
T1 T2 T3
p<0.05
F1+2
Marcadores inflamatorio/protrombóticos y aterosclerosis subclínica
Páramo JA. et al. Haematologica 2004;89:1226-1231. Páramo JA. et al. Stroke 2004;35:1085-1089
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0,6
0,7
0,8
T1 T2 T3
Ca
roti
d I
MT
(m
m)
FACTOR VON WILLEBRAND
linear p trend <0.001
mic
roa
lbu
min
uri
a (
mg
/g c
rea
tin
ine
)
0
20
40
60
80
100
T1 T2 T3
linear p trend =0.018
Marcadores de daño endotelial y aterosclerosis subclínica
Páramo JA. et al. J Thromb Haemost 2005;3:662-664.
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• 1930. Suero de pacientes neumonía
• Reactante de fase aguda
• Familia de las pentraxinas
• 5 subunidades globulares
• Peso molecular 120 kDa
• Inducción y eliminación rápida
• Síntesis por hepatocitos (IL-6)
• Vida media 19 h
• No variación circadiana
Proteína C reactiva
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0 1.0 2.0 4.0 6.0
Lipoproteina(a)
Homocisteína
IL-6
Colesterol total
LDL-c
sICAM-1
SAA
Apo B
Col total: HDL-c
hs-CRP
hs-CRP + CT: HDL-c
Riesgo relativo de futuros eventos vasculares
Modificado de Ridker et al. N Engl J Med 2000; 342:836-843.
Biomarcadores de Riesgo Cardiovascular
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0-1
25
20
15
10
5
0
Rie
sg
o r
ela
tiv
o d
e e
ve
nto
ca
rdio
va
sc
ula
r
2-4 5-9 10-20
Estimación del riesgo en 10 años según Framingham (%)
Proteína C reactiva (mg/L)
<1,0 1,0-3,0 >3,0
Rie
sg
o r
ela
tiv
o m
ult
iva
ria
nte
de
EC
V
130-160<130 >160
Colesterol LDL (mg/dL)
Proteína C reactiva (mg/L)
1
0
2
3
<1,0 1,0-3,0 >3,0
Modificado de Ridker et al. N Engl J Med 2002; 347:1557-1565.
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CRP: CRP: ComoComo
biomarcadorbiomarcador
Muerte cardiovascular(Morrow et al. J Am Coll Cardiol 1988;82:715-719)
Sujetos sanos(Ridker et al. Circulation 1998;98:731-733)
Infarto agudo de miocardio(Tomassi S et al. Am J Cardiol 1999;83:1595-1599)
Enfermedad arterial periférica(Rossi E et al. Circulation 2002;105:800-803)
Ictus(Di Napoli et al. Stroke 2001;32:917-924)
Angina inestable(Liuzzo G et al. NEJM
1994;331:417-423)
Muerte súbita(Burke AP et al. Circulation
2002;105:2019-2023)
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Niveles de CRP y categorías de riesgo relativo ECV
bajo intermedio alto posible respuesta de fase aguda, ignorar valor, repetir en 3 semanas
1 mg/L 3 mg/L 10 mg/L >100 mg/L
Guía de la Sociedad Americana de Cardiología sobre el empleo clínico de biomarcadores inflamatorios (Pearson TA et al. Circulation. 2003;107:499-511).
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CRP: CRP: Algo másAlgo más
que un marcadorque un marcadorinflamatorioinflamatorio
Activa complemento(Griselli M et al. J Exp Med 1999;190:1733-1740)
Activación endotelialMCP-1, VCAM, Selectina
(Pasceri V et al. Circulation 2000;102:2165-2168)
Captación LDLpor macrófagos(Zwaka T et al. Circulation
2001;103:1194-1197)
Efecto procoagulante
FT en Ф (Cermak J et al. Blood 1993;82:513-520)
PAI-1 en EC (Devaraj S et al. Circulation 2003;107:398-404)
Presente en placasateroscleróticas
(Torzewski J et al. ATVB 1998;18:1386-1392)
eNOS(Venugopal SK et al.
Circulation 2002;106:1439-1441)
AT1-R por CML(Wang C-H et al. Circulation
2003;107:1783-1790)
Progresión aterosclerosis ApoE
(-/-) (Paul A et al. Circulation
2004;109:647-655)
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Verma S, et al. Nature Cardiovascular Medicine 2005;2:29-35
CRP en Aterogénesis
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Estatinas y CRP
Estudios de prevención 2ª de enfermedad cardiovascular• Correlación entre < CRP y < carga a terosclerótica (REVERSAL) (Ridker PM et al. NEJM 2005;352:20-28)
• Correlación entre <CRP y < eventos cardiovasculares (PROVE-IT) (Nissen SE et al. NEJM 2005;352:29-38)
INDEPENDIENTE DE EFECTOS SOBRE LDL-COLESTEROL