“Proyecto para la informatización y seguimiento clínico-epidemiológico de la infección por VIH y SIDA” PISCIS (1996-2007)

Jordi Casabona por el Grupo Cohorte PISCIS

PRESENTACIÓN DE LA COHORTE PISCIS. ESTUDIOS DE EFECTIVIDAD TERAPÉUTICA

Esquema

1.- Antecedentes

2.- Decripción de la cohorte:

objetivos centros participantes diseño colaboraciones epidemiologia descriptiva

3.- Estudios de efectividad

4.- Agenda científica

5.- Conclusiones

1.- Antecedentes

1996-1997 Desarrollo conceptual y establecimiento de colaboraciones

1998-1999 Diseño y desarrollo del aplicativo informático Estudio de viabilidad 2000 Inicio del reclutamiento de pacientes.

2001-2003 Análisis y explotaciones estadísticas. Entrada en colaboración internacionales.

2004- Desarrollo de subproyectos de investigación

Objetivos generales

• Describir las características sociodemográficas, epidemiológicas y clínico-biológicas de los nuevos diagnósticos de VIH, así como su evolución en el tiempo

• Describir la historia “natural” de la infección por VIH y de los patrones de morbi-mortalidad en la era del HAART

• Estimar la efectividad de la terapia antiretroviral en nuestro ámbito

• Describir los patrones de uso en la prescripción de la terapia antiretroviral (ARV), así como de los servicios sanitarios.

2.- Descripción

Centros participantes :

Hospital Clínic de Barcelona, Hospital de Bellvitge de Barcelona, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de

Badalona, Hospital de la Creu Roja de L’ Hospitalet de

Llobregat, Hospital Comarcal de l’Alt PenedèsConsorci Hospitalari de Mataró, Hospital General de Manresa Hospital General de Vic, Consorci Hospitalari de Parc Taulí en Sabadell, Hospital General de Palamós, Hospital de Son Dureta de Palma de Mallorca…

Centro coordinador :

CEEISCAT (ICO/Departament de Salut. Generalitat de Catalunya)

Diseño

• estudio multicéntrico de cohorte abierta de pacientes adultos seropositivos para la infección por el VIH

• criterios de inclusión : todos los pacientes VIH + que inician seguimiento en los centros participantes( mayores de 16 años).

• el seguimiento se realiza de acuerdo a los criterios clínicos de cada centro

• controles de calidad centralizados y periódicos • “linkage” con los registros de mortalidad de Catalunya y

Baleares.

Colaboraciones

• Internacionales:

- Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration (ART- CC).

Desde el año 2004.

- Collaboration of Observational HIV Epidemiological Research Europe (COHERE). Desde su constitución en 2005.

- HIV Cohorts Analyzed Using Structural Approaches to Longitudinal data (HIV-CAUSAL Collaboration). Des de el año 2006.

• Nacionales:

- Cohorte Red Investigación en Sida (CoRIS). Desde su constitución

hasta 2006, continuando colaborando con el seguimiento de los

pacientes reclutados durante aquel periodo.

- Colaboración Española de Cohortes (COESCO). Noviembre 2007.

VACHS PISCIS COMESEM ¿ otras

cohortes ?

COLABORACIÓN ESPAÑOLA DE COHORTES (COESCO)

UGD UGD UGD

U.G.D. : unidad de gestión de datosC.D. : Comité de Dirección

FINANCIADORES

C.D

C.D. C.D. C.D.

Visibilidad compartida de las distintas agencias y fuentes de financiación existentes

BIOBANCO RIS

INICIO: 1997 1998 1984Nº CENTROS: 20 12 6 38 PACIENTES: 14.661 9.114 7.775 31.550 PERSONAS/AÑO: 50.564 23.195 42.125 115.884

COESCO

a definir

TOTAL

Inclusión de pacientes

31.XII.2006

8.706 pacientes

24.093 personas-año

Número acumulado de pacientes reclutados (hasta 31 de diciembre 2006)

1146

2160

3135

4030

4992

5930

6908

7834

8706

8151522

21882779

3439

40644702

5355

6012

0

2000

4000

6000

8000

10000

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Total pacientes

Naïve

Progresión de los pacientes incluidos desde Enero de 1998 a Diciembre de 2006

SIDA a la inclusiónN=1.699 (19.5%)

Mortalidad No SIDA inclusión

N=326 (4.7%)

Mortalidad globalN=577 (6.6%)

Cohorte PISCIS

N=8706

No SIDA en el seguimientoN=6620 (94,5%)

No SIDA a la inclusiónN=7007 (80.5%)

SIDA en el seguimiento N=387 (5,5%)

Muertes N=268 (4%)

Muertes N=58 (15%)

Mortalidad SIDA inclusiónN=251 (14.8%)

Tasa de mortalidad global: 2.8 x 100 p/año

Evolución de las características epidemiológicas en la inclusión a la cohorte

% Sexo

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Hombre

Mujer

% Nacionalidad

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Español

No español

% Grupo de transmisión

0,00

20,00

40,00

60,00

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

UDVP

Homo/Bisexual

Heterosexual

Otros/RNC

Media edad

37,9438,44

37,83

35,88

36,50 36,50

37,03 37,46 37,53

35,00

36,00

37,00

38,00

39,00

40,00

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Evolución de las características clínico-biológicas a la inclusión en la cohorte

Mediana CD4

392

316

302327

298

313

298,5267,5272

200

250

300

350

400

450

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Mediana CV

3200029006,5

20353

18542

31055

2320022631,5

23134,5

30000

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

N (%)

Total 8.706 (100%)

TARGA previo 1.706 (19,6%)

CD4 (n=7.677)

<200

200-350

>350

2.747 (34,4%)

1.733 (21,7%)

3.504 (43,9%)

Mediana (RIQ) 306 (139-511)

Carga viral (n=7.677)

<500

500-10.000

10.001-100.000

>100.000

1.689 (21,5%)

1.402 (17,9%)

2.434 (31,0%)

2.318 (29,6%)

Mediana (RIQ) 25.969 (1.191-135.802)

Uso de TARGA al inicio y durante el seguimiento

N (%)

Total 8.706 (100%)

TARGA (n=5.676)

1 PI + 2NRTI

2 NRTI + 1 NNRTI

3 NRTI

Otros

2.395 (42,2%)

2.628 (46,3%)

583 (10,3%)

70 (1,2%)

SIDA en el seguimiento 612 (7,1%)

Muerte en el seguimiento 577 (6,6%)

Tasa de mortalidad 2,29%

0,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

80,00

90,00

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004Año

Distribución anual de las pautas de tratamiento

1 o 2 IP + 2AN 2 AN + 1 NN 3 AN Otros

Divulgación de la información descriptiva

2006

3.- Estudios de efectividadEfectividad :

Mide hasta que punto una intervención, procedimiento, régimen o servicio específico - cuando se realiza en condiciones habituales - hace lo que se supone que debe hacer para una población específica (Cochrane, 1972).

En estudios clínicos de VIH, habitualmente se utiliza el SIDA y la muerte como “endpoint” teniéndose en cuenta además variables como los CD4 y la carga viral..

Es efectiva la HAART en nuestro medio ?

Cúal es el patrón de reconstitución inmunológica en los pacientes tratados ?

Cúales son los determinantes de progresión ?

Cúal es el mejor momento para iniciar el tratamiento ARV ?

…

Preguntas de investigación :

Problemas metodológicos :

Algunas de las variables suelen ser factores de confusión, relacionadas con el tiempo de infección y con el hecho de recibir tratamiento y que además, se afectan por el mismo.

En estudios observacionales no existe una asignación aleatoria para el momento de iniciar el tratamiento y por tanto se introducen sesgos relacionados con la historia previa no observada.

P: ¿ Cuantas veces ha hecho el amor con preservativo ?

R: Una sola. No se lo que la gente ve en ello. ¡ Yo prefiero hacerlo con una mujer !

The causal effect of HAART on time to AIDS or death: A comparison of methods based on structural models. The PISCIS

Cohort.

Objectivo: Estimar el efecto causal de HAART en el tiempo a SIDA/muerte en los pacientes incluidos entre 1998 y 2004.

Esteve A 1, Jaén A 1, Casabona J 1, Miró JM 2, Robins JM 3, Ferrer E 4, Tural C 5, Riera M 6, Navarro G 7, Force L 8, Sued o 2, Masabeu A 10, Vilaró J 9, Altés J 11, Hernán MA 3 and

the PISCIS Study group.

Criterios de inclusión : Pacientes infectados sin criterios de SIDA y que esten sin tratamiento ARV antes de la 1ª visita de seguimiento.

10th International Workshop on HIV Observation Databases. Madrid 2006

Métodos : Cox proportional hazards model Modelos marginales estructurales

Patients (n= 2,550) Person-years (n=7,044 )

n % No %

Median age 34 (29 , 40)* - -

Gender (male) 1,915 75.1 - -

Transmisión group IDU Homosex-bisex. Heterosexual Others

1,522 873 60 95

59.7 34.2 2.4 3.7

-

-

Antiretroviral therapy No use HAART

702

1,848

27.5 72.5

26,168 58,357

31.0 69.0

HAART 1 or 2 IP+2 INT 2 INT + 1 INNT 3 INT Other tritherapy

745 838 135 130

39.6 45.3 7.3 7.0

19,104 29,576 7,706 1,971

32.7 50.7 13.2 3.4

CD4 cell count (cells/mm3) <200 200-350 >350

735 607

1,208

28.8 23.8 47.4

51,440 13,388 19,697

10.5 19.3 70.2

Median CD4 cell count 332 (178 , 525)* 485 (320 , 688)*

HIV RNA level (copies/ml) <500 500-10,000 >10,000

202 490

1,858

7.9

19.2 72.9

51,440 13,388 19,697

60.9 15.8 23.3

Median log10 HIV RNA level 4.6 (3.9, 5.2)* 2.3 (1.9 , 3.9)*

* quartile cutpoints

Characteristics of n= 2,550 HIV-positive patients at study entry and during follow-up. PISCIS Cohort, 1998–2004.

Unweighted model (unadjusted)

Unweighted model, baseline and time-

dependent variables

Unweighted model, baseline variables

Weighted model (MSM)

0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 1.75

Hazard rations for effect of HAART on progression to AIDS or death

0.7(95% CI 0.4-1.1)

0.4 (95% CI 0.2-0.6)

Long-term Immunological Reconstitution (4 years) in Spanish HIV-infected Patients on HAART in the PISCIS Cohort Study

A Esteve, A Jaén, J Casabona, JM Miró, M Riera, E Ferrer, C Tural, F Segura, L Force, O Sued, J Vilaró, A Masabeu, C Villalonga, D Podzamczer, B Clotet and PISCIS study group.

ii

12th CROI, 2005

Objectives : To describe the long-term response of CD4+T-cell in HIV patients on HAART in

the PISCIS cohort study.

Inclusion criteria : Naïve patients

Starting HAART between Jan1998-Dec2001,

With at least one CD4 cell count available within 6 months

before initiation of HAART

Contributing with data for at least 2 years

Methods :

median values and interquatile ranges (IQR) for quantitative characteristics,

percentages for qualitative characteristics,

comparisons among baseline CD4 groups through the Kruskal-Wallis and Pearson’s chi-square

test, respectively.

Smoothing techniques for the exploratory analysis of the long-term response of CD4 cell count according to CD4 baseline.

Linear mixed models defined allowing different mean slopes of CD4 increase over 2-3, 3-4 and >4 years after initiation of HAART(adjusted by age)

Smoothed trajectories of CD4 after HAART initiation of HAART according to groups of baseline CD4 cell count

N = 1.452

Linear mixed models for each group of baseline CD4 cell count* in the PISCIS Cohort Study

Mean increase of CD4 at 2 years and mean slopes of CD4 cell count between 2-3, 3-4 and >4 years after initiation of HAART

* Adjusted by age at initiation of HAART.

Mean increase of CD4 at

2yr Mean rate of change in CD4

between 2-3 yr Mean rate of change in

CD4 between 3-4yr Mean rate of change in

CD4 after 4 yr

Intercept (se) p Slope (se) p Slope (se) p Slope (se) p

0-100 (n=409) 126.0 (22.5) <.0001 59.5 (8.5) <.0001 47.8 (9.1) <.0001 29.4 (10.3) 0.0042

101-200 (n=259) 191.3 (35.4) <.0001 35.4 (12.5) 0.0049 58.3 (15.0) 0.0001 26.0 (19.2) 0.1758

201-350 (n=357) 122.5 (35.0) 0.0005 47.5 (13.6) 0.0005 17.9 (14.8) 0.2241 40.3 (21.9) 0.0660

351-500 (n=223) 114.8 (47.6) 0.0271 55.5 (18.8) 0.0033 25.7 (20.4) 0.2074 51.1 (32.3) 0.1139

>500 (n=204) 190.7 (65.1) 0.0035 -14.7 (25.0) 0.5562 -40.7 (32.3) 0.2087 3.4 (43.7) 0.9378

Total (n=1,452) 141.5 (16.1) <.0001 40.8 (6.2) <.0001 27.0 (7.5) 0.0004 34.3 (9.8) 0.0005

Linear mixed models for each group of baseline CD4 cell count* among VR patients (n=787)

Mean increase of CD4 at 2 years and mean slopes of CD4 cell count between 2-3, 3-4 and >4 years after initiation of HAART

•Adjusted by age at initiation of HAART. ** Age significant.

Mean increase of CD4 at 2yr Mean rate of change in

CD4 between 2-3 yr Mean rate of change in CD4

between 3-4yr Mean rate of change in CD4

after 4 yr

Intercept (se) p Slope (se) p Slope (se) p Slope (se) p

0-100 (n=217) 157.8 (30.8) <.0001 70.7 (11.4) <.0001 60.6 (14.3) <.0001 14.3 (18.8) 0.4462

101-200 (n=152) 238.7 (48.7) <.0001 37.2 (17.6) 0.0345 57.5 (21.9) 0.0087 27.8 (30.0) 0.3549

201-350 (n=189) 139.3 (43.8) 0.0022 64.6 (17.5) 0.0002 -3.8 (22.5) 0.8673 45.0 (34.0) 0.1857

351-500 (n=118) 172.8 (69.0) 0.0126 62.9 (26.9) 0.0201 18.0 (32.2) 0.5759 126.4 (72.1) 0.0801

>500 (n=111) 306.6 (88.5) 0.0006 -27.1 (33.1) 0.4129 -19.6 (47.7) 0.6808 -28.9 (78.8) 0.7144

Total (n=787) 189.4 (22.4) <.0001 48.0 (8.5) <.0001 27.3 (11.3) 0.0158 36.0 (16.9) 0.0334

Viral responders : patients that reached a RNA-HIV-1<500 copies/ml within 6 months after initiation of HAART, and maintained it for 2 years.

Median and interquartile ranges of CD4 cell counts after initiation of HAART among VR and non VR patients

Objetivos : Identificar posibles determinantes de progresión a SIDA o muerte en función del CD4 y CV al inicio de HAART Estimar el mejor momento de iniciar HAART

Criterios de inclusión : Pacientes naïve que iniciaron HAART entre 1998 y 2004 Sin criterios de SIDA Estar en HAART al menos 1 mes

Métodos : Análisis por intención de tratamiento Modelos de regresión de Cox Hazard ratios ajustadas por leadtime, mediante modelos de regresión de COX y técnicas de imputación múltiple.

  n AIDS/death HR* 95% CI** p***

CD4 / HIV-1 RNA>350, <100,000>350, >=100,000200-350, <100,000200-350, >=100,000<200, <100,000<200, >=100,000

 399204420194307417

 127

18102863

 1

1.241.591.933.395.88

 -

0.49-3.140.76-3.300.83-4.471.72-6.67

3.17-10.91

<0.001-

0.6560.2150.124

<0.001<0.001

**Hazard ratio (HR); ** 95% confidence interval (95%CI);

*** Trend Test

 

76543210

Years from initiation HAART

0,25

0,20

0,15

0,10

0,05

0,00

Cu

mu

lati

ve p

erce

nta

ge

wit

h A

IDS

/dea

th

MUERTESIDA

CD4 350 CD4 200

SIDA MUERTE

SIDA

“lead-time”

“unseen sample”

“lead time” y “unseen sample”

HAART

HAART

Years from HAART initiation

Pro

port

ion o

f A

IDS

fre

e

200-350 CD4<200 CD4<200 CD4 adjusted by leadtime

0 1 2 3 4 5

0.7

00.7

50.8

00.8

50.9

00.9

51.0

0

CD4 cells/l Group Leadtime n AIDS HR 95%CI

200-350<200<200

ImmediateDeferredDeferred

-Unadjusted

Adjusted

650760860*

2580180

12.812.97

-(1.79-4.40)(1.91-4.63)

* 100=unseen sample (those who progress to AIDS without reaching the lower threshold).

Years from HAART initiation

Pro

port

ion

of A

IDS

free

>350 CD4200-350 CD4200-350 CD4 adjusted by leadtime

0 1 2 3 4 5

0.70

0.75

0.80

0.85

0.90

0.95

1.00

CD4 cells/l Group Leadtime n AIDS HR 95%CI

>350200-350200-350

ImmediateDeferredDeferred

-Unadjusted

Adjusted

625650670*

172545

11.561.85

-(0.84-2.90)(1.03-3.33)

* 20=unseen sample (those who progress to AIDS without reaching the lower threshold).

4.- AGENDA CIENTÍFICA 2008

1.- Descripción de la incidencia y evolución de las enfermedades definitorias de SIDA

2.- Descripción de los patrones de mortalidad

3.- Respuesta immunológica y virológica en pacientes mayores de 50 años

4.- Descripción de los nuevos contagios, mediante Algoritmo Estandarizado para recién infectados por el VIH (AERI-VIH).

5.- Determinación y descripción de las resistencias circulantes a los ARV en . los nuevos contagios.

6.- Sinergias entre la infección por el VIH y el virus del papiloma humano 7.- . . .

• Las características epidemiológicas de los nuevos diagnósticos confirman que la mayoria de contagios se ha producido por relaciones sexuales, que la edad al diagnóstico tiende a estabilizare y, que el porcentaje de población inmigrada tiene una tendencia al alza

• El porcentaje de casos que se han diagnosticado tarde se acerca al 50%, siendo mayor en los pacientes heterosexuales de mayor edad

• Aproximadamente el 80 % de los casos estan siendo tratados, no habiendo diferencias por nacionalidad, edad o grupo de transmisión

• . . .

5.- Conclusiones

Epidemiologia descriptiva

La estimación de la efectividad mediante modelos causales ha demostrado el efecto beneficioso de la HAART en nuestra cohorte.

Entre los VR a los dos años, el incremento era mayor para todos los niveles iniciales de CD4 llegándose en todos ellos a estabilizar a los 4 años, siendo un estos pacientes la edad un factor de peor pronótico en la inmunoreconstitución..

Los determinantes de progresión a SIDA o muerte son : CD4 < 200, CV >= 100.000 copias/ml, coinfección por HCV y haber empezado HAART antes de 2001.

Aplicando la metodología que ajusta por “leadtime”, se encuentra un mayor y significativo riesgo de progresión a SIDA en los pacientes que empiezan con 200-350 CD4.

. . .

Efectividad

• Los resultados son sido útiles para responder a preguntas de investigación clínica relevantes (efectividad, momento de iniciar ARV, …)

• Los estudios de cohorte, especialmente cuando tienen una base poblacional de referencia, son útiles para complementar los sistemas de vigiláncia epidemiológica clásicos

• Si bien en general la información tiene suficiente validez, existen algunas dificultades respecto a la información de mortalidad y es necesario un mayor tiempo de seguimiento

• Independientemente de la participación de las cohortes existentes en colaboraciones internacionales, es pertinente consolidar una colaboración estable entre las actuales cohortes del estado español.

Operativas

Coordinadores : Jordi Casabona (CEEISCAT) y José Mª Miró (Hospital Clínic-Idibaps, Universitat de Barcelona)

Coordinación de campo : Aitor Alquézar (CEEISCAT)

Comité ejecutivo : J. Casabona, A. Esteve, A.Alquézar (Centre d'Estudis Epidemiològics les infeccions de transmissió sexual i sobre la SIDA de Catalunya: CEEISCAT); JM. Miró (Hospital Clínic-Idibaps, Universitat de Barcelona); D. Podzamczer (Hospital de Bellvitge de Barcelona); J. Murillas (Hospital Son Dureta de Mallorca)

Comité científico : A. Romero y C. Agustí (CEEISCAT); JM Gatell, F. Agüero (Hospital Clínic-Idibaps, Universitat de Barcelona); C. Tural, B. Clotet (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autónoma de Barcelona); E. Ferrer (Hospital de Bellvitge de Barcelona); C. Villalonga (Hospital Son Dureta de Mallorca) F. Segura G. Navarro (Corporació Parc Taulí de Sabadell); L. Force ( Hospital de Mataró ); J. Vilaró (Hospital de Vic); A. Masabeu (Hospital de Palamós); I García (Creu Roja Hospitalet); M.Guadarrama (Hospital Alt Penedès de Vilafranca).

Manejo de datos y análisis estadístico : A. Esteve, A. Montoliu y N. Ortega (CEEISCAT)

Soporte informático : E. Puchol, (CEEISCAT); Modesto Sanchez (Hospital Clínic- Idibaps, Universitat de Barcelona).

Responsables clínicos: JL Blanco, F. Garcia-Alcaide, E. Martinez, J. Mallolas (Hospital Clínic- Idibaps, Universitat de Barcelona); G. Sirera, J. Romeu, A. Bonjoch, A. Jou. A. Ballesteros, E. Negredo, D. Fuster, J.C Martinez ( Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universitat Autónoma de Barcelona); M. Santin, MJ Barbera, M. Olmo, P. Robres, F. Bolao, J Carratala, C. Cabellos; C. Peña.  (Hospital de Bellvitge de Barcelona); P. Barrufet ( Hospital de Mataró ); M. Guadarrama (Hospital Alt Penedès de Vilafranca)

Colaboradores técnicos: Elisa de Lazzari (Hospital Clínic- Idibaps, Universitat de Barcelona).

PISCIS COHORT

AGRADECIMIENTOS

• A todos los profesionales que colaboran en la cohorte.• A todos los pacientes participantes.• A las entidades que contribuyen financieramente a la

cohorte.

Muchas gracias