PSORIASIS CRÓNICA EN PLACAS Selección y evaluación de los nuevos tratamientos biológicos Julio...

PSORIASIS CRÓNICA EN PLACAS

Selección y evaluación de los nuevos tratamientos biológicos

Julio Álvarez, Lorena Sanz, Alberto TouzaTutor: Dr. Antonio Carcas

PSORIASIS: introducción

Enfermedad inflamatoria crónica, curso en brotes, gran variabilidad.

1- 2 % de la población, pico 20-30 años. Etiología desconocida, multifactorial.

(infeccion,farmacos,clima,traumatismos…) Patogenia: infiltrado inflamatorio linf-TH+,

acortamiento del ciclo celular (4d), engrosamiento epidérmico.

PSORIASIS: formas clínicas(I)

Psoriasis vulgar o en placas Psoriasis en gotas Psoriais invertida Psoriasis ungueal Psoriais pustulosa Eritrodermia psoriasica

PSORIASIS: formas clínicas (II)

Psoriasis en placas


Psoriasis en gotas


Psoriasis pustulosa


Eritrodermia psoriasica

PSORIASIS: tratamiento

TÓPICO: ( formas leves)-- Emolientes y queratolíticos.-- Alquitranes.-- Corticoides.-- Analógos vit-D.-- Retinoides tópicos

SISTÉMICO: ( formas moderadas y graves)-- Fototerapia: UVB y PUVA-- Retinoides orales ( acitetrin)-- Inmunosupresores: MTX, ciclosporina A,…

ESCALAS DE VALORACIÓN

PASI: (psoriasis area and severity index)

rango (0 -72) PASI%: (percentage improvement from

baseline) BSA: (body surface area) DLQI: (dermatology life quality index)

rango (0- 30)

ESCALAS DE VALORACIÓNTable 1. Sample questions from the Dermatology Life Quality Index (DLQI) and the Dermatology

Quality of Life Scales (DQOLS) ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------DLQI (referring to the previous 7 days) How itchy, sore, painful, or stinging has your skin been? How embarrassed or self-conscious have you been because of your skin? How much has your skin influenced the clothes you wear? How much of a problem has the treatment for your skin been, for example, by making your home

messy, or by taking up time? How much has your skin affected any social or leisure activities? How much has your skin created problems with your partner or any of your close friends or

relatives? How much has your skin caused any sexual difficulties?DQOLS To what extent do you feel as follows about your skin disease: embarrassed, ashamed,

depressed, distressed, suicidal, self-conscious, short-tempered, lack of hope, isolated, lack of understanding from others, dependent, anxious, or frustrated? To what extent do you worry about the following: appearance, what others think, reactions of

others, and long-term effects?----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

2004 British Association of Dermatologists, British Journal of Dermatology, 150

CRITERIOS DE SELECCIÓN

Eligibility criteria To be considered eligible for treatment, patients must have severe disease as defined in (a) and fulfil one of

the clinical categories outlined in (b):

(a)Severe disease is defined as a PASI score of 10 or more (or a BSA of 10% or greater where PASI is not applicable) and a DLQI>10.

Disease should have been severe for 6 months, resistant to treatment and the patient should be a candidate for systemic therapy.

In exceptional circumstances (for example, disabling acral disease), patients with severe disease may fall outside this definition but may be considered for treatment. (Strength of recommendation, level of evidence 3).

AND (b) fulfil at least one of the following clinical categories (Strength of recommendation B, level of

evidence 1++ and formal consensus): (i) have developed or are at higher than average risk of developing clinically important drug-related toxicity

and where alternative standard therapy a cannot be used (ii) are or have become intolerant to or cannot receive standard systemic therapy (iii) are or have become unresponsive to standard therapy (iv) have disease that is only controlled by repeated inpatient management (v) have significant, coexistent, unrelated comorbidity which precludes use of systemic agents such as

ciclosporin or methotrexate (vi) have severe, unstable, life-threatening disease (erythrodermic or pustular psoriasis) (vii) have psoriatic arthritis fulfilling the British Society for Rheumatology (BSR) eligibility criteria for

treatment with anti-TNF agents,11 in association with skin disease

2005 British Association of Dermatologists •British Journal of Dermatology 2005 153

EFICACIA

1. ¿Cuál es la eficacia de etanercept, infliximab y efalizumab en el tratamiento de la psoriasis en placas moderada o grave?

¿Estos fármacos son más eficaces que otros tratamientos sistémicos?

¿Cuál de ellos es más eficaz?

Mecanismos de acción

Características de los estudios

Tipos de Estudios:

-Ensayos clínicos randomizados doble ciego.

-Revisiones Sistemáticas. Pacientes Incluidos:

-Psoriasis crónica en placas moderada-severa: PASI>10, DLQI>10.

-Fracaso de otros tratamientos sistémicos o contraindicación de los mismos.

Variable de Medida: PASI 75 y DLQI Tiempo de seguimiento: 12-24 semanas.

Infliximab

CHE/CRD Technology Assessment GroupEfalizumab and Etanercept For The Treatment Of Psoriasis. National Institute for Clinical Excellence

66%

88%

Eficacia Infliximab

Sustained Benefits of Infliximab Therapy for Dermatologic andArticular Manifestations of Psoriatic Arthritis. ARTHRITIS & RHEUMATISMVol. 52, No. 4, April 2005, pp 1227–1236.

Infliximab

In.iximab treatment results in signi.cant improvement in the quality of life of patients with severe psoriasis: a double-blind placebo-controlled trial. Feldmann, S.R. et al. British Association of Dermatologists • British Journal of Dermatology 2005 152, pp954–960

35% 50%

Eficacia Infliximab

Es eficaz en el tratamiento. La eficacia se mantiene al menos 50 semanas

(Diferente nivel de evidencia de las conclusiones) La respuesta no disminuye si el tratamiento es

mantenido. Pueder ser administrado en combinación con otros

tratamientos pero su eficacia no está establecida. Puede ser util en el tratamiento de la Psoriasis Artritis

Etanercept

Etanercept as Monotherapyin Patients with PsoriasisCraig L. Leonardi, M.D., et al. N Engl J Med 2003;349:2014-22.

Etanercept

CHE/CRD Technology Assessment GroupEfalizumab and Etanercept For The Treatment Of PsoriasisNational Institute for Clinical Excellence

31%

46%

Etanercept


Conclusiones Etanercept

Hay buenas pruebas de su eficacia. La respuesta al tratamiento se mantiene

durante al menos 24 semanas. Tratamientos a largo plazo no hay datos Pauta: 1º 25mg s.c. y si no responde 50mg.

Efalizumab


31%

22%

Conclusiones Efalizumab

Hay buenas pruebas sobre su eficacia en P.C.P moderada severa subsidiaria de tratamiento sistémico

No se ha estudiado el mantenimiento de la respuesta más allá de las doce semanas de tratamiento.

Otros Tratamientos

Cilcosporinvs.Placebo


Otros Tratamientos


Eficacia Comparada de los Diferentes Tratamientos

Conclusiones

Los tres fármacos son eficaces frente a Placebo en el tratamiento de la Psoriasis Crónica en Placas moderada-severa.

En orden de Eficacia:1. Infliximab2. Etanercept3. Efalizumab Eficacia Dosis dependiente. Parece que pueden ser beneficiosos a corto y

medio plazo pero faltan estudios a largo plazo. La eficacia de estos fármacos es comparable a la de

los tratamientos sistémicos existentes pero no existen comparaciones directas.

RIESGOS DE LA TERAPIA

BIOLÓGICA

TRATAMIENTOS ANTI-TNF

INTRODUCCIÓN

- Frecuencia similar en ambos grupos

- Son más frecuentes los efectos adversos menos graves

- 56% Pacientes con Etanercept 25mg tuvieron uno o más eventos adversos frente a un 51% Pacientes que recibieron placebo RR = 1,1.

- 1% (6/415) Pacientes con Etanercept tuvieron un efecto adverso grave frente a un 1% 4/414 con Placebo RR= 1,5

- Abandono por eventos adversos RR= 0,9 en beneficio de Etanercept

REACCIONES ADVERSAS COMUNES ANTI-TNF:

REACCIONES ALÉRGICAS (La más frecuente)

- En el lugar de inyección 10-20% (duran 2-3 días, resolución espontánea).

- Durante la infusión (Infliximab) 20% . No suelen ser graves.

INFECCIONES (No existe mucha información )

- No superiores al tratamiento con placebo.

- Mayor riesgo si tratamiento concomitante con inmunosupresores y VIH+ - Infecciones por Listeria : Sepsis (mayor riesgo con infliximab).

Mark, et al Biologicis in combination with non Biologics: efficaci and safety. Dermatologic Therapy, 2004

TIPOS DE INFECCIONES MÁS FRECUENTES

TUBERCULOSIS

70 casos en 147.000 pacientes (la mayoría debidos a reactivación) - 48 de ellos al inicio del tratamiento. - 35 enfermedad extrapulmonar - 4 muertes Riesgo con Infliximab X 6 respecto a placebo Menor riesgo - En monoterapia - Con Etanercept: solo 9 casos reportados a la FDA.

Tiempo desde inicio de Infliximab hasta diagnóstico de TBC

Braun et al Tuberculosis associated with Infliximab. NEJM 2001

PROFILAXIS TBC.

PAUTAS DE ACTUACIÓN EN TBC ANTES DE INICIAR TRATAMIENTO ANTI-TNF

C.H. Smith et al. Biological interventions for Psoriasis British Jounal of Dermatology 2005.

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

- Evitar si Insuficiencia cardíaca grado III-IV NYHA- En grado I-II valorar muy bien la relación B-R.

NEOPLASIAS

- No se ha objetivado aumento de la incidencia

- Excepto si han recibido PUVA previamente. Incremento de neoplasis cutáneas.

- El hecho de padecer psoriasis incrementa el riesgo de padecer una neoplasia de órganos sólidos (RR=1,3-1,78). sucesivas exposiciones a UV.

Otras reacciones adversas menos frecuentes pero más graves (I)

ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS

- No si existe historia de enfermedad desmielinizante o neuritis óptica.

ANAs Y SÍNDROMES LUPUS-LIKE-En relación con el tratamiento. La retirada del tratamiento resuelve el cuadro.

HEPATITIS

- 35 casos con Infliximab. (notificación espontánea)

- Suspensión del tratamiento si ictericia y/o las enzimas hepáticas > de X 5

-Si Infección activa por VHB: Antivirales antes del inicio.

Otras reacciones adversas menos frecuentes pero más graves (II)

EJEMPLOS: INFLIXIMAB

EJEMPLOS: ETANERCEPT

Buena tolerancia tanto en ciclos cortos como largos de tratamiento.

Gottilieb et al. Etanercept as Monoterapy in Patients with Psoriasis NEJM 2003

EFALIZUMABINTRODUCCIÓN

- Buena tolerancia.

- No existe evidencia de aumento de infecciones ni de aumento del riesgo de aparición de neoplasias.

-De elección si : - enfermedad desmielinizante - alto riesgo deTBC latente.

- Problema: NO existen datos de seguridad más allá de 12 semanas. Se necesitan estudios postcomercialización

Leonardi J Am Acad Dermatol, 2003

Praiser et al. A novel Targeted T-Cell Modulator, Efalizumab, for Plaque Psoriasis. NEJM 2003

SÍNDROMES INFLUENZA-LIKE (los más frecuentes)

- Primeras semanas de tratamiento Resolución en 3-4 semanas.

TROMBOCITOPENIA - 1/500-1000 pacientes. Monitorización del recuento plaquetario.

REACCIONES CUTÁNEAS (autolimitada)

- Erupción pruriginosa seMS 4-10 . simula placas (no confundir).

REBROTES DE PSORIASIS

-Más frecuente en no respondedores y después de la suspensión. - Puede aparecer cualquier tipo de psoriasis

EFECTOS ADVERSOS

- Embarazo o lactancia.

- Infecciones activas.

- TBC latente. (solo para anti-TNF)

- Estados malignos o premalignos. Excluyendo: - Cáncer de piel no melanoma correctamente tratado. - Neoplasias diagny trat hace más de 10años. - Enfermedad desmielinizante (solo para anti-TNF).

- Insuficiencia cardíaca congestiva (III-IV) (solo para anti-TNF)

- Contraindicaciones relativas: - PUVA (más de 200 ciclos) - VIH o SIDA. - VHC o VHB

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA RECIBIR TERAPIA BIOLÓGICA:

PAUTAS RECOMENDADAS ANTES DE INICIAR EL TRATAMIENTO

- Exploración dermatológica (PASI y DLQI): antes, a los 3 meses y después cada 6 meses.

- Exploración general: si se plantea utilzación de Anti-TNF descartar:

- Desmielinización. - Insuficiciencia cardícaca - Neoplasias (incluyendo las dermatológicas)

- Descartar TBC latente.

- Análisis de sangre:

- Recuento - Efalizumab: mensual los 3 primeros meses y después cada 3. - Anti TNF: mensual lo 3 primeros meses y después cada 6. - Crea, Urea, Electrolitos, función hepática: cada 3 m y luego cada 6. - VHB y VHC: antes de iniciar el tratamiento. - VIH: considerar en pacientes de riesgo. - Autoanticuerpos (ANAs, Anti DNAs): antes de iniciar el tratamiento.

- Análisis de orina: antes de iniciar, al 3er mes y luego cada 6 meses

- Rx tórax antes de iniciar el tratamiento.

Adaptado de C.H. Smith et al. Biological interventions for Psoriasis BJD 2005.

¿ DEBEN TRATARSE

TODOS LOS PACIENTES

CON TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS?

Indicaciones. Beneficio/ riesgo

Sólo debemos tratar a los pacientes adultos con psoriasis crónica en placas moderada o severa, que no han respondido, desarrollado intolerancia o está contraindicado la terapia sistémica.

( incluyendo MTX, ciclosporina A y PUVA)

Duración de la terapia 12 semanas.

Valorar los efectos secundarios y la toxicidad. EMEA 2004

Conclusiones. Beneficio/ riesgo (II)

Poca experiencia en la práctica clínica No existen grandes estudios de seguridad y eficacia

a largo plazo Si existen datos de sus beneficios a corto plazo

como alternativa a terapia sistémica. Importante monitorización, educación sanitaria,

recursos de enfermería. Por todo esto, no deben ser recomendados en todos

los pacientes. Nunca serán tratamientos de 1º linea.

2005 British Association of Dermatologists •British Journal of Dermatology 2005 153

¿Cuál es la relación coste-eficacia

de los nuevos tratamientos para la

psoriasis?

COMPARACIÓN DE COSTES ANUALES

Revisión sistemática de artículos 3386

16 estudios cumplen criterios (edad, duración,dosis,tamaño de muestra,..)

Comparan coste-eficacia de UVB, PUVA, acitetrin, MTX, ciclosporina, etanercept, infliximab, efalizumab.

PASI Y PASI%

CALCULO DE LOS COSTES

Cost-effective= total annualized costs/PASI%

QALY= incremental costs per quality- adjusted life

year.

Table 1. Summary of Symptom Improvement by PASI

Treatment Study Specified Dose of Active Treatment Sample Size PASI%

Broadband UV-B Ramsay[41] 3×/wk for 12 wk 164 80.1

Woo[42] 3×/wk for 7 wk 50 83.7

Walters[43] 3×/wk for 6 wk 11 47.0

Narrowband UV-B Walters[43] 3×/wk for 6 wk 11 73.0

PUV-A Caca-Biljanovska[55] 4×/wk for 6 wk, then 2×/wk for 2 wk 40 92.9

Torras[56] 3×/wk for 10 wk 113 61.1

Acitretin Gollnick[57] 48.2 mg/d 145 60.4

Cyclosporine Ellis[58] 3 mg/kg/d 85 52.0

Reitamo[59] 1.5 mg/kg/d 149 33.4

Methotrexate Chladek[60] 7.5 mg/wk 24 58.4

15 mg/wk 24 71.6

Alefacept Lebwohl[23] 15 mg/wk 507 45.0

Efalizumab Gordon[24] 1 mg/kg/wk 556 52.0

Lebwohl[61] 1 mg/kg/wk 597 51.0

Etanercept Leonardi[62] 50 mg 2×/wk 652 64.2

Infliximab Chaudhari[63] 5 mg/kg at weeks 0, 2, and 6 33 82.8

UV-B* + acitretin Carlin[64] UV-B 5 - 7×/wk + acitretin 25 mg/d for 12 wk 17 80.7

PUV-A* + acitretin Lauharanta† Acitretin 40 mg/d for 2 wk, then acitretin 20 mg/d + PUV-A 3×/wk for 8 wk 34 97.3

Drug Benefit Trends. 2005;17(5):200-214

Therapy

Treatment Regimen Annual Cost of Therapy

Specified Active Assumed Maintenance Total

Broadband UV-B* 3×/wk for 12 wk[41] 2×/wk for 40 wk $4807

3×/wk for 7 wk[42] 2×/wk for 45 wk $4600

3×/wk for 6 wk[43] 2×/wk for 46 wk $4558

Narrowband UV-B* 3×/wk for 6 wk[43] 2×/wk for 46 wk $4558

PUV-A[86] 4×/wk for 6 wk, then 2×/wk for 2 wk[55]

1×/wk for 44 wk $3737

3×/wk for 10 wk[56] 1×/wk for 42 wk $3737

Acitretin 48.2 mg/d[57] Constant daily dose (two 25-mg tablets) $12,359

Cyclosporine 3 mg/kg/d[58] Constant daily dose (two 100-mg and one 25-mg tablets) $5019

1.5 mg/kg/d[59] Constant daily dose (one 100-mg and one 25-mg tablets) $2789

Methotrexate 7.5 mg/wk[60] Constant dose (single tablet) $595

15 mg/wk[60] Constant dose (single tablet) $1190

Alefacept 15 mg/wk[23] Two 12-week courses (single dose) $23,880

Efalizumab 1 mg/kg/wk[24] Constant dose (75 mg/wk, requiring 1 vial with 50 mg of waste)

$17,836

Etanercept 50 mg 2×/wk for 12 wk[62] 25 mg 2×/wk for 40 wk (1 vial contains 25 mg) $21,052

Infliximab 5 mg/kg at wk 0, 2, and 6[63] 375 mg every 8 wk for 46 wk (6 administrations), requiring 4 vials with 25 mg of waste

$24,898

UV-B‡ + acitretin UV-B: 5 - 7×/wk for 12 wk; acitretin: 25 mg/d for 12 wk[64]

UV-B 0.5×/wk,§ acitretin reduced to 25 mg (single tablet) every other day for 40 wk

$3792

PUV-A + acitretin Acitretin: 40 mg/d (one 25-mg, one 10-mg, and half 10-mg tablets) for 2 wk, then 20 mg/d plus PUV-A 3×/wk for 8 wk[65]

PUV-A 0.5×/wk§ + acitretin reduced to 25 mg every other day for 42 wk

$6773

Table 2. Table 2. Annualized Costs of Medication/UV Treatment


Annualized Costs of Care, Efficacy, and Cost-Effectiveness

Treatment

Annualized Costs of Care, $

PASI%

Cost-Effectiveness, $

Rx Del Mon AE Total PASI1Cost/y,PASI50

Cost/y,PASI75

Methotrexate 7.5 mg 595 — 1188 — 1783 58.4 31 1526 2290

Methotrexate 15 mg 1190 — 1188 — 2378 71.6 33 1660 2491

PUV-A 3737 — 106 11 3854 92.9 41 2074 3111

3737 — 106 11 3854 61.1 63 3154 4731

Broadband UV-B + acitretin 25 mg 3792 — 618 54 4464 80.7 55 2766 4149

Broadband UV-B 4600 — 106 18 4724 83.7 56 2822 4233

4807 — 106 18 4931 80.1 62 3078 4617

4558 — 106 18 4682 47.0 100 4981 7472

Narrowband UV-B 4558 — 106 18 4682 73.0 64 3207 4811

PUV-A + acitretin 20 mg 6773 — 618 49 7440 97.3 76 3823 5735

Cyclosporine 3 mg/kg 5019 — 1794 138 6951 52.0 134 6683 10,025

Cyclosporine 1.5 mg/kg 2789 — 1794 138 4721 33.4 141 7067 10,600

Acitretin 50 mg 12,359 — 618 83 13,060 60.4 216 10,811 16,217

Infliximab 5 mg/kg 24,898 1422 116 — 26,436 82.8 319 15,964 23,946

Etanercept 50 mg 21,052 0 106 — 21,158 64.2 330 16,478 24,717

Efalizumab 1 mg/kg 17,836 0 163 — 17,999 52.0 346 17,307 25,960

Alefacept 15 mg IM 23,880 806 2412 — 27,098 45.0 602 30,109 45,163


CONCLUSIONES (I)

Los trastamientos más coste-efectivos son MTX, PUVA y UVB, seguidos de ciclosporina y acitetrin.

Tratamientos biológicos son menos coste-efectivos, y mucho más caros.

Infliximab tiene menos coste que etanercept y efalizumab.

3000-3500 euros cuesta tratar un paciente en España con uno de estos fármacos.

CONCLUSIONES (II)

Pacientes tienen un gran sufrimiento y disminución de su calidad de vida. A pesar de ser tóxicos y caros, pueden estar justificados.

Tratamiento alternativo.

Elección según seguridad, eficacia y coste.

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