¿Pueden las ómicas ser útiles para la práctica clínica? Muy buenos días. Es a menudo difícil para los investigadores básicos aproximar el conocimiento generado a la práctica clínica diaria. Existe un salto conceptual entre la genética y las diferentes ómicas y la realidad del paciente que se acerca a la consulta de un médico. Ayudados por los avances tecnológicos e informáticos, debemos poco a poco ir reduciendo la distancia que separa ambas áreas de conocimiento. Al fin y al cabo, y de esto no cabe ninguna duda, somos todos remeros en la misma embarcación. Dentro de la biomedicina no hay campo que presente más dificultades en este sentido que los estudios de asociación del genoma completo o GWAS. Uno de los principales desafíos que enfrenta la interpretación clínica de los GWAS radica en establecer conexiones funcionales entre las variantes causales, el efecto fenotípico estimado y el riesgo de enfermedad. La apuesta de la EASD por esta línea de acción se ponía de relieve ayer, a través de las conferencias que se desarrollaban en la sala Naunyn y que ocuparon todas las horas de un largo e intenso día. De buena mañana, tres ponencias magistrales ponían el acento en las ómicas de moda, la genómica, metabolómica, proteómica, epigenómica, lipidómica y transcriptómica, para explicar las bases moleculares de problemas clínicos concretos como son las enfermedades renales y los problemas cardiovasculares en el contexto del paciente diabético. La última de las tres, a cargo del profesor Alan Shuldiner, se presentaba a través de una pregunta de gran relevancia e interés: ¿son las ómicas la clave para la personalización del cuidado del paciente diabético? Sin duda, un título-pregunta al que cabía prestar atención.

Los tres profesores invitados convertían sendas lectura en una apología entusiasta sobre las posibilidades de la genómica en el campo de la medicina. El profesor de Malmö Olle Holander continuaba el mensaje del anterior ponente, remarcando que las variaciones genéticas son un evento primario, estable y causal, y que aunque el ambiente modifique la acción de los genes, estos son constantes en cada persona, desde su nacimiento hasta su muerte. El investigador dividía su presentación en tres aspectos primordiales de los estudios genómicos: la capacidad de anticipar y prevenir eventuales problemas de salud, la identificación de nuevas dianas terapéuticas, y el mayor entendimiento de la relación existente entre patologías, como en el caso de la obesidad, la diabetes tipo 2 y los eventos cardiovasculares. En su área de conocimiento, el ponente sueco agradecía los estudios y avances genómicos que han puesto de relieve hasta 50 alteraciones genéticas que explican un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. El artículo que el equipo de este autor publicaba a principios de año demostraba un aumento de casi dos veces el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares, en función de la dotación genética de estas cincuenta variantes e independientemente de cualquier factor de riesgo clásico o del historial familiar.

La relevancia del dato resultaba del todo incuestionable para el autor, que aún apuntaba la posibilidad de tener en cuenta el perfil genético para recomendar ciertos tratamientos en pacientes de alto riesgo cardiovascular, aunque no presenten síntomas. No hace falta la terapia génica; no es necesario el uso de agonistas o antagonistas contra genes diana. Se trata simplemente de tener en cuenta la dotación genética del sujeto y establecer un tratamiento preventivo consecuente con la misma. En el caso de la genómica como herramienta para identificar nuevas dianas terapéuticas, el doctor Melander exponía el ejemplo de PCKS9. Fue la identificación de una variante genética rara de la enzima la que puso de relieve las posibilidades terapéuticas de su bloqueo mediante, por ejemplo, anticuerpos. Otros ejemplos paradigmáticos son los que incidían en una regulación efectiva de la proteína similar a la angiopoietina 4 y las apolipoproteínas C3 y A5, para controlar la actividad de la lipoproteína lipasa, según un New England de este año.

O la hormona neurotensina y algunos de sus receptores, como los SORT3, que representan un interesante puente entre diabetes y enfermedad cardiovascular, a través de la translocación de Glut4 y la selección de lipoproteínas circulantes. También estas dianas derivan de GWAS, y no lo serían a día de hoy si no fuese por los estudios genómicos. En la siguiente ponencia, el doctor Alan Shuldiner incidía en la posibilidad de implementar el conocimiento genético disponible para tratar de una forma realmente efectiva diversas formas de diabetes monogénica. Estas variantes existen bajo un diagnóstico clínico incorrecto y tratamientos que a menudo resultan del todo inefectivos. Según el investigador de Maryland, los criterios convencionales han quedado obsoletos, y es imperativa la implementación del conocimiento biomédico disponible para cambiar el paradigma hacia una medicina más personalizada y eficaz.

Decía el ponente, que la genómica y otras ómicas puede ayudar con eso, pero encuentra a menudo la oposición de clínicos, distribuidores y usuarios, debido principalmente al desconocimiento, el solapamiento interdisciplinar, la noción de que “raro” equivale a “nunca”, el precio de las pruebas y la falta de unas directrices profesionales que apuesten más por la medicina personalizada y menos por la tradicional. En la Universidad de Maryland, a través del Programa de Medicina Personalizada para la Diabetes y el Regeneron Genetics Center, Shuldiner y colaboradores buscan la validación de este sistema, demostrando que es mucho más competitivo y mejor para todos, incluidos administrativos, médicos y, sobretodo, pacientes. La serie de ponencias que seguían en la misma sala se presentaba con un título y una promesa, a mi modo de entender, del todo ineludible: “¡Por fin! De los GWAS a la función”. Tuve que quedarme a comprobar si, efectivamente, los bioinformáticos que manejan GWAS están consiguiendo acercar esos metadatos a una realidad práctica más inteligible. La primera ponente, la doctora de Oxford Anubha Mahajan, en representación de una larga lista de consorcios y agencias inglesas, explicaba la relevancia de las

variantes genéticas que afectan la secuencia proteica en enfermedades complejas. A menudo, estos polimorfismos tienen un impacto funcional y una interpretación biológica mucho más productiva que los cambios no codificantes. Sin embargo, también suelen tener una heterocigosidad más baja, por lo que requieren estudios de asociación en poblaciones muy grandes en las que evaluar un eventual impacto fisiológico. El trabajo de la doctora Mahajan incluye 72,927 casos y 366,189 controles. La información recogida para el metaanálisis deriva de 51 estudios independientes y datos de diversos consorcios genómicos. Para cada uno de estos, Anuhba testaba la asociación con diabetes tipo 2 corrigiendo por el índice de masa corporal y otros parámetros de confusión, siempre centrada en las variaciones individuales de secuencias codificantes. El estudio identificaba y validaba con modelos in vitro e in vivo 15 variantes nuevas, y confirmaba 38 polimorfismos dentro de las regiones de riesgo ya conocidas para diabetes. Entre estos destacaría el polimorfismo que cambia una metionina por isoleucina en la PNPLA3, con relevancia demostrada en hígado graso también. Menos cuatro de ellos, la asociación con diabetes se mantenía en los diferentes grupos étnicos y poblacionales, cosa que respaldaba un impacto fisiológico más allá de los factores ambientales. Por su parte, el inestimable trabajo del equipo multicéntrico liderado por los profesores Philippe Froguel, en el Imperial College, y Ralf Jockers en París, es conocido principalmente por sus hallazgos sobre la genética del receptor de melatonina. Diversos GWAS han vinculado variaciones en el gen que codifica para este receptor con un mayor riesgo de diabetes. El papel de la melatonina en el control del ciclo circadiano sugiere una disrupción vinculada a la estructura del receptor que podría implicar una peor afinidad por el ligando y repercutir en importantes rutas de señalización como la del AMP cíclico. El resultado podría conducir déficits del sueño y desequilibrios hormonales responsables en última instancia del trastorno metabólico.

En esta ocasión, el equipo francés buscaba una explicación funcional mediante el análisis de las 5 rutas de señalización downstream al receptor. Los análisis de asociación se llevaron a cabo mediante un estudio caso-control de 2,186 pacientes diabéticos y 4,804 controles. Las variantes con frecuencias muy bajas se implementaban en combinaciones basadas en las posibles consecuencias funcionales. La respuesta a melatonina se estimaba con modelos celulares que expresaban los diferentes mutantes del receptor, la fosforilación de ERK y la inhibición de AMP cíclico. La figura muestra en lila el perfil de respuesta para cada una de las cinco rutas en los 40 mutantes respecto al control, en rojo. En general, los resultados in vitro que exponía esta joven investigadora confirmaban la incapacidad para la unión a melatonina de las 4 variantes marcadas por círculos rojos. Además, identificaban la relación causal entre ciertas variantes genómicas del receptor de metionina con defectos en la activación de las rutas Gαi1 y Gαz. Estas variantes eran precisamente las que más significativamente se asociaban con riesgo de diabetes según el estudio poblacional de los mismos autores.

Otro grupo de trayectoria imponente en el campo de la genómica es el de la profesora Anna Gloyn, identificando variantes genéticas como las del gen de la glucosa-6-fosfatasa pancreática y más importante aún, estableciendo modelos operacionales que demuestran el vínculo entre estas variaciones y cambios funcionales conducentes a trastorno. La doctora Gloyn habla de "transcripciones efectoras" para referirse a la continuidad gen-molécula-célula-fenotipo de ciertos estudios genómicos. En esta ocasión, el grupo inglés ampliaba y hacía extensivo su trabajo previo a la glucosa-6-fosfatasa G6PC2, que se expresa en hígado, riñones e intestino.

Primero, evaluaron en relación a glicemia las variantes genómicas que modifican ambas fosfatasas en una cohorte de más de 140,000 participantes, reclutados y fenotipados por diferentes consorcios. A continuación, identificaron los polimorfismos que se asociaban significativamente con glucosa basal, después de corregir por factores de confusión. Finalmente, preparaban los mutantes y hacían los ensayos funcionales en dos modelos celulares. Los estudios in vitro demostraban que las variaciones de la G6PC1 que se asocian con parámetros de sensibilidad a la insulina comportan pérdidas en la estabilidad y la funcionalidad de la enzima. En cuanto a la G6PC2, fueron 5 los cambios alélicos ubicados en exones que se asociaban con glucemia y que provocaban también un descenso en la expresión y actividad enzimática. Para el grupo de Oxford, los resultados derivados de su trabajo demuestran de forma fehaciente la importancia de estas enzimas en el mantenimiento de la homeostasis energética y la función pancreática.

No me voy a extender más. Hubo otras presentaciones que seguían esta línea de trabajo, demostrando que sí, ahora sí, los resultados de los GWAS pueden entenderse e interpretarse desde un punto de vista biológico y clínico. Sólo hace falta la imaginación y voluntad necesaria para diseñar los experimentos pertinentes y hacer las validaciones necesarias. Son las ómicas, en su carrera por una medicina más inteligente, eficiente y personalizada; de la clínica a la bioinformática, pasando por la biológia para volver de nuevo a los médicos y ayudar al paciente, en un futuro, tal vez, no tan lejano. Un cordial saludo y hasta mañana.