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¿Qué se le debe pedir a un antibiótico de uso parenteral
para ser validado?
Omar Vesga, MD Director GRIPE y Profesor Titular
Sección de Enfermedades Infecciosas Departamentos de Medicina Interna y Farmacología
Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia Jefe, Unidad de Enfermedades Infecciosas
Hospital Universitario de San Vicente Fundación Medellín, Colombia.
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Sinopsis (1)
La insospechada importancia de los medicamentos genéricos
Estrategias que han fallado
Estrategias exitosas para detectar la ausencia de equivalencia terapéutica
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Genéricos = Sistema de Salud
US$1,000,000,000,000 / década
US$3,000,000,000 / semana
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Estrategia
$$$
FDA
BE Fácil
10 PG
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Credibilidad
Glantz LH & Annas GJ. NEJM 2011; 365:681-3.
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Sinopsis (2)
La insospechada importancia de los medicamentos genéricos
Estrategias que han fallado
Estrategias exitosas para detectar la ausencia de equivalencia terapéutica
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“Bioequivalencia”
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Methods to determine Pharmaceutical Equivalence
In vitro susceptibility testing by
broth microdilution (MIC & MBC)
Microbiological assay to determine
concentration and potency of the
API and serum drug levels (PK)
Bennett JV et al. Applied Microbiol 1966; 14:170-7 CLSI 2010; 30:M100-S20 10:24 8
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Vancomycin MIC & MBC against S. aureus GRP-0057
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Vancomycin against S. aureus GRP-0057 in the thigh model
P<0.0001
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Equivalencia Farmacéutica
Rodriguez CA et al. BMC Infect Dis 2010; 10:153.
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Oxacillin innovator against S. aureus: reproducibility of the NMTIM results in different experiments
12 10:24
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Oxacillin generics against S. aureus: TE in the NMTIM (sc)
P<0.0001 (CFA)
13 10:24
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Vancomycin generics bioequivalence: single-dose PK (thigh-infected mice)
14 10:24
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Vancomycin Therapeutic Nonequivalence
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Evolution of Therapeutic Equivalence of Vancomycin
2008 2009
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Estrategia
$$$
FDA
BE Fácil
10 PG
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¿Bioequivalencia? No para los medicamentos parenterales
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Sinopsis (3)
La insospechada importancia de los medicamentos genéricos
Estrategias que han fallado
Estrategias exitosas para detectar la ausencia de equivalencia terapéutica
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Therapeutic Equivalence in Vitro 2 (Standard TKC against S. aureus)
Vancomycin MIC (1 mg/L) Vancomycin MBC (2 mg/L)
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Therapeutic Equivalence in Vitro 3 (Modified TKC against S. aureus)
Vancomycin TKC against S. aureus cultured in mouse serum (P=0.027)
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Therapeutic Equivalence1 (sc)
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Udea:ICR(CD-1)
Animal models of human infection
23 10:24
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In Vivo TKC
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Metronidazol: modelo de infección sinergista (B. fragilis + E. coli)
Agudelo M et al. AAC 2012; 56:2659-65.
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Pip-Taz: modelo del muslo (sepsis)
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Pip-Taz: neumonía por aerosol
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Cavia porcellus: colonia Udea:Crl(HA)
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P˂0.0001 (CFA)
P˂0.0001 (CFA)
Innov.
Gen A Gen C
Gen B (azul).
Innov. (Rojo).
Meropenem Dosis total 24h (mg/kg) Meropenem Dosis total 24h (mg/kg)
Efe
cto
An
tim
icro
bia
no
(Δ
log
10
CFU
/g.
at 2
4h
)
Efe
cto
An
tim
icro
bia
no
(Δ
log
10
CFU
/g.
at 2
4h
)
Innovador vs. tres genéricos de meropenem en el modelo caviano
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Tiempo (min)
Mer Original
Mer Gen A.
Control sin AB
Un
ida
de
s d
e a
bu
nd
an
cia
Cuantificación mediante HPLC de la concentración de meropenem original y genérico post-exposición a mDHP-I.
Química Analítica: HPLC
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384.1
358.2
384.1
230.9/274 359.1
Producto Innovador
Análisis cualitativo de la forma farmacéutica de meropenem original y genérico mediante espectrometría de masas (muestra fresca)
Producto Genérico
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Meropenem
Wang L. Anal Bioanal Chem 2013: April 13 (paop). PMID: 23584712
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Wang L. Anal Bioanal Chem 2013: April 13 (paop). PMID: 23584712
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NMTIM
Female MPF ICR mice 23-27g
IP cyclophosphamide 150 and 100 mg/kg
~107 CFU S. aureus in thighs
4 Vancomycin products 1200 mg/kg/d
SC q3h
Control: Sterile saline q3h
24h
Tissue homogenizing
CFU recovery
+
Re-inoculation
34 10:24
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Do ineffective generics cause resistance? PAP of S. aureus GRP-0109 before and after 12 days of in vivo exposure to vancomycin:
proportion of cells able to grow at 2 µg/mL (MBC)
Initial Saline-6.5
-5.5
-4.5
-3.5
-2.5
SM
R (
log
10)
Initial Innov-6.5
-5.5
-4.5
-3.5
-2.5
Initial Gen 1-6.5
-5.5
-4.5
-3.5
-2.5
Initial Gen 2-6.5
-5.5
-4.5
-3.5
-2.5
SM
R (
log
10)
Initial Gen 3-6.5
-5.5
-4.5
-3.5
-2.5
P=0.036 P=0.061 P=0.017
P=0.004 P=0.0004
35 10:24
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Síntesis
Estrategias Fallidas
Equivalencia Farmaceutica
Bioequivalencia
MIC, MBC, MBC/MIC
TKC tradicional in vitro
HPLC a muestras frescas
Estrategias Exitosas
Equivalencia Terapeutica
TKC modificada in vitro
TKC in vivo
HPLC + estrés molecular
LC/MS
Resonancia Magnetica
Resistencia in vivo (selec.)
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Gracias!
38 10:24