Raf as en el tratamiento de tb mdr
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Arnoldo L. Cavazos Aranda Residente de Neumología y Medicina Crítica
Hospital Universitario “Dr. José E. González” Octubre 2012
RAFAs en el tratamiento de Tb MDR Fármacos de segunda línea
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Esquema terapéutico en Tb - MDR
(1) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th edition
Fármacos de Primera Línea
Isoniazida Rifampicina
Pirazinamida Etambutol
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Agentes inyectables (AI)
• Mecanismo de acción 1,2,3,4,5
► Unión a subunidad 30S ribosomal de las micobacterias
► Bacilos extra – celulares.
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;
Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the
programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA: Treatment of
tuberculosis, 2002
Todo paciente con Tb MDR deben recibir un AI 2,4,8,9,10
Aminoglucósidos Polipeptídicos
Kanamicina
Amikacina
Capreomicina
Viomicina
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Agentes Inyectables
• Ototoxicidad 1,3,5,9,14
► Daño vestibular (estreptomicina) y coclear (amikacina, kanamicina)
• Déficit bilateral de audición
• Déficit bilateral vestibular (9%) ataxia, osciloscopía, pérdida de balance y postura en la oscuridad
► FR: edad avanzada, dosis total, hipovolemia, historia familiar de hipoacusia, IR, diuréticos, otros medicamentos ototóxicos.
• Nefrotoxicidad 1,3,4,14
► Es más frecuente con amikacina (3.4 – 8.7 %)
► Capreomicina: tubulopatía con alcalemia metabólica secundaria
► FR: edad avanzada, historia de falla renal previa, más de una dosis diaria del fármaco, tratamiento a largo plazo, dosis acumulada alta.
(1) Uptodate; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009;
(9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (14) Mitnik et al; Expert
Opinion Pharmacoter, 2009.
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Agentes Inyectables
• Bloqueo neuromuscular 3,14
► AG por vía IV a infusión rápida
► En combinación con anestésicos, relajantes musculares o en pacientes politransfundidos
• Reacciones de hipersensibilidad 1,3,14
► Urticaria / Rash maculopapular
• No deben ser utilizados en el embarazo y deben evitarse en la
lactancia 1,3, 14
• Falla hepática: no se requiere ajuste de la dosis 3, 14
(1) Uptodate; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (14) Mitnik et al; Expert
Opinion Pharmacoter, 2009.
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Flouroquinolonas (FQ)
• Mecanismo de acción 3,4,5
► Inhibición de DNA girasa y topoisomerasa II
► Bacilos intra – celulares
• Resistencia a FQ 2,3,4
► Resistencia cruzada entre todas FQ , excepto ofloxacino.
► 10 – 15 días son suficientes para generar resistencia en pacientes HIV (+).
(2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc
Microbiol Clin, 2009; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the programmatic
management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA: Treatment of tuberculosis, 2002
Todo paciente con Tb MDR debe recibir una FQ 8,9,10
Levofloxaxino, Moxifloxacino y Ofloxacino
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Flouroquinolonas
• Gastrointestinales 3,4,5,6
► Son los más frecuentes (3 – 17%)
• Sistema Nervioso Central 3,4,5,6
► 1 – 11% de los casos
► Delusiones, alucinaciones y CC son poco frecuentes
► FQ + AINES Crisis convulsivas
• Reacciones cutáneas 3,4,5,6
► 0.4 – 2.2% de los casos
► Eritema, prurito, rash, fotosensibilidad, urticaria
► Vasculitis.
(3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin
et al; Drugs, 2002.
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Flouroquinolonas
• Renales 3,4,5,6
► Nefritis intersticial
• Endocrinos 3,4,5,6,9
► Hipoglicemia, hiperglicemia y DM de reciente inicio
► Gatifloxacino
• Bioquímicos 3,4,5,6
► Leucopenia
► Eosinofilia
► Incremento en transaminasas.
(3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin
et al; Drugs, 2002; (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008
![Page 9: Raf as en el tratamiento de tb mdr](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022052507/558cdb6cd8b42ade118b467b/html5/thumbnails/9.jpg)
Flouroquinolonas
• Musculo – esqueléticas 3,4,5,6
► Artropatía y erosión cartilaginosa
► Ruptura del tendón de Aquiles
• Cardiovasculares 3,4,5,6
► Intervalo QT prolongado.
(3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin
et al; Drugs, 2002.
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Flouroquinolonas
• ¿Cuál es la FQ más efectiva? 2,9
► FQ primera elección ¿Moxifloxacino – Levofloxacino?
• Farmacodinamia 3
► Deben administrarse con el estómago vacío y 2 horas después de la ingestión de anti-ácidos tópicos
► Anti – H2 no interfieren con absorción de FQ
► Insuficiencia Renal
• Levofloxacino y Ofloxacino a dosis habituales por 3 días a la semana
• Moxifloxacino sin cambios.
(2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (9) WHO; Guidelines for the programmatic
management of drug-resistant tuberculosis, 2008
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AF orales segunda línea
• Secuencia preferencial 8,9
► Tionamidas Cicloserina / Terizidona Ácido aminosalicílico
• Pueden usarse una o más drogas del grupo 4 en un mismo
esquema terapéutico 2
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO;
Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008
Menos efectivos y más tóxicos que AF de primera línea 1,2
Tionamidas
Etionamida
Proteonamida
Cicloserina
Terizidona
Ácido para-
aminosalicílico
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Etionamida
• Pro-droga derivada del acido iso-nicotínico con estructura
similar a la H 1,3,5,9
• Bacteriostático contra bacilos intra y extra – celulares 1,3
• Inhibición de síntesis de ácido micólico 1, 2, 3, 4
• Resistencia cruzada con protionamida y H 1,3,4
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;
Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis,
2008
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Etionamida
• Gastrointestinales (más frecuentes) 1,2,3,4,5,6,8,9
► Sabor metálico, salivación, nausea, vómito, anorexia y dolor abdominal
► Hepatotoxicidad (4.3%)
► NO debe ser administrada con estómago vacío
• Neurotoxicidad (1-2%) 3,4,5,8,9
► Alucinaciones, psicosis, ansiedad, depresión, CC, neuritis periférica
► Piridoxina 50 – 100mg/d.
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;
Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed;
(9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008
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Etionamida
• Reacciones de hipersensibilidad 1,3
• Efectos endocrinos 1,3,4
► Hiperglicemia, hipotiroidismo, ginecomastia, impotencia, menorragia.
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;
Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed;
(9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008
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Cicloserina
• Bacteriostático inhibición síntesis de la pared celular 1,2,3,4,5
• Características 1,2,3
► Se administra VO: 500 – 750 mg cada 12 horas
• Absorción se retrasa con alimentos
► Penetra SNC a concentraciones similares a las séricas
► Se recomienda monitorización de concentración sérica < 30 ng/mL
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;
Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009
![Page 16: Raf as en el tratamiento de tb mdr](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022052507/558cdb6cd8b42ade118b467b/html5/thumbnails/16.jpg)
Cicloserina
• Neuro – psiquiátricos : dosis – dependientes 1,2,3,4,5,6,11,12,13,14
► CC (hepatitis alcohólica), vértigo, disartria, somnolencia, cefalea, amnesia, neuropatía periférica
► Intentos suicidas, psicosis, paranoia, depresión
► EC en SNC se presentan hasta 50% pacientes con dosis de 1g/d y son más frecuentes en caso de combinación con H o etionamida
► Piridoxina 100-200 mg/d podría ayudar a prevenir neurotoxicidad.
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;
Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (11) Chiang et al; Respirology, 2009; (12) Sharma et al; Chest,
2006; (13) Zhang et al; Int J Tuberc Lung Dis, 2009; (14) Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.
![Page 17: Raf as en el tratamiento de tb mdr](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022052507/558cdb6cd8b42ade118b467b/html5/thumbnails/17.jpg)
Ácido p - Aminosalicílico
• Bacteriostático inhibe síntesis de ácido fólico y captura de
hierro en la micobacteria 1,3,4,5,14
• Actúa preferentemente en bacilos extra – celulares 3,5
• Características 1,3,4,5,6,8,9
• 8 – 12 g de PAS en 2 o 3 dosis divididas
• Alimentos incrementa absorción de PAS.
(1) Uptodate; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009;
(6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the
programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; ( (14) Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.
![Page 18: Raf as en el tratamiento de tb mdr](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022052507/558cdb6cd8b42ade118b467b/html5/thumbnails/18.jpg)
Ácido p - Aminosalicílico
• Gastrointestinales (más frecuentes) 1,4,5,6,14
• Síndromes de mal - absorción 1,4,5,6,14
• Hepatotoxicidad 1,4,5,6,14
(1) Uptodate; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (14)
Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.
![Page 19: Raf as en el tratamiento de tb mdr](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022052507/558cdb6cd8b42ade118b467b/html5/thumbnails/19.jpg)
Ácido p - Aminosalicílico
• Hipotiroidismo 1,4,5,6,14
► Principalmente en caso de combinación con etionamida
• Coagulopatía 1,4,5,6,14
• Hipersensibilidad (10%) 1,4,5,6,14
► Fiebre, rash y dolor articular.
(1) Uptodate; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al; Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; (6) Peloquin et al; Drugs, 2002; (14)
Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.
![Page 20: Raf as en el tratamiento de tb mdr](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022052507/558cdb6cd8b42ade118b467b/html5/thumbnails/20.jpg)
Otros medicamentos
(2) Caminero et al; Lancet, 2010; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the
programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA: Treatment of
tuberculosis, 2002
No son recomendados por la WHO para su uso rutinario
en Tb MDR debido a su eficacia y evidencia poco clara
Solo deben usarse cuando se tenga dificultad para
completar un esquema
Se indican dos de estos medicamentos para ocupar una
plaza en el esquema (2,8,9)
![Page 21: Raf as en el tratamiento de tb mdr](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022052507/558cdb6cd8b42ade118b467b/html5/thumbnails/21.jpg)
Otros medicamentos
Clofazimina Tioacetazona
Amoxicilina / Clavulanato Claritromicina
Linezolid Metronidazol
Carbapenemicos
(2) Caminero et al; Lancet, 2010; (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the
programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA: Treatment of
tuberculosis, 2002
![Page 22: Raf as en el tratamiento de tb mdr](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022052507/558cdb6cd8b42ade118b467b/html5/thumbnails/22.jpg)
Ajuste ponderal
Imagen tomada de: (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008
![Page 23: Raf as en el tratamiento de tb mdr](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022052507/558cdb6cd8b42ade118b467b/html5/thumbnails/23.jpg)
Ajuste ponderal
Imagen tomada de: (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008
![Page 24: Raf as en el tratamiento de tb mdr](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022052507/558cdb6cd8b42ade118b467b/html5/thumbnails/24.jpg)
Monitoreo de Tb MDR
Imagen tomada de: (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008
![Page 25: Raf as en el tratamiento de tb mdr](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022052507/558cdb6cd8b42ade118b467b/html5/thumbnails/25.jpg)
Monitoreo de Tb MDR
Imagen tomada de: (9) WHO; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008
![Page 26: Raf as en el tratamiento de tb mdr](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022052507/558cdb6cd8b42ade118b467b/html5/thumbnails/26.jpg)
Resumen
NeurotoxicidadAminoglucósidos
Flouroquinolonas
Etionamida
Cicloserina
NefrotoxicidadAminoglucósidos
Flouroquinolonas
OtotoxicidadAminoglucósidos
GastrointestinalesFlouroquinolonas
Etionamida
PAS
EndocrinosFlouroquinolonas
Etionamida
PAS
Reacciones cutáneasAminoglucósidos
Flouroquinolonas
Etionamida
PAS
![Page 27: Raf as en el tratamiento de tb mdr](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022052507/558cdb6cd8b42ade118b467b/html5/thumbnails/27.jpg)
Gracias…
![Page 28: Raf as en el tratamiento de tb mdr](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022052507/558cdb6cd8b42ade118b467b/html5/thumbnails/28.jpg)
Grupo 2: Agentes Inyectables
• Resistencia cruzada (1,2,3,4,5,10,14)
► Resistencia a estreptomicina Sensibilidad a kanamicina y amikacina
► Resistencia a capreomicina Sensibilidad a kanamicina y amikacina
► Resistencia a amikacina + kanamicina Probable sensibilidad a capreomicina
► La amikacina y la kanamicina tienen resistencia cruzada
• ¿ Cuál AG elegir ? (1,2,4)
► Capreomicina Kanamicina Amikacina
► Estreptomicina nunca debe ser usada para tratar pacientes con Tb MDR o XDR
• Penetración pobre a SNC, excepto en meningitis. (3,8,9,14)
(1) Uptodate; (2) Caminero et al; Lancet, 2010; (3) Arbex et al; J Bras Pneumol, 2010; (4) Di Perri et al; JAC, 2004; (5) Coll et al;
Enferm Infecc Microbiol Clin, 2009; ( (8) WHO; Treatment of tuberculosis: guidelines, 2010, 4th ed; (9) WHO; Guidelines for the
programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2008; (10) Blumberg et al; ATS / CDC / IDSA: Treatment of
tuberculosis, 2002; (14) Mitnik et al; Expert Opinion Pharmacoter, 2009.