Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas

ISSN: 1870-0195

rmcf@afmac.org.mx

Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.

México

Fuentes N., Inés; Rubio C., Kenneth; Hernández Z., Laura P.; Portilla B., Margarita; Aguilar C., Ana E.

Estudios de perfiles de disolución, calorimetría diferencial de barrido y tamaño de partícula como

elementos para determinar la calidad de materias primas

Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 37, núm. 4, octubre-diciembre, 2006, pp. 43-57

Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.

Distrito Federal, México

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Estudios de perfiles de disolución, calorimetría di-ferencial de barrido y tamaño de partícula como ele-

mentos para determinar la calidad de materias primas Dissolutions profiles, differential scanning calorimetry and particle size like quality

control of raw materials

Inés Fuentes N1., Kenneth Rubio C1., Laura P. Hernández Z1, Margarita Portilla B2., Ana E. Aguilar C3.1) Laboratorio de posgrado de Biofarmacia 2) USAI, 3) Depto. Biología. Facultad de Química UNAM.

RESUMEN: las diferencias en la propiedades fisicoquímicas como solubilidad y polimorfismo de los principios activos ocasio-nan diferencias en la calidad de las materias primas de uso farmacéutico y pueden dar como resultado grandes variaciones en el proceso de formulación y desarrollo de genéricos que repercutirán en la biodisponibilidad y/o bioequivalencia de los productos. En el presente trabajo se evaluó la calidad de diferentes principios activos que presentan problemas de solubilidad entre ellos ampicilina trihidratada, fenilbutazona, nitrofurantoína, rifampicina y clorhidrato de verapamilo, aplicando algunas pruebas tales como calorimetría diferencial de barrido, análisis térmico diferencial, perfiles de disolución, tamaño de partícula y pruebas reológicas de polvos, con el objetivo de reforzar las medidas de control de calidad para materias primas.

ABSTRACT: quality differences of raw materials, like solubility and polimorfism, may cause variations in physicochemical pro-perties results of drugs, mainly in solubility and therefore in drug formulation, generics development and drug bioavailability. In the present work the quality of different drugs was evaluated. They present solubility problems: trihydrated ampicillin, phen-ylbutazone, nitrofurantoin, rifampicin, and verapamil hydrochlorate. Some tests were applied, such as differential calorimetric scanning, dissolution profiles and reologic dust control to reinforce quality control for raw materials.

Fecha de recepción: 10 de febrero de 2005 Fecha de aceptación: 13 de octubre de 2006

Palabras clave: disolución, disolución intrínseca, control de polvos, polimorfismo, hidratos farmacéuticos, calorimetría diferencial de barrido, ampicilina trihidratada, fenilbutazona, nitrofurantoína, rifampicina, clorhidrato de verapamilo.

Key Words: dissolution, intrinsic dissolution, dust controls, polymor-phism, pharmaceutical hydrates, differential scanning calorimeter, trihydrated ampicilin, phenylbutazone, nitrofurantoin, rifampicin and verapamil clorhydrate.

Correspondencia:Inés Fuentes Noriega, Laboratorio de posgrado de Biofarmacia (112,113)Facultad de Química UNAM. CP. 04510 Coyoacán. México, D.F. Tel: 5622-5282,Fax: 5622-5334e-mail: ifnoriega@usa.net.

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Introducción

Actualmente se establece que un producto genérico intercam-biable es aquel que es equivalente a un producto innovador y por ende es un producto terapéutico equivalente. Para lograr esto es necesario conocer toda la información de los productos para un mejor desarrollo de la fabricación, muchos sólidos farma-céuticos existen en varias formas cristalinas y pueden presentar polimorfismo que es una de las propiedades fisicoquímicas de un principio activo y la variabilidad en esta propiedad puede llevar a que un producto genérico sea bioinequivalente de un producto innovador. Es por esto que se debe tener cuidado en el efecto del polimorfismo en productos genérico.1

El control de calidad de un producto farmacéutico, es co-tidiano, para lo cual debe contarse con especificaciones deta-lladas, así como los métodos adecuados para su evaluación. Las especificaciones comprenden los criterios y los límites para la aceptación o rechazo.

En algunos casos la biodisponibilidad de un fármaco en una formulación, representa un parámetro de calidad de enormes pro-porciones por lo que la atención que se presenta en la actualidad a la equivalencia de los productos farmacéuticos provenientes de fuentes múltiples, pone mucho énfasis a la formulación de tales productos.

Las características de biodisponibilidad de los productos farmacéuticos, pueden ser muy variables, y esta variación en la mayoría de los casos, se relaciona en modo directo con conside-raciones de formulación especialmente en tabletas y cápsulas, tales como excipientes y aditivos, tiempo de mezclado, tamaño de partícula, agentes granulantes, etc. En la actualidad el control de calidad de las materias primas es un paso muy importante, debido a que los laboratorios cuentan en algunos de los casos con distintos proveedores de materia prima, ocasionando alguna variación en las propiedades fisicoquímicas del fármaco, sobre todo en su solubilidad, lo que a su vez se verá reflejado en la biodisponibilidad del mismo.

El control de disolución siempre ha sido un aspecto im-portante en el aseguramiento de calidad y es un requerimiento farmacopéico para las formas de dosificación oral sólidas, donde la absorción del fármaco es necesario para que éste lleve a cabo el efecto terapéutico. Actualmente es de mayor interés el perfil de disolución utilizándolo como una herramienta predictiva del desarrollo del producto in vivo, cuando existe una correlación in vitro-in vivo, éste se debe realizar cuando existen cambios en la formulación y manufactura de los productos, no sólo nos permite determinar la liberación del fármaco a partir de su forma farmacéutica, sino también establecer que formulación permite mayor biodisponibilidad, por lo cual es muy útil en los análisis de control de laboratorio, ya que se ha demostrado en diversas

ocasiones el papel importante que juega este proceso en la efi-ciencia de una forma farmacéutica sólida (comprimido, cápsula, etc) en la biodisponibilidad de los medicamentos y además nos permite distinguir en un momento dado los lotes buenos de los lotes defectuosos.

La disolución tiene un papel importante en la liberación de fármacos de preparaciones farmacéuticas. El enfoque principal de la prueba de disolución está en el área del control de calidad y del desarrollo de producto, con el fin de obtener y utilizar la información sobre la composición y las variables de manufactu-ra2, ejemplo fuerza de comprensión3, selección de excipientes4 y efecto del mezclado.5

La caracterización de la disolución en estado sólido de los diferentes principios activos, es una función no solamente de las dimensiones de las partículas (tamaño, forma, área superficial efectiva, etc) sino también de las propiedades micrométricas, tales como la distribución de tamaño de partícula y adicional-mente factores tales como ángulo de contacto, humectabilidad y propiedades fisicoquímicas que afectan el desempeño de la disolución de los polvos.6

La rifampicina presenta una disponibilidad muy variable en las formulaciones administradas en la terapia para el tratamiento de la tuberculosis, tanto en formulaciones únicas como en com-binación, por esto la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda el uso de formulaciones donde se halla probado su biodisponibilidad. La variabilidad que presenta puede deberse a que la biodisponibilidad de rifampicina está limitada por la velocidad de disolución y ésta por los diferentes polimorfismos que presentan las formas de dosificación sólidas orales.6

La fenilbutazona, se ha reportado que presenta una biodis-ponibilidad variable por presentar polimorfismo, en dos formas polimórficas, así como grandes diferencias en lotes de diferentes proveedores con diferentes tamaño de partículas.7-9

El verapamilo, generalmente se formula como mezcla racémi-ca y esto origina que presente diferente solubilidad, influenciada por los cambios de pH y ocasionando alta solubilidad a pH de 2.0 - 6.3, pero arriba de estos valores de pH, la solubilidad es baja. Por otro lado se ha reportado que al preparar formulaciones de verapamilo con polimetacrilatos, los perfiles de disolución muestran diferencias ya que las microesferas con diferente morfología superficial presentan variación en la distribución del tamaño de partícula.10,11

La nitrofunrantoína, presenta problemas de bioinequivalen-cia debido a su formulación, tamaño de cristal y solubilidad. Se ha investigado los efectos de humedad en la dehidratación del monohidrato de nitrofuntoína ya que presenta estado cristalino en la forma hidratada y en la forma anhidra presenta estado amorfo.12,13

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Los hidratos de ampicilina son complejos moleculares que tienen incorporados moléculas de agua dentro del cristal y se caracterizan como pseudopolimorfos, la ampicilina existe en su forma anhidra y trihidratada, la forma trihidratada puede transformarse a anhidra en presencia de calor y secado y la velocidad de disolución entre cada una de las formas es diferente.14

Por lo anterior, mediante el presente trabajo se pretende reforzar los controles de calidad de algunas materia primas, que presentan problemas de solubilidad (ampicilina trihidratada, fenilbutazona, nitrofurantoína, rifampicina, y clorhidrato de verapamilo), aplicando algunas pruebas tales como los perfiles de disolución, calorimetría diferencial de barrido, además de los controles de polvos, por medio de los cuales se podrá determinar cuál de los lotes estudiados tienen una mejor calidad.

Materiales y métodos Se estudiaron un total de 22 lotes de materias primas (principios activos) los cuales fueron donados por los proveedores y laboratorios. En la tabla I se muestran los diferentes lotes con su respectiva clave asignada.

Las pruebas de control de calidad que se realizaron a cada lote fueron; descripción, flujo, densidad aparente y compactada, tamaño de partícula, análisis térmico (calorimetría diferencial de barrido) y perfil de disolución, los cuales se describen de manera general.

La descripción de su apariencia física, para cada fármaco, se realizó de acuerdo a la FEUM 7ª edición y USP XXVII.15,16

Para la realización de la prueba de flujo se pesaron 5.0 gramos de muestra, mismo que se hicieron pasar por un embudo de tallo corto (diámetro 6 cm, largo 6 cm), activando el cronómetro en el momento en que pasa la primera fracción de muestra por el tallo del embudo, y deteniendo el cronómetro cuando terminó de pasar la muestra, que se recibe en una probeta graduada de 25 mL. Se reporta gramos por segundo.17

La densidad aparente se determinó, utilizando una muestra de 5.0 gramos, la cual se coloca en una probeta graduada de 25 mL y se lee el volumen ocupado por la materia prima. Se reporta en g/mL de acuerdo a la fórmula d=m/v. 17,18

La densidad compactada se determinó, utilizando 5.0 gramos de muestra, que se coloca en la probeta de 25 mL. Posteriormente

Tabla I. Materias primas y proveedores utilizadas en el estudios

FÁRMACO PROVEEDOR CLAVE Y LOTE

Ampicilina Trihidratada Proveedor A A-1, A-2

Proveedor B B-1, B-2, B-3

Fenilbutazona Proveedor A A-1, A-2, A-3

Proveedor B B-1, B-2

Nitrofurantoína Proveedor A A-1

Proveedor B B-1, B-2, B-3

Rifampicina Proveedor A A-1, A-2

Proveedor B B-1

Proveedor C C-1, C-2

Verapamilo clorhidrato Proveedor A A-1

Proveedor B B-1

Proveedor C C-1

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se deja caer la probeta 200 veces de una altura de 1 cm, leyéndo-se el volumen ocupado por el fármaco. Se reporta en g/mL de acuerdo a la fórmula d=m/v. 17,18

La determinación del tamaño de partícula en las materias primas se realizó por dos métodos:

a) El método con uso de microscopio: se calibró el microscopio con el objetivo micrométrico, en cada uno de los objetivos a utilizar 40X y 60X, una vez calibrado, se procedió a colocar una muestra en el portaobjeto y se midieron 100 partículas.

b) Método de mallas: Se emplearon tamices de acero inoxidable de las siguientes medidas 20, 30, 40, 60, 80, 100 correspondientes a un diámetro de abertura de tamiz en mm de 0.84, 0.59, 0.42, 0.25, 0.177 y 0.149 respectivamente.18

Se colocaron los tamices de mayor abertura en la parte de arriba y los de menor abertura en la parte de abajo. Se colo-caron 5.0 gramos de muestra en el primer tamiz de la serie, se colocaron en el vibrador y se accionó durante 2 minutos. Se recuperó la fracción de muestra retenida en cada tamiz y se pesó, conociendo así el porcentaje de la muestra retenida a cierto número de malla.18

El punto de fusión se determinó colocando una pequeña muestra en el portamuestra de aluminio del Fischer-Johns Melting Point, y se comenzó el calentamiento lento, para observar, cualquier tipo de cambio físico en la muestra, punto de fusión, hasta su descomposición y la posible interacción del portaluminio con la muestra.

Para el análisis térmico por calorimetría diferencial de barrido se empleó un calorímetro Perkin-Elmer DSC-7, obteniéndose una línea base horizontal (sin ruidos), posteriormente se cali-bró con cada uno de los estándares metal puro de estaño (pf. 231.90C), ácido benzoico (pf. 112-123 0C), metal puro de indio (pf. 156..60C) y metal puro de zinc (pf. 419.50C), a una tasa de calentamiento de 200C/min, en atmósfera de nitrógeno, utili-zando portamuestras de aluminio.

En el estudio de materias primas se utilizaron 2.0 mg de muestra, que se colocaron en el portamuestras de aluminio efec-tuándose el análisis a una tasa de calentamiento de 200C/min, en atmósfera de nitrógeno. Obteniéndose la curva calorimétrica ca-racterística para cada fármaco, la entalpía y punto de fusión.16

Posteriormente las muestra con resolución crítica, se reanali-zaron en un calorímetro Dupont 2000, utilizando para ello 3-5 mg de muestra, con portamuestras de aluminio, en este caso la tasa de calentamiento al inicio fue de 20 0C/min y bajando a 10C/min hasta 25 0C antes de llegar al punto de fusión de cada muestra hasta su descomposición, para obtener los valores necesarios para determinar la pureza.

A cada una de estas muestras se realizaron análisis termo-gravimétrico, utilizando de 3-5 mg de muestra, la cual se colocó en el portamuestras de platino (Pt) y efectuándose el análisis a una tasa de calentamiento de 20 0C/min, desde temperatura ambiente 20 0C hasta 500 0C y observándose las diferentes pérdidas de peso.

Antes de proceder a realizar los perfiles de disolución, los métodos analíticos para cuantificar los fármacos bajo estudio

Tabla 2. Metodologías de disolución para las diferentes materias primas reportadas en la FEUM y USP

Fármaco Cantidad de fármaco

(mg)

Aparato Medio de disolución

Volumen (mL)

Velocidad de agitación

(rpm)

Tiempo de muestreo

(min)

Longitud de onda

(nm)

Ampicilina trihi-dratada

250 Canastilla Agua destilada 900 100 120 320

Fenil-butazona

200 Canastilla Sol. Amortigua-dora de fosfatos

pH 7.5

900 100 120 264

Nitrofurantoína 50 Canastilla Sol. Amortigua-dora de fosfatos

pH 7.2

900 100 90 375

Rifampicina 300 Canastilla Ac. Clorhídrico 0.1N

900 50 90 475

Verapamilo Clorhidrato

40 Paletas Ac. Clorhídrico 0.1N

900 50 60 278

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fueron validados, en sus respectivos medio de disolución, y bajo las condiciones metodológicas que se describen en la tabla 2.

De manera general para llevar la prueba de disolución se empleó un disolutor Hanson Research (Modelo SR6), espectro-fotómetro Beckman UV-Vis (Modelo DU-68) y potenciómetro Conductronic.

La prueba de disolución se realizó incorporando el polvo en una cápsula de gelatina dura de diferentes tamaños, la cual debe desintegrarse antes de 45 segundos. El peso fue de acuerdo al contenido indicado en cada forma farmacéutica.

El método analítico para el estudio de disolución de las ma-terias primas, se llevó a cabo por un método espectrofotométrico en la región UV-VIS, a las longitudes de onda señaladas en la tabla 2 para cada materia prima.

Las fotografías de caracterización se pueden observar en las figuras del 1 al 10. Las gráficas correspondientes al tamaño de partícula se presentan en las figuras 11, 12, 13, 14 y 15.

En la tabla 3 se muestran los resultados de la descripción física, densidad aparente y compactada y velocidad de flujo efectuados a las materias primas, en las tablas 4 y 5 se pueden observar los resultados de calorimetría diferencial de barrido obtenidos de difenilbutazona, verapamilo, rifampicina y nitro-furantoína. El análisis de calorimetría diferencial de barrido de ampicilina trihidratada no se realizó ya que presentó problemas de descomposición en la celda del equipo.

Los perfiles de disolución se muestran en las figuras 16, 17, 18, 19 y 20 y los resultados de constantes de disolución (kd), vida media de disolución (t1/2), y tiempo medio de disolución (TMD) en la tabla 6.

Figura 1. Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para ampicilina trihidratada Lote: B-1

Figura 2. Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para ampicilina trihidratada Lote: A-1

Figura 3. Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para fenilbutazona Lote: A-1

Figura 4 . Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para fenilbutazona Lote: B-1

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Figura 5 . Fotografía microscópica con el objetivo de 10X para nitrofurantoína Lote: A-1

Figura 6 . Fotografía microscópica con el objetivo de 10X para nitrofurantoína Lote: B-1

Figura 7 . Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para rifampicina Lote: A-1

Figura 8 . Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para rifampicina Lote: B-1

Figura 9 . Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para clorhidrato de verapamilo Lote: A-1

Figura 10 . Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para clorhidrato de verapamilo Lote: B-1

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Tabla 3. Resultados de los controles efectuados a las materias primas

LoteDescripción Densidad (g/mL) Velocidad de

Flujo(g/seg)

Aparente Real

Ampicilina trihidratada

A-1 Polvo fino blanco 0.296 0.479 0.328A-2 Polvo fino blanco 0.324 0.507 0.309B-1 Polvo fino blanco 0.228 0.426 0.180B-2 Polvo fino blanco 0.251 0.464 0.261B-3 Polvo fino blanco 0.243 0.424 0.229

FenilbutazonaA-1 Polvo fino blanco 0.204 0.303 0.079A-2 Polvo fino blanco 0.200 0.313 0.027A-3 Polvo fino blanco 0.200 0.303 0.202B-1 Polvo fino blanco 0.181 0.288 0.060B-2 Polvo fino blanco 0.161 0.293 0.080

NitrofurantoínaA-1 Polvo fino Amarillo-limón 0.359 0.530 1.17B-1 Cristales Amarillo-limón 0.775 0.839 2.09B-2 Cristales Amarillo-limón 0.767 0.822 2.19B-3 Cristales Amarillo-limón 0.761 0.833 2.79

RifampicinaA-1 Cristales finos anaranjado-rojizo 0.281 0.420 0.358A-2 Cristales finos anaranjado-rojizo 0.286 0.417 0.458B-1 Polvo amorfo café rojizo 0.435 0.625 0.863C-1 Polvo amorfo rojo obscuro 0.555 1.0 0.796C-2 Polvo amorfo rojo claro 0.389 0.615 1.002

Verapamilo ClorhidratoA-1 Polvo blanco 0.238 0.455 0.217B-1 Polvo blanco 0.294 0.454 0.159C-1 Polvo blanco 0.385 0.625 0.250

Figura 11.Control de tamaño de partícula de ampicilina Figura 12. Control de tamaño de partícula de fenilbutazona

% p

artí

cula

s

% p

artí

cula

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Figura 13. Control de tamaño de partícula de nitrofurantoína

Figura 14. Control de tamaño de partícula de rifampicina

Figura 15. Control de tamaño de partícula de verapamilo HCl

Fig.16 Perfiles de Disolución de fenilbutazona

Tabla 4. Resultados de entalpía y puntos de fusión en DSC

Lote Tasa de Calentamiento (oC/min) Entalpia ( J/g) Punto de fusión (oC)

Fenilbutazona

A-1 20 70.81 102.32

A-2 20 94.36 102.75

A-3 20 79.20 102.10

B-1 20 70.28 102.21

B-2 20 95.15 102.96

Verapamilo

A-1 20 107.58 141.04

B-1 20 104.39 144.49

C-1 20 116.59 143.58

% p

artí

cula

s%

par

tícu

las

% p

artí

cula

s%

Dis

uel

to

51

Tabla 5. Resultados de pureza en DSC

Lote Punto de Fusión oC Entalpia (KJ/mol) Pureza %

Fenilbutazona

A-2 107.0 25.9 99.26

A-3 107.4 23.9 98.82

B-1 105.9 25.8 99.21

Verapamilo

A-1 143.77 44.7 98.28

B-1 144.06 58.06 97.07

Fig.17 Perfiles de disolución de nitrofurantoína

Fig. 18 Perfiles de disolución de rifampicina

Fig. 20 Perfiles de disolución de verapamilo

Fig 21. Curva calorimétrica por DSC para fenilbutazona Lote A-3

Fig 22. Curva calorimétrica por DSC para fenilbutazona Lote B-1

% D

isu

elto

% D

isu

elto

% D

isu

elto

Fig.19 Perfiles de disolución de ampicilina

% D

isu

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Análisis de resultadosAmpicilina trihidratadaEn cuanto a las pruebas físicas realizadas, tamaño de partícula, densidad aparente compactada y velocidad de flujo se obtiene

Tabla 6 Parámetros de disolución de materias primas de diferentes proveedores

LoteKd (min-1) t1/2 (min) TMD (min)

Ampicilina trihidratada

A-1 0.0623 11.11 8.99

A-2 0.0567 12.21 8.09

B-1 0.0607 11.42 9.33

B-2 0.0614 11.28 7.06

Fenilbutazona

A-1 0.0408 16.98 20.95

A-2 0.0211 32.84 49.11

A-3 0.0334 20.75 21.53

B-1 0.0235 29.48 47.90

B-2 0.0226 30.66 32.16

Nitrofurantoína

A-1 0.1422 4.87 11.21

B-1 0.0133 52.22 45.48

B-2 0.0156 43.38 45.84

B-3 0.0156 44.44 45.89

Rifampicina

A-1 0.1416 4.89 9.04

A-2 0.0933 7.43 14.74

B-1 0.0388 17.86 29.18

C-1 0.0408 14.44 18.29

C-2 0.0360 26.13 22.61

Verapamilo Clorhidrato

A-1 0.1153 5.98 7.32

B-1 0.1342 5.16 6.02

C-1 0.1211 5.72 15.62

que en la primera prueba, el tamaño de partícula para el pro-veedor “A” en sus dos lotes es semejante, encontrándose que su tamaño está entre 1- 20 micras, estando en mayor proporción entre 5-10 micras. En el segundo proveedor “B” los tres lotes muestran semejanza en su tamaño de partícula, siendo la mayor frecuencia entre 10-20 micras.

Entre ambos proveedores existe diferencia en el tamaño de partícula, siendo el proveedor “A” menor a “B” en su mayor frecuencia.

En la densidad aparente y compactada, para los dos pro-veedores de ampicilina en los cinco lotes estudiados, no mostraron diferencias significativas, (t < ttablas). La veloci-dad de flujo es mayor en el primer proveedor “A” que en el proveedor “B”, lo cual refleja el menor tamaño de partícula que presenta.

Observándose éstas diferencias de tamaño de partícula en las figuras 1 y 2 para ambos proveedores “A” y “B” respectivamente.

Los resultados obtenidos en los perfiles de disolución para los diferentes lotes de materia prima y tomando como referencia el método especificado en la USP XXVII , Q = 75% a 45 minutos para el producto terminado, los lotes de ambos proveedores cumplen con lo especificado en las condiciones de prueba aquí descritas.

Se observa diferencia en la forma del perfil, en los pri-meros minutos para ambos proveedores, siendo menor para los lotes A-1, A-2 y B-1, este último presenta mayor tamaño de partícula. No presentan diferencias significativas.

No se realizó análisis térmico ya que la descomposición de la materia prima atacaba la celda del equipo.

Fenilbutazona

Los diferentes lotes analizados de fenilbutazona, muestran variación entre los tres lotes del proveedor “A”, los lotes A-1 y A-3 son semejantes, mientras que el lote A-2 presenta menor tamaño de partícula. Para el proveedor “B” ambos lotes muestran diferencias presentando mayor tamaño de partícula el lote B-2, además se observó que existe diferencia entre los dos proveedores, encontrándose que el proveedor B tiene un mayor tamaño de partícula que el proveedor “A”, figuras 3 y 4.

La densidad aparente y compactada en los diferentes lotes del proveedor “A” no presenta variación entre sí. Así de igual forma los lotes del proveedor “B” no presentan gran diferencia. Sin embargo entre los dos proveedores, los lotes del proveedor “B” muestran menor densidad aparente y compactada.

53

El lote A-2 presentó una velocidad de flujo menor que el lote A-3, mientras que en los lotes del proveedor “B” no se obser-varon diferencias entre ellos, no obstante que si hay diferencia entre proveedores considerando el tamaño de partícula.

Los resultados del análisis calorimétrico por DSC muestra las endotermas características de fusión reportadas en la bibliografía, para el caso del proveedor “A” el lote A-2 muestra variación en los valores de entalpía, en cuanto al punto de fusión éste es semejante. Para el proveedor “B” el lote B-2 muestra mayor valor de entalpía que B-1, teniendo el segundo lote un poco mayor el punto de fusión, figuras 21 y 22.

Se determinó la pureza por DSC de algunos lotes (A-1, A-2, A-3, B-1) que presentan diferencias en las otras pruebas realizadas, figuras 23-24. Para los tres lotes diferentes del pro-veedor “A” se obtienen los endotermas correspondientes para la fenilbutazona de acuerdo a lo reportado en la literatura19. Para el lote B-1 se observa una pequeña endoterma junto con la endoterma de Fenilbutazona, se realizó por triplicado el análisis, obteniéndose lo mismo en cada caso, lo cual indica que este lote aunque su tamaño de partícula está en el inter-valo de los otros lotes, por la impureza que presenta, figura 24 tercer muestra, su perfil de disolución muestra valores bajos. Se realizó posteriormente un análisis termogravimétrico, en el cual, los resultados no muestran mucha diferencia, entre ambos lotes de proveedores, figuras 25 y 26.

Los resultados obtenidos en los perfiles de disolución para los diferentes lotes analizados de fenilbutazona, mues-tran que los lotes A-1 y A-3, cumplen con lo especificado en la USP XXVII para producto terminado Q = 60% a los 30 minutos. Para el caso del lote A-2 éste presenta el menor tamaño de partícula y esto hace que el polvo se compacte y su tiempo de disolución es mayor. El lote B-1 presenta alguna impureza en su cristal, lo cual hace que descienda igualmente el porcentaje disuelto por lo cual no pasa la prueba de velocidad de disolución, así sucede también con el lote B-2 que presenta porcentaje de tamaño de partículas mas altos (>50).

Nitrofurantoína

Los diferentes lotes analizados cumplen en cuanto a su des-cripción física, según especificaciones de la farmacopea USP XXVII, con lo que respecta a las pruebas físicas realizadas se observa lo siguiente:

El tamaño de partícula es diferente entre ambos proveedo-res, a pesar de que ambos consideran a su materia prima como forma micronizada, el proveedor “B” presenta mayor tamaño de partícula, incluso entre sus propios lotes hay diferencias, presentando el lote B-1 un mayor tamaño de partícula que los lotes B-2 y B-3 que son muy semejantes entre ellos.

Fig 23. Curva calorimétrica por DSC para la determinación de pureza de fenilbutazona Lote B-1 (segunda muestra)

Fig 24. Curva calorimétrica por DSC para la determinación de pureza de fenilbutazona Lote B-1 (tercer muestra)

Fig 25. Curva calorimétrica por Análisis Termogravimétrico (TGA) para fenilbutazona Lote A-1

Fig 26. Curva calorimétrica por Análisis Termogravimétrico (TGA) para fenilbutazona Lote B-1

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La densidad aparente y compactada, es muy diferente entre los proveedores, para el proveedor A ésta es menor, lo cual va de acuerdo a lo reflejado en el tamaño de partícula, la cual es menor y por ende ocupa menor volumen. Los lotes B-1, B-2 y B-3 del segundo proveedor son semejantes.

La velocidad de flujo entre los dos proveedores de igual manera son diferentes siendo menor para el lote del proveedor “A”.

Sólo se efectuó la prueba de TGA para nitrofurantoína, ya que esta se descomponía con el portamuestras de aluminio utilizado en DSC. Los resultados en TGA no mostraron variación en los dos lotes estudiados, ya que su cambio de masa se presentó a los 258.17°C para el lote A-1 y 260.82 para el lote B-1 (100.0 % de pureza).

La prueba de disolución para ambos proveedores cumplen con lo especificado en la USP XXVII, Q = 25% a los 60 minutos, sin embargo el lote A-1 presenta mayor velocidad de disolución, lo cual refleja su tamaño de partícula pequeño. La prueba Q = 85% a los 120 minutos, que también se especifica en la USP, no se puede observar para el proveedor B ya que no se llegó a ese tiempo de disolución, pero es claro que el proveedor A si lo alcanzó y el proveedor B presentó una cinética de disolución diferente, figura 17.

Rifampicina

Para la materia prima de rifampicina se analizaron tres pro-veedores diferentes: A, B, C. En cuanto a las especificaciones de FEUM 7ª. Edición cumplen con su descripción, sin embargo se encuentra gran variación entre los diferentes proveedores y de los mismo proveedores entre sus lotes mismos. Observán-dose esto claramente en las fotografías para determinación de tamaño de partícula para el proveedor A se presentan cristales en forma de agujas y el proveedor B presenta formas cristalinas irregulares. Esto se ve reflejado en la determinación del tamaño de partícula.

Para el caso del proveedor “A” , se observa que la mayor fre-cuencia de tamaño está entre 20-30 micras, al igual que el otro lote del mismo proveedor, la mayor frecuencia está en los mismos valores 20-30 micras. El lote B-1 del proveedor “B”, muestra que su tamaño de partícula es mayor, encontrándose también la mayor parte de sus partículas de 50 micras. Los lotes del proveedor “C” muestra variaciones, siendo el lote C-1 quien presenta mayor tamaño de partícula (>50 micras), así como mayor frecuencia de este tamaño, el lote C-2 presenta partículas pequeñas de 10 micras y su mayor proporción está entre 10-20 micras.

La prueba física de densidad aparente y compactada, para los tres proveedores es diferentes. Los lotes del proveedor "A” no muestran diferencias, así mismo los lotes B-1, C-1 y C-2 son semejantes. En los proveedores se observa gran diferencia

entre éstos, presentando valores de compactación mas altos los proveedores “B” y “C”.

De la misma forma hay variaciones en la velocidad de flujo para los diferentes proveedores. El proveedor “A” muestra menor velocidad de flujo que los proveedores “B” y “C”, lo cual puede deberse a las diferencias en la forma cristalina.

Los resultados del análisis térmico, muestran gran variabilidad entre los lotes, de los diferentes proveedores, figuras 27-30

Cada uno de los lotes fueron analizados por termogravimetría encontrándose para el lote A-1 la pérdida de masa a los 251.79oC temperatura a la cual existe la descomposición. Para el lote B-1 se observan dos puntos de inflexión, a los 178.58OC y otro a los 265.93 oC. Para el lote C-1 se observan los dos puntos de inflexión, a los 178.58 oC y 275.0 oC, igual que en el proveedor anterior, para el lote C-2 se muestran dos puntos que indican pérdida de masa , sin embargo en el DSC muestra lo contrario. Para el caso de los lotes A-1 y A-2 se observa que éstos tienen alta pureza, sin embargo los lotes restantes, tal parece presentan algún excipiente ya integrado en la materia prima o alguna impureza.

La prueba de disolución se realizó conforme a especificaciones de FEUM 7ª edición, encontrándose que los lotes del proveedor A y del proveedor B cumplen Q =75% a los 45 minutos, obser-vando que éste último está en el límite. El proveedor C no pasa la prueba con la especificación de Q, figura 18.

Se observan diferencias entre lote y lote de diferentes pro-veedores en la forma del perfil de disolución. Para los lotes A-1 y A-2 hay buena respuesta, los lotes C-1, C-2 y B-1 presentan menor velocidad de disolución y por consiguiente una vida media de disolución más grande, tabla 6.

Verapamilo

Se analizaron tres lotes diferentes de Verapamilo A-1, B-1, C-1 de diferentes proveedores cada uno.

Según especificaciones de USP XXVII, los lotes cumplen en cuanto a su descripción.

Las pruebas de densidad aparente y real, para los lotes A-1 y C-1 difieren un poco siendo mayor en el lote C-1, que en los lotes A-1 y B-1.

La velocidad de flujo para el lote A-1 y C-1 es parecido, entre estos y el lote B-1 presenta diferencia, siendo menor que los primeros.

El tamaño de partícula difiere entre los tres lotes, presentando la mayor frecuencia el lote A-1 en el tamaño de 10 micras. Los dos lotes restantes presentan la mayor frecuencia ente 10-20

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Fig 31. Curva calorimétrica por DSC de clorhidrato de vera-pamilo Lote A-1

Fig 32. Curva calorimétrica por DSC de clorhidrato de vera-pamilo Lote B-1

Fig. 33. Curva calorimétrica por Análisis Termogravimétrico (TGA) de clorhidrato de verapamilo Lote B-1

Fig 34. Curva calorimétrica por Análisis Termogravimétrico (TGA) de clorhidrato de verapamilo Lote C-1

Fig 27. Curva calorimétrica por DSC para rifampicina Lote A-1

Fig. 28. Curva calorimétrica por DSC para rifampicina Lote A-2

Fig 29. Curva calorimétrica por DSC para rifampicina Lote B-1

Fig. 30. Curva calorimétrica por DSC para rifampicina Lote C-1

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micras. Observándose esto también en las fotografías de ambas muestras, figuras 9 y 10.

El análisis calorimétrico presentó que los tres lotes de diferente proveedor tienen semejante punto de fusión, sin embargo presentaron diferente entalpía a la reportada, el lote C-1 es mayor que los lotes A-1 y B-1. El lote A-1 presentó mayor pureza que el lote B-1, figuras 31 y 32.

Los resultados obtenidos en el análisis termogravimé-trico, presenta semejanza en los dos lotes, sólo una caída de pendiente con valores semejantes de pérdida de material, figuras 33 y 34.

Para la prueba de perfil de disolución los lotes de los diferentes proveedores cumplen con lo especificado en la USP XXVII para el producto terminado, Q=75% a los 30 minutos, siendo el lote C-1 quién presenta diferente perfil de disolución, figura 20, tabla 6.

ConclusionesLas pruebas realizadas, (descripción, densidad aparente y compactada, velocidad de flujo y determinación de tamaño de partícula) son parámetros importantes a ser evaluados en el control de calidad de la materia prima que se empleará pos-teriormente en la producción de alguna forma farmacéutica, ya que desde este punto de formulación del medicamento podemos predecir su comportamiento en el producto final y/o ajustar o corregir esto.

En cuanto a la prueba de Calorimetría Diferencial de Barrido, ésta es una alternativa auxiliar en el control fisi-coquímico del fármaco, nos indica si la materia prima del principio activo cumple cuantitativamente con las especifi-caciones establecidas, además los resultados se obtienen en corto plazo.

Para las pruebas de disolución los métodos de cuantifi-cación para cada una de las diferentes materias primas de los principios activos estudiados fueron lineales y repetibles con coeficientes de variación menor de 2.5% de tal manera que los resultados obtenidos de disolución son confiables. Para esta prueba se sugiere realizar en paralelo la prueba al producto terminado fabricado con el mismo lote de materia prima, para observar la correlación existente y de ser posible utilizar el método de disolución intrínseca.

Las pruebas fisicoquímicas realizadas presentaron una gran variación entre lote y lote de un mismo proveedor, lo cual nos indica que se requiere mayor control en estas materias primas en su fabricación ya que esto se va a ver reflejado en la disolución del fármaco en su forma farmacéutica.

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