Regeneracion Neuronal

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Artculo:

Regeneracin cerebral.

Realidades, posibilidades y esperanzas

Derechos reservados, Copyright 2004:Asociacin Mdica del American British Cowdray Hospital, AC

ANALES MEDICOS

NmeroNumber 4

Octubre-DiciembreOctober-December 2 0 0 4

VolumenVolume 4 9

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Artculo de revisinANALES

MEDICOS

HOSPITAL

A B CVol. 49, Nm. 4Oct. - Dic. 2004

pp. 201 - 207

* Centro de Investigaciones en Salud Poblacional. Instituto Nacional de SaludPblica.

** Centro de Investigacin en Biotecnologa, Universidad Autnoma del Estadode Morelos.

Recibido para publicacin: 04/10/04. Aceptado para publicacin: 21/10/04.

Correspondencia: Dr. Jaime Belkind-GersonInstituto Nacional de Salud PblicaAv. Universidad 655, Col. Santa Mara Ahuacatitlan 62508 Cuernavaca, MorelosTel: (777) 329 3000, ext. 2732. Fax: (777) 317 5485.E-mail: [email protected]

INTRODUCCIN

Cmo reparan los organismos complejos sus tejidosdaados?

sta es una de las preguntas ms interesantes enlas ciencias de la biologa y la medicina. La repara-cin de tejidos en los mamferos es mucho ms inefi-ciente en comparacin con la dramtica regenera-cin tisular (incluyendo partes del cuerpo u rganoscompletos) en el caso de organismos simples comola planaria, la hidra o incluso en algunos vertebra-

RESUMEN

Existe una amplia gama en el lmite de la capacidad que poseen losorganismos vivos para la regeneracin de tejidos lesionados. Elejemplo ms dramtico en los vertebrados es la salamandra, la cualpuede tener una regeneracin completa de cola, extremidades, ojo,mandbula y corazn. En el humano, hallazgos recientes sugierenque aun en el tejido nervioso, donde anteriormente se crea no habacapacidad de regeneracin, parecen existir mecanismos importantespara restaurar el tejido neural lesionado. Esta es una revisin sobrela evidencia experimental que apoya la regeneracin nerviosa.

Palabras clave: Clulas troncales, lesin cerebral,reparacin cerebral, regeneracin, trasplante de clulas.

ABSTRACT

There is a wide range to the limit of the regenerative capacityamongst different living organisms. The most dramatic example inthe vertebrates, is the salamander which can completely regenerateits tail, extremities, eyes, mandible and even heart. In the humanbeing, important recent scientific findings have suggested possiblemechanism that may lead to regeneration even in neuronal tissue,previously believed to have little or no regenerative capacity. Inthis work, we discuss some of these observations and how they maybe used in human neuronal regeneration.

Key words: Stem cells, brain lesion, brain repair,regeneration, cell transplantation.

Regeneracin cerebral.Realidades, posibilidades y esperanzasJaime Belkind-Gerson,* Ramn Surez-Rodrguez**

dos.1 Un ejemplo asombroso de estos ltimos es lasalamandra (Figura 1), la cual puede regenerar com-pletamente la cola, las extremidades, el ojo, la man-dbula y el corazn.1 Cuando nios, cuntas veces

Figura 1. La salamandra nos ha dado informacin muy valiosa so-bre los mecanismos involucrados en el proceso de regeneracin.

Belkind-Gerson J, Surez-Rodrguez R. Regeneracin cerebral

An Med Asoc Med Hosp ABC 2004; 49 (4): 201-207202

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tratamos de atrapar una lagartija por la cola para que-darnos agarrando exclusivamente sta, que continua-ba movindose, mientras el animal que la haba deja-do escapaba, para luego hacer crecer una nueva!

En los ltimos aos, el tema de la regeneracin hadespertado an ms inters, gracias a algunos hallaz-gos recientes de extrema importancia.

El primero de ellos es el descubrimiento de clu-las troncales (CT) del adulto, que aparentemente per-sisten durante la vida del individuo. Al menos encondiciones de experimentacin, estas clulas indi-ferenciadas se autorreplican y pueden dar lugar a c-lulas diferenciadas pertenecientes a diversos tipos derganos y a diferentes capas embrionarias.2-4 Msadelante relataremos algunas experiencias propiassobre este campo en nuestro laboratorio.

El segundo descubrimiento es la tecnologa de trans-ferencia de ncleo o la clonacin. sta es la tcnicamediante la cual se transfiere un ncleo de una clulasomtica a un ovocito para reconstituir un organismocompleto. Mediante la transferencia de ncleo, se hademostrado que el ncleo de una clula somtica puederegresarse a un estado totipotencial (Figura 2).

El tercer hallazgo, aunque an controversial, es eldescubrimiento de que clulas de tejidos especficospueden aparentemente migrar y llegar hasta otros r-ganos donde se establecen y diferencian a un tipo ce-lular propio del rgano. Los ejemplos ms notablesde este fenmeno son las observaciones realizadasen pacientes femeninas receptoras de un trasplantede rgano slido o de mdula sea proveniente de undonador masculino. Meses despus del trasplante, seencontraron clulas que contenan el cromosoma Yen el hgado en forma de hepatocitos y colangioci-tos,5 en el rin como clulas epiteliales renales,6 enel pulmn como clulas epiteliales y endoteliales,7

en el corazn como cardiomiocitos8 y en el cerebrocomo neuronas.9 Ya que en esta revisin nos concre-tamos a tratar la regeneracin cerebral, discutiremoscon ms detalle la evidencia actual de regeneracinneuronal cerebral.

CLULAS TRONCALES NEURALES

A mediados del siglo XIX, en respuesta al tema de re-generacin en los mamferos, J Cohneim1 plante unahiptesis en la que postulaba que todas las clulas del

proceso regenerativo provenan del torrente sanguneoy, por lo tanto, de la mdula sea. Experimentos ini-ciales en animales sugirieron que, en el proceso rege-nerativo, solamente las clulas inflamatorias prove-nan de la sangre y mdula sea. Debido a estas obser-vaciones, los estudios subsecuentes se enfocaron enanalizar el papel regenerativo de las clulas locales encada rgano. Este tipo de estudios dio luz a los hallaz-gos de las clulas troncales que residen en varios r-ganos, entre otros: msculo, tejido adiposo, hgado,membranas sinoviales y cerebro. La observacin in-creble que el cerebro humano posnatal posee clulastroncales que aparentemente perduran durante nuestravida adulta y que pueden dar lugar a nuevas neuronasha abierto una puerta importante en el campo de lamedicina regenerativa. Hasta hace poco tiempo, secrea que la habilidad cerebral de restaurar su funcina travs de la regeneracin neural era nula. Inclusoexiste trabajo en el cual se reporta que las clulas tron-cales cerebrales vivas se aislaron de cadveres huma-nos de hasta cinco das de muertos mantenidos en re-frigeracin.10 Las clulas troncales obtenidas de estoscadveres dieron lugar a nuevas neuronas y clulasgliales in vitro. En la actualidad, se cree que la presen-cia de las clulas troncales en el cerebro puede, al me-nos en parte, explicar la gran plasticidad cerebral ymejora funcional que se observa en muchos pacientesdespus de una lesin cerebral, incluso extensa. No se

Figura 2. Imagen de microscopia electrnica de barrido de unaclula troncal embrinica que se obtuvo gracias a la tcnica detransferencia de ncleo.

MG Belkind-Gerson J, Surez-Rodrguez R. Regeneracin cerebral


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sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.ccihpargidemedodaborsabe an, sin embargo, el papel especfico y la capaci-dad regenerativa de stas en respuesta a las diferentespatologas adquiridas y congnitas del sistema nervio-so central. En la actualidad un gran nmero de publi-caciones cientficas estn dedicadas a este campo deinvestigacin.

Otra serie de reportes asombrosos han descrito lamanera en que clulas troncales de otros sitios delcuerpo, en especial de mdula sea, pueden diferen-ciarse in vitro a diversos tipos de neuronas.9,11,12

Con base en observaciones como stas se ha logradotrasplantar clulas troncales derivadas de mdulasea, clulas troncales de cerebro, clulas troncalesembrinicas y clulas troncales derivadas de tumo-res al cerebro de animales de experimentacin(como modelos de reparacin cerebral) en diversostipos de enfermedades. La mayor evidencia de queexiste mejora funcional con los implantes se ha re-gistrado en la enfermedad de Parkinson. Por ejem-plo, en un modelo que utiliz ratones con Parkinsonexperimental se observ aumento importante en elnivel de dopamina y mejora funcional despus deun trasplante de neuronas fetales de la regin ventralmesenceflica al estriatum (el conjunto del ncleocaudado y el putamen del ncleo lenticular recibe elnombre de estriatum).13 En humanos, trasplantes si-milares han causado mejora clnica que se observagradualmente, pero no de inmediato.14 Esto sugiereque se van acumulando conexiones sinpticas queeventualmente llevan a una transmisin dopaminr-gica suficiente para mejorar los defectos neurolgi-cos. En autopsias de pacientes que han recibido talestrasplantes, se ha observado que las clulas trasplan-tadas sobreviven y que en ellas ha surgido un creci-miento axnico con formacin de nuevas conexionessinpticas. Estos pacientes tambin demuestran me-jora en la captacin de [18F] fluorodopa en el estria-tum en estudios tomogrficos de emisin de positro-nes (PET scan), lo cual sugiere que las clulas tras-plantadas han mejorado la neurotransmisin media-da por dopamina a ese nivel.15

En el caso del infarto cerebral, aunque hay al-gunas similitudes con la enfermedad de Parkinson(es decir, mueren neuronas en un sitio especfico delcerebro y al ser reemplazadas mejora la funcin)existen diferencias importantes. Entre stas, la muer-te neuronal es mixta, es decir, generalmente no slo

muere un tipo de neuronas; adems, las vas neurol-gicas que se interrumpen son complejas. Sin embar-go, las clulas troncales son clulas inmaduras e invitro responden a seales que se presentan en su mi-croambiente para llevar a cabo funciones de supervi-vencia, proliferacin y diferenciacin. Por esto secree que, bajo ciertas condiciones, las clulas tronca-les pueden diferenciarse hacia el tipo celular requeri-do para regenerar el tejido daado con las sealesadquiridas directamente en el sitio de la lesin. Qui-zs gracias a esto, a pesar de las dificultades mencio-nadas, el tratamiento experimental de lesiones isqu-micas focales en animales ha demostrado ser unagran promesa. Entre los ms excitantes reportes deestudios con modelos animales, mencionaremos lostransplantes corticales fetales en la neocorteza deladulto con lesiones isqumicas, que han reintegradoconexiones neurales con la corteza, el tlamo y losncleos subcorticales del receptor.16 Los animalestrasplantados presentaron una notable mejora neuro-lgica. En otros experimentos, neuronas derivadasde un teratoma humano (clulas NT2) implantadas alestriatum despus de un infarto sobreviven y se rein-tegran al cerebro del receptor, formando nuevas co-nexiones y crecimiento axnico y revirtiendo defi-ciencias neurolgicas del animal.17

El primer estudio de implantacin neural para in-farto cerebral en humanos incluy 12 pacientes trata-dos con neuronas LBS derivadas de un teratocarci-noma.18 Aunque este estudio no estaba diseadopara evaluar mejora clnica, despus de la implanta-cin, los pacientes trasplantados mejoraron su pun-tuacin en las escalas neurolgicas de la EuropeanStroke Scale y del NIHSS. Estudios tomogrficospor emisin de positrones (PET scan) demostraronaumento de actividad metablica en el rea del tras-plante seis y 12 meses despus del mismo. Diecio-cho meses despus del implante, los resultados de laautopsia de un paciente demostraron que las clulasimplantadas haban sobrevivido y haban formadonuevas conexiones. Estos estudios han despertadogran inters y optimismo en este campo. En la actua-lidad se trata de entender si los implantes contribu-yen a la mejora clnica gracias a uno o ms de lossiguientes mecanismos: 1) restablecimiento de vasneurales largas, 2) formacin de conexiones localeso 3) mediante mecanismos neurohumorales.



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Como mencionbamos, una caracterstica impor-tante de las clulas troncales es que responden a lasseales que se presentan en su microambiente. Tam-bin hemos comentado que existen clulas troncalesderivadas de mdula sea. Con base en estas premi-sas, revisemos de nuevo la hiptesis de Cohneim quepareca haber sido desechada hace varios aos.

REPARACIN NEURALCON CLULAS DERIVADAS DE

LA MDULA SEA

Recordemos lo anteriormente dicho acerca de loshallazgos de clulas derivadas de un trasplante derganos o de mdula sea que con el tiempo hanmigrado a diferentes rganos del receptor para dife-renciarse hacia uno o ms tipos celulares del rga-no donde se han restablecido. Estos datos sugierenque: 1) existen clulas (posiblemente troncales) enrganos implantados y en la mdula sea que pue-den dar origen a clulas de distinto tipo, incluso dedistintos rganos; y 2) que stas probablemente mi-gran a travs de la sangre para llegar a su nuevodestino de implantacin. Adems de estas premi-sas, existen gran nmero de reportes en los que sedocumenta la implantacin en diferentes rganosde clulas derivadas de mdula sea (ya sean clu-las totales o diferentes subpoblaciones) que se in-yectaron por va hematgena en animales de expe-rimentacin. Junto con esto, existen muchos artcu-los que describen la obtencin in vitro de clulasprecursoras de tejidos no hematopoyticos, a partirde clulas de mdula sea.

La teora de Cohneim vuelve a aparecer comoposible o quizs hasta probable con estas tres ob-servaciones: 1) clulas de diversos tipos en dife-rentes tejidos que poseen cromosoma Y en recep-tora femenina de trasplante de rgano o de mdulasea de donador masculino, 2) implantacin y di-ferenciacin de clulas originadas en mdula seaque fueron inyectadas al torrente sanguneo deanimales de experimentacin y 3) obtencin in vi-tro de clulas precursoras de tejidos no hematopo-yticos a partir de clulas de mdula sea. Es im-portante agregar que, as como hay evidencia a fa-vor de estas observaciones, la hay en contra. Re-cientemente se encontr tanto in vitro como in

vivo (a nivel heptico) que las clulas originariasde mdula sea no se diferenciaron hacia clulasmaduras del receptor, sino que se fusionaron lasclulas donadas con las del receptor, formandonuevas clulas que contenan cromosomas de am-bos, receptor y donador. No se sabe an si esto re-presenta un estado intermedio que despus lleva ala generacin de clulas normales o si estasnuevas clulas pudieran representar patologa parael receptor. Estas observaciones han puesto enduda los reportes previos que concluan que lasclulas originarias de mdula sea se haban dife-renciado hacia clulas de otros rganos, cuandopudieron haberse fusionado con clulas del hus-ped causando un error de interpretacin.19

REPARACIN NEURALPOR TEJIDO SANO ADYACENTE

Uno de los problemas ms importantes para regene-rar las lesiones del sistema nervioso central, parti-cularmente las de mdula espinal, es que es difcilrestablecer vas neurales, particularmente vas lar-gas. Varios aos de experimentos fallidos en lesio-nes medulares finalmente lograron hacernos enten-der que en la lesin existen inhibidores del creci-miento del cono axnico. Dichos inhibidores difi-cultan la reintegracin de las vas que se haninterrumpido, aunque se implanten clulas tronca-les o neuronas a ese nivel. En los ltimos aos, estecampo tambin ha tenido progreso importante yaque se han encontrado y descrito inhibidores delcrecimiento neural, que se derivan de la mielina yde la cicatriz glial.20 Una vez que existe una lesinneural, las neuronas daadas entran en contacto conla mielina que se ha liberado de otras neuronas le-sionadas. La mielina contiene varios inhibidoresque impiden que las neuronas que no han muertorestablezcan sus conexiones. Entre estos factores,los ms importantes que se han descrito hasta elmomento son: Nogo, myelin-associated glycopro-tein y oligodendrocyte-myelin glycoprotein.20

Es interesante el que todos estos factores actana nivel de un receptor especfico y otro que com-parten en comn (p75NTR). En modelos experimen-tales, ha sido posible bloquear a este receptor y ob-servar una regeneracin axnica de hasta 2 cm.



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Con esto, la esperanza de la curacin de este tipode lesiones ha surgido con nuevo mpetu. Otro ha-llazgo interesante es que en estos mismos modelosse observ que, al bloquear los receptores de lasprotenas que causan inhibicin, se formaron nue-vas vas que emanaban de neuronas no lesionadas,adyacentes a la lesin. Con esta observacin existeevidencia de que, al parecer, hay al menos tres me-canismos para regenerar al sistema nervioso central(Figura 3): 1) clulas troncales neurales que habi-tan el sistema nervioso central y que pueden repro-ducirse y diferenciarse hacia el tipo neuronal reque-rido; 2) clulas que migran de otros lados, posible-mente con origen en la mdula sea, y pueden im-plantarse en el cerebro y dar lugar a nuevasneuronas; y 3) reintegracin de vas neurales porlas neuronas viables, vecinas a la lesin.

NUESTRA EXPERIENCIAY CONCLUSIONES

Recientemente hemos descrito el aislamiento y culti-vo de un tipo de clulas que provienen de intestinodelgado y grueso posnatal de roedores y de humanoscon alta capacidad reproductiva (Surez-Rodrguez yBelkind-Gerson. Stem Cells 2004; 22: 1373-1365).Dichas clulas son positivas a la expresin de nesti-na, una protena expresada en clulas troncales neu-rales del cerebro (Figura 4).

Figura 3. Probables mecanismos de regeneracin cerebral. 1)Migracin, replicacin y diferenciacin de clulas troncales. 2)Clulas (troncales?) que llegan por va hematgena. 3) Reinte-gracin de vas por neuronas cercanas a lesin.

Lesin

33

22

11

Figura 4. Inmunohistoqumica de clulas troncales positivas anestina. Ntense clulas en diferentes estadios de diferenciaciny las abundantes conexiones que forman entre s.

Cuando estas clulas son expuestas a un medio decultivo definido in vitro, expresan una alta propor-cin de factores transcripcionales proneurales(SOX10, MASH-1 y neurogenina-2 (Figura 5) y sediferencian hacia neurona o neuroglia (Figura 6).

En nuestros cultivos, pudimos tambin encontrarclulas positivas a O4, es decir que estas clulas pa-recen ser oligodendrocitos. Normalmente no existenoligodendrocitos en el intestino. Esto sugiere que eneste modelo in vitro algunas de las clulas pueden

Figura 5. Inmunofluorescencia de clulas troncales positivas anestinas (verde). Varias de ellas son tambin positivas a neuro-gnina-2 (expresin nuclear, amarillo). Ntese cmo algunas c-lulas que estn en proceso de divisin tienen ms de un ncleo.



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Figura 6. Inmunofluorescencia de neuronas derivadas de clulastroncales intestinales, positivas a -tubulina III (protena especfi-ca neuronal).

Figura 7. Inmunohistoqumica para la expresin de p75NTR en lasclulas troncales intestinales. Ntese cmo aproximadamente50% expresan este receptor.

diferenciarse hacia un fenotipo del sistema nerviosocentral, y no del sistema nervioso entrico.

Las neuronas que resultan de dicha diferenciacinexpresan varios neurotransmisores, tanto motoresexcitatorios como inhibitorios y sensoriales, que seencuentran normalmente expresados en el sistemanervioso central y en el sistema nervioso entrico.

El hallazgo de estas clulas derivadas de un te-jido fcilmente accesible a la biopsia, como lo es

Figura 8. Inmunofluorescencia en seccin de intestino delgadode roedor para buscar la actividad de nestina. Ntese cmo lamayor expresin se encuentra prxima a vasos sanguneos.

Figura 9. Inmunohistoqumica que demuestra expresin de CD34 enclulas troncales intestinales (microscopia de contraste de fases).

el intestino, sugiere la posibilidad del uso de estasclulas en trasplantes autlogos para lesiones delsistema nervioso central; adems de lograr mode-los que ayuden a entender los fenmenos norma-les de diferenciacin celular intestinal y, de estamanera, sugerir tratamientos alternos en patologagastrointestinal.



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El origen de estas clulas troncales no es an co-nocido; sin embargo, algunos datos nos orientan.Aproximadamente 50% de las clulas troncales ex-presan p75NTR (Figura 7). Este receptor se expresaen clulas que migran de la cresta neural en vida em-brionaria, lo cual sugiere que su origen, al igual queel del sistema nervioso entrico, puede ser de la cres-ta neural. Por otra parte, en secciones de intestinodelgado de roedores, encontramos que la expresinms alta de nestina tiene lugar cerca de reas de lamucosa y submucosa, particularmente cerca de va-sos sanguneos (Figura 8). Esto nos incit a buscarmarcadores hematgenos en las clulas troncales in-testinales. Encontramos alta expresin de c-kit,CD34, CD45 RO y CD20 (Figura 9), lo que hace su-poner un posible origen hematgeno de al menosuna fraccin de las clulas troncales intestinales.

Nuestras observaciones con respecto a la gnesisde las clulas troncales intestinales sugiere un do-ble origen. Una parte parece provenir de lneas he-matgenas y otro de la cresta neural. Tales observa-ciones sobre el origen de las clulas troncales enlos tejidos posnatales son un ejemplo, entre otros,de las controversias que existen actualmente en elcampo de la regeneracin tisular, tal como anterior-mente discutamos acerca de las controversias de lateora de Cohneim. Muchas dudas sern contesta-das en los prximos aos, seguramente para topar-nos con una nueva lista de incgnitas. Aun as, enlos ltimos aos, en este campo se han realizadoimportantes adelantos y la posibilidad de regenera-cin de tejidos que se consideraban irregenerables,como son el corazn y el cerebro, estn demostran-do enormes promesas para un futuro prximo.

Estos estudios deben de darnos armas en el camporegenerativo en al menos dos frentes: 1) entender yposiblemente poder manipular los mecanismos in-trnsecos naturales de regeneracin tisular y 2) per-mitir los trasplantes celulares (locales o por va he-matgena) con un armamentario celular donde stascuentan con las caractersticas ideales para repararcada tipo de lesin en cada tipo de rgano. Por ahoravivimos una etapa muy emocionante en esta rama dela medicina; el futuro est lleno de promesas.

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