REGULACION CALCEMIA

7/15/2019 REGULACION CALCEMIA

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Regulacin de la calcemia. Parathormona,

Calcitonia y Vitamina D.

Inma Castilla de Cortzar [email protected]


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1. A qu va encaminado el metabolismo del calcio?

Distribucin y Funciones fisiolgicas

2. Qu rganos estn implicados?

2.1. Mecanismos gastrointestinales2.2. Mecanismos renales

2.3. Disponibilidad y utilizacin del Ca 2+ por el hueso.

3. Calcemia.

3.1. Rango. Por qu tan riguroso control?

3.2. Efectos de la hipocalcemia y de la hipercalcemia3.3. Cmo se encuentra el calcio en sangre?

Implicaciones en su biodisponibilidad

4. Receptores celulares sensibles al Ca 2+ del LEC

5. Mecanismos reguladores de la calcemia:

5.1. De accin rpida.5.2. De accin lenta: PTH, Calcitonina, Vitamina D

6. Control global de la Calcemia


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Funciones fisiolgicas (I):

1. Excitabilidad neuronal y neuromuscular.

Apertura de canales inicos

Liberacin de neurotransmisores.2. Contraccin muscular (esqueltico, liso y cardaco):

Acoplamiento excitacin-contraccin

Unin cabezas actina-miosina

Potenciales en espiga (conductancia del Ca 2+ )

de la contraccin de la musculatura lisa del tractodigestivo.

Contractilidad del msculo liso pared vascular.

Metabolismo del calcio


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Funciones fisiolgicas (cont.):

... ...

3. Mecanismos de adaptacin a la luz

4. Opera en la interaccin hormona-receptor5. Segundo mensajero de sealizacin intracelular

6. Coagulacin sangunea (factor IV)

7. Actividad enzimtica: frecuente cofactor

8. Fosforilacin oxidativa

9. Secrecin exocrina y endocrina10. Componente esencial de los tejidos duros: hueso

dientes

Metabolismo del calcio


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Distribucin del calcio en el organismo(1000-1500 g de Ca 2+)

99% Hueso

0,3% Msculo

0,1% LEC

0,6% Clulas:No en el citosol (siempre muy baja

concentracin, 0,2 mEq/L = 0,1 mmol/L),sino en los calciosomas: importancia de la

actividad de la bomba Ca 2+-ATPasa

Reservorio celular relevante de :

enterocitos y hepatocitos (Ca 2+-ATPasa en sinusoide

heptico)


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Gradiente de Ca2+ a ambos lados de la

membrana plasmtica es fundamental para la

fisiologa celular

Plasma y LEC [Ca2+]

= 4,8- 5 mEq/L

Citosol [Ca2+] 0,2 mEq/L

[Ca2+]= LEC ms 10.000

veces mayor (>>>)

que en el citosol


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Capacidad del Ca2+ para operar intracelularmente

depende de protenas fijadoras de Ca2+

Calmodulina

Troponina C

Parvalbmina

Calbindina D

Sinexina

Calcimedina

Calsecuestrina

Calelectrina

Citosol [Ca2+] 0.2 mEq/L

y del citoesqueleto: incluido el transporte a los calciosomas

NIPS1998,13: 157-163; NIPS2001,16: 49-55; NIPS2001,16: 61-65


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Protenas intracelulares fijadoras de Ca2+(I)

NIPS2001,16: 49-55; NIPS2001,16: 61-65

Calmodulina

Caveolina

Troponina C

Calsecuestrina

Estirpe celular

Todas clulas

Neuronas

Msculo liso

Msculo esqueltico

y cardaco

Msculo estriado

Funcin intracelula

Activacin enzimtica

Liberacin neurotransmisores

Acoplamiento activacin-

contraccin

Regulacin contraccin

Transporte al Retculo

Sarcoplsmico


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Protenas intracelulares ligadoras de Ca2+(II)

NIPS2001,16: 49-55; NIPS2001,16: 61-65

Parvalbmina

Calbindina D

Sinexina

Calelectrina

Estirpe celular

Msculos de

contraccin

rpida

Mucosa intestinal

Grnulos cromafines

de la mdula adrenal

Leucocitos

Hepatocitos

Funcin intracelular

Relajacin tras la

contraccin muscular

Bloqueo Ca2+citoslico

Transporte

intracelular deCalcio

Unin de grnulos con

membrana plasmtica

Unin de vesculas a

la membrana plasmtica


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Distribucin y Funciones fisiolgicas

2.Qu rganos estn implicados?

2.1. Mecanismos gastrointestinales2.2. Mecanismos renales de Ca 2+

2.3. Disponibilidad y utilizacin del Ca 2+ por el hueso

3. Calcemia.









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2. Qu rganos estn, especialmente,

implicados en el metabolismo del Ca2+

?

2.1. Mecanismos gastrointestinales

2.2. Mecanismos renales


2.4. Enterocitos y hepatocitos: principal depsito intracelular


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implicados en el metabolismo del Ca 2+?




2.4. Enterocitos y hepatocitos: principal depsito

intracelular


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Ingesta: nica fuente

de abastecimiento deCa2+

800-1000 mg Ca2+/da

Alimentos ricos en calcio.

(100mg Ca2+/100g)

Lcteos, huevos y agua

Sardinas (400mg),

acelga, cardo, habas

Almendras (254 mg),

Chirlas, ostras, pulpo,

caracoles, almejas,

Mariscos (220mg)

Absorcin:

Difcil, catin bivalente

1/3 del Ca2+

ingerido es absorbido

300 mg Ca2+/da

Secrecin:

En las secreciones

gastrointestinales

-150 mg Ca2+/da(Sobre todo bilis, 1,2-5

mEq/L en los 600-1.200mL

Absorcin neta:Ca2+ab- Ca2+se=150mgDuodeno e ileon

absorcin


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Ca 2+

Ca 2+

SANGRE ENTEROCITO

(duodeno)LUZ INTESTINA

Contratransporte

Ca 2+- Na +

3 Na+

Na+

2 K+

Na+/K+ATPasa

ATP

ADP+Pi

Ca 2+ATPasaATP

ADP+Pi

Na+

Ca 2+ATPasa

[Ca2+]

0.2 mEq/L[Ca2+]5 mEq/L

Ca2+

Ca2+ Paracelular

Transcelular Protena fijadorade Ca 2+ (Calbindina

Ca

2+

Ca 2+

Actividad fosfatasa

alcalina

Vitamina

A favor de gradiente

Ca 2+-H+-ATPasa

Ca

2+

H +


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1. Condiciones fisiolgicas en las que aumenta

la absorcin intestinal de Ca 2+

Embarazo, lactancia, crecimiento

2. Condiciones fisiolgicas o fisiopatolgicas

en las que disminuye la absorcin intestinalde Ca 2+ :

Envejecimiento

Siempre que exista malabsorcin de lpidos:

1) disminuye la absorcin de Vitamina D2) se pierde Ca 2+como sales clcicas.


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2.4. Enterocitos y hepatocitos: principal depsito

intracelular


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Tbulo distalTbulo

proximal

Orina1% Ca

fitrado

30 %

difusin

pasiva

Asa de Henle

Glomrulo60 % 9 %

Tbulo

colector

Transporte activoAnCa 2+

Ca 2+

PTH

Ca2+ y

unido a

aniones


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i

Contratransporte

Ca 2+- Na +

Na+

Na+/K+ATPasa

Na+

[Ca2+]

0.2 mEq/L[Ca2+]

5 mEq/L

Paracelular

Transcelular

SANGRE EPITELIO RENAL LUZ TUBULAR

[Ca2+]

3 mEq/L

Ca 2+

Ca2+

Ca

2+

Ca 2+

Ca 2+Ca 2+

Ca 2+Ca 2+

Ca 2+

3 Na+

2 K+

ATP

ADP+Pi

3 Na+

Difusin

facilitada


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2.3. Disponibilidad y utilizacin del Ca 2+ por

el hueso


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Osteoide:

hueso neoform

Osteocito:

Osteoblasto atrapado

Osteoblasto:formadoras

de hueso

Osteoclasto:

destructoras

Matriz sea

Canalculo

M b t ti


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Cristales de hidroxiapatita

Ca10(PO4) 6(OH) 2

Sales amorfas:

fosfato clcico, CaH(PO4

Osteocitos

Ca 2+ sale a favor de gradiente y es capa

de amortiguar en un 50% pequeas

disminuciones de Calcemia (70)

Ca 2+

Membrana osteoctica:prolongaciones osteocitos atrapadosen la matriz calcificada, rodeados de sales amorfas, movilizables


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Funciones fisiolgicas


2.1. Manejo gastrointestinal de Ca2+

2.2. Manejo renal de Ca 2+


3. Calcemia.









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Riguroso control

de las concentraciones plasmticas

de calcio (calcemia)

en un rango de 9,0-10,5 mg/dL

(= 2,25-2,55 mmol/L= 4,8-5 mEq/L)


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Por qu estricto control de la calcemia ?:

Ca 2+

Ligeras disminuciones de la

calcemia facilitan la apertura

de los canales de sodio

despolarizacin- y por tanto

el desencadenamiento delpotencial de accin.

Excitabilidad neuronaly neuromuscular


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Por qu estricto control de la calcemia ? (II)

Adems de la entrada de Ca 2+ desde el LECes indispensable para la liberacin del

neurotransmisoren la terminacin presinptica.


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Por qu estricto control de la calcemia ? (III)

El aumento de Ca

2+

intracelular por entrada

desde el LEC y por salida

de el sarcolema es

requerido en el acoplamiento

excitacin-contraccin

Adems la presencia de

Ca 2+ se une a la troponina

permitiendo la unin de las

cabezas de actina y miosina,para la contraccin muscular.

Qu ocurre en condiciones de


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hipocalcemia o hipercalcemia?:

Ca2+ sangre=

10,5 mg/dL12,..

Ca2+ sangre=

10mg/dL9,6,4

Aumenta excitabilidad neuromuscularTetania latente (signo de Trouseau)

Excitabilidad neuronal (SNC y perifrico)

Tetania hipocalcmica (6mg/dL)

Tetania mortal (por asfixia)

Depresin del SNC ydisminucin de la excitabilidad neuromuscula

Acortamiento del intervalo QT de ECG

Arritmias cardacas

Anorexia. Estreimiento

Litiasis biliar y renal

Depsito de fosfato clcico en diversos tejidos

alveolos, tbulos, tiroides, mucosas, arterias

(15,17 mg/dL, intoxicacin parathormona)



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Ca2+ sangre=

10,5 mg/dL12,..

Ca2+ sangre=

10mg/dL9,6,4

Aumenta excitabilidad neuromuscular

Tetania latente (signo de Trouseau)




Depresin del SNC y

disminucin de la excitabilidad neuromuscula


Arritmias cardacas


Litiasis biliar y renalDepsito de fosfato clcico en diversos tejidos







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Ca2+ sangre=

10,5 mg/dL12,..

Ca2+ sangre=

10mg/dL9,6,4

Aumenta excitabilidad neuromuscularTetania latente (signo de Trouseau)




Depresin del SNC y

disminucin de la excitabilidad neuromuscula


Arritmias cardacas


Litiasis biliar y renalDepsito de fosfato clcico en diversos tejidos






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2.1. Manejo gastrointestinal de Ca2+



3. Calcemia.








Calcio en la sangre y LEC


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Ca-Protenas

1 mmol/L

Ca 2+

1,2 mmol/L

9%0,2 mmol/L Ca X

(unido a aniones:

citrato, fosfato)

50%

BIODISPONIBLE

41%

SECUESTRADO

FILTRABLE

Calcio en la sangre y LEC

Importancia: referir calcio plasmtico total a albuminemia


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2.1. Manejo gastrointestinal de Ca

2+



3. Calcemia.








Cmo detectan las concentraciones de Ca extracelular


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Ca

algunas clulas?: Receptores de membrana especficos

ParatiroidesClulas C (Tiroides)

____

Epitelio renal

EnterocitosMucosa gstrica

Hepatocitos

Condrocitos

Osteoblastos

Osteoclastos

Osteocitos

Placenta

Pertenece a familia C,

superfamilia de genes,similares a otros acopla

a protenas G

Estimula cido araquidnico (AA)

Activa la fosfolipasa A2 (PLA2)

Receptor sensible al Ca 2+ extracelular


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Receptor sensible al Ca 2+ extracelular

Brown and Macleed. Physiol Rev, 2001, Enero: 239-297


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2.1. Manejo gastrointestinal de Ca

2+



3. Calcemia.









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Regulacin de la calcemia (I)

Mecanismos rpidos:Logran equilibrio a

pequeas oscilaciones de la calcemia

1. Ca-unido a protenas plasmticas Ca 2+

2. Salida o entrada del Ca 2+ de las clulas

(calciosomas), especialmente:

Enterocitos

Hepatocitos

3. Las sales amorfas del hueso intervienen

tambin en esta normalizacin rpida de la calcemia

(50% de las disminuciones de Ca 2+ en 70)


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Regulacin de la calcemia (II)

Mecanismoshormonales(ms lentos):

PTH

Vitamina D3

Calcitonina

Paratiroides


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Paratiroides

(Clulas principales )

Aspecto graso-parduzco. Situadas en los polos superiore

e inferiores del la cara posterior tiroides. Pesan 20-50 mg

6 mm x 3 mm x 2mm

Irrigacin: arterias tiroideas superiores e inferiores.

Inervacin Vegetativa: nervio laringeo superior y nervio

larngeo recurrente

Ca2+plasmtico

Ca2+

plasmtico

Parathormona (PTH)(hormona hipercalcemiante)

84aa; Pm=9500. Vida media: 4-5h.

Expresin PTH: gen en el cromosoma 11


39/69

Preprohormona

Prohormona

Hormona (PTH)(en sangre, hidrlisis):

Pptidos ms activos

extremo NH21. Mejor acceso el hueso

2. Mayor vida mediaque la PTH

3. Conserva total actividad

(Proceso postrasduccional)

Expresin PTH: gen en el cromosoma 11

(34 aa)

(84 aa, Pm=9500)

(90 aa)

(110 aa)

Receptores PTH Liberacin de:


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Receptores PTH

Se expresan:

Osteoclastos: proliferacin y

actividad

Osteocitos: aumenta la

permeabilidad de membranaosteoctica y su extensin:

aumentan prolongaciones

-conexiones osteoblastos-

osteocitos, osteocitos-

osteocitos

Epitelio renalAMPc

be ac de1. Enzimas proteolticas

(colagenasas,...),

2. Hidrogeniones (acidifica el medio

y favorece la resorcin)

3. Acidos ctrico y lctico (disuelven sale

Emisin de prolongaciones

Fagocitosis

adenilciclasa

1. Expresin gnic

2. Liberacin de

grnulos secretore

3. Citoesqueleto

PTH


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Tbulo distalTbulo

proximal

Orina1% Ca

fitrado

30 %difusin

pasiva

Asa de Henle

Glomrulo60 % 9 %

Tbulocolector

Transporte activo

AnCa2+

Ca 2+

Ca2+ y

unido a

aniones

SANGRE EPITELIO RENAL LUZ TUBULAR


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Ca 2+

EPITELIO RENAL LUZ TUBULAR

Contratransporte

Ca 2+- Na +

3 Na+

Na+

[Ca2+]

0.2 mEq/L[Ca2+]

3 mEq/L

Na+

2 K+

Na+/K+

ATPasa

ATP

ADP+PiCa2+

Ca2+Paracelular

Transcelular

PTH

Ca2+

Ca2+

Ca 2+Ca 2+

Accin de la PTH Ca 2+


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sobre el epitelio tubular:

Desmosoma

Unin gap ?

Unin hermtica

Banda de adhesin

Filamentos de queratina

Ca 2+

Ca 2+

Lmina basal

Aumenta la permeabilidad de las

estructuras de unin clula-clula,facilitando la absorcin del Ca2+

por va paracelular.

PTH sobre membrana osteoctica. Ostelisis= salida de Ca 2+

t d l bilid d d l b


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Ca10(PO4) 6(OH) 2

Sales amorfas:


OsteocitosCa 2+ATPasa

Ca 2+Ca 2+

por aumento de la permeabilidad de la membrana

sangre

Ca 2+

Ca 2+

PTH

Accin de la PTH


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Osteoide:

hueso neoform

Osteocito:


Osteoblasto:

formadorasde hueso

Osteoclastos:

destructoras

Matriz sea

Canalculo

Accin de la PTH

PTH


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25-OHColecalcifer

1,25-OHColecalcifero1. Estimula la

movilizacin de

calcio y fosfato:

osteolisis.

2. Induce la

Actividad de

osteoclastos:

resorcin sea.

1. Reabsorcin de Ca2+ en la

porcin ms distal de la nefrona.

2. Prdida rpida de fosfato.

Aumenta la reabsorcin de

iones magnesio y H+.

Aumento de laabsorcin de Ca2+Ca2+

plasmtico

Vitamina

D3

Ca2+ plasmtico


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Tiroides: Clulas C(Parafoliculares)

CALCITONINA

(hormona hipocalcemiante)

32 aa, Pm= 3400. Vida media: 1 hora.Eliminacin renal

Ca plasmtico


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49/69

Sntesis de calcitonina por las

clulas C para foliculares

del tiroides

Expresin calcitonina: gen en el cromosoma 11


50/69

Clulas C del tiroides de origen ectodrmico:

el gen de la Calcitonina codifica, al menos, tres pptidos

5 3

Transcripcin

A DCB E F 35

A DCB CA B EF

Calcitonina y Catacalcina PRGC, 37aa, vasodilatador

+

Receptores calcitonina


51/69

p

Receptor acoplado aProtenas G

Interaccin aumenta

AMPc

Osteoblastos:

proliferacin y actividad

Osteocitos: aumenta la

actividad Ca-ATPasa de lamembrana osteoctica AMPc

Osteoide=hueso neoformado

adenilciclasa

Expresin gnica

mRNA colgenos

(I,V,XI y XII),

glicosaminoglicanos

(decorina, biglicano,..

osteocalcina,

osteonectina,

sialoprotena sea,

albmina,

fosfatasa alcalina

etc.

Calcitonina sobre Membrana osteoctica. Disminucin de Ostelis

salida de Ca 2+ por disminucin de la permeabilidad de la membran


52/69


Ca10(PO4) 6(OH) 2

Sales amorfas:


Osteocitos

Ca 2+ ATPasa

Ca 2+Ca 2+

salida de Ca por disminucin de la permeabilidad de la membran

Ca 2+ Calcitonina

Accin de la calcitonina


53/69

Osteoide

hueso neoform

Osteocito:


Osteoblast

formadorade hueso

Osteoclastos:

destructoras

Matriz sea

Canalculo

Ingesta


54/69

Incremento en la

secrecin

GASTRINA

CALCITONINA

(promueve lautilizacin Ca2+

Por el hueso)

Mecanismo

adicional de las

hormonas

gastrointestinalesespecialmente la

gastrina, que facilita

la captacin de Ca2+por el hueso, tras la

ingestin de

alimentos

Ca2+ plasmtic

C C O


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CALCITONINA

Ca2+ plasmtico

Actividad osteoblstica

Permeabilidad membrana

osteoctica. Bombeo Ca2+ al

hueso.

reabsorcin de Ca2+

y fosfato.

excrecin urinaria de

Ca2+ y fosfato.

(ms por ausencia de PTHque por efecto especfico)

Aumenta prdidas

de Ca2+secreciongastrointestinales

Sntesis y activacin de la Vitamina D (I)


56/69

Esteroles (derivados del colesterol)

7-hidroxicolesterol (piel y procedente de alimentos)

Sardinas,

Atn, pescado azu

Boquerones,Mantequilla,.

...

Rayos UV

Colecalciferol

Hidroxilacin

25-hidroxicolecalciferol

2 Hidroxilacin

1-25-dihidroxicolecalcifero

Vitamina D3 (activa)

(-)

(+) PTH

Absorcin de Ca2+

Ca2+(-)

Regulacin por retroaccin del 25-hidroxicolecalciferol


57/69

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Intervalonormal

Aporte de vitamina D3 (veces la normal)

25-hidroxicalciferol

plasmtico(vecesennormal)

Sntesis y activacin de la Vitamina D (I)


58/69

Esteroles (derivados del colesterol)

7-hidroxicolesterol (piel y procedente de alimentos)

Sardinas,

Atn, pescado azu

Boquerones,Mantequilla,.

...

Rayos UV

Colecalciferol

Hidroxilacin


2 Hidroxilacin

1-25-dihidroxicolecalcifero

Vitamina D3 (activa)

(-)

(+) PTH

Absorcin de Ca2+

Ca2+(-)

Regulacin por retroaccin negativa de la sntesis 1-25-

dihidroxicolecalciferol por el Ca2+


59/69

0 2 4 6 8 10 12 14 16

6

5

4

3

2

1

0

Calcio plasmtico (mg/dL)

Nor

mal

1,2

5-dihidro

xicalciferol

plasmtico(ve

cesennormal)

Finalidad de esta doble regulacin de la


60/69

Finalidad de esta doble regulacin de la

activacin de la Vitamina D3:

1. Se evita un exceso de vitamina D3 aunque

la ingesta sea abundante

2. Se conservan los depsitos de vitamina D

en el hgado en forma de colecalciferol

(Hidroxilada se metaboliza en unas

semanas).

Importancia en pases poco soleados.

Colecalciferol (Vitamina D3)Ca2+ plasm


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1,25-dihidroxicolecalciferol

Promueve la accin

de la PTH

reabsorcin de Ca2+ y fosfato.

excrecin urinaria de Ca2+

y fosfato.

Ca2+plasmtico

PTHa-hidroxilasa

Absorcin intesti

de Ca2+ y fosfato

SANGRE ENTEROCITO

(duodeno)LUZ INTESTINA

Ca 2+ H +


62/69

(duodeno)

Contratransporte

Ca 2+- Na +

Na+

Na+/K+ATPasa

ATP

Ca2+

ATPasaATP

ADP+PiCa 2+ATPasa

Concentraciones

Ca2+ 0.2 mEq/L

3 Na+

2 K+

ADP+Pi

Ca2+ Paracelular

Proteina fijadora

de Ca 2+

Ca 2+

Ca 2+

Ca2+

Actividad

fosfatasa alcalina

Vitamina D

A favor de gradiente

Ca2+

Ca 2+

Na+

[Ca2+]

5 mEq/LTranscelular

H +




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3. Calcemia.


3.2. Efectos de la hipocalcemia y de la hipercalcemia

3.3. Cmo se encuentra el calcio en sangre?Implicaciones en su biodisponibilidad



5.1. De accin rpida.

5.2. De accin lenta: PTH, Calcitonina, Vitamina D


La disminucin o el aumento de 1mg/dL de la calcemia


64/69

g

doblala secrecin de PTH o de calcitonina

que inducen el efecto contrario, hipercalcemiante o

hipocalcemiante, respectivamente,

Sin embargo, en cuanto a la forma de actuar

existen dos diferencias:

1. Calcitonina acta rpidamente y porcorto espacio

de tiempo. Su vida media es de 1 hora.Ejs: Tras la ingesta y despus de una tiroidectoma

2. PTH tarda ms en actuar (efecto mximo a las 4 horas)pero su efecto persiste por ms tiempo.

La calcemia termina dependiendo de la PTH.

Control global de la calcem


65/69

3

1

2

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Calcio plasmtico (mg/dL)

200

400

600

800

1000

CalcitoninaHormona paratiroidea

Efecto crnicoEfecto agudo

Valor fisiolgico

Disminucin de calcemia 1. Ca 2+


66/69

2. PTH

ActivacinVitamina D

a-hidrola

Salida de Ca 2+y

aumento de

resorcin sea

reabsorcin Ca 2+y

disminucin excrecin

Absorcin intestina

de Ca 2+Calcemia:

9,0-10,5 mg/dL

Hipercalcemia Ca 2+1


67/69

Aumento excrecin

Ca 2+al disminuir la reabsorcin

por ausencia de PTH

Calcemia:

9,0-10,5 mg/dL

2

Calcitonina

Aumento de formacin

sea y mineralizacin

Aumento eliminacin

Ca 2+en secreciones

gastrointestinales


68/69


69/69

Muchas gracias

[email protected]

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