Relación entre exposición de oxaliplatino tras la ... Nalda.pdf · Introducción HIPEC...

RelaciRelacióón entre exposicin entre exposicióón de n de oxaliplatinooxaliplatino tras la administracitras la administracióón n intraperitonealintraperitoneal y la respuesta.y la respuesta.

Plataforma de OncologPlataforma de Oncologíía, Hospital USP San Jaimea, Hospital USP San Jaime

ÁÁrea de Farmacia y Tecnologrea de Farmacia y Tecnologíía Farmaca Farmacééutica,utica,Universidad Miguel HernUniversidad Miguel Hernáández.ndez.

Dr. Ricardo Nalda Molina

HIPEC

Creciente uso y efectividad demostrada, pero…

�Distintos tipos de fármacos

�Distintas dosis

�Distintas duraciones de instilación

�Distintas maneras de dosificar

No hay ensayos clínicos randomizados que comparen la eficacia o toxicidad de los distintos

parámetros

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC

IntroducciIntroduccióónn

HIPEC

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 3

Tiempo de instilación

Dosis/m2

Dosificación por m2 o por concentración

Pacientes y Protocolo de MuestrasPacientes y Protocolo de Muestras

24 pacientes en Hospital USP San Jaime:

� Dosis: 300 – 400 mg/m2. Volúmenes de instilación: 2.5 – 6 L.

� Tiempo de instilación 30-60 min.

Protocolo de muestras:

� Oxalip. en líquido de instilación: Tiempo 0’, posteriormente cada 10’.

� Oxalip. en plasma:

� Cada 10’, durante el periodo de instilación.

� A las 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28 horas, posterior al fin de la instilación.

� Neutrófilos: Recuento diario


Reservorio Coliseum

Dosis

Coliseum

FarmacocinFarmacocinéética del tica del oxaliplatinooxaliplatino en HIPECen HIPEC


Degradación(t1/2=4.5 h)

Absorción(t1/2=1.8 h)

47.8 %

52.2 %

Central(V=10.7 L)

Periférico(V=29.6 L)

Eliminación(t1/2=27 h) Organismo

Distribución(t1/2=0.18 h)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

2040

6080

120

Líquido de Instilación

Tiempo, h

Oxa

lipla

tino,

ng/

mL

0 5 10 15 20 25 300.

10.

51.

05.

0

Plasma

Tiempo, h

Oxa

lipla

tino,

ng/

mL

EvoluciEvolucióón Temporal del n Temporal del OxaliplatinoOxaliplatino


Coliseum Plasma

Farmacodinamia del Farmacodinamia del oxaliplatinooxaliplatino en HIPECen HIPEC


Neutrófilos Marginales

Deplección

*Friberg J et al, J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):471 3-21.

Oxaliplatino

Inhibición

Maduración (MTT)

Eliminación(Kcirc )

Médula Ósea

Circulación

Producción (K prol )

Feedback ( γ)

0 10 20 30

0.00

10.

010

0.10

01.

000

Tiempo (días)

AN

C (

x10^

9/L)

0 10 20 300.

001

0.01

00.

100

1.00

0

Tiempo (días)

AN

C (

x10^

9/L)

EvoluciEvolucióón Temporal de los Neutrn Temporal de los Neutróófilos tras HIPECfilos tras HIPEC


Muy sensibles Poco Sensibles

Simulaciones

Deterministícas


Variable estudiada: DOSIS

Tiempo (Horas)

Oxa

lipla

tino

(ng/

mL)

0 5 10 15 20

0.5

1.0

5.0

Volumen = 3L

Dosis = 200 mg/m^2Dosis = 400 mg/m^2Dosis = 600 mg/m^2

Tiempo (Dias)

Neu

trof

ilos

x10^

9/L

0 5 10 15 20 25 30

0.00

10.

100

10.0

00

Dosis = 200 mg/m^2Dosis = 400 mg/m^2Dosis = 600 mg/m^2

Volumen = 3L

Aumentar dosis produce aumento de CP y de neutropenia


Variable estudiada: VOLUMEN

Tiempo (Horas)

Oxa

lipla

tino

(ng/

mL)

0 5 10 15 20

0.5

1.0

5.0

Dosis = 300 mg/m^2

Vol = 2LVol = 4LVol = 6L

Tiempo (Dias)

Neu

trof

ilos

x10^

9/L

0 5 10 15 20 25 30

0.00

10.

100

10.0

00

Vol = 2LVol = 4LVol = 6L

Dosis = 300 mg/m^2

Misma dosis/m 2 ≠ Misma exposición al fármaco

Disminuir volumen produce aumento de CP y de neutropenia


Variable estudiada: CONCENTRACIÓN

Tiempo (Horas)

Oxa

lipla

tino

(ng/

mL)

0 5 10 15 20

0.5

1.0

5.0

C. en Coliseum = 200 mg/L

Vol=2L. D.=400 mgVol=4L. D.=800 mgVol=6L. D.=1200 mg

Tiempo (Dias)

Neu

trof

ilos

x10^

9/L

0 5 10 15 20 25 30

0.00

10.

100

10.0

00

Vol=2L. D.=400 mgVol=4L. D.=800 mgVol=6L. D.=1200 mg

C. en Coliseum = 200 mg/L

Manteniendo concentración fija, la variación de dos is o volumen no produce variación en la CP ni en la neu tropenia

Misma concentración = Misma exposición al fármaco


Variable estudiada: TIEMPO

Tiempo (Horas)

Oxa

lipla

tino

(ng/

mL)

0 5 10 15 20

0.5

1.0

5.0

Volumen = 3L. D. = 300 mg/m^2

T. Inst = 30'T. Inst = 60'T. Inst = 90'

Tiempo (Dias)

Neu

trof

ilos

x10^

9/L

0 5 10 15 20 25 30

0.00

10.

100

10.0

00

T. Inst. = 30'T. Inst. = 60'T. Inst. = 90'

Volumen = 3L. D. = 300 mg/m^2

Aumentar tiempo de instilación produce aumento de CP y de neutropenia


ConclusionesConclusionesLa administración de una concentración fija en HIPEC disminuye la variabilidad en la exposición del fármaco a nivel sistémico y en tumor, obteniendo concentraciones homogéneas independientes del volumen de instilación.

Asumiendo las dosis y volúmenes de instilación actuales, una alternativa para aumentar la exposición es aumentar el tiempo de duración.

La concentración y duración óptima de la infusión debe obtenerse en el contexto de ensayos clínicos fase I.


EQUIPO

UFP

Plataforma de Oncología

Quirófano

UCI

Laboratorio


Muchas Gracias !!


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ParParáámetros del Modelo metros del Modelo FarmacocinFarmacocinééticotico

Farmacocinética del Oxaliplatino en HIPEC 18

Parámetro Farmacocinético

Tendencia Central

Variabilidad intraindividual (%)

F* 0.478 (4.59) 20.9 (31.8)

Kdeg 0.154 (106) 173 (602)

Q1* (depot-central) (L/h)

1.14 (31.1) --

CL* (L/h) 1.06 (36.9) 68.3 (56.1)

VC* (L) 10.7 (37.3) 79.9 (42.2)

Q2 (central-perif.) (L/h) 28.3 (38.4) 51.1 (70.3)

VP (L) 29.6 (34.8) **

*Correlación entre parámetros (r2): F & Q1 = 0.421 (50.3) ; CL & Vc = 0.457 (32.4) **Factor Expansión entre Q2 y Vp = 0.813 (227.8) Variabilidad residual:

L. Instilación:12.8% (22.0) Plasma: 16.7% (22.4)

ParParáámetros del Modelo Farmacodinmetros del Modelo Farmacodináámico mico

19

Parámetro Farmacodinámico Tendencia Central (RSE%)

CV% (RSE%)

SLP poco sensibles 0.084 (26.8) 47.9 (92.1)

SLP muy sensibles 4.94 (4.49) “

Kin (h-1) 0.00266 (25.9) --

Probab. poco sens (%) 87.7 (7.54) --

Basal Neutr. Circulantes (x106) 5.27* 36.9*

Tiempo residencia medio (h) 118* 23.1*

γ 0.170* --

Basal Neutr. Marginados (x106) 5.2** 110**

Variabilidad residual: 47.8 %

*Hing J et al, Clin Pharmacol Ther. 2008 Jan;83(1):130 -43.

**Ozawa K et al, Cancer Sci. 2007 Dec;98(12):1985-92 .


Bondad de Ajuste modelo PKBondad de Ajuste modelo PK

20

30 40 50 60 80 100

3040

5060

8010

0

Oxa

lipla

tino,

ng/

mL

Predicción Poblacional, ng/mL

30 40 50 60 70 90

3040

5060

7090

Oxa

lipla

tino,

ng/

mL

Predicción Individual, ng/mL

0.5 1.0 5.0

0.5

1.0

5.0

Oxa

lipla

tino,

ng/

mL

Predicción Individual, ng/mL

0.5 1.0 5.0

0.5

1.0

5.0

Oxa

lipla

tino,

ng/

mL

Predicción Poblacional, ng/mL

Coliseum

Plasma


Bondad de Ajuste Modelo PD Bondad de Ajuste Modelo PD

Farmacocinética del Oxaliplatino en HIPEC 21

Muy Sensibles

Poco Sensibles

ANC Predicción Poblacional (x10^9/L)

AN

C O

bser

vado

(x1

0^9/

L)0.01 0.10 1.00 10.00

0.01

0.10

1.00

10.0

0ANC Predicción Individual (x10^9/L)

AN

C O

bser

vado

(x1

0^9/

L)

0.01 0.10 1.00 10.00

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ANC Predicción Poblacional (x10^9/L)

AN

C O

bser

vado

(x1

0^9/

L)

1 5 10

15

10

ANC Predicción Individual (x10^9/L)

AN

C O

bser

vado

(x1

0^9/

L)

1 5 10

15

10

Dosis (mg/m^2)

Inci

denc

ia N

eutr

open

ia (

%)

200 300 400 500 600 700

3035

4045

5055

60

Muy sensibles

Duración=30 min.Duración=60 min.Duración=90 min.

Dosis (mg/m^2)

Inci

denc

ia N

eutr

open

ia (

%)

200 300 400 500 600 700

05

1015

20

Poco sensibles


Dosis (mg/m^2)

Inci

denc

ia N

eutr

open

ia (

%)

200 300 400 500 600 700

05

1015

2025

30

Todos


Incidencia de Incidencia de neutropenianeutropenia VsVs DosisDosis


Perfiles Individuales IPerfiles Individuales I

23

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 1 . DOSIS= 702 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 2 . DOSIS= 630 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 3 . DOSIS= 648 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 4 . DOSIS= 612 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 5 . DOSIS= 702 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 6 . DOSIS= 648 . POP= 0

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 7 . DOSIS= 720 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 8 . DOSIS= 680 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 9 . DOSIS= 684 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 10 . DOSIS= 528 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 11 . DOSIS= 720 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 12 . DOSIS= 480 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado


Perfiles Individuales IIPerfiles Individuales II

24

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 13 . DOSIS= 660 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 14 . DOSIS= 684 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 15 . DOSIS= 648 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 16 . DOSIS= 612 . POP= 0

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 17 . DOSIS= 630 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 18 . DOSIS= 612 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 19 . DOSIS= 648 . POP= 0

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 20 . DOSIS= 670 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 21 . DOSIS= 504 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 22 . DOSIS= 558 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 23 . DOSIS= 561 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 24 . DOSIS= 450 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado


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