Resistencia antirretroviral primaria: Situación Global y en México 

Dra. Alicia Piñeirúa Menéndez Clínica Especializada Condesa Iztapalapa 

16 de junio de 2018

Agenda

• Definiciones

• Situación global

• Situación en México

• Repercusiones y medidas a considerar

• Conclusiones 

Daniel es una de las parejas sexuales Daniel es una de las parejas sexuales de Pedro, tampoco nunca ha tomado 

TARV

Definición

• Resistencia a fármacos ARV’s previo a la exposición a los mismos

SusceptiblesSusceptibles

ResistentesResistentes

Pedro se infectó con el virus de Luis. Nunca ha tomado TARV

Luis inició TARV con Atripla. Por desabasto y mala adehrencia lo tomó intermitentemente. Desarrolló 

resistencia

Factores

• Mayor acceso a TARV• Tipo de TARV • Tiempo de exposición• Proporción de pacientes en TARV con falla al mismo 

• Tiempo en falla virológica• Desabasto de ARV’s • Utilización de regímenes no recomendados

Metas OMS 2025‐2030

Acceso a TARV

OMS, 2016

¿Porqué es relevante?

• Importante impacto en la respuesta al régimen de primera línea.‐ fallas tempranas 

• Se estima que el número de pacientes recibiendo esquemas de segunda línea se incrementará de 300,000 (2013) a 2‐4 mill para el año 2030

• Esquemas de segunda línea 2.4 veces más caros

¿Qué pasa en nuestra región?

OMS, 2016

¿Qué pasa en nuestra región?

OMS, 2016

Nuevas infecciones en la región

OMS, 2016

¿Cuándo iniciar TARV?

TIEMPOTIEMPO

Estrategia “test and treat”

<350 CD4+, >55,000 copias, situaciones “especiales”

<500 CD4+ 

Cascada de atención América Latina

Rebeiro et al,  JIAS; 2016

¿Cómo vigilarla y medirla?

• OMS.‐inició en 2004 en conjunto con CDCHIVResNet

OMS, 2016

¿Cómo medirla?• Virus con menos fitness:  ID en baja frecuencia en las cuasiespecies virales• Secuenciación de SANGER: método más utilizado. Identifica mutaciones 

por arriba del 15‐20% de la población viral• Secuenciación de siguiente generación: “Next generation”.‐ permite 

identificar variantes de baja frecuencia

Moscona et al, JIAS, 2017

Secuenciación de siguiente generación

Moscona et al, JIAS, 2017

Mutaciones de baja frecuencia: no parecen tener impacto en la respuesta al tratamiento antiretroviral. Sanger capaz de detectar mutaciones frecuentes, sobre todo a NNRTI que confieren resistencia

Clasificación de RP y acciones a tomar

Bajo nivel <5% Nivel intermedio 5‐15% Alto nivel >15%

Repetir en 2‐4 añosNO cambios en guías 

Repetir en dos añosRevisar: acceso, retención, muestreo centinela. 

Repetir en dos añosMismas acciones que en nivel intermedio Evaluar genotipo basal y realizar estudios en mujeres en edad reproductiva para guiar esfuerzos de PTMIEstudios de costo‐efectividad

OMS, 2016

EWI: Indicadores tempranos de peligro

OMS, 2016

Mutaciones de resistencia: ¿Qué tanto se transmiten de una persona a otra?• E.U. Washington• 50 parejas con infección por VIH• 36 de ellas, confirmada por análisis filogenético la transmisión de la infección dentro de la pareja

• 31 elegibles al estudio‐ 25 parejas en las que fue posible determinar la dirección de la infección

• 12 (48%) 1‐4 mutaciones de resistencia. Aquellas de alta frecuencia (95‐100%).‐ 100% de transmisión a la pareja. 

• Mutaciones de baja frecuencia: no transmitidas

Stekler et al, PLOS medicine, 2018

Mutaciones de resistencia “relevantes”

• Aquellas que condicionen resistencia de bajo (15‐29), medio (30‐59) o alto (60 o más) nivel de acuerdo a Stanford

Resistencia transmitida en personas recientemente infectadas 

• En general, mejores muestras para ID resistencia primaria

• Edad <25, preferentemente < 22• Si mujeres, sin embarazos previos • Primer evento de “riesgo” de VIH en los últimos 3 años

• >500 CD4+• Estudios de avidez por EIA

Genotipo basal: ¿si o no?

• NO es un procedimiento de rutina en México (costo por genotipo: 50 dls)

• De acuerdo a OMS, poco factible en la mayoría de los países en desarrollo

• Con estudios representativos, calcular prevalencias y valorar si requiere cambiarse la terapia de primera línea/hacer genotipo en “algunos casos” o intensificar vigilancia de CV.  

¿Qué pasa en el mundo?

Gupta et al, Lancet Infectious Diseases 2017

•Revisión sistemática y meta regresión•358 bases de datos, 56,044 adultos en 63 países

•Revisión sistemática y meta regresión•358 bases de datos, 56,044 adultos en 63 países

23%23% 17%17% 17%17%

11%11%11%11%

Resistencia transmitida: E.U. 

• Rangos 4‐27%• Decreciente a INTIS, estable/creciente a INNTIS e IP’s

• Integrasa?

Aldous et al, BMC, 2017

Resistencia transmitida: EU 

Aldous et al, BMC, 2017

Resistencia transmitida: América Latina• Región de ingreso medio‐bajo con mejor cobertura ARV: 

‐ 47% América Latina, 44% el Caribe

• Desarrollo de resistencias secundarias al uso de ARV’s.‐ transmisión de cepas resistentes en la región

América Latina

Ávila‐Ríos et al, PLOS One, 2016

América Latina

Ávila‐Ríos et al, PLOS One, 2016

Resistencia transmitida: México 

Avila Ríos et al,  Lancet HIV 2016

Algoritmo de la OMS para muestreo

Comparar Sanger vs nueva generación

Avila Ríos et al,  Lancet HIV 2016

De las 39 mujeres incluidas, 25.6% tenían RP, vs el 13.7 de los 

hombres

De los 95 heterosexuales 

incluidos, 22.1% tenían resistencia, vs el 10.29 

de los HSH’s

A mayor edad, más resistencia

Resistencia transmitida: México 

Avila Ríos et al,  Lancet HIV 2016

Umbral de 2% para las mutaciones de resistencia

Resistencia transmitida: México 

Avila Ríos et al,  Lancet HIV 2016

Causas de suspensión de TARV: 1) Abandono 2) Migración 3) Seguro Popular 

Resistencia transmitida: México 

Avila Ríos et al,  Lancet HIV 2016

Resistencia transmitida en México por regiones

Hospital General de Tijuana

seguimiento

Hospital General de TijuanaMayor proporción de mujeresCoinfección con VHC 11%UDIV: + (6.1%)Menos pac en supresión virológica y > pérdida de seguimiento

CEC/INER/INCMNSZ/CAPACEC/INER/INCMNSZ/CAPASITS EDOMEXPredominio de HSHMayor nivel SENO UDIV

CAPASITS CANCUNHSHUDIV: 1.3%Mayor nivel SEMenos pac en supresión virológica y > pérdida de seguimiento

México por regiones

García Morales et al, JAC, 2017

Resistencia 7.9% a 

TDF+FTC+EFV

García Morales et al, JAC, 2017Tendencia a incremento de resistencia a NNRTI en px con infección reciente en CDMX y AM

¿Cómo prevenirla/reducirla?

• EVITAR fallas prolongadas • Fortalecer adherencia y retención en tratamiento 

• ¿Modificar esquemas de primera línea?• Evitar desabastos

FUTURAS INTERVENCIONES: ESTUDIOS DE REDES

Redes y clusters

Clusters, Clínicas Condesa CDMX

Stratification of clusters Total number of clusters

No. of subjects (no of clusters)

Large clusters  (10 or more) 

2 10 (1) 14 (1)

Medium clusters (3‐9)  29 3 (16)4 (10)5 (1)7 (1)9 (1)

Dyads  81 162

In 21 clusters (18.7%) there was at least one case of resistance identified

Clusters HIV diagnosis 2014. Previous use of NNRTI’s and failure to 1stline regimen

Currently on ART with TDF/FTC/EFV, undetectable VL 

Currently on VF on 1st line therapy (2 NNRTI’s , 1 TVD+DTG)

46 cells/mm3 at diagnosis. Failed to ABC/3TC/EFV as first 

line regimen. Currently undetectable VL with 

ABC/3TC/DRV/r

Resistant

Non resistant

Non resistant no epi data available

ClustersCurrently in union. Multi‐resistant HIV strain. Both naïve to ARV, 20 yo, born in Mexico City. DRV as only PI active. Resistance to all NNRTI’s and all NRTI’s except TDF

Transcriptase  D67N,T69D,L210W,T215S,K219N Y181C K103N, K70

PI M46L,V82A,L90M

INSTI G163GR (Accesory)

ABC 25/40 TDF 25 ATV 80 TPV 10 RAL 15

AZT 65 EFV 30 FPV 75 NFV 140

D4T 75 RPV 45 IDV 100 SQV 95

DDI 65 ETR 30 DRV 0 DTG 0

3TC/FTC

0 NVP 60 LPV/r 70 EVG 15

Conclusiones

• Importante problema que compromete los regímenes de primera línea en nuestro país

• Repetidamente ID en mayor proporción en mujeres que en hombres.‐ abordaje 

• Incrementar retención y evitar fallas prolongadas son medidas iniciales necesarias

• Análisis de costo‐ efectividad para determinar utilidad de genotipo basal vs cambiar de régimen de 1ra línea

GRACIAS!aliciapina@yahoo.co.uk