Respuesta Inmunitaria en las Edades Extremas de la Vida · Endocitosis de moléculas diversas por...

Respuesta Inmunitaria en las

Edades Extremas de la Vida

Dra. Sabrina Andara. Profesora invitada

Cátedra de Inmunología

Escuela de Medicina José María Vargas

Facultad de Medicina

Universidad Central de Venezuela

26/07/2016

RECIÉN NACIDO

Definición → Producto de la concepción desde el nacimiento hasta los 28 días. (Período Neonatal)

A termino → Producto gestación 37-41 semanas

Pretermino → Producto gestación menor a 37 semanas.

Sistema Inmunitario completo, aunque inmaduro. Carece de memoria inmunológica.

Importancia:

Infecciones Sistémicas

Infecciones Congénitas

Respuesta a Vacunas

Discriminación entre propio y no propio.

Recién Nacido

2012 OMS Tasa Mortalidad Mundial

Neonatal (x 1000 nacidos vivos) = 23

Infantil menores 1 año (x 1000 nacidos vivos) = 35

Sepsis Neonatal 2012: Mundial 7% - USA 2% -

Venezuela 9%

Mortalidad Neonatal Institucional u Hospitalaria en

Venezuela: (estudio retrospectivo, descriptivo,

realizado entre 2003 y 2006)

- Morbilidad global 29,31 % El síndrome de

dificultad respiratoria del recién nacido y la

sepsis fueron las patologías preponderantes.

- Mortalidad perinatal global 26,3 %, la fetal

14,79% y neonatal 11,5 %.

Red de Sociedades Científicas Médicas Venezolanas, Mortalidad Neonatal en Venezuela con especial atención a las Infecciones

José Félix Oletta L. 2012.

Bajo peso al Nacer / Prematuridad

Considerado el principal factor de predicción de

muerte neonatal → 40 veces más riesgo de morir.

Los de muy bajo peso al nacer (< a 1.500 gramos)

incrementan su riesgo hasta 200 veces.

Incidencia = 9% (estudio del Centro Latino

Americano de Perinatología (CLAP)

80 % de las muertes del período neonatal

En países desarrollados la sepsis ocasiona 1.5 a 2

millones de muertes por año y en los países en vías de

desarrollo ésta es la causa de 4,000 a 5,000 muertes

por día.

Red de Sociedades Científicas Médicas Venezolanas, Mortalidad Neonatal en Venezuela con especial atención a las Infecciones

José Félix Oletta L. 2012.

Inmunidad Innata

Componentes MecanismosCondiciones en el

Recién Nacido

Piel Barrera mecánica retarda la

entrada de patógenos

Acidez (pH 3-5) retarda

crecimiento de patógenos

Menor grosor y desarrollo de

la capa córnea

pH menos ácido

Incrementa efectividad luego

3era semana vida

Membranas

Mucosas

Flora normal compite con

patógenos por sitios de unión

y nutrientes

Moco atrapa microbios

foráneos

Cilios propulsan microbios

fuera del cuerpo

Flora normal en formación

Menor producción de moco

pH bajo Acidez estomacal mata la

mayor parte de los microbios

ingeridos

Menor acidez gástrica

Penagos PMJ y cols. El sistema inmune del recién nacido. Vol. 12, Núm. 2 • Mayo-Agosto 2003

Inmunidad Innata


Recién Nacido

Temperatura Temperatura normal y, en

mayor medida, respuesta febril,

inhiben el crecimiento de

patógenos

Inestabilidad térmica

Mediadores

químicos

LISOZIMA rompe la pared

celular

IFN induce edo. antiviral en

células no infectadas

Aportados por la leche

materna

Complemento Función bactericida (CAM),

opzonisante y proinflamatoria.

En recién nacidos de término,

los niveles de complemento se

encuentran al 50% del adulto,

pero incrementan

gradualmente hasta alcanzar

niveles normales entre los 6 y

18 meses de vida.


Inmunidad Innata


Recién Nacido

Barreras

fagocíticas y

endocíticas

Endocitosis de moléculas

diversas por ciertos tipos de

células

Fagocitosis, muerte y digestión

de gérmenes por células

fagocíticas

Fagocitos aportados por la

leche materna no procesada.

Neutrófilos y macrófagos del

RN funcionalmente deficientes.

Actividad microbicida

disminuida.

Disminución en n° y función

neutrófilos.

Barreras

Inflamatorias

Infección y daño tisular induce

extravasación de células

fagocíticas y proteínas con

actividad bactericida

Menor influencia de moléculas

de adhesión

Menor actividad de citocinas

pro-inflamatorias y baja

producción. Aportadas por

leche materna.


Células NK - Actividad citolítica disminuida (50%), alcanzando niveles del adulto a los 4-5 años de edad

Defecto dependiente de la expresión de CD56- Actividad citotóxica dependiente de Ac disminuida

Defecto dependiente de la expresión de CD16 (↓ en 80%), RNAT 50%

1 año 100%

Importancia: Infección por HSV más severa en presencia de

NK inmaduras y en déficit de Ac.

Granulocitos

(Neutrófilos)

- Pool de almacenamiento disminuido- Menor entrega a sitios de infección

Menor quimiotaxisMenor adhesión

- Fagocitosis similar a la del adultoMenor en ausencia de opsoninas

Importancia: Infecciones severas por StreptococcusGrupo B

Monocitos/

Macrófagos

Producción: Igual o mayor que en el adulto.

Función: Entrega retardada, Quimiotaxis disminuida,

Producción de citoquinas menor. Dependencia de IFN-γ.

Fagocitosis y digestión: Normal


Inmunidad Adaptativa / Celular

Actividad de las células T inmadura, baja respuesta

proliferativa

Disminución actividad citolítica

Producción limitada de citoquinas (IL-2)

Presentación de Ag por Células dendríticas

disminuida

Repertorio de células T

• Muy limitado durante el I trimestre de gestación,

para luego aumentar a niveles normales al término

Número de células T

• Aumento progresivo hasta los 1-5 m de edad, para

luego bajar a niveles del adulto

Respuestas a antígenos T-dependientes específicos,

incluyendo citotoxicidad dependiente de CD8+ y la

producción de anticuerpos dependientes de CD4+

están reducidas o retardadas en comparación con

el adultoPenagos PMJ y cols. El sistema inmune del recién nacido. Vol. 12, Núm. 2 • Mayo-Agosto 2003

Conteo absoluto de subpoblaciones linfocitarias

de acuerdo a la edad (x109/L)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Ne

on

ata

l

1 s

em

-2 m

2-5

m

5-9

m

9-1

5 m

15

-24

m

2-5

a

5-1

0 a

10

-16

a

ad

ult

o

Linfocitos

Li B

Li T

Li T CD4+

Li T CD8+

Comans-Bitter WM, de Groot R, Van den Beemd R, et al. Immunophenotyping of blood lymphocytes in childhood. Reference values for lymphocyte populations. J Pediatr 1997;130:388

Características Fenotípicas y

Funcionales Ly T

Fenotipo 90% CD45RA → Vírgenes(Adulto 60%)

Número de células

circulantes

Más alto que en los adultos al nacimiento. CD4 ↑ CD8 ↓

Relación CD4/CD8 ↑

Respuesta

Proliferativa

Adecuada ante Mitógenos, pobre ante Antígenos.

Alta inducción de tolerancia por superantígenos.

Función

Cooperadora y

Memoria

Expresión ↓CD40L → Menor ayuda a LyB

Escasez de Células de Memoria

Producción de

Citoquinas

↓ IL-6, IL-4, IL-5, IFN γ

Moléculas de

Adhesión

Menor Expresión de ICAM-1 y LFA-3

CitotoxicidadDisminuida en 30-60%.

Expresión del 30 % de perforina del Adulto


Inmunidad Celular

Importancia en la función inmunitaria de la

limitación funcional de células T

Infecciones por gérmenes intracelulares

CMV, HSV, T gondii, L monocytogenes

Papel de los Ac transferidos pasivamente

de la madre (citotoxicidad dependiente

de Ac)

Mayor susceptibilidad que células de

adulto a desarrollar Tolerancia

Inmunológica.


Inmunidad Humoral

Numero normal o aumento Linfocitos B pero

mínima diferenciación celular plasmática

Producción específica de Ac es débil al nacer para la

mayoría de los Ag, por escasa exposición.

Síntesis de IgM normal. [IgM] RN pre término

es de 6 mg/dL en promedio, aumentando a 11

mg/dL en RN a termino.

• En el periodo postnatal, [IgM] aumentan en

forma rápida, probablemente como respuesta a

los estímulos antigénicos, de tal manera que al

año de edad se estima que se alcanza el 59%

del valor de IgM del adulto.

Síntesis de IgA baja. Importante en piel y

mucosas, es proporcionada por leche materna.

Inmunidad Humoral

IgG en el recién nacido:

Adquisición transplacentaria → Único Ac que

atraviesa la placenta

Títulos protectores para la madre pueden no serlo

para el RN

Pretérmino: Menor concentración en proporción

al grado de prematuridad

Concentraciones de Inmunoglobulinas en el feto,

el RN y el lactante

Hipogammaglobulinemiafisiológica

Concentraciones séricas de

Inmunoglobulinas según la edad

0

200

400

600

800

1000

1200

Cor

dón

1m.

2m 3m 4m 5m 6m7-

9m

10-1

2m 1a4-

5a

9-10

a

adul

to

IgG

IgM

IgA

Respuesta Humoral frente a Ag proteicos,

polisacáridos y conjugados en el RN y el lactante

Inmunidad Humoral

Impacto de la deficiencia de factores

Susceptibilidad a infecciones por E

coli y por Streptococcus del grupo B

Opsonización por Ac específicos

Opsonización por complemento

Los neonatos están protegidos en forma parcial

por la transferencia pasiva de IgG materna. La

respuesta inmune disminuida en los neonatos

se debe a la presencia de linfocitos B y células

plasmáticas inmaduras.

Lactancia Materna

CALOSTRO:

- Inmunoglobulinas, 2000 a 4000 linfocitos/mm3 y altas concentraciones de lisozima.

INMUNIDAD

PASIVA

COMPONENTE FUNCIÓN

CELULAR

- Macrófagos

- Neutrófilos

- Linfocitos

→ Fagocita microorganismos (E. coli, S. aureus, Salmonella), hongos

(Candida), virus (herpes simple) y protozoarios.

→ Protege al tejido mamario de mastitis.→ 60% Ly T, resto LyB y NK. Estimula inmunidad de memoria porvía enteromamaria.Ly T coperadores secretan citoquinas funciones regulación ymaduración. Ly T Citotoxicos mecanismos de citotoxicidad

Leche materna y enfermedad atópica | 23 SEP 13

Lactancia Materna

COMPONENTE FUNCIÓN

HUMORAL

- Inmunoglobulinas

(IgA, IgG)

O Ag unidos a Inmunoglobulinas.

→ Inmunidad pasiva. Neutralización y opsonización parafagocitosis.

Proteínas

- Lactoferrina

- Lisozima

→ Bacteriostático y antimicrobiano al atacar la membrana celular,

secuestrar el hierro y bloquear el metabolismo de hidratos de

carbono de S. aureus, Vibrio cholerae, E. coli, Pseudomonas.

Antiviral (contraVIH, CMV, HSV).

→ Bactericida por lisis bacteriana de los peptidoglicanos de las

bacterias.

Citoquinas Principalmente TGF-B e IL-10. Inmunomoduladores. Supresión de

la respuesta inflamatoria.

Complemento C3 y C4. Provoca lisis bacteriana junto con anticuerpos específicos

(IgG e IgM) y tiene actividad opsonizante, quimiotáctica y

bacteriolítica. Leche materna y enfermedad atópica | 23 SEP 13

Academia Americana de Pediatría declaro que: “evidencia de que la

lactancia materna exclusiva durante al menos 4 meses en

comparación con la alimentación con fórmula con proteína de leche

de vaca intacta disminuye la incidencia acumulada de dermatitis

atópica y de alergia a la leche de vaca en los primeros 2 años de vida''

ANCIANO

Características del Anciano

Aumento de la

susceptibilidad a

infecciones

Disminución de la

respuesta a vacunas

Aumento de

paraproteinemias

Aumento de ciertos tipos

de tumores

Factores que contribuyen a las

infecciones del Anciano

Cambios anatómicos y fisiológicos

Presencia de enfermedades coexistentes

Mayor toxicidad de ciertas drogas

Mayor frecuencia de hospitalizaciones mayor exposición a gérmenes multirresistentes

Mayor uso de catéteres

Retardos en el diagnóstico y en el inicio del tratamiento

Escasez relativa de ensayos clínicos en ancianos

Respuesta inmunitaria disminuida

Múltiples factores afectan la inmunidad del

anciano

Propensión a Infecciones

Desnutrición

Inmunodeficiencia

Comorbilidad

Caquexia

Factores Anatómicos y Fisiológicos

Sedentarismo

Propensión a ciertos cánceres

Pobre respuesta a vacunas

Abuso de Drogas Deprivación Psicosocial

Depresión

Factores relativos a la atención:•Hospitalización frecuente•Uso de catéteres•Retardos en Dx y tto

Inmunosenescencia

Inmunosenescencia

TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG TTAGGG

Cambios que se producen en el sistema

inmunitario a causa del envejecimiento y

que afectan la inmunidad innata y

adaptativa.

TTAGGG TTAGGG

TTAGGG TTAGGG

TTAGGG TTAGGG

TELOMERASA

Inmunidad Innata

Neutrófilos - Disminución de su capacidad quimiotáctica.

- Deterioro de su capacidad fagocítica y microbicida. (entre 10-

30%)

Macrófagos - Menor capacidad de secretar factor de necrosis tumoral (TNF)

Ly NK - Incremento progresivo en el porcentaje de células NK con un

fenotipo maduro asociado con deterioro de su capacidad

citotóxica

- Menor respuesta a la IL-2. Producción ↓INF-γ

Inmunidad Mucosas:

- Xerostomía

- IgA función parece estar intacta.

Medicina Interna de México Volumen 29, núm. 6, noviembre-diciembre, 2013

Inmunidad Adaptativa

Timo - Dramática involución del Timo →Disminución en la producción de nuevas

células T.

- Restricción de repertorio Ly T.

- Importante reducción en la

concentración de linfocitos T con

fenotipo de vírgenes

Médula

Ósea

- Disminuye la capacidad de

autorrenovación de las células madre

hematopoyéticas.

- Disminución de la celularidad medular en

edades muy avanzadas.

- Menor producción de IL-7 por las células

estromales de la médula ósea que puede

modificar directamente la producción de

linfocitos

- Medicina Interna de México Volumen 29, núm. 6, noviembre-diciembre, 2013- REVISTA DEL INSTITUTO NACIONAL DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS Octubre-Diciembre 2004, Segunda Época, Vol. 17 No 4

Linfocitos T en Inmunosenescencia

Aumento de la proporción de células memoria/células vírgenes

(˃TCD8)

Disminución de la Proporción CD4+/CD8+

Aumento de la población CD8+/CD28- memoria

Defecto de señales intracelulares (receptores)

Menor respuesta proliferativa a mitógenos

Menor citotoxicidad celular

Aumento de la producción de citoquinas TH2 (IL-4, IL-6, IL-5,

IL-10) y de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IFN-γ)

Menor producción y respuesta a citocinas, como IL-2


Linfocitos T

Respuesta limitada hacia nuevos antígenos, en

particular a gérmenes, vacunas y cáncer.

Menor proliferación celular

Desregulación de la respuesta inmunitaria mediada

por células.

Menor respuesta de hipersensibilidad retardada

Importante para infecciones por VVZ, TBC y VIH

TNF-α e IL-6 están relacionadas con: Enf de

Alzheimer, Aterosclerosis, Diabetes tipo II


Células B en Inmunosenescencia

Menor número de Células B

Menor producción de Acs contra Ag T dependientes

Anticuerpos de baja afinidad

Mayor riesgo de paraproteinemias

Aumento de Factor Reumatoideoy otros autoanticuerpos

↓producción Ac contra Ag extraños

Menor producción de Ac en respuesta a estímulos

específicos

Efecto reforzado por DefCélulas T

Mayor susceptibilidad a infecciones


Pruebas de función inmunitaria

VIH- ELISA

Hematología completa

Medición de inmunoglobulinas séricas (IgG,

IgM, IgA)

Pruebas de hipersensibilidad retardada

Títulos de anticuerpos pre- y

postimmunization (P/E: Tétanos)

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