Respuesta Inmunitaria humoral · ¿Por qué decimos que es una respuesta ... ¿Qué pasa la 2da....
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Respuesta Inmunitaria humoral (continuación)
Dra. Claudia Lützelschwab
Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva
C. M. Lützelschwab, 2012
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¿Cómo se genera la respuestra inmunitaria humoral? ¿Por qué decimos que es una respuesta específica? ¿Qué células participan? ¿Cuáles son los efectores en este tipo de respuesta? ¿Por qué decimos que hay memoria inmunitaria? ¿Qué pasa la 2da. vez que entra el mismo Ag? ¿Hay Ag que generan una respuesta humoral diferente? ¿Cómo son los anticuerpos?¿Qué funciones cumplen?
C. M. Lützelschwab, 2012
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Transporte y presentación de Ag
C. M. Lützelschwab, 2012
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Una CPA “muestra” en su superficie varios péptidos Diferentes en varias moléculas MHC diferentes
Moléculas MHC
Célula presentadora de Ag
Péptidos derivados del
procesamiento
Activación de diferentes linfocitos Th (diferentes especificidades) C. M. Lützelschwab, 2012
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Linfocito B
L B
LTh2 efector
Plasmocito
Activación y diferenciación de LB
en células productoras de Ac
IL-4, IL-5, etc
LTh efectores
Linfocitos T (LTh)
Célula presentadora de Ag
¿Qué células participan?
C. M. Lützelschwab, 2012
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C. M. Lützelschwab, 2012
Los Linfocitos CD4+ vírgenes (Th0) dan origen a dos subpoblaciones
IL-2 TNFα IFN-γ
Linfotoxina
IL-4 IL-5 IL-10 IL-13
Th0
Th1 Th2
Ag + IL-12 Ag + IL-4 LT
Colaborador virgen
Respuesta mediada por células
Respuesta humoral
C. M. Lützelschwab, 2012
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Sitio de unión de factor de C’
Sitio de unión a membranas Sitio de unión a membranas
Cadena pesada
Dominio Ig
Antígeno Inmunoglobulinas
Cadena Liviana
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IgA (dímero)
cadena J
cadena J
IgM (pentámero)
Isotipos de Igs
IgG IgD IgE
C. M. Lützelschwab, 2012
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C. M. Lützelschwab, 2012
Funciones Biológicas de los
diferentes isotipos de anticuerpos Receptor Fc
Fagocito
NK
Receptor ↑afinidad IgE
Anticuerpos
Eosinófilo
Microrganismo
LB
Receptor C3b
Neutralización de microorg.
y toxinas
Opsonización y Fagocitosis de
microorganismos.
Citotoxicidad mediada por anticuerpos.
Lisis de microrganismos.
Fagocitosis de microorganismos
Opsonizados por el Complemento
Inflamación
Activación del complemento (via clásica)
IgG IgM IgA
IgG
IgG, IgE, IgA
IgG, IgM
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Producción de inmunoglobulinas en mucosas
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Tejido Linfoide Asociado a Mucosas (MALT)
M.A.L.T. Tejido Linfoide
Organizado (O-MALT)
INDUCTOR
Anillo de Waldeyer (Adenoides, Tonsilas), F. bronquiales,
placas de Peyer, etc.
Tejido Linfoide Difuso
(D-MALT)
EFECTOR/ MEMORIA
Linfocitos Intraepiteliales (IEL) Linfocitos de LP
C. M. Lützelschwab, 2012
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VL Lámina Propia
Placa de Peyer
Domo
Célula M
B
T T
CG
Luz Intestinal
Pared intestinal
Epitelio Asociado a Folículo
C. M. Lützelschwab, 2012
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Células M
Célula M
Célula dendrítica
Mφ
Linfocitos
Domo
C. M. Lützelschwab, 2012
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Conducto Torácico
LN Regional
Sistema Linfoide Común de las Mucosas
Tejido Glandular Intestino
Glándula Mamaria Tracto Respiratorio Tracto Urogenital Sangre
Intestino Placa de Peyer
C. M. Lützelschwab, 2012
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Producción de IgA secretoria
Receptor poli-Ig
IL-5 IL-6
IEL LTγδ
T
T T
LP
Lumen
Componente secretorio
C. M. Lützelschwab, 2012
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C. M. Lützelschwab, 2012
Respuesta inmunitaria mediada por células
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Inmunidad mediada por células
Intracelulares fagocitados
Intracelulares citoplasmáticos
L Th1 CTL
Células (LT) Células (LT)
Activan MΦ para la lisis de microrg fagocitados
Lisan células infectadas y eliminan
la infección
Inmunidad humoral
Microorganismo
Linfocitos involucrados
Mecanismos efectores
Funciones
Extracelular
L B
Secreción de Abs
Suero y otros líquidos
Bloquean y eliminan microrg
extracelulares
C. M. Lützelschwab, 2012
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Es una forma de respuesta inmunológica adaptativa mediada por LT, células NK y macrófagos.
Actúa contra de los microrganismos intracelulares, (virus, algunas bacterias y parásitos)
Induce la destrucción del microrganismo dentro de los fagocitos Induce la muerte de las células infectadas o tumorales (apoptosis).
Respuesta inmunitaria mediada por células
C. M. Lützelschwab, 2012
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CD4+: linfocitos T cooperadores
(colaboradores, de ayuda o “Helper”)
CD8+: linfocitos T citotóxicos
Ambos presentan el receptor para Ag TCR pero reconocen epitopes secuenciales en diferentes moléculas MHC
Relación CD4+ : CD8+ = 2 : 1
Subpoblaciones de Linfocitos T (LT)
C. M. Lützelschwab, 2012
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Procesamiento y presentación de antígeno
Presentación de antígeno a
CTL (LTc)
Presentación de Ag a Th0, Th1
y Th2
VIA ENDÓGENA
VIA EXÓGENA
Microorg. Extracelular
Fagosoma
MHC I MHC II
C. M. Lützelschwab, 2012
Célula Presentadora de Antígeno
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C. M. Lützelschwab, 2012
Diferentes subpoblaciones LT colaboradores (Th CD4+)
IL-2 TNFα IFN-γ
Linfotoxina
IL-4 IL-5 IL-10 IL-13
Th0
Th1 Th2
Ag + IL-12 Ag + IL-4
Th1 y Th2 se “inhiben” recíprocamente
LT Colaborador
virgen
(-)
C. M. Lützelschwab, 2012
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Estimula la producción de IFNγ
Cél. dendrítica
Presentación de Ag Activación
Microrganismos
MΦ
Interleuquina 12 (IL-12)
LT CD4+ virgen (Th0)
Actividad citotóxica
Activación de MΦ Lisis celular
C. M. Lützelschwab, 2012
Producción de IL-12
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Microrganismos CPA LT CD4+
(Th0)
IL-12 Proliferación y diferenciación
Activación de MΦ (aumenta potencial
microbicida)
Opsonización y fagocitosis
Ac opsonizantes y activadores de C´
Activación de neutrófilos (aumenta potencial
microbicida)
Receptor para Fc
Funciones del Th1: Activación de Mφ
Th1
Producción de Acs
Activación de Neutrófilos
C. M. Lützelschwab, 2012
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La destrucción de las bacterias se consigue por moléculas tóxicas altamente reactivas
Fagolisosoma
Oxidasa
iNOS Arginina
Lisis de microrganismos
fagocitados mediante ROS y NO
Lisis de microrganismos
mediante enzimas lisosomales
C. M. Lützelschwab, 2012
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C. M. Lützelschwab, 2012
Activación de Macrófagos
Respuesta de MΦ activados
MΦ con microrganismos en fagolisosomas
Th1 Efector
Lisis de microrganismos
fagocitados
Secreción de ILs (TNF, IL-1, IL-12, quimioquinas)
Aumento de la expresión de MHC II y moléculas
coestimulatorias
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Pertenecen a la línea de los LT encargados de las funciones efectoras de la inmunidad celular.
Eliminan células infectadas por microorganismos intracelulares.
Se les llama comúnmente CD8+, por la presencia del receptor de membrana CD8.
Linfocitos T citotóxicos (CTL)
C. M. Lützelschwab, 2012
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Inducción
Reconocimiento de Ag en órg. Linfoides 2º
Multiplicación y diferenciación
de LTc
CTL diferenciados en circulación
Th1 (CD4+) efectoras CTL
(CD8+)
LT CD4+
LT CD8+
Desarrollo de LT efectores
C. M. Lützelschwab, 2012
~5 días
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LT Th1 “dan autorización” a las CPA para activar a los CTL
LT CD4+ aumentan la capacidad de las CPA para estimular la diferenciación de CTL
CTL CTL diferenciados LT CD4+
Citoquinas (IL-2)
C. M. Lützelschwab, 2012
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Inducción
Migración CTL a la periferia
Funciones efectoras del LTc
Reconocimiento de Ag en órg. Linfoides 2º
Multiplicación y diferenciación de
LTc
LTc diferenciados en
circulación
Encuentro con células infectadas
en la periferia
Activación de LTc efectores
Th1 (CD4+) efectoras
LTc (CD8+)
LT CD4+ LT
CD8+
Cél. con microrganismos intracelulares
Activación de MΦ >> Lisis de microrganismos
fagocitados
Lisis de célula blanco
por LTc
Desarrollo de LT efectores
C. M. Lützelschwab, 2012
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CTL
Cél. Blanco
Reconocimiento de Ag
Activación de LTc
Exocitosis de gránulos
Separación de células
Muerte de célula blanco
CTLs (LTc): Se activan ante el reconocimiento directo del péptido Ag sobre mMHC I
Inducen apoptosis de las células infectadas que presentan el Ag
Dos mecanismos de lisis: Perforinas y granzimas
Fas-FasL
C. M. Lützelschwab, 2012
AMBOS MECANISMOS INDUCEN
APOPTOSIS DE LA CÉLULA INFECTADA
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Célula NK
Célula infectada con virus Lisis de célula
infectada
Las células NK (Inm. Innata) también están involucradas en la respuesta inmunitaria celular
C. M. Lützelschwab, 2012
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Inhibidores
Activadores
Receptores NK
C. M. Lützelschwab, 2012
Receptor Fc para IgG
Receptor MICA y MICB (Stress)
Receptor para MHC I
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Receptor inhibidor estimulado
A
La activación de NK resulta de un balance entre señales de
activación e inhibición
Receptor de
activación
Ligando para NK
Célula normal
Receptor Inhibitorio
Complejo MHC+péptido
propios
NK no activada, no hay lisis
celular
NK NK
C. M. Lützelschwab, 2012
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Receptor inhibidor no estimulado
La activación de NK resulta de un balance entre señales de
activación e inhibición
Célula infectada con virus
(mMHC I negativo)
Inhibición de la expresión de mMHC I
NK activadas Lisis de la
célula infectada
NK NK
C. M. Lützelschwab, 2012
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Mecanismos de lisis celular: liberación del contenido de gránulos citoplasmáticos
(CTL y NK)
Exocitosis
Entrada de perforinas y granzimas
Activación
de caspasas
Apoptosis
Perforinas Granzimas Serglicina
Cél. Blanco
Endocitosis de granzimas y entrada al
citoplasma via perforinas
Activación apoptosis
Apoptosis de la célula blanco
C. M. Lützelschwab, 2012
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C. M. Lützelschwab, 2012
Granzimas Célula NK
Célula Blanco
Gránulo NK
Gránulo NK
Gránulo conteniendo granzimas y perforinas
Célula NK
Célula Blanco
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Apoptosis mediada por la interacción de Fas y FasL FasL en los CTL interactúa
Con Fas sobre las células blanco
Apoptosis de la célula blanco CTL
Mecanismos de lisis celular: interacción de receptores Fas y FasL
(CTL y NK)
C. M. Lützelschwab, 2012
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Mecanismos de lisis celular: Citotoxicidad mediada por Ac
(NK)
Las NK lisan células
recubiertas de Acs,
uniéndose a la porción Fc de
éstos
Epitope de superficie
Célula blanco Lisis de la célula recubierta de Ac
C. M. Lützelschwab, 2012
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Citotoxicidad mediada por Ac
C. M. Lützelschwab, 2012
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Tolerancia periférica
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Sistema immunitario adaptativo: linfocitos B y T
Los receptores para el antígeno se distribuyen clonalmente
Los repertorios de células B y T inmaduros reconocen componentes propios y no propios (generación de diversidad al azar)
Existen mecanismos de eliminación / inactivación de las células B y T que resulten específicas para
componentes propios
¿Por qué no atacan tejidos propios?
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Ag Extraño:
Respuesta Inmunidad No Respuesta Tolerancia
Ag Propio:
Respuesta Autoinmunidad No respuesta Autotolerancia
Consecuencias del reconocimiento de antígenos
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Tolerancia Inmunológica
Es la ausencia de respuesta immunitaria. En condiciones fisiológicas se da para la mayoría de los componentes propios. La tolerancia es específica y de larga duración
En condiciones fisiológicas, el sistema immunitario de un individuo normal tolera sus componentes propios a
lo largo de toda su vida
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Precursor Linfoide
Timocitos (LT inmaduros)
Auto Ag sobre CPA
tímicas
Maduración de clones no
específicos para auto Ag presentes
en el timo
TOLERANCIA CENTRAL: eliminación de LT autoreactivos por
apoptosis
Órganos Linfoides primarios
(timo)
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Tolerancia Inmunológica
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Maduración de clones no
específicos para auto Ag presentes en el
timo
LT maduros
Auto Ag en tejidos periféricos
Órganos Linfoides secundarios
Ag extraño
Respuesta inmunitaria
TOLERANCIA PERIFÉRICA: deleción clonal o anergia de LT
autoreactivos
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Tolerancia Inmunológica
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Mecanismos de tolerancia periférica:
Inactivación funcional o anergia Inactivación funcional de los Linfocitos T o B que los hace incapaces de suscitar una respuesta inmune a un antígeno.
Muerte celular inducida por la activación Inducción de apoptosis por agregación celular e interacción con FAS/FASL entre las células activadas.
Supresión por LT reguladores/supresores Subpoblación especializada de linfocitos T que actúa suprimiendo la activación del sistema inmunitario.
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Inactivación funcional o anergia
Respuesta normal
Coestimula- ción
Reconocimiento de Ag con coestimulación
Proliferación y diferenciación LT
Anergia clonal
Reconocimiento
LT virgen
Efectores
Respuesta
Sin Co estimulación
Reconocimiento de Ag sin coestimulación
Reconocimiento con interacción B7-CTLA-4
Anergia LT Restimulación
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Muerte celular inducida por la activación (apoptosis)
Receptores de muerte
Reconocimiento Respuesta
Expresión de FasL/Fas
Apoptosis LT
activado
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Células T reguladoras o supresoras Reconocimiento Respuesta
Respuesta normal
Supresión
Proliferación y diferenciación de LT
Inhibición de activación
Inhibición de funciones efectoras
LT efector
LT virgen CPA
LT supresor
Timo
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Tolerancia Oral
Es la falta de respuesta inmune fisiológica contra antígenos provenientes del alimento y de la flora normal.
Antígenos solubles administrados oralmente inducen tolerancia específica a nivel sistémico
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Tolerancia Oral: Mecanismos Propuestos
Intestino
Tr1 y Th3 supresores
TH3
Presentación por
cél. Epiteliales Intestinales
sin coestimulación
TGFβ -
TH
Supresión Anergia
T
CD del Domo
TH
Expresión de FasL/Fas
Eliminación clonal
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Factores que determinan inmunogenicidad o tolerogenicidad
Dosis Óptima (variable) Alta Persistencia Corta Prolongada (repetida) Lugar de entrada Subcutánea, intradérmica intravenosa, oral ausente en órganos linf. Presente en órganos linf. primarios primarios Presencia de Ag+adyuv >> estimula Th Ag-adyuv >> no responde Adyuvantes CPA Expresión elevada de mol. Expresión baja de mol. coestimulatorias coestimulatorias
Inmunogenicidad Tolerogenicidad
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