Dra. María Celeste Buompadre 1 Autor:

Recibido para publicación: 10 de mayo 2017Aceptado para publicación: 01 de junio 2017

ResumenLas malformaciones del desarrollo cortical son entidades relacionadas con la interrupción en el proceso de formación cortical

epilepsia y trastorno motor. El desarrollo de nuevas secuencias diagnosticas por resonancia magnética, y la implementación de su

cortical. La resonancia magnética constituye uno de los pilares en el estudio de estos pacientes, sobre todo si se plantea como quirúrgico de la epilepsia el quirúrgico.

Palabras clave: Malformaciones del desarrollo cortical, resonancia magnética, epilepsia, diagnóstico por imágenes, resonancia magnética fetal.

AbstractMalformations of cortical development result from disruptions of the complex process of development of the cerebral cortex

developmental delay, and motor dysfunction. Currently, the development of new sequences of magnetic resonance imaging as well

Magnetic resonance imaging is one of the cornerstones of the work-up of patients with epilepsy, especially when neurosurgical

Conflictos de interés: El autor certifica que no existen conflictos de interés que impida la correcta publicación de este artículo yque el artículo es original y no ha sido publicado previamente en ninguna revista científica médica

treatment is contemplated.

Keywords: Malformations of cortical development, magnetic resonance imaging, epilepsy, diagnostic imaging, fetal magnetic resonance imaging.

Pediátr Panamá 2017; 46 (2): 75-81Trastorno del neurodesarrollo cortical Buompadre

Ponencias

1 Neurología infantil. Médico asistente de planta del Servicio de Neurología Infantil, Hospital de Pediatría “Prof. Dr. JP Garrahan”. Combate de los Pozos 1881, Capital Federal, Buenos Aires, Argentina. Correo electrónico : mariabuompadre@gmail.com

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IntroducciónLas malformaciones del desarrollo cortical (MDC) comprenden

numerosas entidades relacionadas con la interrupción en el complejo proceso de formación cortical, secundarias a diferentes etiologías como genéticas, infecciosas y vasculares. Las MDC están

discapacidad intelectual, epilepsia y trastorno motor. 1 Aunque los síntomas clínicos, los antecedentes familiares y personales son importantes en la evaluación de pacientes con MDC, los hallazgos por neuroimágenes, especialmente por resonancia magnética (RM) constituyen el método diagnóstico de elección.

Si bien las malformaciones embriónicas tempranas de la inducción dorsal y ventral (incluyendo defectos del tubo neural cefálico y holoprosencefalia) se asocian frecuentemente con anomalías de la corteza cerebral, las MDC se relacionan a eventos tardíos en la corticogénesis fetal. Es decir, en alguno de los 3 estadios: proliferación neuronal, migración y organización. Las anormalidades de la proliferación celular pueden causar microcefalia, megalencefalia o hemimegalencefalia. Fallos en la fase inicial de migración neuronal causan heterotopías periventriculares. Las alteraciones en fase tardía de la migración provocan alteración de las capas corticales (lisencefalia clásica) y heterotopías subcorticales en banda. Aquellas neuronas que se no se detienen

cortical originan malformación en empedrado. Finalmente, el desarrollo postmigracional anormal provoca polimicrogiria y displasias corticales focales. Debido a la superposición entre los estadios del desarrollo, los trastornos de la corticogénesis suelen presentarse con complejas malformaciones corticales.2

Desarrollo cortical normalEl desarrollo normal de la corteza cerebrales un proceso

biológico complejo, con múltiples requisitos moleculares, cascadas de señalización y patrones exactos de expresión de genes claves.3 Las neuronas se originan de células madres en la capa subependimaria de la pared de los ventrículos (matriz germinal). Aquellas células con diferenciación neuronal (neuroblastos), cuando maduran, comienzan el proceso de migración. La migración neuronal, desde la región

gestación. La migración ocurre de manera ordenada, así que las células que ocuparan la primera capa de la corteza son las primeras en migrar y luego las células que forman las capas 6,5,4,3, y 2. Las neuronas corticales migran distancias variables h la citoarquitectura hexalaminar de la neocorteza adulta.4

Luego de la organización de las capas, las neuronas se separan

gliales. 5 La mayor parte de este proceso ocurre en la semana 16

conexiones corticales se forman tempranamente, y continúan su desarrollo a través de un mecanismo intrincado que conduce al desarrollo de la sustancia gris y blanca. La formación de surcos y giros se relaciona directamente a la migración neuronal y es

aumento del volumen. Las alteraciones en las vías moleculares que regulan estos mecanismos pueden tener una base genética; aunque insultos exógenos, como infección por citomegalovirus, pueden causar una MDC. Por lo tanto, la naturaleza y el momento del insulto en relación al desarrollo son los factores que determinan el tipo de MDC.3

NeuroimágenesEl diagnóstico de cualquier MDC idealmente requiere de una

RM de alta resolución multiplanar. Es el método de elección para la evaluación de las MDC debido al excelente contraste entre la sustancia gris y la blanca. Además, otorga una caracterización

y permite un análisis de la sustancia blanca y su etapa de mielinización. La tomografía computada puede fallar en el diagnóstico de las MDC en más del 30% de los pacientes.6 Los nuevos avances en técnicas de RM han mejorado gradualmente la calidad de la imagen. La resolución espacial que se ganó con el aumento de la fuerza de campo magnético (de 1.5T a 3T y más) pueden brindar más detalles anatómicos en malformaciones complejas de la corteza. La secuencia T1 volumétrica de alta resolución espacial permite reconstrucciones tridimensionales de alta calidad.

La secuencia FLAIR volumétrica 3T es altamente sensible para caracterizar el compromiso de la sustancia blanca subyacente7. Las secuencias de susceptibilidad magnética (SWI) por su resolución y contraste aumentado, tiene un rol potencial en la delimitación de lesiones corticales.8 Los avances en la RM fetal, con secuencias de pulsos rápidos, imágenes paralelas, bobinas

Otras secuencias como la tractografía y tensor de difusión (DTI) pueden mostrar reducción del volumen de la sustancia blanca en el hemisferio cerebral portador de la displasia y alteraciones más amplias en la difusión y anisotropía, que pueden ser de suma utilidad a la hora de plantear una cirugía. 7 Los estudios funcionales permitieron un mayor entendimiento de la

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La tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), la tomografía por emisión de positrones (PET) y la RM funcional son las técnicas disponibles. El SPECT muestra

localización del foco epileptogénico asociado a anormalidad subyacente, particularmente útil en ausencia de anomalía estructural evidente por RM. El PET muestra hipometabolismo en la fase interictal y ayuda a lateralizar el foco epileptogénico. 7Los estudios por PET y RM funcional pueden demostrar corteza funcional localizada en la MDC, de utilidad en casos donde se considera cirugía de resección.9

Displasia focal corticalEl gran interés en las displasias focales corticales (DFC) es debido

a la severidad de los síntomas clínicos y su alta chance de tratamiento quirúrgico. Palmini y cols. 10 publicaron un consenso

Constituyen causa importante de epilepsia refractaria de comienzo temprano, no sindrómica y no familiar. Las DFC son la mayor causa de epilepsia focal motora y de epilepsia parcial continua. Existe una gran variedad de anormalidades en la citología e histomorfología como neuronas piramidales gigantes, neuronas displásicas desorganizadas, células “balón”, laminación desordenada y neuronas agrupadas.6,11

En RM, las DFC se caracterizan por engrosamiento cortical focal con señal anormal, perdida de la diferenciación de la interfase gris-blanca, algunas veces acompañado de señal anormal de la sustancia blanca subyacente, preferentemente hiperintensidad en T2 y FLAIR e hipointensidad en T1, con aspecto de cuña extendiéndose radialmente al ventrículo

profundos y ensanchamiento del giro adyacente a la DFC. Se encuentran usualmente en el lóbulo frontal o temporal, aunque pueden tener cualquier localización. En algunos casos debe plantearse diagnóstico diferencial con tumores como el neuroepitelial disembrioplásico (DNET) y el ganglioglioma.

HemimegalencefaliaEs el crecimiento excesivo hamartomatoso unilateral de todo o

una parte del hemisferio cerebral, asociado a defectos en la proliferación neuronal, migración y organización cortical. Típicamente, los pacientes presentan macrocefalia al nacimiento y epilepsia refractaria durante la niñez, retraso del desarrollo psicomotor y hemiparesia. Sin embargo, existen formas menos

todo el hemicuerpo ipsilateral.

esclerosis tuberosa, síndrome de nevus epidérmico, síndrome de Proteus, hipomelanosis de Ito, síndrome de Klippel-Trenaunay- Weber, alopecia focal y DNET. 6,11 Microscópicamente, la organización laminar cortical está completamente cambiada, con neuronas gigantes en la corteza y sustancia blanca subyacente. La RM revela incremento moderado a severo del hemisferio cerebral, con volumen aumentado de la sustancia blanca y anormalidades de la señal en algunos casos. Existe engrosamiento de la cortical,

perdida de la diferenciación gris-blanca. El ventrículo lateral del lado afectado es de forma irregular y aumentado, proporcional al

ventrículo puede ser pequeño. La clave principal para el diagnóstico de hemimegalencefalia es el aumento del ventrículo en el hemisferio afectado, contrario a lo que ocurre en lesiones expansivas o con efecto de masa, que comprimen y desplazan el sistema ventricular. Se asocia a otras MDC como la lisencefalia y la polimicrogiria. 2

Heterotopía

neuroimágen, existen 3 tipos de heterotopías: heterotopía nodular periventricular, focal subcortical y en banda. La heterotopía periventricular nodular es más común en mujeres, manifestándose alrededor de la segunda década de vida con epilepsia, refractaria o no. En general, no se acompaña de compromiso cognitivo. La mayoría de los casos familiares afectan predominantemente a mujeres y son causados por mutaciones en FLNA. Existen casos esporádicos por esta mutación en hombres. Puede asociarse con esclerosis mesial temporal (patología dual). Aquellos pacientes con heterotopía periventricular nodular asociada a otra MDC tiene un curso más severo, con convulsiones refractarias al tratamiento y compromiso cognitivo importante.3

También pueden encontrarse heterotopías nodulares focales en la sustancia blanca subcortical con distorsión de ventrículo, uni o bilateral. Existe reducción del volumen de la blanca y engrosamiento de la corteza subyacente. En las heterotopías en banda, capas de sustancia gris se encuentran en la sustancia blanca

blanca. El espesor de las bandas varía entre pacientes y también en el mismo individuo, en el eje fronto-occipital. Este espesor se relaciona con la severidad del cuadro clínico, siendo más severos cuanto más ancha es la banda. 12 El diagnóstico radiológico es indiscutible, se observa tejido subcortical o periventricular isointenso a la sustancia gris en todas las secuencias evaluadas, que

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En los casos de heterotopías en banda, es característica la apariencia de “doble corteza”. El diagnóstico diferencial incluye los nódulos subependimarios de la esclerosis tuberosa que realzan con

LisencefaliaLa lisencefalia es causa poco frecuente de epilepsia severa,

retardo mental y muerte temprana. Sin embargo, algunos pacientes sobreviven hasta la adultez. En la lisencefalia, está afectada severamente la migración neuronal. En la agiria o lisencefalia completa no existen giros. En la paquigiria o lisencefalia incompleta se observan algunos giros amplios y anchos y surcos poco profundos.3, 6 Estudios en familiares con heterotopías subcorticales en banda y otros con lisencefalia han conducido al descubrimiento de nuevos genes como el DCX en el cromosoma X y LIS1 en el 17. Mutaciones en cualquiera de estos genes puede provocar ambas patologías o su combinación, en ambos sexos. Se han descripto también otros genes como YWHAE, ARX, TUBA1A y RELN.2, 6,12-14

La lisencefalia puede ser aislada o formar parte de otros síndromes. La corteza tipo “empedrado” se relaciona

articulares. El diagnóstico es por biopsia muscular, sumado a las imágenes características del SNC. Las entidades principales son

muscular congénita-Fukuyama.2, 14

Los hallazgos por imágenes característicos en el síndrome de Walker-Warburg son: hidrocefalia con ventriculomegalia

del tronco y cerebelo, microoftalmia e hipomielinización severa. En la mitad de los casos puede encontrarse encefalocele. 2,6 La corteza es ancha, con surcos poco profundos e irregularidad de la unión gris-blanca consecuencia de la presencia de cúmulos de neuronas corticales en la sustancia blanca subyacente, lo que

de Fukuyama, es secundaria a mutación del gen FCMD en el cromosoma 9q31-332. Estos pacientes tienen 2 tipos de anomalías corticales: polimicrogiria en los lóbulos frontales y

posterior y occipitales. También se documentan displasias cerebelosas con quistes subcorticales y retraso de la mielinización. 2 Síndrome musculo-ojo-cerebro muestra corteza en empedrado, irregularidad de la unión gris-blanca, engrosamiento cortical (más en frontales) con reducción en el número y profundidad de los surcos.

Existe severa hipomielinización y el cerebelo y tronco son

y quistes cerebelosos. Los glóbulos oculares son pequeños con colecciones liquidas subretinales.2, 6

lisa, los giros son escasos y planos (paquigiria) o ausentes (agiria). La

verticales que dan el aspecto de “ocho” o “reloj de arena” en los cortes axiales.3 En el síndrome de Walker-Warburg, la apariencia de lisencefalia es típica, con las imágenes características de corteza en empedrado.

PolimicrogiriaPolimicrogiria es la descripción para el aspecto irregular que toma

la corteza secundaria a la presencia de numerosos giros demasiado pequeños. No siempre se asocia con epilepsia, puede presentarse con retraso madurativo, apraxia oromotora o hemiparesia congénita.12,15,16 Se han descripto diferentes patrones de herencia. Se han reportado asociaciones con artrogriposis 2,6, y con algunos síndromes

de Ito, Aicardi y de diGeorge, entre otros.12 Se describen diferentes patrones, el principal es la polimicrogiria perisilviana bilateral, que se caracteriza por la combinación de parálisis seudobulbar,

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Fig. 1a. RM de cerebro, secuencia FLAIR coronal: lesión

extiende en profundidad hacia el ángulo supero externo del

Fig. 1b. RM de cerebro, secuencia T2 axial: aumento de volumen hemisférico izquierdo con extensas anomalías corticales con giros

afectando a la región perirolándica izquierda con extensión témporo-occipital lateral.

Fig. 1c. RM de cerebro, secuencia T1 coronal: heterotopías subependimarias atriales bilaterales con señal isointensa a la corteza

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El hecho de que existe tejido necrótico en la polimicrogiria, de que la mayoría de los cambios ocurren sobre el territorio de la arteria cerebral media y de la existencia de polimicrogiria adyacente a los bordes de la esquizencefalia y porencefalia, sugiere, al menos en algunos casos, un mecanismo hipóxico-isquémico en la génesis de la MDC. 2 Al menos dos tipos histológicos principales se reconocen: la corteza de cuatro capas con organización simple (más común) y la sin capas, aunque existen diferentes subtipos e incluso pueden coexistir los tipos principales.11, 12 La RM muestra giros corticales excesivos dando un aspecto de corteza engrosada con surcos

puede ser focal, multifocal o difusa; uni o bilateral, simétrica o

polimicrogiria circundante a las porciones operculares con cisuras de Silvio amplias y verticalizadas, extendiéndose a los parietales

6, 15 En algunos casos, la polimicrogiria puede parecerse a la paquigiria, dado que los excesivos giros corticales, cuando son muy pequeños, simulan una

secuencias volumétricas por RM de alta resolución.

Esquizencefalia

sustancia gris y frecuentemente con polimicrogiria sobre el borde. Puede asociarse a una gran variedad de anormalidades que comprometen el septum pellucidum, los nervios ópticos, el cuerpo calloso o el hipocampo.2 Debería considerarse displasia septo-óptica en un paciente con esquizencefalia, hipoplasia de nervios ópticos y ausencia de septum pellucidum.2 Como en la polimicrogiria, las causas genéticas, vasculares e infecciosas están involucradas en la génesis de esta malformación11 y tal vez la severidad del insulto diferenciaría estas dos entidades, siendo más severo en la esquizencefalia. La presentación clínica es variada. Aquellos pacientes con esquizencefalia bilateral usualmente tienen microcefalia, retraso madurativo severo y cuadriparesia espástica, mientras que aquellos con hendidura unilateral pueden presentarse con fenotipos clínicos menos severos.6 En general, la hendidura está delimitada por sustancia gris displásica, y pueden existir áreas adyacentes de polimicrogiria, paquigiria y heterotopías nodulares.11

La RM muestra una hendidura transcortical, que cuando los bordes se aproximan entre si se denomina de labio cerrado o tipo 1

estos casos generalmente es simétrica en localización, pero no en extensión). En la esquizencefalia de labios cerrados, la presencia de

importante para el diagnóstico.

El mayor diagnóstico diferencial es entre la porencefalia y la esquizencefalia de labios abiertos. Ambas lesiones tienen intensidad de señal similar al líquido cefalorraquídeo, pero el tejido que rodea la cavidad es la clave para el diagnóstico correcto, si este tiene intensidad de señal similar a la sustancia gris, debe considerase el diagnóstico de esquizencefalia.

Fig. 2a. RM de cerebro, secuencia T2 axial: extensas anormalidades (polimicrogiria) que afectan bilateralmente la

Fig. 2b. RM de cerebro, secuencia T2 axial: esquizencefalia a labio cerrado bilateral.

Fig. 2c. RM de cerebro, secuencia T2 coronal:

supra-silviana derecha. Se asocian áreas de polimicrogiria perisilviana bilaterales a predominio derecho.

Malformaciones del desarrollo cortical:diagnóstico prenatal por imágenes fetales

Las MDC rara vez se diagnostican en la etapa prenatal. Esto puede explicarse porque las ecografías cerebrales fetales evalúan solo planos axiales, a nivel de ventrículos laterales, talamos, tercer ventrículo, septum pellucidum, cerebelo y cisterna magna. 17 La visualización del cerebro en este plano, puede subestimar MDC que solo son evidentes en el plano coronal o sagital. La RM fetal tiene mayor resolución que la ecografía y permite mejor diferenciación del tejido normal del anormal.18 Utilizando técnicas ultrarrápidas como disparo único, fast spin-echo se reduce la posibilidad de motilidad fetal durante la adquisición. Cuando se evalúa el cerebro, se realizan cortes en los tres planos con un espesor de 3mm. 19 El reconocimiento más temprano de una MDC se describió a las 22 semanas de gestación en fetos con síndrome de Miller-Dicker y de Walker-Warburg.20 La ausencia o retraso en la formación de surcos es considerada la principal característica de una MDC fetal.

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Otros signos adicionales sugestivos de MDC por ecografía descriptos son: surcos prematuramente anormales, corteza irregular y gruesa, giros y surcos anormalmente amplios, nódulos dentro de la pared de los ventrículos laterales, hendiduras corticales y nódulos ecogénicos intraparenquimatosos. 17,21

En las semanas tardías de gestación, el diagnóstico de MDC por RM es más preciso que por ecografía, primero porque los huesos del cráneo provocan un efecto sombra en el cerebro y por las

giros difíciles de evaluar por ecografía. Los signos sugestivos de MDC por RM son similares a los de la ecografía e incluyen: desarrollo cortical retrasado, cisuras de Silvio displásicas, apariencia de los surcos anómala, engrosamiento cortical, irregularidad de la pared ventricular, ausencia o anomalías de las cisuras, giros asimétricos y corteza irregular.20

Diagnóstico prenatal de algunasmalformaciones del desarrollo cortical

La lisencefalia tipo 1 y el síndrome de Miller-Dieker se diagnostican usualmente intraútero luego de la semana 27 a la 30, ya sea por ecografía o RM, por demostración de ausencia de surcos primarios que ya deberían estar presentes. La ventriculomegalia leve y el retraso del desarrollo opercular son los signos más tempranos y pueden observarse a partir de la semana 23 de gestación en fetos de riesgo. 17 La lisencefalia se diagnostica por: disgenesia de la cisura de Silvio, surcos de apariencia anómala, anormalidad del cuerpo calloso y corteza engrosada.

El diagnóstico prenatal del síndrome de Walker-Warburg ha sido reportado en familias de riesgo.22 El diagnóstico temprano en el primer trimestre puede realizarse si existe encefalocele. Otros hallazgos sugestivos son el aumento de los ventrículos laterales, anormalidad del vermis, desprendimiento de retina, cataratas, surcos anormales, tronco cerebral incurvado y

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Heterotopías nodulares periventriculares deberían considerarse cuando la ecografía demuestra una irregularidad de la pared ventricular con identaciones del tejido. Sin embargo, el diagnostico

es normal. La RM muestra múltiples focos nodulares pequeños subependimarios de baja intensidad, isointensos con la matriz germinal, localizados en las márgenes de los ventrículos. No pueden diferenciarse de la esclerosis tuberosa, por lo tanto es importante la búsqueda de otras manifestaciones como los hamartomas corticales o los rabdomiomas cardiacos.

Si se asocia a mega cisterna magna y el feto es femenino puede ser sugestivo de mutaciones en el FLNA. En estos casos, se recomienda realizar RM a la madre. 23,24 Cuando la heterotopía es pequeña o única, puede pasar desapercibida.

Los cambios corticales en la polimicrogiria aparecen tardíamente en el embarazo.18 En fetos menores de 24

como por RM. La presencia de surcos anormales, desarrollo opercular anormal e irregularidad de la corteza cerebral son sugestivos. En etapas tardías del embarazo, las características en RM son similares a las descriptas en la etapa postnatal. La observación más frecuente por RM intraútero es la dilatación ventricular asociada a numerosos surcos en el área perisilviana, con irregularidad de la unión gris-blanca y espacios subaracnoideos marcados rodeando la malformación. Debido a que el patrón por RM de la polimicrogiria cambia con la edad gestacional, es importante

ConclusionesLas neuroimágenes cumplen un rol fundamental en el

diagnóstico de las displasias corticales, ya que son esenciales para demostrar localización, morfología y extensión de estas alteraciones. El reconocimiento de los principales patrones de las MDC por imágenes de RM constituye el pilar en el estudio de estos pacientes, y las técnicas avanzadas de neuroimágenes

más precisa. Un mejor conocimiento del desarrollo cortical fetal

pueden permitir el diagnóstico prenatal.

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