SECCION I

PRINCIPIOS GENERALES

INTRODUCCIÓN

La farmacología comprende el conocimiento de la historia, el origen, las propiedades

físicas y químicas, la presentación, los efectos bioquímicos y fisiológicos, los mecanismos

de acción, la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción así como el uso

terapéutico. Se llama fármaco a todo agente químico que modifica el protoplasma vivo.

Para el médico y el estudiante, la farmacología es menos amplia. Al clínico le interesa

sustancias útiles en la prevención, él diagnostico y el tratamiento de las enfermedades del

ser humano. En segundo plano le interesa también el estudio de sustancias de uso

terapéutico, son causa frecuente de intoxicaciones en el hogar y en la industria, así como

de contaminación ambiental. Por ultimo le interesa resolver el problema sociológico

que representa el abuso de drogas.

La farmacocinética, estudia la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de

los fármacos y también la dosis, que rigen la concentración de un fármaco en sus sitios de

acción y, en consecuencia, la intensidad de sus efectos en función de tiempo.

La farmacodinamia es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los

medicamentos y sus mecanismos de acción.

La farmacología clínica, los efectos medicamentosos se caracterizan por una notable

variación de una especie a otra, y puede ser modificados aun más por la enfermedad.

La farmacoterapia, se ocupa del uso de fármacos destinados a evitar y tratar

enfermedades. Muchos medicamentos estimulan o deprimen funciones bioquímicas o

fisiológicas en el ser humano, para aliviar síntomas o, modificar el curso de una

enfermedad. Por lo contrario, los quimioterápicos útiles en terapéutica porque pueden

destruir o eliminar células o microorganismos patógenos.

Un medicamento sea o no de utilidad terapéutica depende de su capacidad de producir

los efectos “deseados” o buscados, y tener efectos “no deseados” tolerables; por tal

motivo una de sus características más importante es la selectividad de sus efectos. El

padecimiento puede modificar las propiedades farmacocinéticas de un medicamento, al

alterar su absorción, eliminación, o ambos.

La toxicología estudia los efectos adversos de los productos medicinales. No solo

fármacos utilizados en terapéutica, sino también de otras sustancias químicas que pueden

causar intoxicación en el hogar, el ambiente o la industria.

En el pasado, los fármacos solían ser sustancias química poco complejas, y había también

unos cuantos que eran hormonas humanas o animales. Los últimos 10 años, se han

aprobado proteínas y fármacos pépticos. Dichas sustancias interactúan con un receptor o

enzima particulares, a fin de aliviar la enfermedad. En la actualidad, se considera la

posibilidad de que un fármaco reemplace directamente a un receptor (o gen) “enfermo”,

o de utilizar agentes que permitirán elaborar sus propias proteínas “terapéuticas”, por

medio de la geneterapia. Se basa en el mejor tratamiento de las enfermedades de origen

genético, lo cual exige la modificación directa de estos genes para sustituir o suplir

material genético defectuoso, con genes normales o funcionales.

CAPITULO I

FARMACOCINÉTICA

Para producir sus efectos, un fármaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en los

sitios donde actúa. Las concentraciones están en función de la dosis del producto

administrado, depende de la magnitud y la tasa de absorción, distribución, unión o

localización en tejidos, biotransformación y excreción. (Fig. 1-1)

SITIOS DE ACCION DEPOSITOS

“RECEPTORES” TISULARES

ligado libre libre ligado

CIRCULACIÓN

GENERAL

ABSORCION fármaco libre EXCRECIÓN

Fármaco ligado metabolitos

BIOTRANSFORMACIÓN

Figura 1-1

FACTORES FISICOQUÍMICOS DE LA TRANSFERENCIA DE FÁRMACOS POR LAS MEMBRANAS

La absorción, distribución, biotransformación y eliminación de un fármaco requieren su

paso por membranas celulares. Es esencial considerar los mecanismos por los cuales

estas sustancias cruzan las membranas y las propiedades fisicoquímicas de las moléculas y

membranas que influyen en dicho deslazamiento. Las características importantes de un

fármaco destacan su tamaño y forma molecular, su solubilidad en el sitio de absorción, su

grado de ionización, y la liposolubilidad relativa de sus formas ionizadas y no ionizada

Para penetrar en una célula, un medicamento debe atravesar su membrana plasmática;

otras barreras pudieran ser una capa de células (como el epitelio intestinal) o de varias de

ellas (piel).

Membranas celulares. La membrana plasmática está formada por una doble capa

(bicapa) de lípidos anfipáticos, con cadenas de carbohidratos orientados hacia el interior

para formar una fase hidrófoba continua, y sus “cabezas” hidrófilas orientadas al

exterior. Las moléculas lipídicas individuales de la doble capa se pueden “mover” en

sentido lateral, y así dar a la membrana propiedades como fluidez, flexibilidad, gran

resistencia eléctrica e impermeabilidad relativa a moléculas fuertemente polares. Las

proteínas de la membrana que están dentro de la bicapa sirven como receptores para

estimular “vías de señales” eléctricas o químicas, y constituir “blancos” u objetivos

selectivos para la acción de medicamentos.

Procesos pasivos. Los medicamentos cruzan las membranas por medio de procesos

pasivos. La molécula medicamentosa por lo común penetra por difusión pasiva contra un

gradiente de concentración, gracias a su solubilidad en la bicapa de lípido. Dicha

transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentración

a uno y otro lado de la membrana, y también al coeficiente de partición (reparto) lípido:

agua, propio del fármaco. Cuanto mayor sea el coeficiente más grande será la

concentración del medicamento en la membrana, y más rápida su difusión. Una vez que

se alcanza un estado de equilibrio dinámico, o estado estable, la concentración del

medicamento libre es igual en uno y otros lados de la membrana. En el caso de

compuestos ionizados, las concentraciones en equilibrio dinámico dependerán de

diferencias de pH entre uno y otro lado de la membrana, lo cual puede influir en el estado

de ionización de la molécula a cada lado, y también en el gradiente electroquímico

correspondiente al ion. Casi todas las membranas biológicas son relativamente

permeables al agua, sea por difusión o por intercambio (microporos), lo cual es

consecuencia de diferencias hidrostáticas u osmóticas. El intercambio hídrico

(microporos) “arrastra” con el agua sustancias de pequeño peso que son

hidrosolubles. La mayor parte de las membranas celulares sólo permiten el paso de agua,

urea y otras moléculas hidrosolubles de peso pequeño.

Los iónes inorgánicos son lo bastante pequeños para penetrar la membrana. El gradiente

de concentración de iónes inorgánicos depende en gran medida del transporte activo

(Na+ y K+). El potencial transmembrana a menudo rige la distribución de otros iónes a

través de dicha estructura (como el cloruro).

Electrolitos débiles e influencia del pH. Casi todos los fármacos son ácidos o bases débiles

que están en solución, ionizada o no ionizada. Las moléculas no ionizadas por lo general

son liposolubles y se difunden a través de la membrana celular. Las moléculas ionizadas

no pueden penetrar por la membrana lipídica, por su escasa liposolubilidad.

La distribución transmembrana de un electrolito débil suele depender de su pKa y del

gradiente de pH entre uno y otro lado de la membrana. (Fig. 1-2)

[1] [1000] 1001

HA A- + H+ total

[HA] + [A-]

Plasma pH= 7.4

z Barrera lipídica de la mucosa

Jugo gástrico pH= 1.4

[1] [0.001] 1.001

HA A- + H+

Ácido débil HA A- + H+ pKa= 4.4

No ionizado ionizado

Figura 1-2

Se muestra la partición o “reparto” de un ácido débil (pKa = 4.4) entre el plasma (pH =

7.4) y el jugo gástrico (pH = 1.4). Se supone que la mucosa gástrica se comporta como

una barrera lipídica simple, que es permeable solo a la forma liposoluble no ionizada de la

sustancia ácida. Las formas no ionizadas y ionizadas en cada valor de pH se calculan

fácilmente por medio de la ecuación de Henderson-Hasselbalch. En el plasma fármaco no

ionizado a fármaco ionizado es de 1:1 000; en el jugo gástrico, de 1:0.001; La

concentración total entre el plasma y el jugo gástrico seria de 1 000:1 En el caso de una

base débil con pKa de 4.4 la razón es invertida. Es un proceso meramente físico y no

necesita sistema de transporte activo. Todo lo que se requiere es una membrana con

permeabilidad preferencial de un electrolito débil y un gradiente de pH entre uno y otro

lado de ella.

El intercambio de agua a través de poros intercelulares es el principal mecanismo del paso

de fármacos a través de casi todas las membranas del endotelio capilar, con la excepción

importante del sistema nervioso central. La difusión esta limitada por el flujo de sangre y

no por la liposolubilidad de los fármacos o por los gradientes de pH. Este factor es

importante en la filtración por las membranas glomerulares del riñón. En la absorción de

fármacos intervienen también la Pinocitósis (desplazamiento de vesículas).

Transporte transmembrana. El transporte activo de algunos medicamentos se hace a

través de membranas de neuronas, el plexo carotideo, las células de los túbulos renales y

hepatocitos. Las características del transporte activo, son selectividad, inhibición

competitiva por congéneres, necesidad de energía, saturabilidad y desplazamiento contra

un gradiente electroquímico. Se llama difusión facilitada al proceso de transporte

mediado por portadores en que no hay incorporación o utilización de energía, y el

desplazamiento no se produce contra un gradiente electroquímico.

ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS

Él termino absorción es la rapidez con que un fármaco sale de su sitio de administración, y

el grado en que lo hace. Mas que la absorción, al clínico le interesa la

biodisponibilidad. Biodisponibilidad es el grado en que un fármaco llega a su sitio de

acción, o un liquido biológico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Ejemplo, un

medicamento que se absorbe en él estomago y el intestino debe pasar en primer término

por el hígado, antes de llegar a la circulación sistémica. Si un agente es metabolizado en

el hígado o excretado en la bilis, parte del fármaco activo será inactivado o desviado antes

de llegar a la circulación general y se distribuya a sus sitios de acción. Si es grande la

capacidad metabólica o excretora del hígado, disminuirá su biodisponibilidad, que esta en

función del sitio anatómico donde ocurre la absorción; otros factores anatómicos,

fisiológicos y patológicos.

Factores que modifican la absorción. En la absorción de los medicamentos influyen

muchas variantes además de los factores fisicoquímicos que modifican el transporte

transmembrana. Depende de la solubilidad del producto. Fármacos en solución acuosa

se absorben con mayor rapidez que en soluciones oleosas, suspensiones o en forma

sólida. Ejemplo, aspirina, relativamente insoluble en el contenido ácido estomacal. La

concentración incluye en su velocidad de absorción. Productos que se introducen en el

sitio de administración en soluciones fuertemente concentradas se absorben con mayor

rapidez que los que están en baja concentración. La circulación en el sitio de absorción

también influye en el proceso. Un aumento del flujo sanguíneo, producido por mensaje o

aplicación local de calor, acelera la absorción del fármaco; en cambio, la disminución del

flujo, como la causada por vasoconstrictores, el choque u otros factores patológicos,

retarda la absorción. Otro factor determinante de la velocidad de absorción de una

sustancia es el área de la superficie absorbente con la cual entra en contacto. Como el

epitelio alveolar pulmonar, la mucosa intestinal, en la piel. El área de la superficie de

absorción depende en gran medida de la vía de administración.

Comparación entre la administración enteral (oral) y la parenteral. Él médico debe

escoger la vía de administración de un agente terapéutico, y es en tales circunstancias

cuando asume importancia fundamental el conocimiento de las ventajas y desventajas de

las diferentes vías que se utilicen.

La vía oral, (ingestión) el medio más común para administrar medicamentos, es la más

innocua y la mas cómoda y económica. Entre sus desventajas la incapacidad de que

absorban algunos fármacos por sus características físicas (polaridad), vómito por irritación

de la mucosa gastrointestinal, eventual destrucción por enzimas digestivas o pH gástrico

muy ácido, irregularidades en la absorción o propulsión en presencia de alimentos, y la

necesidad de contar con la colaboración del paciente. Además, en vías gastrointestinales,

los medicamentos pueden ser metabolizados por enzimas de la mucosa, por flora

intestinal o el hígado, antes que lleguen a la circulación general.

La inyección parenteral ofrece algunas ventajas sobre la administración oral. El uso de la

vía parenteral resulta indispensable para que las sustancias se absorban en forma

activa. La disponibilidad suele ser más rápida y más reducible que la ingestión, puede

escogerse con mayor precisión la dosis eficaz. El tratamiento de urgencia es

particularmente útil la vía parenteral. Si el sujeto esta inconsciente, no colabora o es

incapaz de retener sustancias por vía oral, puede ser necesaria la parenteral. La inyección

tiene algunas desventajas. Requiere asepsia, y a veces el operador inyecta

inadvertidamente la sustancia dentro de un vaso, la inyección puede ser dolorosa, el

propio paciente no puede aplicársela y no tiene quien se la aplique cuando se necesita

automedicación, mayor costo.

Vía oral (ingestión) La absorción por las vías gastrointestinales esta regida por factores,

como el área de superficie para absorción; el flujo de sangre en el sitio de esta; el estado

físico del medicamento y su concentración en dicho sitio. La absorción en las vías

gastrointestinales se hacen mediante procesos pasivos, se facilita la absorción cuando el

medicamento esta en su forma no ionizada y más lipófila. La absorción de ácidos débiles

si fuera optima en el medio ácido del estomago, los álcalis fuera más intensa en el medio

relativamente alcalino que priva en el intestino delgado. El epitelio intestinal tiene poca

resistencia eléctrica y su función principal es facilitar la absorción de

nutrimentos. Cualquier factor que acelera el vaciamiento del estomago, acelerara la

absorción de medicamentos, cualquier factor que retrase el vaciamiento, tiende a ejercer

el efecto contrario, sean cuales sean las características del fármaco. En cualquier sitio de

las vías gastrointestinales, el fármaco se absorberá con mayor rapidez en su forma no

ionizada que en la ionizada. La velocidad de absorción de un medicamento en el intestino

será mayor que la observada en él estomago.

Los medicamentos que son destruidos por el jugo gástrico o que irritan el estómago se

administran en presentaciones como un recubrimiento (capa enterica).

Preparados de liberación controlada. La velocidad de absorción de un fármaco que se

administra en forma de tableta o en otra presentación sólida para ingestión, depende de

su velocidad de disolución en los líquidos gastrointestinales; el factor mencionado

constituye la base para prepara los fármacos llamados de liberación controlada, sostenida

o de acción prolongada que puedan ser absorbidos en forma lenta y uniforme durante

ocho horas o más.

Administración sublingual. La absorción en la mucosa bucal tiene importancia para la

administración de ciertos medicamentos, pequeña área de absorción. Ejemplo, la

nitroglicerina es eficaz por vía sublingual por que no esta ionizada y es de gran

liposolubilidad; se absorbe con gran rapidez. Este fármaco es tan potente que basta con

que se absorban de las unas cuantas moléculas para que produzca su efecto

terapéutico. Las venas de la boca drenan en la cava superior, el fármaco no se ve

sometido al metabolismo rápido del hígado.

Administración rectal. La vía rectal suele ser útil cuando la ingestión del medicamento

resulta imposible a causa de vómito o incontinencia del enfermo. Cerca de 50% del

fármaco que se absorbe por recto “esquivará” el hígado; la absorción por el recto suele

ser irregular e incompleta, y muchos fármacos irritan la mucosa rectal.

Inyección parenteral. La forma principal de aplicación parenteral es: intravenosas,

subcutánea e intramuscular. En el caso de las vías subcutánea e intramuscular, la

absorción se hace por difusión sencilla, siguiendo el gradiente que media entre él deposito

del fármaco y el plasma. La velocidad depende del área de las membranas capilares que

absorben el producto y de la solubilidad de la sustancia en el líquido intersticial. Las

moléculas grandes, como las de las proteínas, penetran con lentitud en la circulación a

través de los conductos linfáticos.

Los fármacos que se administran por cualquier vía (excepto la intraarterial) en la

circulación general, están sujetos a una eventual eliminación de primer paso por los

pulmones, antes de distribuirse al resto del cuerpo. Los pulmones son sitio temporal de

eliminación de diversos fármacos, en particular los que son bases débiles, no ionizadas en

el pH de la sangre, por su partición en lípidos. El pulmón también sirve como filtro de

partículas que pueden introducirse por vía intravenosa y, es un medio para eliminación de

sustancias volátiles.

Vía intravenosa. La inyección intravenosa de fármacos en solución acuosa permite

“esquivar” los factores que intervienen en la absorción por las vías digestivas, y obtener la

concentración deseada del medicamento en la sangre, con una exactitud y

celeridad. Solo por vía intravenosa pueden administrarse algunas soluciones irritantes,

porque el interior de las paredes delos vasos es relativamente insensible y porque el

fármaco, si se inyecta despacio, se diluye en gran medida en la sangre.

La vía intravenosa tiene también algunos inconvenientes. Tiende a presentarse

reacciones desfavorables, por la gran rapidez con que se alcanzan concentraciones altas

del producto en el plasma y los tejidos. Una vez inyectado el fármaco es imposible

revertir su acción. Los fármacos en vehículo oleoso o los que precipitan los

constituyentes de la sangre o causan hemólisis de eritrocitos, no deben proporcionarse

por esta vía. La inyección intravenosa debe hacerse con lentitud, manteniendo una

vigilancia constante de las reacciones del enfermo.

Vía subcutánea. Debe reservarse solo para productos que no irriten los tejidos, a fin de

evitar dolor, necrosis y esfácelo intensos. La velocidad de absorción después de inyección

subcutánea suele ser lo bastante baja y constante como para lograr un efecto

sostenido. Puede alterarse ejemplo, la absorción de una suspensión de insulina insoluble

es lenta en comparación con la de un preparado soluble de la misma. La incorporación de

un agente vasoconstrictor en la solución retarda su absorción. La absorción de

medicamentos implantados debajo de la piel en la forma de un gránulo sólido ocurre

lentamente durante un periodo de semanas o meses.

Vía intramuscular. Los fármacos en solución acuosa se absorben con gran rapidez, lo que

depende de la velocidad del flujo de sangre por el sitio. Ejemplo, cuando se inyecta

insulina en el muslo, una persona aficionada a trotar o correr puede presentar una

disminución repentina de la glucemia que no se observa después de inyectar en el brazo o

en la pared abdominal, ya que ese tipo de ejercicio acelera el flujo de sangre a la

extremidad inferior. Después de la inyección en el glúteo, la velocidad es menor en

mujeres, se ha atribuido a la distribución diferente de la grasa subcutánea entre varones y

mujeres, por que este tejido tiene una irrigación relativamente escasa. Los sujetos muy

obesos o demasiado enflaquecidos pueden mostrar patrones irregulares de absorción. Se

produce una absorción constante y muy lenta por la vía intramuscular cuando el fármaco

esta en solución oleosa o suspendido en otros vehículos de “deposito”.

Vía intraarterial. En ocasiones se inyecta directamente un medicamento en una arteria,

este método no tiene valor terapéutico probado. Se administran para estudios

diagnósticos. La inyección dentro de una arteria exige enorme cuidado y debe ser del

dominio de expertos. Por vía intraarterial, se pierde el metabolismo de primer paso y los

efectos depuradores de los pulmones.

Vía intrarraquidea. La barrera hematoencefálica, y la que separa a sangre y liquido

cefalorraquídeo, impiden o retardan la penetración de fármacos en el sistema nervioso

central. Si se pretende obtener efectos locales y rápidos en las meninges o el eje

cefalorraquídeo (cerebroespinal), como en la raquianestesia o en infecciones agudas del

sistema nervioso central a veces se inyectan de manera directa en el espacio

subaracnoideo raquídeo.

Vía intraperitonial. La cavidad peritoneal posee una gran superficie absorbente a través

de la cual el fármaco penetra con rapidez en la circulación, aunque lo hace mas bien por la

vena porta. Técnica de uso frecuente en el laboratorio. Los peligros de ocasionar

infección y crear adherencias intraabdominales son grandes.

Absorción pulmonar. Los fármacos gaseosos y volátiles pueden ser inhalados y

absorbidos en el epitelio pulmonar y las mucosas de las vías respiratorias. El producto

llega pronto a la circulación, el área de superficie es grande.

Es posible atomizar las soluciones de medicamentos y así inhalar las gotitas finísimas en el

aire (aerosol). Las ventajas de administración destacan la absorción casi instantánea en la

sangre, la eliminación de las perdidas de primer paso por el hígado. Ejemplo, pueden

administrarse fármacos para el tratamiento del asma bronquial. Las desventajas están la

poca capacidad de regular la dosis, y el hecho de que muchos fármacos gaseosos y

volátiles irritan el epitelio pulmonar.

Surgen a veces reacciones locales y sistémicas a sustancias alérgenas.

Aplicación loca (tópica). Mucosas. Se aplican fármacos también en las mucosas de

conjuntivas, nasofaringe, bucofaríngea, vagina, colon, uretra y vejiga, con el fin de lograr

efectos locales. Se busca la absorción a nivel sistémico. La absorción por mucosas se

produce con gran rapidez.

Piel. Pocos medicamentos penetran fácilmente por la piel intacta; su absorción es

proporcional al área de superficie en que se aplican, y también a su liposolubilidad,

porque la epidermis se comporta como una barrera a los lípidos. La dermis es muy

permeable a muchos solutos, la absorción sistémica se produce con mayor facilidad por

abrasiones, quemaduras o zonas cruentas de la piel, la inflamación intensifica el flujo de

sangre por la piel también incrementa la absorción. Dicha absorción se intensifica al

suspender el fármaco en un vehículo oleoso y frotar en la piel, este método se conoce

como inunción. La piel hidratada es más permeable que la seca. Los parches de

liberación controlada para aplicación local son una innovación reciente.

Ojo. Los fármacos oftálmicos de aplicación local se utilizan por su efecto en el sitio de

aplicación. Es indeseable la absorción sistémica que resulta del drenaje por el conducto

nasolagrimal. No esta sujeto a eliminación de primer paso en el hígado. Pueden surgir

efectos no deseados (adversos). Los efectos locales a menudo requieren que el fármaco

se absorba por la cornea y, de ese modo, la infección o el tratamiento de dicha capa

puede generar una absorción más rápida.

Bioequivalencia. Los productos medicamentosos se consideran como equivalentes

farmacéuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia o

concentración, presentación y vías de administración idénticas. Si la rapidez y magnitud

de la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado en las

situaciones idóneas.

DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Una vez que un fármaco se absorbe o pasa por inyección al torrente sanguíneo, pude ser

distribuido en los líquidos intersticial y celular. Los patrones de distribución reflejan

algunos factores fisiológicos y propiedades fisicoquímicas. Fase inicial de distribución,

intervención del gasto cardiaco y el flujo sanguíneo regional. El corazón, el hígado, los

riñones, el encéfalo y otros órganos con riego abundante reciben gran parte del fármaco

en los primeros minutos de haberse absorbido. La llegada del medicamento a músculos,

casi todas las vísceras, piel y grasa es más lenta, por lo que se necesita el transcurso de

minutos u horas para alcanzar el equilibrio dinámico (estable) en dichos tejidos. Una vez

logrado este, es posible distinguir una segunda fase de distribución, también limitada por

el flujo sanguíneo, la cual incluye una fracción mucho mayor de masa corporal que la

primera fase. A los patrones de distribución de la corriente sanguínea se suman factores

que rigen la velocidad con que se difunden a los tejidos. La difusión en el compartimiento

intersticial se produce con rapidez, por permeable de las membranas endoteliales

capilares (excepto encéfalo). Los fármacos no liposolubles que penetran poco por las

membranas muestran restricción en su distribución, llegan en volumen insuficiente a sus

posibles sitios de acción. La distribución también puede resentir limitaciones por la unión

del fármaco a proteínas plasmáticas, en particular la albúmina en el caso de fármacos

ácidos, y glucoproteína (1-ácida en el de medicamentos alcalinos. Los fármacos pueden

acumularse en los tejidos.

El fármaco acumulado en un tejido particular puede constituir un deposito o

reservorio. Ejemplo, el tiopental (pentotal) intravenoso, anestésico fuertemente

liposoluble. El aporte de sangre al encéfalo es muy grande, este fármaco alcanza su

concentración máxima en dicho órgano en termino de un minuto, terminada la inyección,

la concentración plasmática disminuye, al difundirse en otros tejidos, como el músculo.

Con la administración de dosis sucesivas, el fármaco se acumula en la grasa y otros tejidos

y puede almacenar grandes cantidades, que sirven de deposito o reservorio para

conservar la concentración plasmática y la encefálica.

Sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo. La distribución de los fármacos del

torrente sanguíneo al sistema nervioso central (SNC) se distingue por una fuerte

restricción a su penetración en el líquido cefalorraquídeo y el espacio extracelular. Las

células endoteliales de los capilares encefálicos difieren de sus equivalentes por no tener

poros intercelulares ni vesículas pinocitóticas. Es probable que disposición peculiar de las

células gliales pericapilares contribuya a la difusión lenta de ácidos y bases orgánicas en el

interior del sistema nervioso central. El flujo de la sangre por el encéfalo constituye el

único elemento limitado para que los fármacos fuertemente liposolubles penetren en el

SNC.

Los agentes fuertemente ionizados, como las aminas cuaternarias, por lo regular no

pueden penetrar en el SNC desde la circulación; los iónes orgánicos son extraídos del

líquido cefalorraquídeo y pasan a la sangre en el plexo coroideo. Las sustancias

liposolubles salen del cerebro por difusión a través de los capilares. Los fármacos y los

metabolitos endógenos, independientemente de su liposolubilidad y tamaño molecular,

salen del líquido cefalorraquídeo por la corriente de intercambio a través de las

vellosidades aracnoideas.

Dosis demasiado altas de penicilina pueden producir convulsiones, y la inflamación

meníngea o encefálica intensifica la permeabilidad local.

Depósitos (reservorios) de medicamentos. Los compartimentos corporales en que se

acumula un fármaco constituyen depósitos o reservorios posibles, si la sustancia

acumulada esta en equilibrio con la presente en el plasma y se libera conforme disminuye

su concentración plasmática, este ultimo y el sitio de acción se conservan y los efectos

farmacológicos se prolongan. Si él depósito tiene gran capacidad y se llena con rapidez,

modifica la distribución del medicamento.

Proteínas plasmáticas. Muchos medicamentos se ligan a proteínas del plasma, los

fármacos ácidos lo hacen predominantemente con la albúmina, y los alcalinos con la (1-

glucoproteína ácida. Por lo común es reversible.

La unión de un medicamento a proteínas plasmáticas limita su concentración en los

tejidos y en su sitio de acción, porque solo el fármaco libre esta en equilibrio entre uno y

otro lado de las membranas. La unión también limita la filtración glomerular del

medicamento. La unión a proteínas plasmáticas no suele limitar la secreción tubular

renal ni la biotransformación, porque tales procesos disminuyen la concentración del

medicamento libre, lo cual va seguido inmediatamente de la disociación del complejo

fármaco-proteína.

La liga o fijación de fármacos a proteínas plasmáticas no es muy selectiva, muchos

productos con características fisicoquímicas similares pueden competir entre sí, y también

con sustancias endógenas, para ocupar los sitios de unión. Las respuestas

medicamentosas (eficaz y toxica) están en función de las concentraciones del fármaco

libre y por tal razón guardan un equilibrio dinámico (estado estable), y cambiaran solo

cuando lo haga el ingreso del fármaco (frecuencia de dosificación) o por eliminación de la

fracción libre. Las concentraciones del medicamento libre en equilibrio dinámico no

dependen del grado de unión a proteínas.

Depósitos celulares. Muchos medicamentos se acumulan en células musculares y de otro

tipo, en concentraciones mayores que en líquidos extracelulares. Ejemplo, la

administración duradera del antipalúdico quinacrina, la concentración de este fármaco en

el hígado puede ser miles de veces mayores que la observada en plasma. La acumulación

en las células puede deberse a transporte activo o a la unión. La unión se hace a

proteínas, fosfolípidos o nucleoproteínas, y suele ser reversible.

La grasa como deposito. Muchos fármacos liposolubles se almacenan en la grasa

neutra. En personas obesas puede llegar a 50%, e incluso en la inanición sigue siendo

10% del peso corporal, la grasa constituye un deposito importante de productos que le

son solubles. Ejemplo, el 70% del tiopental, barbitúrico fuertemente liposoluble, puede

hallarse en la grasa corporal tres horas después de administrado. La grasa es un deposito

bastante estable, por su flujo sanguíneo relativamente lento.

El hueso. Las tetraciclinas y los metales pesados se acumulan en el hueso por adsorción

en la superficie cristalina de dicho tejido. El hueso puede convertirse en un deposito de

liberación lenta de agentes tóxicos, como el plomo o el radio, a la sangre.

Depósitos transcelulares. Los fármacos también cruzan las células epiteliales y se

acumulan en los líquidos transcelulares; el principal deposito son las vías

gastrointestinales. Las bases débiles se concentran en él estomago, desde la sangre, por

la enorme diferencia de pH entre los dos líquidos, y algunos medicamentos se secretan de

manera activa en la bilis, en la forma de complejos conjugados que se hidrolizan en el

intestino.

Otros líquidos transcelulares, el cefalorraquídeo, el humor acuoso, la endolinfa y el líquido

sinovial.

Redistribución. El efecto de un fármaco termina por intervención de la

biotransformación y la excreción, pero también puede ser consecuencia de la

redistribución.

Transferencia de fármacos por la placenta. La posible transferencia a través de la

placenta es importante, algunos pueden causar anomalías congénitas. Si se dan

inmediatamente antes de la expulsión del producto pueden tener efectos adversos en el

neonato. Los fármacos cruzan la placenta por difusión simple. Los liposolubles y no

ionizados penetran fácilmente en la sangre del feto desde la circulación de la gestante. La

penetración es mínima en medicamentos con alto grado de disociación o con escasa

liposolobilidad. El feto esta expuesto a todos los fármacos que la madre recibe.

BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS FÁRMACOS

Las características lipófilas facilitan el paso de los medicamentos por las membranas

biológicas y el acceso al sitio de acción, obstaculizan su eliminación del organismo. La

excreción del fármaco intacto a través de los riñones interviene muy poco, son resorbidos

en gran medida por las membranas tubulares. La biotransformación resulta esencial para

que cese su actividad biológica y sean eliminados del cuerpo. Genera metabolitos

inactivos más polares, que se excretan fácilmente al exterior. Se producen metabolitos

con potente actividad biológica o con propiedades toxicas.

Biotransformación de fase I y fase II. Las reacciones de biotransformación se clasifican

según sean de funcionalización (fase I) o de biosíntesis (fase II). Las primeras introducen

un grupo funcional del fármaco original. Culminan en la perdida de la actividad

farmacológica. En casos raros, el metabolismo conlleva alteraciones de la actividad

farmacológica. Los pro-fármacos son compuestos farmacológicamente inactivos que se

sintetizan con el objeto de hacer llegar la máxima cantidad del producto activo a su sitio

de acción. Estas sustancias inactivas son transformadas rápidamente en metabolitos

biológicamente activos, por hidrólisis de un enlace éster o amida. Si no se excretan con

rapidez por la orina, los productos de fase I pueden combinarse con compuestos

endógenos y así formar un conjugado muy hidrosoluble.

Las reacciones de conjugación de fase II culminan en formación de enlace covalente entre

un grupo funcional en el compuesto original, y ácido glucurónico, sulfato, glutatión,

aminoácidos o acetato; estos conjugados fuertemente polares cuelen ser inactivos y se

excretan con rapidez en orina y heces. Ejemplo metabolito glucorónido de morfina.

Sitio de biotransformación. Por lo común, la conversión metabólica de los fármacos es

tarea de enzimas. Están en el hígado. Otros órganos con notable capacidad metabólica

son riñones, vías gastrointestinales, piel y pulmones. Después de la administración

extraparenteral, parte importante de la dosis puede ser inactivada por mecanismos

metabólicos en el hígado o los intestinos, antes de llegar a la circulación general; pueden

efectuarse biotransformaciones medicamentosas en mitocondrias, cubierta nuclear y

membrana plasmática. Los sistemas enzimáticos que intervienen en las reacciones de

fase I están situados mas bien en el retículo endoplásmico, los de enzimas que intervienen

en la conjugación (fase II) son mas bien citosólicos.

Sistemas de monooxigenasa del citocromo P450. La familia de enzimas del citocromo

P450 constituye el principal catalizador de las reacciones de biotransformación de

medicamentos. Citocromico P450 se ha encargado del metabolismo de sustancias

ambientales, toxinas en alimentos, y fármacos. La enzima cataliza muy diversas

reacciones de oxidación y reducción. Las enzimas del citocromo P450 son proteínas de

membrana con hemo localizadas en el retículo endoplásmatico liso de innumerables

tejidos; están en estrecha relación con una segunda proteína de membrana, la reductasa

de NADPH-citocromo P450, a una razón de 10 moléculas de citocromo P450 por una de

reductasa.

Las reacciones oxidativas catalizadas por el sistema de monooxigenasa microsómica

necesitan de la hemoproteína citocromo P450, de la reductasa de NADPH-citocromo

P450, de NADPH y de oxigeno molecular. La reductasa de citocromo P450 acepta un

electrón de NADPH, que a la vez reduce el complejo oxidado de citocromo P450-

xenobiótico. El complejo citocromo P450-sustrato reducido (Fe2+) reacciona con oxigeno

molecular y un segundo electrón de NADPH donde a través de la misma reductasa de

flavo proteína, para formar una especie de oxigeno activado. Fases finales se liberan un

átomo de oxigeno en forma de agua, y otro se transfiere al sustrato. Una vez liberado el

sustrato sometido a oxidación, la enzima oxidada (citocromo P450) se regenera. Las

biotransformaciones oxidativas catalizadas por las monoooxigenasas de citrocromo P450

incluyen hidroxilación aromática y de cadena lateral, desalquilación de N, O y S, oxidación

de N, sulfoxidación, hidroxilación de N, desaminación, deshalogenación y

desulfuración. También catálisis de reacciones reductivas, por lo común en un medio con

baja tensión de oxigeno. La única característica estructural común es su gran

liposolubilidad.

Principales reacciones de biotransformación de fármacos

I. Reacciones oxidativas Ejemplos

N-Desalquilación Imipramina, diazepam, codeína,

Eritromicina, morfina, teofilina,

Tamoxifeno

O-Desalquilación Codeína, indometacina,

Dextrometorfán

Hidroxilación alifática Tolbutamida, ibuprofeno,

Pentobarbital, meprobamato,

Ciclosporina, midazolam

Hidroxilación aromática Fernilhidantoína, fenobarbital,

Propranolol, fenilbutazona,

Etinilestradiol

N-oxidación Clorfeniramina, dapsona

Guanetidina, quinidina,

Acetaminofén

S-Oxidación Cimetidina, clorpromazina,

Tioridazina

Desaminación Diazepam, anfetamina

II. Reacciones de Hidrólisis Ejemplos

Procaína, aspirina, clofibrato

Lidocaína, procainamida,

Indometacina

III. Reacciones conjugación Ejemplos

Glucuronidación Acetaminofén, morfina, diazepam

Sulfación Acetaminofén, esteroides,

Metildopa

Acetilación Sulfonamida, isoniazida

Dapsona, clonazepam

En seres humanos se han identificado 12 familias del gen citocromo P450. La clasificación

se basa en la similitud de “secuencias” de proteínas individuales. Tiene una identidad que

incluye mas de 40% de los aminoácidos. Una familia particular del citrocromo P450 suele

subdividirse en subfamilias. Las familias 1, 2 y 3 del citrocromo P450 (CYP1, CYP2 y CYP3)

codifican las enzimas que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones

medicamentosas, los productos génicos de las demás familias del citrocromo son

importantes en el metabolismo de compuestos endógenos, esteroides y ácidos grasos.

Enzimas hidrolíticas. Se han identificado diversas esterasas y amidasas inespecíficas

en el retículo endoplásmico de hígado, intestino y otros tejidos. Los grupos alcohol y

amina que quedan libres después de la hidrólisis de esteres de amidas constituyen

sustratos idóneos para reacciones de conjugación. En el retículo endoplásmico de casi

todos los tejidos se detecta la hidrolasa de epóxido microsómica, cerca citocromo

P450. Suele considerarse como enzima de desintoxicación, porque hidroliza arenóxidos

fuertemente reactivos generados de oxidación, hasta metabolitos inactivos hidrosolubles.

Reacciones de conjugación. Las características de conjugación de fase II es la

necesidad que estas tienen de energía, la glucuronidación es la reacción de conjugación

más importante. La mayor hidrosolubilidad de los conjugados con glucorónido estimula y

facilita su eliminación por la orina o la bilis. Otras reacciones de conjugación importante

de los grupos hidroxilo es la sulfación. Las sulfotransferasas citosólicas catalizan la

transferencia del azufre inorgánico proveniente de la molécula donante activada 31-

fosfoadenosina-51fosfosulfato, al grupo hidroxilo en fenoles y alcoholes

alifáticos. Culminan en la formación de conjugados de sulfato fenólico. Casi todos los

conjugados con fármacos, los metabolitos acetilados suelen ser menos hidrosolubles que

el fármaco original, propiedad que prolonga su eliminación hacia el exterior. La

conjugación de metabolitos electrófilos de xenobióticos con el glutatión (tripéptido)

representa una vía de desintoxicación importante para fármacos y carcinógenos.

Factores que modifican la biotransformación de los fármacos. En la regulación de las

reacciones de biotransformación de los fármacos intervienen factores genéticos,

ambientales y fisiológicos. Los más importantes son polimorficos regidos por

mecanismos genéticos, en las oxidaciones y conjugaciones; la exposición a contaminantes

ambientales y sustancias químicas industriales, enfermedades, estado general y edad,

estos factores explican la menor eficacia, la mayor duración de los efectos farmacológicos

y la intensificación de la toxicidad de los fármacos.

Inducción. La inducción de la enzima hace que aumente la tasa de biotransformación

y disminuya correspondientemente la disponibilidad o actividad del fármaco original. En

el caso de productos que sé metabolizan hasta una especie reactiva, la inducción puede

generar mayor toxicidad. Ejemplo de autoinducción lo ofrece el anticonvulsivo

carbamazepina.

Los inductores muestran especificidad por una familia particular de citocromo P450, a

pesar de que, sustancias con estructuras químicas diferentes pueden tener efectos

similares. Ejemplo, la exposición a hidrocarburos aromáticos policíclicos en

contaminantes industriales, humo de cigarrillos y carnes asadas al carbón induce en forma

extraordinaria la actividad de familia CPYIA en el hígado y fuera de él. Los inductores de

otras enzimas de citocromo P450 incluyen los glucocorticoides y anticonvulsivos.

Inhibición. La inhibición de las enzimas de biotransformación ocasiona mayores

niveles del fármaco original, prolongación de los efectos intrínsicos y una mayor incidencia

de intoxicaciones medicamentosas. La competencia entre dos o más fármacos por la

unión al sitio activo de la misma enzima puede disminuir el metabolismo de uno de dichos

agentes. La cimetidina y el ketoconazol inhiben el metabolismo oxidativo al formar un

complejo fuertemente unido, con el hierro del hemo del citocromo P450. Antibióticos

macrólidos, como la eritromicina y la trolendomicina, un metabolito de dichos

compuestos es la especie que se liga a hemo.

Polimorfismos genéticos. Uno de los factores que explican diferencias en

biotransformación son las genéticas en cuanto a la capacidad de cada persona para

metabolizar. Todas las deficiencias en la actividad metabolizante de los fármacos se

heredan con carácter recesivo autosómico.

Enfermedades. La función hepática deficiente de sujetos con hepatitis, hepatopatía

alcohólica, hígado adiposo, cirrosis biliar y hepatocarcinomas, puede culminar en

alteraciones en la biotransformación de fármacos. El grado de disminución de la

actividad de monooxigenasa del citocromo P450 y de la eliminación por el hígado es

proporcional a la gravedad del daño hepático. En individuos con disfunción hepática, la

disminución de la biotransformación de tolbutamida, diazepam y morfina se ha

relacionado con intensificación de las respuestas farmacológicas. La disminución del flujo

de sangre por el hígado, características de la insuficiencia cardiaca o bloqueo (-

adrenérgico, también afecta y disminuye la rapidez de biotransformación hepática. La

disminución del flujo de sangre por el hígado hace que se reduzcan la biotransformación y

la eliminación del fármaco original y prolonga su efecto. Ejemplos: lidocaína, propanolol,

verapamil y amitriptilina.

Edad y sexo. Los neonatos tienen la capacidad de catalizar de manera eficaz casi todas

las reacciones de biotransformación de fase I, si bien lo hacen con mayor lentitud que los

adultos. En recién nacidos, una disminución notable de la glucuronidación de bilirrubina

constituye a la hiperbilirrubinemia que a veces se observa. Los sistemas enzimáticos de

fase I y II comienzan a madurar poco a poco después de las primeras dos semanas de vida.

Las disminuciones en la masa, la actividad enzimática y el riego sanguíneo del hígado que

trae consigo el envejecimiento, la capacidad metabólica global de este órgano es menor

en el anciano. La enorme variación interindividual en cuanto a cambios determinados por

la edad y alteraciones en la función de los órganos. En la biotransformación hepática y

otras vías metabólicas, al parecer, no se alteran en grado extraordinario por la edad.

Interacciones metabólicas de los fármacos. La administración simultanea de dos o

más medicamentos suele ocasionar cambios en la eliminación de uno de ellos. Las

interacciones medicamentosas pueden alterar procesos como la absorción, la unión a

proteínas y la excreción por orina, el efecto biotransformación es él más intenso. Las

interacciones medicamentosas originadas en el metabolismo dependen del metabolismo

de fase I. Medicamentos metabolizados por una misma enzima interactúan en forma

competitiva por unirse a un sitio de ella, lo que aminora la rapidez del metabolismo.

La administración conjunta de ácido valproico y carbamazepina genera incremento de las

concentraciones plasmáticas del metabolismo farmacológicamente activo de esta ultima,

carbamazepina, surgen también signos de neurotoxicosis. La interacción de ácido

valproico y carbamazepina disminuye la eliminación de carbamazepina.

Las interacciones ínter medicamentosas también surgen cuando un fármaco induce el

metabolismo de otro. Se reconoce a los barbitúricos como inductores del metabolismo

de cloropromazina, doxorrubicina, estradiol y fenilhidantoína. La rifampicina es un

inductor potente de CYP3A4 de intestino e hígado, y ha ocasionado incrementos notables

en la eliminación de corticosteroides, ciclosporina, anticonceptivos orales, quinidina,

diazepam, warfarina y digoxina.

EXCRECIÓN (ELIMINACIÓN) DE FÁRMACOS

Los medicamentos se eliminan del organismo, ya sea inalterados o en la forma de

metabolitos. Los órganos de excreción, excluidos los pulmones, eliminan con mayor

eficacia compuestos polares que sustancias de gran liposolubilidad. Los fármacos

liposolubles no se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en compuestos más

polares.

Los riñones son los órganos más importantes para la eliminación de fármacos y sus

metabolitos. Las sustancias excretadas en haces son, fármacos que no se absorbieron por

la vía oral o metabolitos excretados en la bilis, que no se resorbieron en las vías

gastrointestinales. La excreción a través de la leche materna es importante, no por las

cantidades eliminadas, sino porque los productos excretados son fuerte potencial de

efectos farmacológicos indeseables en el lactante. La excreción pulmonar es importante

por la eliminación de gases y vapores anestésicos.

Excreción renal. La excreción de fármacos y sus metabolitos por la orina comprende tres

procesos: Filtración glomerular, secreción tubular activa, y resorción tubular pasiva.

La cantidad del fármaco que llega al interior del túbulo por filtración depende de unión

fraccionaria a proteínas plasmáticas y de su filtración glomerular. En el túbulo renal

proximal se agregan al filtrado glomerular aniones y cationes orgánicos. Muchos ácidos

orgánicos (penicilina) y metabolitos (glucorónidos) son transportados por el sistema que

secreta sustancias naturales, como el ácido úrico; las bases orgánicas, como el

tertaetilamonio, son transportadas por otro sistema que secreta colina, histamina y otros

alcalinos endógenos. Los sistemas de portador son poco selectivos y establecen

competencia por el transporte de iónes orgánicos. Ambos sistemas son también

bidreccionales, se secretan y reabsorben de manera activa. El transporte de casi todos

los iónes exógenos es predominantemente secretor. Ejemplo del trasporte bidireccional

de un ácido orgánico endógeno por los túbulos, se encuentra en el ácido úrico.

En las porciones proximales y dístales de los túbulos, las formas no ionizadas de ácido y

bases débiles experimentan resorción pasiva. Las células de los túbulos menos

permeables a las formas ionizadas de electrolitos débiles, la resorción depende del pH. Si

la orina tubular se torna más alcalina, se excretan con mayor rapidez los ácidos débiles,

porque están mas ionizados y disminuye la resorción pasiva. Cuando la orina tubular se

vuelve mas ácida, disminuye la excreción de los ácidos débiles. La alcalinización y la

acidificación de la orina ejercen efectos contrarios en la excreción de bases débiles. En el

tratamiento de intoxicaciones medicamentosas, puede acelerarse mediante la

alcalinización o acidificación de la orina. La alteración del pH urinario que ocasiona un

cambio notable en la eliminación depende del grado y persistencia del cambio de pH. El

efecto alcanza su máxima expresión en el caso de ácidos y bases débiles, con cifras de pKa

con limites del pH urinario (5 a 8) La alcalinización ocasiona un incremento de cuatro a

seis tantos en la excreción de un ácido fuerte, como salicílico, cuando el pH urinario

cambia de 6.4 a 8.0.

Excreción por bilis y heces. Muchos metabolitos que se forman en el hígado son

excretados en el tubo digestivo y la bilis. Pueden eliminarse por las heces, pero con

mayor frecuencia se resorben para ser excretados al final por la orina. Los aniones

orgánicos, como glucurónidos y cationes orgánicos, son transportados de manera activa

por la bilis. Ninguno de ambos sistemas es selectivo. Los esteroides y sustancias

similares son llevados a la bilis. La eficacia del hígado como órgano de excreción de

conjugados de glucurónido se ve limitada por la hidrólisis después que la bilis se mezcla

con el contenido del yeyuno-ileon, y que el fármaco original se resorbe en el intestino,

para ser excretado al final por los riñones.

Excreción por otras vías. La excreción de fármacos por el sudor, la saliva y las lágrimas es

poco importante en términos cuantitativos. Dependen de la difusión, forma no ionizada

liposoluble por las células epiteliales de glándulas, y del pH. Los medicamentos

excretados por la saliva penetran en la boca y terminan por ser deglutidos. Compuestos

no electrólitos, como el etanol y la urea, llegan fácilmente a la leche materna, alcanzan

igual concentración que en el plasma, independientemente del pH de la leche.

La excreción por cabellos y piel es desdeñable, desde el punto de vista cuantitativo, para

la detención de metales tóxicos en dichos tejidos tiene importancia en medicina forense.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Una hipótesis que existe una relación entre la respuesta farmacológica o toxica a un

medicamento, y la concentración medible del mismo (sangre). La concentración del

fármaco en la circulación general guardaría relación con la concentración que muestra en

sus sitios de acción. Las manifestaciones farmacológicas consisten en el efecto clínico

buscado, un efecto toxico o, en fenómenos consecutivos que no guarda relación ni con la

eficacia ni con la toxicidad. La farmacocinética clínica tiene por objeto esclarecer la

relación más cuantitativa entre dosis y efecto, y el marco de referencia en que es posible

interpretar las cuantificaciones de las concentraciones del fármaco en los líquidos

biológicos. La importancia en la atención clínica depende de la mayor eficacia que pueda

alcanzarse, cuando se escogen y modifican los regímenes posológicos.

Él calculo de la dosis apropiada para cada individuo depende de diversas variables

fisiológicas y fisiopatológicas. Los tres más importantes son: depuración o eliminación,

que es la expresión de la capacidad del organismo para eliminar el fármaco; volumen de

distribución, que mide el espacio disponible en el cuerpo para contener el fármaco, y

biodisponibilidad, referente a la reacción del medicamento que se absorbe como tal en la

circulación general. De menor importancia son las tasas (velocidad) de disponibilidad y

distribución del agente.

Depuración

El clínico intenta conservar concentraciones de equilibrio dinámico del fármaco dentro de

limites terapéuticos predeterminados. Si se supone que existe biodisponibilidad

completa, el equilibrio dinámico se lograra cuando la tasa de eliminación sea igual a la de

administración del fármaco.

El concepto de depuración es de enorme importancia porque la que corresponde a un

fármaco suele ser constante en muy diversas concentraciones de uso clínico. Los

sistemas de eliminación de fármacos no están saturados y la rapidez absoluta de

eliminación esta en función directa de la concentración del fármaco en plasma.

La eliminación no señala la cantidad de fármaco que se extrae o depura, sino el volumen

de liquido biológico, como la sangre o el plasma, que tendría que estar libre del fármaco

para poder explicar la eliminación. La depuración se expresa en volumen por unidad de

tiempo. Depuración de la sangre (CLb), la del plasma (CLp).

Depuración por el hígado. Medicamentos que son eliminados por el hígado,

biotransformación, excreción o ambas, del producto intacto en la bilis. En este caso, será

pequeña la concentración del medicamento en la sangre que salga del hígado, la razón de

extracción se acercara a la unidad, y depuración del fármaco de la sangre tendrá como

elemento limitante el flujo de este liquido por el hígado. Los fármacos que son

eliminados eficazmente por esta visera (cuya tasa de depuración excede de 6 ml/min-

1/kg-1, como la clorpromazina, el diltiazem, impiramina, lidocaína, morfina y el

propanolol) muestran restricción en su tasa de eliminación, por la rapidez con que son

transportados por la sangre a los sitios de eliminación presentes en el hígado.

La inducción enzimática o las hepatopatías pueden cambiar la tasa de metabolismo de un

fármaco en el sistema aislado de las enzimas microsomicas hepáticas, pero no modificar la

depuración en el organismo.

Depuración por los riñones. La depuración de un fármaco por los riñones culmina en su

aparición sin modificaciones en la orina; los cambios en farmacocinéticas de los

medicamentos causados por nefropatía. Es necesario considerar las complicaciones que

derivan de la filtración, la secreción activa y la resorción. La velocidad de filtración de un

medicamento depende del volumen de liquido filtrado por el glomérulo y la concentración

libre del fármaco en plasma, dado que no se filtra el que esta ligado a proteínas.

Distribución

Volumen de distribución. El segundo parámetro fundamental que resulta útil para

entender los procesos de eliminación de un fármaco es el volumen. El volumen de

distribución (V) relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con la concentración

que presenta (C) en la sangre o el plasma, según él liquido que se mida. No

necesariamente se refiere a un volumen fisiológico, sino al volumen de liquido que se

requeriría para contener todo el fármaco en el cuerpo a las mismas concentraciones en

que este presente en la sangre o el plasma.

El volumen plasmático en varón de 70 kg es de 3 L; el sanguíneo, de unos 5.5 L; el volumen

de liquido extracelular (fuera del plasma) es de 12 L, y el del agua corporal en el plasma

total, de unos 42 litros.

El volumen de distribución puede variar ampliamente con pKa del fármaco, el grado de

unión a las proteínas plasmáticas, el coeficiente de partición del fármaco en grasa, el

grado de unión a otros tejidos, y otros factores. El volumen de distribución cambia en

función de la edad, el sexo del individuo, las enfermedades, y la composición corporal.

Para describir la distribución de los medicamentos suelen utilizarse algunos términos

volumétricos.

Vida media

La vida media (periodo de semieliminación, semivida, t() es el tiempo que necesita la

concentración plasmática o la cantidad del fármaco en el cuerpo para disminuir a la

mitad. La vida media puede calcularse fácilmente y utilizarse para la dosificación del

medicamento.

La vida media es un parámetro derivado que cambia en función de la depuración y del

volumen de distribución.

La depuración es la medida de la capacidad que tiene el organismo para eliminar el

fármaco. Sin embargo, los órganos de eliminación solo captan y expulsan de la sangre o

el plasma sustancias con las que entran en contacto directo. Al disminuir la capacidad de

depuración, por algún proceso patológico, cabría esperar que aumentara la vida media del

fármaco. Esta relación reciproca es exacta solo cuando la enfermedad no modifica el

volumen de distribución. Ejemplo, la vida media del diazepam aumenta conforme lo hace

la edad del individuo, sin embargo, lo que cambia en la función de la edad no es la

depuración, sino el volumen de distribución. De igual modo, los cambios en la unión del

fármaco a proteínas pueden alterar su depuración y también su volumen de

distribución. Ejemplo, la vida media de la tolbutamida es menor en sujetos con hepatitis

viral aguda, la enfermedad modifica la unión a proteínas en plasma y tejidos, de tal

manera que, en vez de que cambie el volumen de distribución, la depuración total

aumenta, porque existen mayores concentraciones del fármaco libre.

La vida media señala el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio dinámico

después de iniciar el régimen de dosificación, (ejemplo cuatro vidas medias para llegar

aproximadamente a 94%), así como del tiempo necesario para que el fármaco sea

eliminado del cuerpo; además, es una manera de calcular el intervalo adecuado entre una

dosis y otra.

Equilibrio dinámico. Se alcanzará una concentración de equilibrio dinámico si el fármaco

se administra a un ritmo constante. La eliminación igualará el índice de actividad o

disponibilidad del fármaco. Durante cada intervalo entre una y otra dosis la

concentración del producto aumenta y disminuye. (Fig. 1-3)

Biodisponibilidad. Es la cantidad del fármaco que llega a la circulación se expresa como

fracción de la dosis variable. Todo depende de causas de absorción incompleta, si el

medicamento es metabolizado en hígado o excretado en la bilis, si parte es absorbido en

vías gastrointestinales terminará por inactivarse por hígado antes de llegar a la circulación

general y se distribuya a sus sitios de acción.

Velocidad de absorción. La velocidad de absorción de un fármaco no influye en la

concentración promedio en equilibrio dinámico en que esta el plasma, pero influye en la

farmacoterapia. Si se absorbe el fármaco con rapidez (vía intravenosa rápida) y tiene un

volumen central pequeño. La concentración del fármaco será grande al principio, después

disminuirá a medida que se diluya, hasta alcanzar su volumen final. Si el mismo fármaco

se absorbe con mayor lentitud (goteo lento) se distribuirá durante el lapso de su

administración, y las concentraciones máximas serán menores y surgirán mas tarde. Un

fármaco puede producir efectos deseables e indeseables en diferentes sitios del

organismo, y la distribución en esos sitios quizá no sea la misma.

Equilibrio dinámico

c 2 – ( Se alcanza después de unas 4 vidas medias

o ( Tiempo para alcanzarlo, independiente de la

n dosificación

c -

e

n

t 1 -

r Concentraciones en equilibrio dinámico

a (Proporcionales al intervalo dosis-dosificación

c - (Proporcional a f/CL

i Fluctuaciones

o (Proporcionales al intervalo dosis / vida media

n 0 ( ( ( ( ( (

0 1 2 3 4 5

TIEMPO (múltiplos de la vida media de eliminación)

Figura 1-3

Diseño y optimación de los regímenes de dosificación.

Al emprender la administración de un fármaco durante un periodo prolongado, hay que

plantearse preguntas de farmacodinámica: ¿Que grado del efecto del fármaco es deseable

y alcanzable? Si puede medirse con facilidad algún efecto del medicamento (como seria

la presión arterial) surgen problemas cuantitativos, como la frecuencia con que debe

cambiarse la dosificación, y el grado de estas modificaciones; ejemplo, no cambiar la

dosificación mas de 50%, ni con una frecuencia que exceda de cada 3 o 4 vidas medias).

Concentración deseada. En algunos casos es difícil medir los efectos del fármaco (o este

se administra con fines profilácticos), hay el peligro latente de toxicidad e ineficacia, o el

índice terapéutico es muy estrecho. Hay que ajustar con cuidado las dosis, y adoptar

estrategias de concentración deseada. Se escoge una concentración deseada de

equilibrio dinámico en plasma y se calcula una dosis que a juicio del operador lograra

dicho objetivo. Mas tarde se miden las concentraciones si es necesario.

Para llevar a la practica la estrategia de la concentración deseada es importante definir el

objetivo terapéutico, lo que suele denominarse margen terapéutico.

Dosis de sostén (dosis de mantenimiento). En seres humanos casi siempre se administran

en una serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenoso continuo, para

conservar una concentración equilibrada y estable en plasma dentro de un margen

terapéutico particular. El objetivo es calcular la dosis adecuada de sostén. Para

conservar la concentración deseada o de equilibrio dinámico, se ajusta el ritmo de

administración de modo que la velocidad de ingreso sea igual a la de egreso o pérdida.

Dosis de saturación. La dosis de saturación inicial, o “dosis de carga”, es una dosis o una

serie de ellas que pueden administrarse al comienzo del tratamiento con el fin de alcanzar

pronto la concentración deseada. El empleo de dosis de saturación tiene desventajas, se

corre el riesgo de exponer de improviso a una concentración toxica a un sujeto.

Individualización de las dosis. Para planear un régimen posológico el clínico debe conocer

elementos como CL= depuración o eliminación, Vss= equilibrio dinámico, F=

biodisponibilidad de la dosis y vida media, y tener idea de las tasas (velocidad) de

absorción y distribución del fármaco. Es importante juzgar que variaciones de dichos

parámetros podrían esperarse en un paciente particular.

CAPITULO 2

FARMACODINAMIA

La farmacodinamia, se define como el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de

los fármacos y sus mecanismos de acción. El análisis de la acción medicamentosa busca

definir las interacciones químicas o físicas entre el medicamento y la célula “blanco” e

identificar la sucesión o secuencia completa y amplitud de acciones de cada agente. Para

el empleo terapéutico racional de cada fármaco, y para la formulación de nuevos y

mejores agentes terapéuticos.

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS

Los efectos de casi todos los fármacos son consecuencia de su interacción con

componentes macromoleculares del organismo; modifican la función del componente y

con ello inician los cambios bioquímicos y fisiológicos que caracterizan la respuesta o

reacción al fármaco. Él termino receptor componente del organismo con el cual se

supone interactúa el agente químico.

El receptor de un fármaco puede ser cualquier componente macromolecular funcional del

organismo. El medicamento es capaz de modificar la velocidad con que ocurre cualquier

función corporal, y otra, que no genera efectos, sino modula funciones.

Receptores de fármacos

Desde el punto de vista cuantitativo, las proteínas constituyen la clase más importante de

receptores de fármacos. Ejemplo, los receptores de hormonas, factores de crecimiento y

neurotransmisores, las enzimas de vías metabólicas o reguladoras cruciales (como

dihidrofolato reductasa, la acetilcolinesterasa); las proteínas que intervienen en procesos

de transporte (como Na+, K+-ATPasa), o las que desempeñan funciones estructurales

(como la tubulina). También propiedades de unión especificas de otros constituyentes

celulares; los ácidos nucleicos son receptores importantes, en particular de los

quimioterápicos antineoplasicos.

Un grupo importante de receptores de fármacos son las proteínas que normalmente

actúan como receptores de ligando reguladores endógenos (ejemplo hormonas,

neurotransmisores), están especializados para identificar o reconocer y reaccionar a

moléculas especiales de señalización con gran selectividad. Los fármacos que se ligan a

receptores fisiológicos o remedan los efectos de los compuestos reguladores endógenos

reciben el nombre de agonistas. Otros se ligan a los receptores, pero no simulan la unión

del agonista endógeno sino que la interfieren, por si mismos carecen de actividad

reguladora intrínseca, pero ejercen su efecto al inhibir la acción de un agonista (ejemplo,

estableciendo competencia por los sitios de unión del agonista) reciben el nombre de

antagonistas.

Los agentes que son parcialmente eficaces como agonistas reciben el nombre de agonistas

parciales, y los que estabilizan al receptor y lo protegen de cambios independientes del

agonista se denominan antagonistas negativos o agonistas inversos.

La unión de los fármacos con los receptores comprende todos los tipos conocidos de

interacciones: iónica, por uniones de hidrógeno, hidrófobas, por fuerza de Van Der Waals

y covalentes. Si la unión es covalente, a menudo, se prolonga la acción del

medicamento. Las interacciones no covalentes de alta afinidad son, en esencia,

irreversibles.

Sitios de acción de los medicamentos en las células. El sitio y el grado de acción de un

medicamento dependen de la localización y capacidad funcional de los receptores

específicos con los que debe interactuar, y de la concentración o cantidad del fármaco que

se presenta al receptor.

Si un producto actúa en un receptor cuyas funciones son comunes a la generalidad de las

células, sus efectos serán amplios y generales. Si tiene una función de máxima

importancia, vital, será muy difícil o peligroso utilizar el medicamento. Dicho producto

puede tener importancia clínica. Los glucósidos digitálicos en tratamiento de la

insuficiencia cardiaca, son inhibidores potentes de un proceso de transporte iónico de

importancia vital para casi todas las células. En su forma original y sin control, causarían

una intoxicación generalizada y su margen de inocuidad o seguridad seria pequeño.

Si un fármaco interactúa con receptores selectivo con unos cuantos tipos de células

diferenciadas, sus efectos serán más específicos. El fármaco ideal debe producir su

efecto terapéutico por una acción. De este modo se llevarían al mínimo los efectos

adversos, aunque quizá no sus efectos tóxicos. Si la función diferenciada fuera de

máxima importancia, o vital, este tipo de medicamentos seria muy peligroso. Agentes

químicos más letales, como la toxina botulínica muestra dicha especificidad y

características tóxicas.

Receptores de moléculas reguladoras fisiológicas

Él termino receptor se ha aplicado para cualquier macromolécula celular la cual se liga un

fármaco para iniciar sus efectos. Receptores importantes de medicamentos están las

proteínas celulares, cuya función es servir de receptores de ligandos endógenos

corrientes, en particular hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y

autacoides. La función de tales receptores fisiológicos consiste en unión al ligando

apropiado, y la consecuente propagación de su señal reguladora en la célula blanco.

Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus

objetivos celulares, o pueden ser transmitidas a blancos celulares por moléculas

intermediarias, que son los transductores. Se conoce como sistema de receptor-efecto o

vía de transducción de señales al conjunto de receptor. Tal vez ni la proteína efectora

será el componente celular final, sino que puede liberar otra molécula, por lo común un

metabolito o un ion también denominado segundo mensajero.

Los receptores actúan como integradores de información extracelular, porque coordinan

señales de múltiples ligandos, tanto entre sí como con las actividades metabólicas de la

célula.

Una propiedad de los receptores fisiológicos, es que actúan por mecanismos catalíticos y,

por tanto, son amplificadores de señales bioquímicas. Resulta evidente cuando uno de

estos es una enzima.

Receptores como enzimas: Proteincinasas receptoras. Los receptores de hormonas

peptídicas que regulan el crecimiento, la diferenciación y el desarrollo suelen ser

proteincinasas de “proteínas blanco” pueden ser enzimas y proteínas reguladoras, y la

fosforilación puede alterar sus proteínas reguladoras o efectores. Receptores que son

proteincinasas de tirosina están los específicos de insulina, factor de crecimiento

epidérmico, factor de crecimiento derivado de plaquetas y algunas linfocinas.

Canales (conductos) iónicos. Los receptores de varios neurotransmisores forman canales

regulados por agonistas y con selectividad iónica en la membrana plasmática, que se ha

denominado conductos o “canales” iónicos, para la entrada de ligandos que emiten sus

señales al modificar el potencial de membrana celular o la composición iónica, incluye el

receptor colinérgico nicotínico; El de GABAA para ácido (-aminobutírico y los receptores

de glutamato, aspartato y glicina.

Receptores acoplados a proteína G. Receptores en membrana plasmática regulan

diferentes proteínas efectoras por mediación de un grupo de proteínas ligadas a GTP, las

llamadas proteínas G. Los receptores de aminas biógenas, los eicosanoides y muchas

hormonas peptídicas utilizan receptores acoplados a proteínas G.

Las proteínas G se ligan a la faz interior de la membrana plasmática; son moléculas

heterotriméricas (subunidades (, ( y (), y su clasificación se basa en la identidad de sus

diferentes subunidades (.

Factores de transcripción. Los receptores de hormonas esteroides, hormonas tiroidea,

vitamina D y los retinoides son proteínas ligadoras de DNA soluble que regulan la

transcripción de genes específicos. Son integrantes de una familia que pueden ser

regulados a su vez por fosforilación, por “asociación” con otros factores proteínicos.

Segundos mensajeros citoplásmico. Las señales fisiológicas también se integran dentro

de la célula, como resultado de interacciones entre vías de segundos mensajeros. Los

segundos mensajeros influyen directamente entre sí, por alteración de sus metabolismos

y, de manera indirecta, al compartir blancos intracelulares; permite a las células

reaccionar a agonistas, solo o en combinación con un conjunto integrado de segundos

mensajeros y respuestas citoplásmicas.

Regulación de receptores

Los receptores, a mas de iniciar la regulación de las funciones fisiológicas y bioquímicas,

en si mismos están sometidos a muchos mecanismos de control homeostático y de

regulación. Ejemplo, la estimulación in-interrumpida de células por agonistas suele

culminar en un estado de desensibilización (estado refractario o de regulación

sustractiva), de modo que disminuye el efecto que surge con la exposición continua a la

misma concentración. (Fig. 2-1) Ejemplo respuestas atenuadas al empleo repetido de

agonistas (-adrenérgicos, como los broncodilatadores para el tratamiento del asma.

A respuesta inicial desensibilización recuperación

Agonista Agonista Agonista

B desensibilización agonista en: C desensibilización

homóloga heteróloga

receptor B Agonista en:

receptor A o B

receptor A

reaplicar el reaplic

Agonista agonista al agonista agonista

en el receptor A receptor A o B en el receptor A en receptor

A o B

Figura 2-1

Son varios los mecanismos que explicarían la desensibilización. En algunos casos se

atenúa solamente la señal proveniente del receptor estimulado “desensibilización

homologa”, el cual puede entrañar la modificación o su recolocación dentro de la

célula. La síntesis de receptores también esta sometida a regulación por

retroalimentación. Pueden perder eficacia receptores para hormonas diversas que

actúan en una sola vía de señalización, cuando uno de ellos recibe estimulación continua;

dicha desensibilización heteróloga puede ser consecuencia de modificación de cada

receptor por un mecanismo de retroalimentación común.

A menudo se observa hiperreactividad o supersensibilidad a agonistas de receptores

después de disminución duradera del grado de estimulación de receptores. Ejemplo,

administración duradera de antagonistas (-adrenérgicos, como el propanolol.

Enfermedades consecutivas a disfunción de los receptores. La variabilidad entre

individuos en las reacciones a los fármacos, se sabe que ciertas enfermedades que surgen

por disfunción de los receptores o de los sistemas receptores-efectores. La perdida de un

receptor en un sistema de señalización altamente especializado puede ocasionar un

trastorno fenotípico relativamente limitado como la deficiencia genética de receptor de

andrógeno en el síndrome de feminización testicular. Las deficiencias de sistemas de

señalización más amplios conllevan efectos más generales, como en la miastenia grave o

en algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente, que son consecuencia de la

depleción antiinmunitaria de los receptores colinérgicos nicotínico. La deficiencia

heterocigótica de proteína G, activa la adenilil ciclasa en todas las células, ocasiona

cuadros endocrinos múltiples.

La expresión de receptores, efectos o proteínas de acoplamiento aberrantes o ectópicos,

puede culminar en supersensibilidad, subsensibilidad u otras respuestas nocivas.

Clasificación de los receptores y efectos de los medicamentos

Los receptores de medicamentos se han identificado y clasificado mas bien conforme al

efecto y la potencia relativa de agonistas y antagonistas selectivos. Ejemplo, efectos de la

acetilcolina que son “remedados” por el alcaloide muscarina y son antagonizados de

manera selectiva por atropina, reciben el nombre de muscarínicos. Otros efectos de la

acetilcolina que son simulados por la nicotina y que no son antagonizados fácilmente por

la atropina, pero que de manera selectiva son bloqueados por otros agentes como la

tubocurarina, han recibido el nombre de nicotínico.

Importancia de los subtipos de receptores. Al ampliarse la diversidad y selectividad de los

fármacos se ha podido observar que existen múltiples subtipos de receptores.

Receptores colinérgicos nicotínico, se advierten diferencias en cuanto a sus propiedades

de unión a ligandos y las referentes a funciones, entre los receptores que están en los

ganglios del sistema nervioso autónomo y los que se localizan en la unión neuromuscular

somática. Antagonistas que actúan de modo preferente en los receptores nicotínico o en

los ganglios, pueden utilizarse para regular la presión arterial sin paralizar el músculo

estriado. La tubocurarina constituye el ejemplo contrario.

Los mecanismos de acción de algunos subtipos de receptores pueden ser muy semejantes,

y diferir solo en su cinética o su actividad reguladora, otros subtipos muestran diferencias

en sus actividades bioquímicas o de regulación celular; ejemplos receptores (1 y (2

adrenérgicos, y los receptores colinérgicos muscarínicos M1 y M2. Los cuatro subtipos de

receptores regulan proteínas G. Los subtipos de receptores permiten que un solo

agonista desencadene respuestas peculiares en células o tejidos.

Acciones de fármacos no mediadas por receptores

Si la definición de lo que son los receptores se restringiera a las macromoléculas, algunos

fármacos actúan por mecanismos que no entrañan su combinación con

receptores. Algunos fármacos interactúan de modo especifico con moléculas. Ejemplo la

neutralización terapéutica del ácido gástrico por medio de un antiácido alcalino. Otros

agentes actúan mas por sus efectos coligativos que por mecanismos químicos más

clásicos; dichos mecanismos se caracterizan porque no necesitan una estructura

química. Ejemplo, algunos compuestos atóxicos, como el manitol, pueden administrarse

en cantidades suficientes para incrementar la osmolaridad de varios líquidos corporales, y

con ello producir cambios adecuados en la distribución de agua. Este efecto puede

aprovecharse para estimular la diuresis, la catarsis, la expansión de volumen circulante en

el comportamiento vascular, o la disminución del edema cerebral.

CUANTIFICACION DE LAS INTERACCIONES FÁRMACO-RECEPTOR Y LA RESPUESTA

PRODUCIDA

Un fármaco agonista interactúa de modo reversible con su receptor, que el efecto

resultante es proporcional al numero de receptores ocupados y que surge un efecto

máximo cuando están ocupados todos ellos.

La potencia, es la dependencia que muestra el efecto receptor de su concentración. (Fig.

2-2)

Los antagonistas se unen al receptor del mecanismo efector para inhibir la acción de un

agonista, no desencadenan por sí mismos efectos algunos. Si la inhibición puede

vencerse mediante incrementos de la concentración del agonista, se lograra el mismo

efecto máximo, en cuyo caso se dice que el antagonista es competitivo o “superable”.

% de efecto máximo

100

A B

50

EC50 EC50

0

(Agonista) log (agonista)

ocupación de

100 respuesta receptores

C L N D

M

50

EC50 EC50

0

Log (agonista) log (agonista)

Figura 2-2

La figura 2-2, A es la fracción de los receptores ocupados por el fármaco es igual a esta

reacción expresada por hipérbola rectangular simple.

La figura 2-2, B se puede registrar magnitud del efecto contra log (se expresa gráficamente

diversas concentraciones de fármacos y puede compararse la potencia de diferentes

medicamentos) se expresa con curva sigmoide efecto-log dosis.

La figura 2-2, C permite hacer comparaciones entre potencia y eficacia relativa de los

agonistas.

La figura 2-2, D si hay relación lineal entre la ocupación de receptores y respuestas al

fármaco. La concentración que un medicamento alcanza la mitad de su eficacia máxima

es decir CE50 seria igual a su Kp.

Un antagonista no competitivo evita que el agonista, en cualquier concentración,

produzca un efecto máximo en un receptor particular, esto quizá se deba a la interacción

irreversible del agonista en cualquier sitio para evitar la unión del agonista o a la

interacción reversible o irreversible con un componente del sistema.

Los antagonistas pueden clasificarse como de acción reversible o irreversible, agonista

parcial, antagonistas negativos o inversos.

CAPITULO 3

PRINCIPIOS DE TERAPÉUTICA

LA TERAPÉUTICA COMO CIENCIA

Hace mas de 100 años, Claude Bernard formalizo los criterios en medicina experimental,

los aspectos diagnósticos de la medicina se abordan con un criterio científico cada vez más

complejo, las decisiones terapéuticas suelen basarse en impresiones y tradiciones. En los

últimos 30 años se han definido los principios de experimentación en seres humanos, y las

técnicas de las intervenciones terapéuticas han progresado hasta el punto en que hoy se

considera absolutamente falto de ética el arte de la terapéutica, a cualquier paciente que

de manera directa (adulto o niño) o indirecta (feto) reciba fármacos con fines

curativos. En la actualidad, es necesario que predomine en la terapéutica la valoración

objetiva de una base adecuada de conocimientos reales, basados en hechos.

Obstáculos conceptúan a la consagración de la terapéutica como ciencia. El obstáculo

que más ha frenado el desarrollo de la terapéutica como ciencia parece haber sido la idea

de que las variables que intervienen en enfermedades, y los efectos de los fármacos, no

son controlables. Los fenómenos clínicos pueden ser definidos, descritos y cuantificados

con cierta precisión.

Otros obstáculos los rótulos o “etiquetas” diagnósticas tradicionales de las enfermedades;

Él médico concibiera la enfermedad como un fenómeno estático en vez de dinámico,

aplicar a los pacientes la etiqueta de una población homogénea en vez de

heterogénea. Por el contrario, lo que se necesita es una actitud que vuelva al medico

responsable de identificar y de compensar los cambios que ocurren en la

fisiopatología. No tomar en consideración las variables, cuando se planea alguna

maniobra terapéutica, puede dar ineficacia de tal medida en pacientes, y la exposición a

toxicidad evitable, en otros.

Un tercer obstáculo es la noción inexacta de datos derivados de fuentes empíricas. El

empirismo suele definirse como la practica de la medicina basada en la mera experiencia,

sin el auxilio de la ciencia y del conocimiento de los principios.

Estudios clínicos. La aplicación del método científico a la terapéutica experimental en

estudios o ensayos clínicos. Estos constituyen la base de las decisiones terapéuticas de

los médicos, es esencial que los facultativos puedan valorar con sentido critico los

resultados y conclusiones. La clave de cualquier ensayo clínico reside en sus controles

(estudio clínico controlado) el ensayo con testigo, doble ciego y con asignación aleatoria

cuenta con el diseño más eficaz para evitar errores sistemáticos.

Existen exigencias o consideraciones en el diseño de los ensayos clínicos. 1) Es necesario

medir los resultados específicos de la terapia que tenga importancia clinica y sean

cuantificables; incluyen evaluaciones subjetivas, para saber si un tratamiento mejoro el

bienestar del enfermo. 2) La exactitud del diagnostico y la intensidad o gravedad de la

enfermedad deben ser similares en los grupos que se cotejan; pueden surgir errores

positivos y negativos falsos. 3) Las dosis de los medicamentos deben escogerse e

individualizarse de modo que permitan comparar la eficacia relativa contra toxicidades

equivalentes, o toxicidades relativas contra eficacias equivalentes. 4) Los efectos de

placebo pueden causar confusión en muchos estudios. 5) El incumplimiento debe

valorarse antes de asignar a sujetos al grupo de experimentación o testigo. El

incumplimiento puede generar cifras falsamente bajas de los beneficios o toxicidad reales

de un tratamiento. 6) Calcular el tamaño de la muestra antes de comenzar un ensayo

clínico, para precisar el alcance que habrá de tener la investigación. 7) Las

consideraciones éticas pueden constituir determinantes decisivos que pueden utilizarse, y

deben ser evaluadas.

INDIVIDUALIZACION DE LA FARMACOTERAPIA

La terapéutica no se ocupa simplemente de la evaluación y prueba de nuevos fármacos en

animales y seres humanos, sino que concede igual importancia al tratamiento de cada

enfermo. Terapeutas de diversa índole reconocen y aceptan que en un solo individuo

puede haber enorme variación en la respuesta a un mismo fármaco. (Fig. 3-1)

Consideraciones farmacocinéticas

Al escoger un régimen farmacoterápico, el clínico debe tomar en consideración las

variaciones entre uno y otro enfermo, en cuanto a la biotransformación de cada

medicamento. Un producto determinado puede mostrar amplias variaciones en sus

propiedades farmacocinéticas entre una persona y otra. La importancia relativa de los

muchos factores que contribuyen a tales diferencias depende del propio medicamento y

de su vida usual de eliminación. Los productos que se excretan sin cambios por el riñón,

tienden a diferencias menores en su biotransformación y eliminación entre uno y otro

enfermo. Las sustancias que son metabolizan extensamente, tienen mayor depuración

metabólica, en tanto que aquellas con biotransformación más lenta tienden a mostrar la

mayor variación en la velocidad de eliminación. En innumerables fármacos, entre los

factores determinantes de su velocidad de eliminación están las variaciones fisiológicas y

patológicas en la función de diversos órganos, ejemplo, la depuración de la digoxina y la

gentamicina depende de la velocidad de filtración glomerular, lidocaína y propanolol

dependen de la velocidad del flujo sanguíneo por el hígado. El efecto de enfermedades

que afectan los riñones o el hígado, consiste en disminuir la eliminación e incrementar la

variabilidad en la depuración o expulsión de fármacos. En dichas situaciones cabe utilizar

medicamentos de concentraciones de fármacos y líquidos biológicos para auxiliar en la

individualización y adaptación de la farmacoterapia. La edad avanzada y las

nefropatías o hepatopatías afectan a veces la reactividad de los tejidos blanco (como

cerebro).

Dosis

Prescrita

(cumplimiento por parte del paciente

(errores en la medicación

Dosis

Administrada

(rapidez y magnitud de la absorción

(talla y composición corporales

(distribución de líquidos corporales

(unión en plasma y tejidos

(velocidad de eliminación

Concentración (variables fisiológicas

en el sitio (factores patológicos

de acción (factores genéticos

(interacciones con otros medicamentos

(aparición de tolerancia

(interacción fármaco-receptor

(estado funcional

(efectos de placebo

Intensidad

del efecto

Figura 3-1

Una prueba no debe realizarse por el solo hecho de que exista. La medición de las

concentraciones del producto medicamentoso en sangre, suero y plasma es

particularmente provechosa si se cumplen criterios bien definidos. 1) Debe existir una

relación entre la concentración del fármaco en plasma y el efecto terapéutico final que se

busca, el efecto toxico que debe evitarse o ambos efectos. 2) Debe haber una

variabilidad notable entre uno y otro enfermo en la eliminación del medicamento. 3)

Debe vigilar en forma seriada los efectos deseados o indeseables de los fármacos, el ajuste

de la dosis del fármaco puede ser facilitado por medicamentos de la concentración del

mismo en la sangre. 4) El nivel del medicamento necesario para producir efectos

terapéuticos debe ser cercano a la cifra que produce efectos tóxicos notables.

Consideraciones farmacodinámicas

Subsiste notable variación entre un enfermo y otro en su reacción a los fármacos, después

de ajustar la concentración de los agentes en plasma a una cifra predeterminada; en

algunos medicamentos, dicha variabilidad farmacodinámica explica gran parte de la

variación total en las reactividades entre uno y otros enfermos. (Fig. 2-2). Cuando los

fármacos se administran a pacientes, no hay alguna relación característica entre la

concentración del fármaco en plasma y el efecto cuantitativo; la curva de concentración-

efecto puede mostrar una concavidad hacia arriba o hacia abajo, ser rectilínea o sigmoide,

o en forma de U invertida. Dicha curva compuesta de concentración-efecto se

transforma en curvas más sencillas, independientemente de su forma exacta, puede tener

cuatro variables características: potencia, pendiente, eficacia máxima y variación

individual; (todas ellas se ilustran en Fig. 3-2) en la clásica curva sigmoide de logaritmo de

la dosis efecto.

Intensidad

del efecto

efecto máximo

variabilidad

pendiente

Potencia

Concentración

Figura 3-2

Potencia. El sitio que ocupa la curva de concentración-efecto en el eje de concentración

constituye una expresión de la potencia del fármaco. No depende de la dosis necesaria

para producir un efecto, la potencia depende mas de la concentración del medicamento

en plasma. La potencia modifica la dosificación del medicamento pero, por si sola, tiene

poca importancia. No hay justificación en cuanto a que los medicamentos mas potentes

constituyan mejores agentes terapéuticos.

Eficacia máxima. El efecto máximo que puede ejercer un medicamento es lo que se llama

eficacia clínica o máxima. La eficacia máxima depende de las propiedades del fármaco y

de su sistema de receptor-efector, y se traduce en la fase de estabilización de la curva de

concentración-efecto. En la practica clínica la dosificación puede sufrir restricciones por

intervención de los efectos adversos, y quizá no se alcance la eficacia máxima real.

Pendiente. La pendiente de la curva de concentración-efecto refleja el mecanismo de

acción de un medicamento, la forma de la curva describe la unión de la sustancia con su

receptor. La pendiente de la curva es lo que rige los limites de la dosis que es útil para

alcanzar un efecto clínico.

Variabilidad biológica. Personas diferentes varían en la magnitud de su respuesta a una

misma concentración de medicamentos similares. Es probable que una sola persona no

siempre reaccione de modo uniforme a la misma concentración del medicamento. Una

curva de concentración-efecto es valida solo para un sujeto en un momento determinado

o promedio.

Curva de concentración porcentaje o de concentración efecto de todo o nada. La

concentración de un medicamento que genera un efecto especifico en un paciente dado

recibe el nombre de concentración efectiva individual, reacción o respuesta de todo o

nada. Por lo común, las concentraciones efectivas individuales muestran una distribución

logarítmica normal, una curva de variación normal es el resultado de registrar en una

grafica los logaritmos de la concentración en función de la frecuencia de pacientes que

muestran el efecto definido (Fig. 3-3, A). La curva de concentración-porcentaje, o curva

de concentración-efecto de todo o nada, señala la distribución de frecuencia acumulativa

de personas que terminan por mostrar el efecto definido.

A 100

distribución de

80 frecuencia

Numero de acumulativa

personas que 60

respondieron

40

distribución

20 de

frecuencia

0

5 7 10 20

Concentración (mg/L)

Figura 3-3, A

La dosis de un agente necesaria para producir un efecto especifico en la mitad de la

población (50%) es la dosis efectiva media, que se abrevia DE50 (figura 3-3, B). En la

investigación preclínica de fármacos, la dosis letal media se abrevia DL50. El cociente o

razón entre DL50 y DE50 (DL50: DE50) denota el índice terapéutico, que señala el grado de

selectividad que posee un fármaco para generar los efectos buscados. Ningún fármaco

genera un solo efecto, variara el índice terapéutico correspondiente.

B Índice LD50 = 400 = 4

Terapéutico ED50 100

% de individuos

100

que hipnosis muerte

respondieron 80

60

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

40

20 ED99

ED50 LD1 LD50

0

50 100 200 400 800

DOSIS (mg)

Figura 3-3, B

MECANISMOS DE ACCION DE LOS FARMACOS Y RELACION ENTRE SU CONCENTRACION Y

EFECTO.

La farmacodinamia es el estudio de efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y

sus mecanismos de acción. Los objetivos del análisis de la acción de los fármacos son

identificar la acción primaria, delinear las interacciones químicas o físicas entre fármaco y

célula y caracterizar la secuencia completa y el alcance de las acciones y efectos. Este

análisis sienta las bases para el empleo terapéutico racional de un fármaco y para el

diseño de agentes terapéuticos nuevos y superiores.. También permite obtener una visión

fundamental de la regulación bioquímica y fisiológica.

Mecanismos de acción de los fármacos.

Los efectos de la mayoría de los fármacos se deben a interacción con componentes

macromoleculares del organismo. Esta interacción altera la función del componente y

modifica bioquímica y fisiológicamente características de la respuesta al fármaco. Los

términos sustancia receptora y receptor indican el componente del organismo con el cual

se suponía que actuaba el agente químico.

Un fármaco es potencialmente capaz de alterar la velocidad de cualquier función del

organismo. Los fármacos no crean efectos sino que solamente modulan las funciones

existentes; un compuesto no puede conferir una nueva función a una célula.

Cualquier componente macromolecular del organismo puede actuar como receptor de

fármacos, proteínas normalmente actúan como receptores para ligandos reguladores

endógenos (hormonas, neurotransmisores). Aquellos que imitan los efectos de los

compuestos reguladores endógenos se denominan agonista. Otros compuestos pueden

fijarse al receptor pero no poseen actividad reguladora intrínseca: el resultado puede ser

una interferencia. Los compuestos que carecen de actividad reguladora intrínseca pero

causan efectos de inhibición de la acción de un agonista, se denominan antagonista.

Receptores de fármacos.

Las proteínas de la célula, la clase más importante de receptores. Receptores

fisiológicos naturales, las enzimas de vías metabólicas o reguladoras cruciales, ejem.

dihidrofolato reductasa, acetilcolinesterasa, proteínas que intervienen en procesos de

transporte ejem. (Na+, K+, -ATPasa) o proteínas que cumplan funciones estructurales

(ejem. tubulina). También útiles las propiedades de los ácidos nucleicos.

El componente celular afectado directamente por la acción de un medicamento se llama

sustancia receptora o receptor. Los grupos químicos que participan en la combinación de

fármaco y receptor y las porciones adyacentes que favorecen o impiden el acceso del

fármaco a esos grupos activos se llaman receptores o sitios receptores.

Sitios celulares de acción de los fármacos. Los sitios donde actúan los fármacos y el

grado de su acción están determinados por la localización y la capacidad funcional de los

receptores específicos con los cuales interacciona el fármaco y por la concentración de

agente a la cual esta expuesto el receptor. La localización selectiva de la acción del

fármaco no depende necesariamente de la distribución selectiva del compuesto.

Receptores para moléculas reguladoras fisiológicas. La función de receptores

fisiológicos consiste en fijar él ligando apropiado y propagar su señal reguladora en la

célula efectora, ya sea en virtud de un efecto intracelular directo o promoviendo la

síntesis o liberación de otra molécula reguladora intracelular, denominada segundo

mensajero.

En algunos casos, una molécula de un receptor individual puede interaccionar con

proteínas celulares estrechamente relacionadas, generando así su efecto; esto constituye

un sistema receptor-efecto.

Los receptores también actúan como integradores de información extracelular ya que

coordinan señales de múltiples ligandos entre sí y con las actividades metabólicas de la

célula.

Regulación de receptores. Los receptores no sólo inician la regulación de funciones

fisiológicas y bioquímicas sino que también ellos están sujetos a muchos controles

reguladores y homeostáticos, ejem. En general la estimulación continua de las células con

agonistas provoca un estado de desensibilización. Existen múltiples mecanismos que son

responsables de diferentes tipos de desensibilización. En algunos casos, solo se atenúa la

señal del receptor estimulado, proceso denominado desensibilización homóloga. En

otras situaciones, los receptores para diferentes hormonas que actúan sobre una sola vía

de señales se hacen menos efectivos. Esta desensibilización heteróloga.

Hiperreactividad o supersensibilidad predecible a los agonistas de receptores luego de la

reducción del nivel crónico de estimulación del receptor. La administración prolongada

de antagonistas.

CLASIFICACION DE RECEPTORES Y EFECTOS FARMACOLOGICOS.

Los receptores de fármacos se clasifican e identifican principalmente fundándose en el

efecto o la falta de efecto de agonistas y antagonistas selectivos y por la potencia relativa

de agonistas característicos. Ejem. Los efectos de la acetilcolina que remeda los de un

alcaloide, la muscarina, y que son antagonizados selectivamente por atropina, se llama

efecto muscarínico. Otros efectos de la acetilcolina que semejan los de la nicotina y que

no son antagonizados fácilmente por la atropina sino bloqueados selectivamente por

distintos agentes se llaman efectos nicotínicos.

Por extensión, se dice que estos dos tipos de efectos colinérgicos están mediados por

receptores mucarínicos o nicotínicos.

Sitios de acción. El receptor para un fármaco puede ser cualquier componente

macromolecular funcional que se presenta en el organismo. Este tiene algunos

corolarios.

Primero, un fármaco tiene la capacidad de modificar la velocidad con la cual se efectúa

cualquier función corporal; Segundo, los fármacos no crean acciones sino que,

sencillamente, modulan los índices o la velocidad de la función ya en marcha.

El sitio de acción farmacológico no depende obligadamente de la distribución

selectivamente del medicamento.

Si un medicamento actúa por interacciones con un receptor relativamente no

especializado, sus efectos serán difusos. Si se trata de una función vital, el medicamento

será particularmente peligroso. Cuando un fármaco presenta interacciones con

receptores especializados, peculiares a tipos específicos de células diferenciales, sus

efectos son más específicos. Disminuirán los efectos secundarios, pero quizá no lo hiciera

la toxicidad. Si la función diferencial es vital, puede ser peligrosa, algunos agentes

químicos más mortales conocidos (agentes toxina botulínica).

También diversos fármacos no actúan por virtud de combinación con componentes o

receptores celulares funcionales. Los agentes de quelación que tienen diversos cationes

metálicos. Algunos fármacos que son análogos estructuralmente de componentes

biológicos normales pueden incorporarse en componentes celulares y modificar de esta

manera su función, llamado “mecanismo facilitado de incorporación” hay un grupo de

agentes que actúan por mecanismos más físicos ejem. Algunos compuestos relativamente

inactivos pueden administrarse en grandes dosis, suficientes para aumentar la

osmolaridad de diversos líquidos corporales. Los anestésicos generales volátiles

presentan acción mutua con las membranas y disminuyen la excitabilidad.

FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS Y LA DOSIS DE LOS FARMACOS.

Hay muchos factores que modifican los efectos de los fármacos. Algunos, la aparición de

alergia, producen diferencias cualitativas e impiden usarlo con seguridad. Otros

producen variaciones cuantitativas, los cuales se contrarrestan y deben tomarse en cuenta

antes de prescribir un fármaco, y la dosis terapéutica de un fármaco debe considerarse

como la dosis para el paciente medio, factores más importantes que modifican el efecto

farmacológico que influye en las dosis terapéuticas de un medicamento.

Factores que rigen la relación entre la dosis recetada de medicamentos y el efecto

farmacológico.

Errores de medicación y cumplimiento por parte del paciente. Un paciente a veces

recibe el medicamento equivocado en hospitales, o la receta quizá no se escribió o surtió

de manera exacta.

Muy pocos pacientes ingieren o se aplican los medicamentos exactamente como se había

planeado; parte importante no cumplen en absoluto, u otros lo hacen en exceso.

Efecto de placebo. Se identifica especialmente con la administración de una sustancia

inactiva disfrazada como medicamento, los efectos de placebo acompañan a la

administración de cualquier fármaco, activo o inactivo.

Los efectos resultan de relación medico-paciente, importancia del esfuerzo terapéutico

por el enfermo y el “escenario” mental impartido por el medio terapéutico y el facultativo.

Un placebo es elemento indispensable del ensayo clínico.

El alivio o la falta de alivio de los síntomas al administrarse un placebo es base fidedigna

para precisar si los síntomas tienen origen “psiquiátrico o somático”.

Peso corporal y volumen de distribución La dosis farmacológica debe ajustarse para

sujetos obesos y para quienes presentaron deshidratación o edema intenso.

Edad. Casi todos los fármacos se sintetizan y se someten a pruebas en adultos jóvenes o

de edad madura. En cada extremo de edades, los individuos difieren en la forma en que

biotransforman los medicamentos (farmacocinética), así como en su reacción

(farmacodinámica). Tales diferencias pueden obligar a hacer modificaciones en las dosis

o el régimen posológico para obtener el efecto buscado en niño o en sujeto muy anciano.

Los niños a menudo son más susceptibles que los adultos a la acción de los fármacos

en el metabolismo del agua y de los electrolitos o metabolismo ácido-base. Debe tenerse

precaución al usar hormonas u otros fármacos que influyan en el crecimiento.

Muchos de los medicamentos no fueron sintetizados para niños. No existe formula

fidedigna generalizable para transformar las dosis utilizadas en adultos a otras que sean

innocuas y eficaces en niños, puede ser muy riesgoso calcular (incluso para lactantes) a

partir de la dosis para adultos; ejemplo, disminuyéndolas con base en el solo pero

corporal o el área de superficie corporal. En el neonato, el prematuro, las vías de

depuración de medicamentos (hígado y riñones) son inmaduras y limitadas. La fisiología

del neonato a acumulado en desastres terapéuticos como el síndrome del niño gris

(glucuronidación inadecuada del cloroformo, con acumulación del fármaco) y el

kernícterus inducido por sulfonamidas (desplazamiento de la bilirrubina de las proteínas

plasmáticas, al aumentar la producción de dicho pigmento por recambio eritrocitico fetal,

menor conjugación de bilirrubina, acidosis e ineficacia de la barrera hematoencefálica).

Las diferencias farmacodinámicas entre niños y adultos han causado resultados

inesperados del tratamiento e incluso efectos adversos. Ejemplo, los antihistamínicos y los

barbitúricos causan sedación en adultos, hacen que muchos niños se vuelvan

“hiperactivos”. En particular cuando se utilizan durante largo tiempo en el desarrollo

físico e intelectual. La administración del fenobarbital durante periodos largos puede

tener efectos notables en el aprendizaje y en comportamiento de niños. Las tetraciclinas

se depositan en los dientes en desarrollo y los mancha en forma permanente. Los niños

están en peligro de sufrir todos los efectos adversos de la corticoterapia prolongada, y los

corticoides disminuirán el crecimiento longitudinal (estatura).

La dosis para niños mayores puede calcularse como una reacción de la del adulto según el

peso o la superficie corporal, la dosis para niños pequeños, en especial para lactantes,

debe conocerse como tal y no calcularse por fórmula, se han determinado dosis óptimas

infantiles de solo unos cuantos fármacos.

Ajustar las dosis farmacológicas para lactantes de muy corta edad, prematuros por

diferencias en el volumen relativo de los compartimientos líquidos celulares, la

disminución de la conjugación de fármacos a proteínas plasmáticas, la inmadurez de la

función renal o los mecanismos enzimáticos para inactivación farmacológica o el

desarrollo incompleto de la barrera hematoencefálica.

Los ancianos a veces reaccionan a los fármacos en forma algo anormal ya por haber

disminuido su capacidad para inactivar o excretar los fármacos y por otras causas

patológicas concomitantes.

Sexo. Se cree que las mujeres son más susceptibles a los efectos de algún fármaco que los

hombres.

Durante el embarazo hay que tener cuidado al administrar fármacos que pudieran dañar

al útero o al feto.

Vías de administración. Como la rapidez y extensión de la absorción difieren según la vía

en que se aplica el fármaco, la dosis se ajustara con arreglo a este efecto.

El momento en que se aplica un fármaco influye a veces en la dosis, sobre todo en la vía

bucal. La absorción es más rápida cuando él estomago y la porción superior del intestino

esta libre de alimentos. Un medicamento que irrite él estomago se tolera mejor si este

contiene alimentos.

La sedación y otros efectos adversos menores de un fármaco que se administra una vez al

día pueden ser menos, molestos si se dan al acostarse.

Índice de eliminación. Ajustar los síntomas de dosificación para pacientes de trastornos

de la eliminación renal o hepática de los fármacos

Tolerancia. Puede adquirirse tolerancia a fármacos principalmente los opiáceos,

barbitúricos y otros depresores del S.N.C. los nitritos, las xantinas y algunos estimulantes

del S.N.C. Si ocurre esto puede aparecer también tolerancia cruzada. El factor más

importante de tolerancia a opiáceos, barbitúricos y etanol es una forma de adaptación

neuronal o tolerancia farmacodinámica.

Variables fisiológicas. Las alteraciones del equilibrio del agua y electrolitos, estado ácido-

base, temperatura corporal y otros factores fisiológicos pueden modificar los efectos de

los fármacos.

Factores patológicos. Algunas enfermedades modifican los efectos de ciertos

medicamentos. Los efectos de los fármacos dependen también de los factores

nutricionales.

Factores genéticos. Contribuye a la variabilidad normal de los efectos de un fármaco y

causan importantes modificaciones cuantitativas y cualitativas en la actividad

farmacológica.

Fármaco genética no solo identifica las diferencias en los efectos de los fármacos que

tienen una base genética sino también elaborar métodos sencillos para reconocer

individuos susceptibles antes de administrar un fármaco.

Interacciones de los fármacos. Los efectos de un fármaco pueden ser modificados por

la administración previa o simultanea de otro fármaco y a veces se mejora el tratamiento

haciendo uso prudente de la medicación combinada.

Tratamiento con varios fármacos, es justificado si brinda mayor eficacia que la que se

obtiene con dosis totales de un solo medicamento, mayor margen de seguridad, mejor

comienzo o más satisfactoria duración del efecto. A veces se administra en combinación

para, antagonizar un efecto tóxico, es más conveniente disminuir la dosis del fármaco

tóxico o cambiar la medicación. Las interacciones fisicoquímicas son las que ocurren en

solución antes de la administración.

Las interacciones farmacocinéticas son las que modifican la absorción, la distribución o la

eliminación de un medicamento. Principalmente muchos mecanismos, entre ellos

cambios de pH gástrico, o motilidad gastro-intestinal, competencia para la conjugación

plasmática o tisular, inhibición de la biotransformación, inducción de los síntomas

enzimáticos microsomicos, competencia hacia la secreción tubular renal y cambios en el

pH de la orina.

Las interacciones farmacológicas son aquellas que se refieren a las acciones o a los efectos

del fármaco.

Otros factores que modifican los resultados terapéuticos.

La variación de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos explican gran parte

de la necesidad de individualizar el tratamiento en cada paciente. Otros factores deben

considerarse como determinantes de buenos resultados o ineficacia de la terapia.

Ancianos. Conforme el adulto envejece se suceden cambios graduales en la cinética y los

efectos de los medicamentos, con lo cual aumenta la variabilidad interindividual de las

dosis necesarias para lograr un efecto particular. Los cambios son consecuencia de

modificaciones en la composición del organismo y en la función de órganos. La

disminución en la masa corporal, en la albúmina serica y en el agua corporal total,

ocasiona cambios en la distribución de los medicamentos, con base en su liposolubilidad y

su unión a proteínas. En el anciano disminuye la depuración de muchos productos

medicinales. La función renal disminuye a un ritmo variable hasta llegar a la mitad de la

que tiene el adulto joven. El flujo sanguíneo por el hígado y la función de algunas de las

enzimas farmacometabolizantes también disminuyen en el anciano. En términos

generales, aminoran las actividades de las enzimas del citocromo P450, pero conservan

una función relativamente adecuada os mecanismos de conjugación. A menudo aumenta

la vida media.

Interacciones medicamentosas. El empleo simultaneo de varios fármacos suele ser

esencial para alcanzar ciertos objetivos terapéuticos. La elección par administración

conjunta debe basarse en principios farmacológicos. Para el tratamiento de la

hipertensión, un solo fármaco es eficaz en porcentaje pequeño de pacientes. En caso de

insuficiencia cardiaca, a menudo resulta esencial dar un diurético junto con un

vasodilatador o un glucósido cardiaco (o ambos) para lograr el gasto cardiaco adecuado y

liberar al paciente del edema. Cuando se utilizan al mismo tiempo varios medicamentos,

afrontan el problema de saber si una combinación especifica tendrá alguna interacción y

en tal caso la forma de aprovecharla.

Se llama interacción potencial a la probabilidad de que un fármaco altere la intensidad de

los efectos intrínsicos de otro, administrado de manera simultanea. El resultado puede

ser la intensificación o la disminución de los efectos de uno o ambos medicamentos, o la

aparición de un nuevo efecto.

La intensificación de los efectos beneficiosos y el reconocimiento y la prevención de las

interacciones adversas obligan a tener un conocimiento amplio de los efectos buscados y

posibles de los fármacos utilizados, y la observación adecuada del paciente.

Las interacciones pueden ser de índole farmacocinética (modificaciones en la absorción,

distribución o eliminación de un fármaco por otro) o farmacodinámica (como

interacciones entre agonistas y antagonistas a nivel de los receptores de

medicamentos). Las interacciones adversas se observan con fármacos que pueden tener

efectos tóxicos graves y bajo índice terapéutico.

Interacciones farmacocinéticas. Los fármacos pueden interactuar en cualquier punto

de su absorción, distribución, metabolismo o excreción y, como resultado puede haber un

incremento o decremento de su concentración en el sitio de acción.

La distribución o difusión del fármaco en la circulación sanguínea puede alterarse por

interacciones fisicoquímicas que surjan antes de su absorción. Ejemplo, los

medicamentos pueden interactuar en una solución intravenosa para producir un

precipitado insoluble. En el intestino, pueden mostrar quelación con iónes metálicos o

adsorberse a resinas medicinales. La colestiramina adsorbe e inhibe la absorción de

tiroxina, glucósidos cardiacos, warfarina, corticosteroides. Los antibióticos que alteran

la flora gastrointestinal pueden disminuir la tasa de síntesis bacteriana de vitamina K, de

tal manera que se intensifique el efecto de los anticoagulantes ingeridos.

Muchos fármacos se unen ávidamente a la albúmina plasmática (agentes ácidos) o a la

glucoproteína ácida (1 (alcalinos).

Las interacciones que intervienen en el metabolismo de fármacos incrementan o

disminuyen la cantidad del medicamento disponible para actuar, por inhibición o

inducción del metabolismo, respectivamente.

Interacciones farmacodinámicas. Fármacos que interactúan en el sitio de un receptor

común o que muestran efectos aditivos o inhibidores por acciones en diferentes sitios en

un órgano.

Combinaciones en dosis fijas. El empleo concomitante de dos o más medicamentos

vuelve más complejo el ajuste individual de la farmacoterapia. Es importante adaptar la

dosis para lograr beneficio optimo, resulta esencial el cumplimiento del paciente.

Efecto placebo. El efecto neto de un fármaco es la suma de sus efectos intrínsicos y de

los efectos placebo específicos que acompañan al intento terapéutico. Los efectos

placebo (sustancia inerte) son consecuencia de la relación medico-paciente, y de entorno

psíquico. Los efectos placebo suelen manifestarse por alteraciones en el estado de

animo, y otros efectos subjetivos y objetivos que están bajo el control del sistema

autónomo o son voluntarios.

Tolerancia. Puede adquirirse tolerancia a los efectos de muchos fármacos, en particular a

los opióides, depresores del sistema nervioso central (SNC) y a nitratos orgánicos. Puede

aparecer tolerancia cruzada a los efectos de medicamentos farmacológicamente similares,

que actúan en el mismo sitio receptor, y habrá que aumentar la dosis para conservar el

efecto terapéutico buscado. La tolerancia puede disminuir el índice terapéutico.

El factor de mayor importancia en la aparición de tolerancia es cierto tipo de adaptación

celular, denominada tolerancia farmacodinámica, interviene innumerables

mecanismos. Se ha atribuido a la depleción del mediador activo.

Factores genéticos. Los factores genéticos intervienen en forma determinante en la

variabilidad normal de los efectos medicamentosos, y de ellos dependen diversas

diferencias cualitativas y cuantitativas. Los ejemplos básicos 1) es común la variación

alélica: 2) a menudo varios alelos distintos sintetizan proteínas “variantes” en un locus

particular; 3) algunas variantes alélicas son “silenciosas” y no tienen consecuencias

funcionales, otras pueden alterarla biotransformación de compuestos heterólogos; 4) es

probable que varíen las frecuencias genéticas a distintos alélos; 5) algunas variantes

alélicas se clasifican de “polimorfismos”. Las consecuencias de la variación incluyen: 1)

alteraciones en la eliminación o depuración de fármacos, con lo cual surge una

“sobredosis funcional” en individuos que no metabolizan dichos compuestos; 2)

incapacidad para transformar un pro fármaco en un fármaco activo; 3) alteración de la

farmacodinamia y 4) reacciones idiosincrásicas a fármacos, como seria la anemia aplástica

o la hepatotoxicidad.

TOXICIDAD DE LOS FARMACOS

Ningún fármaco carece de efectos tóxicos. Algunos efectos son trivalentes, pero pueden

ser grandes, incluso mortales. Los hay que aparecen rápidamente y otros solo después de

larga administración del fármaco. Hay efectos tóxicos que ocurren solo en algunos

pacientes o solo en combinación con otras substancias. Algunos efectos tóxicos se

producen por exceso del efecto deseado y solo se evitan ajustando adecuadamente la

droga.

Alergia por medicamentos. (Hipersensibilidad) La frecuencia de reacción de los

fármacos es baja. La alergia medicamentosa tiene muchas formas, tempranas o tardías

entre ellas. Las reacciones cutáneas varían desde una erupción leve hasta la grave

dermatitis exfoliativa. Las reacciones vasculares varían desde urticaria aguda y

angioedema hasta arteritis intensa con degeneración localizada de la túnica media. La

fiebre por medicamentos es un fenómeno de alergia que se asemeja mucho a la

enfermedad del suero; se manifiesta por fiebre, leucocitosis, artralgias y reacciones

cutáneas. La rinitis, el asma y aun el choque anafiláctico son reacciones de alergia que

pueden ser provocados por medicamentos.

Discrasia sanguínea. Son complicaciones graves, a veces mortales, de la farmacoterapia,

aparece como leucopenia, granulositopénia, anemia aplastica, anemia hemolítica,

trombositopénia y en algunos casos defectos en los factores de la coagulación. La anemia

hemolítica causada por fármacos es la deficiencia hereditaria de la deshidrogenas de

glucosa-6-fosfato de los eritrocitos.

Hepatotoxicidad y Nefrotoxicidad. Los fármacos se concentran en el hígado y riñón, la

lesión de estos órganos es una forma común de toxicidad, pueden presentarse como

alergia de medicamentos.

En los efectos adversos en el hígado está la toxicidad hepatocelular de hidrocarburos

halogenados, el síndrome de hepatitis potencialmente mortal, semejante a la hepatitis

por virus. También pueden dificultar el metabolismo de la bilirrubina y las muchas

funciones metabólicas del hígado. Desencadenar, coma hepático en pacientes enfermos

del hígado.

La glomerulopatía y un síndrome nefrótico, la nefritis intersticial y la necrosis tubular son

efectos tóxicos.

Efectos teratógenos. Los fármacos pueden tener influencia adversa en el desarrollo del

feto, es limitada al informar clínicamente.

Debe evitarse la administración de cualquier medicamento innecesario durante el

embarazo.

Toxicidad en el comportamiento. Consiste en supresión de la ansiedad normal,

disminución de la motivación, trastornos de la memoria y del aprender, distorsión del

juicio, comportamiento sin finalidad o adecuado y otros efectos adversos en el estado

anímico, la conducta y funcionamiento psicológico. La incoordinación motora y deterioro

de la amplitud para manejar máquinas o un vehículo de motor.

Dependencia de los fármacos y adicción. Todos los fármacos que alteran el estado

anímico o la conducta tienden a provocar el abuso y a producir dependencia cuando se

toma repetidamente. Entre las substancias están los opiáceos, barbitúricos, sedantes

hipnóticos, el etanol, anfetaminas, cocaína y estimulantes del S.N.C., LSD y otros

alucígenos y marihuana. La dependencia varia según la substancia, un carácter común es

la dependencia psíquica, anhelo impulsivo que requiere la administración periódica o

crónica del fármaco en busca del efecto placentero o del alivio del

malestar. Dependencia física. Se caracteriza por la aparición de síntomas físicos cuando

se suspenden la administración del fármaco. Estos síntomas se llaman síndrome de

supresión o abstinencia.

Envenenamiento. El accidente es un importante problema de salud, y aproximadamente

la mitad de todos los envenenamientos corresponden a niños menores de cinco

años. Hay que advertir a los padres que no dejen medicamentos al alcance de los niños y

que enseñen a sus hijos que los medicamentos no son caramelos. El envenenamiento

accidental no es raro entre los adultos y suele ser causado por intentos de automedicación

o confundir un medicamento por otro.

El médico debe familiarizarse con los detalles del tratamiento para las sustancias tóxicas

más comunes y medicamentos utilizados para el suicidio como barbitúricos, depresores

del S.N.C., monóxido de carbono y las intoxicaciones industriales.

Diagnostico del envenenamiento por fármacos. El diagnóstico puede ser difícil, pues

apenas habrá un síndrome tóxico que no puede simular una enfermedad. Hay muchas

orientaciones clínicas útiles que ayudan a diagnosticar el envenenamiento agudo. Los

alimentos contaminados son frecuentemente fuente de envenenamiento. El comienzo

de los síntomas suela ser súbito y ocurre después de una buena salud. Muchos fármacos

dejan un olor que los delata, irritan la mucosa bucal o faringea o causan efectos

farmacológicos típicos. Como prueba final, hay ensayos químicos sencillos que pueden

confirmar el diagnóstico.

El diagnóstico del envenenamiento crónico es a menudo difícil, los síntomas y signos no

son suficientemente característicos para señalar el agente tóxico y es esencial hacer

pruebas de laboratorio. Los tipos menos frecuentes de envenenamiento industrial

pueden pasar inadvertidos hasta que el paciente sufre una lesión irreparable.

Tratamiento de la intoxicación aguda. El envenenamiento por fármacos es sintomático,

ya que el éxito depende de la rapidez y no puede perderse tiempo valioso en la

identificación de la causa especifica de la enfermedad del paciente. El tratamiento se

facilita si el agente causal y el grado de exposición o la cantidad ingerida pueden ser

determinada. Los pasos del tratamiento son 1) terapéutica de sostén o sintomática, 2)

eliminación del veneno, 3) administración de antídotos.

Medidas de sostén son las mismas y son: medición en serio y el registro de los signos

vitales y de los reflejos importantes. El enfermo debe permanecer en cama, abrigado,

bajo vigilancia con especial atención a la respiración, la circulación, las funciones hepáticas

y renales, la temperatura corporal y el equilibrio ácido-base y de líquidos y electrolitos.

Los venenos que se han aplicado en forma externa se eliminan mediante el lavado copioso

con agua o disolvente orgánico. Debe desecharse las ropas contaminadas. Para

disminuir la absorción ulterior de un veneno ingerido cabe emplear administración oral de

carbón activado, provocar el vómito y hacer lavado gástrico.

Los eméticos y el lavado gástrico están contraindicados en la intoxicación por corrosivos,

estricnina, otros convulsivantes, keroseno y otros hidrocarburos disolventes.

Los eméticos y vómito están contraindicados en el envenenamiento por corrosivos y

enfermos inconscientes.

El jarabe de ipecacuana es emético eficaz, pero el vómito no se produce hasta 20 o 30

minutos después de ingerido el jarabe. La apomorfina obra más rápidamente y con

mayor certeza, pero debe ser administrada por vía parenteral. Puede causar emesis

prolongada y depresión del S.N.C. Estos efectos perjudiciales son antagonizados por

naloxona.

El lavado gástrico efectuado por personas adiestradas, útil para vaciar él estomago. Hay

que tener cuidado de evitar la aspiración respiratoria del contenido gástrico y del líquido

del lavado. Después de vaciado completamente él estomago, suele darse un purgante

salino para aminorar la absorción del veneno en el intestino.

En algunos casos puede aumentar la excreción renal del tóxico administrado, con un

diurético osmótica. En casos graves de intoxicación por medicamentos, son eficaces la

diálisis peritoneal y el uso de riñón artificial.

Los antídotos tienen un papel limitado para tratar envenenamientos. Antídotos útiles

son: los agentes de quelación en la intoxicación con metales, los nitritos y el tíosulfuro en

la intoxicación con cianuro, y el azul de metilo en la metahemoglobinemia y la atropina y

los reactivadores de la acetilcolinesterasa en el envenenamiento con insecticida y la

naloxona en el envenenamiento por atropina.

NORMATIVIDAD, PRODUCION

Y USO DE FÁRMACOS

No es función del medico general la evaluación directa de los medicamentos. Debe estar

familiarizado con las leyes que regulan el uso de los medicamentos.

Origen y descubrimiento de nuevos fármacos. Los primeros medicamentos eran polvos,

jugos o extractos de materias crudas, llamadas drogas, de origen animal, vegetal o

mineral, y estas continúan siendo las únicas fuentes de fármacos.

Producción y evaluación de nuevos fármacos. Están estrictamente controladas por el

reglamento federal bajo la autoridad de la administración de alimentos y medicamentos.

Para que sean autorizados los estudios iniciales en el hombre, debe explorarse primero

extensamente en animales, el espectro farmacológico, caracteres farmacocinéticos y

farmacodinámicos, pruebas de toxicidad aguda o crónica.

Los ensayos clínicos iniciales deben someterse a los fármacos a estudios farmacológicos

clínicos. Los requisitos son un método sensible de valoraciones, número suficiente de

sujetos, carencia de perjuicios, comparación del medicamento con un fármaco de

referencia en una gama de dosis y validación estadística adecuada. Los ensayos deben

hacerse a ciegas, el paciente ignora el medicamento que se le Va administrar, o el

paciente y las personas relacionadas con la dirección y la valoración del ensayo no

conocen el medicamento (a ciegas doble). Además de compararse con fármacos de

referencia, se compara con una substancia inerte o medicamento ficticio que sirve como

control.

La evaluación de la eficacia de un fármaco puede continuar en el periodo de uso clínico

general.

Normas en la producción y evaluación de fármacos. La historia de todos los gobiernos del

mundo para asegurar algún grado de eficacia e inocuidad (seguridad) de los agentes

medicinales distribuidos en el comercio. La primera ley estadounidense en este sentido

es la Federal Food and Drog Act de 1906 y fue enmendada en 1938. Esta reforma se

encomendó a la Food and Drog Administration (FDA).

Estas reformas constituyen normas estrictas: exigen se realice buena investigación

farmacológica y toxicológica en animales antes de probar el medicamento en humanos.

Los resultados de estudios deben enviarse a FDA mediante una solicitud para

investigación de nuevo producto (IND), antes de efectuar estudios en humanos. Se han

definido tres fases en la investigación clínica, para generar los datos que se utilizan en

apoyo de solicitud.

(Cuadro 3 – 1)

ESTUDIOS PRECLÍNICOS

A corto

Estudios en vitro Estudios en plazo

animales A largo

plazo

Revisión de la FDA

ESTUDIOS (CLÍNICOS) EN SERES HUMANOS

FASE 1

Quienes? Voluntarios normales,

Poblaciones especiales

(deficiencias renales y hepáticas)

Por que? Inocuidad (seguridad), efectos

Biológicos, metabolismo, cinética

Interacciones medicamentosas

Por quienes? Farmacólogos clínicos

FASE 2

Quienes? Pacientes escogidos

Por que? Eficacia terapéutica, limites de

Dosis, cinética, metabolismo

Por quienes? Farmacólogos e investigadores

Clínicos (ambos)

FASE 3

Quienes? Muestra grande de

Pacientes escogidos empleo

Por que? Inocuidad y eficacia terapéutico

Por quienes? Investigadores clínicos

REVISIÓN PARA NUEVO FÁRMACO

VIGILANCIA DESPUÉS DE DISTRIBUCIÓN COMERCIAL

FASE 4

Quien? Pacientes que reciben el fármaco con

Fines terapéuticos

Por que? Reacciones adversas, patrones de

utilización del medicamento e

identificación de otras indicaciones

Por quienes? Todos los médicos

Cuadro 3 – 1

Los estudios preclínicos tienen una duración de 1 a 5 años (promedio de 2-6 años)

La revisión de seguridad (30 días) de la FDA

Los estudios clínicos en humanos se llevan a cabo de 2 a 10 años (promedio de 5-6 años)

Inmediatamente se integra solicitud de nuevo fármaco.

Revisión para nuevo fármaco de 2 meses a 7 años (promedio de 2-6 años)

Aprobación de nuevo fármaco.

CAPITULO 4

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGÍA Y TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIÓN

PRINCIPIOS GENERALES

La toxicología es la ciencia que se ocupa de los efectos adversos que ejercen las

sustancias químicas en los organismos vivos. Esta disciplina suele dividirse en:

Toxicología descriptiva que se ocupa de realizar estudios toxicológicos para

información que pueda usarse en la evaluación del peligro que impone a los seres

humanos, y al entorno, o contacto con una sustancia química. Toxicología mecanista con

prioridad de conocer la forma en que las sustancias químicas ejercen efectos nocivos en

los organismos vivos; Los estudios son esenciales para la elaboración de pruebas que

permitan detectar riesgos, a fin de facilitar la búsqueda de sustancias químicas más

innocuas y un tratamiento racional de manifestaciones de intoxicación. Toxicología

normativa juzga si un fármaco conlleva o no riesgos para su puesta en el mercado.

En EEUU, la Food and Drug Administratión (FDA) encargada de la reglamentación

referente a fármacos, dispositivos médicos, cosméticos y aditivos de alimentos. La

Environmental Protectión Agency (EPA) encargada de normar plaguicidas, sustancias

químicas toxicas, desechos peligrosos y contaminantes tóxicos en el aire y el agua. La

Ocupacional Safety and Health Administratión (OSHA) determina si los patrones, ofrecen a

sus trabajadores un entorno de trabajo innocuo y seguro; concentraciones de una

sustancia en el aire del lugar de trabajo debe conservarse por debajo de un valor limite

umbral.

En medicina tiene importancia dos áreas especializadas de la toxicología. La

toxicología forense, que combina métodos de química analítica y toxicología fundamental,

se ocupa de aspectos medicolegales de productos químicos. Los toxicólogos forenses

auxilian en estudios post mortem para definir la causa o circunstancias dela muerte. La

toxicología clínica se ocupa de enfermedades causadas por sustancias toxicas.

Él médico debe evaluar la posibilidad de que los signos y síntomas de un sujeto sean

causados por sustancias toxicas presentes en el entorno o administradas con fines

terapéuticos.

RELACIÓN DOSIS – RESPUESTA

La evaluación de relación dosis-respuesta o dosis-efecto, importante para toxicólogos. Se

considera que esta relación es “de grados”, o gradual, en un individuo, y de “todo o nada”

en la población. Las dosis graduales de un fármaco que se administra a una persona

suelen generar una respuesta de mayor magnitud conforme se las aumentan. Relación

de todo o nada de dosis-respuesta, el porcentaje de la población afectada aumenta

conforme se incrementa la dosis, tiene importancia en la toxicología, y se utiliza para

definir la dosis letal media (DL50), que se calcula en forma experimental.

RIESGO

Hay notables diferencias en la DL50 de diversas sustancias. Algunas causan la muerte

administradas en dosis de fracciones de microgramos (toxina botulínica es de 10 pg/kg),

en tanto que otras pueden ser relativamente innocuas en dosis incluso de gramos o más.

Diferencias entre las formas aguda y crónica de exposición. Los efectos del contacto

inmediato (agudos) se producen cuando se administra la dosis una sola vez; la crónica

probablemente la exposición a pequeñas cantidades por largo tiempo, lo cual genera

acumulación lenta en el organismo.

ESPECTRO DE EFECTOS INDESEABLES

En las sustancias químicas puede ser muy amplio y poco definido (Fig. 4-1). En

terapéutica, un medicamento produce innumerables efectos, pero por lo común se escoge

solo uno de ellos como principal objetivo de su administración; la mayor parte de los

demás se denominan efectos indeseables del fármaco. Los efectos secundarios de los

medicamentos no siempre son nocivos. Los efectos tóxicos es un preludio necesario para

evitarlos o, en caso de que surjan, para eliminarlos de una manera racional y completa.

EFECTOS

DESEABLES NO DESEABLES

(Terapéuticos)

NO NOCIVOS NOCIVOS

(efectos adversos) (efectos tóxicos)

farmacológicos

patológicos

genotóxicos

Figura 4 - 1

Formas químicas de fármacos que producen toxicosis. El fármaco “original” o primero

que se administra a menudo es la forma química que produce el efecto terapéutico

deseado. Los efectos tóxicos suelen deberse a acciones nocivas del fármaco

“original”. Dichas manifestaciones perjudiciales y otras sustancias químicas pueden ser

causadas por metabolitos producidos por enzimas, luz o especies de oxigeno reactivo.

Metabolitos tóxicos. En el caso de muchas sustancias químicas, sus metabolitos son los

que generan su toxicidad. Casi todos los insecticidas organofosforados son

biotransformados por el sistema de citocromo P450, y así producen su toxicidad, ejemplo,

el partión es biotransformado en paraoxón, un metabolito estable que se liga a la

colinesterasa y la inactiva. Algunos metabolitos que son químicamente estables se

denominan intermediarios reactivos; Ejemplo el metabolito del acetaminofén de enrome

reactividad y que se une a nucleófilos como el glutatión; si se agota el glutatión celular, el

metabolito se une a macromoléculas celulares, y por este mecanismo el acetaminofén

daña y destruye hepatocitos. El paratión y el acetaminofén son más tóxicos después de

exposición a etanol o fenobarbital.

Tipos de reacciones tóxicas. Los efectos tóxicos de los fármacos pueden clasificarse en

farmacológicos, patológicos o genotóxicos (alteraciones del DNA), y su incidencia y

gravedad guardan relación con la concentración de la sustancia química toxica en el

organismo. Ejemplo de efecto tóxico farmacológico seria la depresión excesiva del

sistema nervioso central (SNC) causada por barbitúricos; efecto patológico, el daño

hepático por acetaminofén; de efectos genotóxicos, una neoplasia producida por una

mostaza nitrogenada. Si la concentración del producto químico en los tejidos no excede

de un nivel critico, los efectos suelen ser reversibles. Por lo general, los efectos

farmacológicos desaparecen cuando disminuye la concentración del fármaco en los

tejidos, por biotransformación o excreción desde el organismo. Los efectos patológicos y

genotóxicos pueden repararse; si no se reparan las lesiones más sutiles de DNA puede

surgir cáncer en un plazo de meses o años, (de 10 años o más en seres humanos.

Reacciones fototóxicas y fotoalérgica. Muchas sustancias químicas son activadas y

generan metabolitos tóxicos por biotransformación enzimático. Algunas pueden

activarse en la piel por acción de rayos ultravioleta o la luz visible. En la fotoalergia, la

radiación absorbida por el fármaco, (ejemplo, sulfonamida) lo transforman en un alérgeno

más potente que el compuesto original. Las manifestaciones clínicas pueden variar desde

reacciones urticarianas agudas, que surgen minutos después de exposición a la luz solar,

hasta lecciones eccematosas o papulosas, que aparezcan después de 24 hr. o más. A

diferencia de las reacciones fotoalérgicas, las fototóxicas no incluyen un componente

inmunitario. Los medicamentos que se absorben en forma local en la piel o que han

llegado a ella a través de la circulación general, pueden ser objeto de reacciones

fotoquímicas intra cutáneas; ello puede ocasionar de manera directa reacciones de

fotosensibilidad químico inducidas. Ejemplos de sustancias fototóxicas son tetraciclinas,

sulfonamidas, clorpromazinas y ácido nalidíxico.

Especies de oxigeno reactivo. El paraquat res un herbicida que produce daño pulmonar

intenso. Su toxicidad no proviene del compuesto original ni de sus metabolitos sino, de

especies de oxigeno.

Diferencia entre efectos tóxicos local y sistémico. Se llama efecto toxico local al que

surge en el sitio del primer contacto entre el sistema biológico y él tóxico. Pueden ser

causados por ingestión de sustancias cáusticas o inhalación de materiales irritantes. Un

efecto toxico sistémico, o toxicosis, se requiere la absorción y distribución del tóxico;

muchas sustancias, con excepción de las especies químicas muy reactivas, producen

efectos tóxicos sistémicos. Estas categorías no son mutuamente excluyentes, ejemplo, el

plomo tetraetílico daña la piel en el sitio de contacto y afecta de modo nocivo el sistema

nervioso central después de ser absorbido en la circulación.

Casi todos los tóxicos sistémicos afectan predominantemente uno o varios órganos. El

órgano “preferente” en que se manifiesta la toxicosis no necesariamente es el sito de

acumulación de la sustancia. Ejemplo, el plomo se encuentra en huesos, su acción toxica

primaria se ejerce en los tejidos blandos; el clorofenotano (DDT) se concentra en tejidos

adiposos, pero no ejerce en él sus efectos.

Diferencias entre efectos tóxicos reversibles e irreversibles. Los fármacos que se utilicen

en seres humanos deberán tener efectos reversibles; de otro modo serian

prohibitivamente tóxicos. Si una sustancia química ocasiona lesión a un tejido, la

capacidad de este para regenerarse o recuperarse será el elemento que determine en

mayor medida la reversibilidad del efecto. Lesiones al hígado, que tiene gran capacidad

de regenerarse, por lo común son reversibles, si bien las del SNC son en gran medida

irreversibles, porque las neuronas altamente diferenciadas que lo integran no se dividen

ni regeneran.

Toxicidad tardía. Casi todos los efectos tóxicos de los fármacos surgen en un lapso

predecible después de su administración; no siempre ocurre así. Ejemplo, la anemia

aplástica por cloranfenicol puede surgir semanas después de haber interrumpido el

consumo de dicho antibiótico. Los efectos carcinógenos de sustancias químicas tienen un

largo periodo de latencia y a veces transcurren 20 a 30 años para que surjan neoplasias.

Carcinógenos químicos. Los carcinógenos se clasifican en dos grandes grupos, los

genotóxicos y los no genotóxicos. Los primeros interactúan con DNA, lo cual no hacen los

segundos. La mayor parte de los carcinógenos genotóxicos no son reactivos por si

mismos, pero se transforman en carcinógenos primarios o últimos en el organismo. La

interacción del carcinógeno ultimo con el DNA en una célula, es la fase inicial en la

carcinogénesis química.

Los carcinógenos no genotóxicos, llamados promotores, no producen tumores por si

solos, sino que potencian los efectos de los carcinógenos genotóxicos. La “promoción”

entraña la facilitación del crecimiento y el desarrollo de las llamadas células tumorales

inactivas o latentes. El periodo de latencia es de 15 a 45 años.

A fin de saber si una sustancia química es o no un carcinógeno potencial para el ser

humano, se realizan dos tipos de estudios de laboratorio. Uno permite saber si la

sustancia química es mutágena o no, como la prueba de Ames. El segundo consiste en

alimentar animales de laboratorio (ratones y ratas) con una sustancia química en dosis

grandes durante toda su vida. Se realizan necropsias y estudios histopatológicos. Se

compara la incidencia de tumores en animales testigo y en otros que han recibido la

sustancia, para saber si esta produjo una mayor incidencia de las neoplasias.

Reacciones alérgicas. La alergia de tipo química es la reacción adversa que surge por

sensibilización previa a una sustancia química particular. Las reacciones de esa índole son

mediadas por el sistema inmunitario.

Las reacciones alérgicas se dividen en cuatro grandes categorías, con base en el

mecanismo de participación inmunológica. En el ser humano las de tipo I, o anafilácticas,

son mediadas por anticuerpos de tipo IgE. Se liberan algunos mediadores (histamina,

leucotrienos, prostaglandinas) que ocasionan vasodilatación, edema y una reacción

inflamatoria. Los sitios preferentes son las vías gastrointestinales (alergias a alimentos);

la piel (urticaria y dermatitis atópica); Las vías respiratorias (renitis y asma) y los vasos

(choque anafiláctico). Tales reacciones tienden a surgir rápidamente después de la

estimulación con un antígeno al cual la persona se haya sensibilizado, y reciben el nombre

de reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Las reacciones de tipo II, o citolíticas, son mediadas por anticuerpos de los tipos IgG e IgM,

se atribuyen a su capacidad de activar el sistema de complemento. Los principales tejidos

blanco en que ocurren las reacciones son las células en el aparato circulatorio. Ejemplo

anemia hemolítica inducida por penicilina y la autoinmunitaria inducida por metildopa; la

púrpura trombocitopénica provocada por quinidina; la granulositopénia inducida por

sulfonamidas y el lupus eritematoso sistémico desencadenado por hidralazina o

procainamida. Las reacciones autoinmunitarias a fármacos suelen ceder a los pocos

meses de eliminar el agente lesivo.

Las reacciones de tipo III, o de Arthus, son mediadas por IgG; el mecanismo entraña la

generación de complejos antígeno-anticuerpo que más tarde fijan complementos, los

complejos se depositan en el endotelio vascular, donde desencadenan una inflamación

destructiva llamada enfermedad del suero. La respuesta inflamatoria es inducida por los

anticuerpos. Los síntomas clínicos incluyen erupciones urticarianas, artralgia o artritis,

linfadenopatía y fiebre. Dichas reacciones persisten durante seis a 12 días, para ceder

una vez eliminado el agente lesivo. Fármacos como sulfonamidas, penicilinas, ciertos

anticonvulsivos y yoduros inducen enfermedades del suero. El síndrome de Stevens-

Johnson, como el causado por sulfonamidas, es una forma mas grave de vasculitis

inmunitaria; sus manifestaciones son eritema multiforme, artritis, nefritis, anormalidades

del SNC y miocarditis.

Las reacciones del tipo IV o de hipersensibilidad tardía son mediadas por linfocitos T y

macrófagos sensibilizados. Cuando células sensibilizadas se ponen en contacto con el

antígeno, ejemplo, será la dermatitis por contacto causada por el zumaque.

Reacciones idiosincrásicas. Es la reactividad anormal a una sustancia química,

determinada por mecanismos genéticos. La respuesta es cualitativamente semejante en

todas las personas, puede asumir la forma de sensibilidad externa a dosis bajas o

insensibilidad extraordinaria a dosis altas del agente. Ejemplo, varones de raza negra

(cerca de 10 %) presentan anemia hemolítica grave cuando reciben primaquina. Es

porque tiene deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa eritrocítica.

Interacciones entre sustancias químicas. La existencia de innumerables tóxicos obliga a

considerar sus posibles interacciones (Fig. 4-2). Las exposiciones concomitantes pueden

alterar la farmacocinética de un producto al modificar sus tasas de absorción, el grado de

unión a proteínas, o los ritmos de biotransformación o excreción de uno o ambos. La

farmacodinamia de las sustancias puede alterarse al estas competir por el receptor;

ejemplo, se utiliza atropina para tratar la intoxicación por insecticidas organofosforados,

porque bloquean los receptores colinérgicos muscarínicos y evita que sean estimulados

por el exceso de acetilcolina que resulta de la inhibición de la acetilcolinesterasa por parte

del insecticida. La reacción a sustancias toxicas en combinación puede ser igual, mayor o

menor que la suma de los efectos de cada una de ellas.

La interaccione farmacológicas y toxicológicas se clasifican con adjetivos innumerables,

(Fig. 4-2, B). Se llama efecto aditivo, la suma de los efectos que causa cada una de dos

sustancias en combinación. Efecto sinérgico, es aquel en que el efecto combinado de dos

sustancias resulta mayor que la suma de efectos de cada una. La potenciación es el

mayor efecto de un agente tóxico que actúa en simultaneidad con otro atóxico. El

antagonismo es la interferencia de una sustancia con la acción de otra. Ser conveniente

contra con un agente antagonista como antídoto. El antagonismo funcional o fisiológico

se produce cuando dos productos generan efectos contrarios en la misma función

fisiológica. El antagonismo químico o inactivación, es una reacción entre dos sustancias

que se neutralizan en sus efectos. Antagonismo por eliminación es la alteración en la

eliminación de una sustancia. El antagonismo a nivel del receptor comprende el bloqueo

del efecto de un agonista como un antagonista apropiado que compite por el mismo sitio

de acción.

A Mecanismo de

Interacciones químicas

FARMACOCINÉTICA FARMACODINAMIA

biotransformación no receptor

distribución receptor

absorción

excreción

B Clasificación de

Interacciones químicas

ADITIVAS

SINERGICAS

POTENCIALES

ANTAGONISMO

funcionales

químicas

por eliminación

de receptores

Figura 4 – 2

PRUEBAS DESCRIPTIVAS DE TOXICIDAD EN ANIMALES

Dos principios forman la base de todas las pruebas descriptivas de toxicidad que se

realizan en animales. En primer lugar, los efectos de sustancias químicas producidos en

animales de laboratorio, si son lo suficientemente fidedignos, pueden aplicarse a la

toxicidad en seres humanos. Cuando se calculan con base en la dosis por unidad de

superficie corporal. Con base en el peso corporal. Esta información se utiliza para

escoger dosis en estudios clínicos de “posibles” agentes terapéuticos, y para fijar limites

de la exposición o contacto permisibles, a tóxicos ambientales.

El segundo principio importante es que la exposición de algunos animales a dosis altas de

agentes tóxicos, es método necesario y valido para identificar posibles riesgos para seres

humanos expuestos a dosis mucho menores. El principio se base en dosis-respuesta de

todo o nada. Por razones practicas, el número de animales utilizados en experimentos

con materiales tóxicos suelen ser muy pequeño en comparación con la gran magnitud de

las poblaciones humanas que pueden estar en peligro.

La toxicidad de las sustancias químicas se somete a prueba por medio del calculo de DL50

en dos especies animales, por dos vías de administración; una de ellas seria la vía prevista

de exposición de seres humanos al agente de estudio. Se registra él numero de animales

que fallecen en un lapso de 14 días después de recibir una sola dosis; también se les

explora en busca de signos de intoxicación, letargo, alteraciones conductuales y

morbilidad.

En siguiente termino se estudia la toxicidad de la sustancia química mediante una

exposición “subaguda”, por 90 días. El estudio subagudo se realiza con mayor frecuencia

en dos especies. Se vigilan diversos parámetros durante ese lapso y al final del estudio un

patólogo examina órganos y tejidos.

Los estudios a largo plazo se realizan en animales al mismo tiempo que se emplean en

seres humanos. El tiempo de exposición depende del empleo clínico planeado. El

fármaco habrá de utilizarse durante lapsos breves bajo supervisión medica, un

antimicrobiano, bastara la exposición de los animales durante seis meses (crónica). En

seres humanos por periodos más largos, se necesitara un estudio durante dos años.

Los estudios de la exposición a largo plazo (crónica) a menudo se utilizan para precisar el

potencial carcinógeno de sustancias químicas; por lo regular se realizan en ratas y ratones,

y duran la vida promedio de cada especie. Otros métodos se orientan a evaluar la

teratogenicidad (tendencia a causar malformaciones congénitas), la toxicosis perinatal y la

posnatal, y los efectos en fecundidad.

Además se somete a los fármacos a estudios para conocer su potencial mutágeno.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE INTOXICACIONES

Con fines clínicos se divide a los agentes tóxicos en dos clases; en los que se cuenta con

tratamiento y un antídoto especifico, y otros en los que no existe terapia especifica

alguna. En la mayor parte de los casos (fármacos y otras sustancias) no existe un

tratamiento especifico y la única estrategia es la asistencia medica sintomática de apoyo a

las funciones vitales.

La terapia de apoyo o sostén. Un principio básico importante en toxicología clínica es

“tratar al paciente y no al envenenamiento”. La conservación de la respiración y de la

circulación es el elemento prioritario. La medición seriada y el registro de signos vitales y

reflejos importantes son útiles para juzgar la evolución de la intoxicación, la respuesta o

mejoría con el tratamiento, y la necesidad de terapia adicional. Una vigilancia seriada de

esta índole a menudo obliga a hospitalización. La clasificación del cuadro 4 – 1 suele

utilizarse para indicar la gravedad de la intoxicación del sistema nervioso central. Es

importante utilizar con cautela y parquedad los antídotos químicos.

El tratamiento de la intoxicación aguda debe ser inmediato. El objeto primordial es

conservar las funciones vitales si se advierte que es inminente su

deterioro. El segundo objetivo es conservar en los niveles más bajos posibles la

concentración del toxico en tejidos cruciales, al evitar su absorción e intensificar su

eliminación. El tercer objetivo es combatir los efectos farmacológicos y toxicológicos en

los sitios efectores.

Signos y síntomas de intoxicación del sistema nervioso central

Grado de intensidad Características

Depresores

0. Sujeto somnoliento, si bien que puede ser

despertado y contesta preguntas

I Semicomatoso, retira la extremidad a los

estímulos dolorosos; no hay depresión

respiratoria ni circulatoria y casi todos los

reflejos están intactos.

II Comatoso, no retira la extremidad de los

estímulos dolorosos; no hay depresión

respiratoria ni circulatoria y casi todos los

reflejos están intactos.

III Comatoso, falta total de los reflejos (o casi

todos), pero sin depresión de la respiración

o de la circulación.

IV Comatoso, arrefléxico, depresión

respiratoria con cianosis o insuficiencia

circulatoria y choque (o ambos).

Estimulantes

I Inquietud, irritabilidad, insomnio, temblor,

hiperreflexia, sudación, midriasis,

hiperemia cutánea.

II Confusión, hiperactividad, hipertensión,

taquipnea, taquicardia, extrasístoles,

sudación, midriasis, hiperemia cutánea,

hiperpirexia leve.

III Delirio, manía, daño autoprovocado,

Hipertensión notable, taquicardia,

Arritmias, hiperpirexia.

IV igual que en III, además de convulsiones,

coma y colapso circulatorio.

Prevención de la absorción persistente del toxico.

Emesis. Esta indicado provocar él vomito después de intoxicación por la ingestión de casi

cualquier sustancia química, esta medida esta contraindicada en algunas situaciones. 1)

Si la persona ha ingerido un toxico corrosivo, como un ácido o álcali potente (ej., hidróxido

de sodio en limpiadores de excusados), la emesis agrava la posibilidad de perforación

gástrica y mayor necrosis del esófago. 2) Si el individuo esta comatoso e en estupor o

delirio la emesis puede ocasionar broncoaspiración del contenido gástrico. 3) Si la

persona ha ingerido un estimulante del SNC la nueva estimulación que acompaña al

vomito puede desencadenar convulsiones. 4) Si el enfermo ha ingerido un destilado de

petróleo (queroseno, gasolina o pulimento liquido para muebles, a base de petróleo), los

hidrocarburos regurgitados pueden ser broncoaspirados con facilidad y ocasionar

neumonitis química. Hay que considerar la provocación de la emesis si la solución

ingerida contiene compuestos peligrosos como plaguicidas.

Se advierten notables diferencias en destilados de petróleo para producir neumonía por

hidrocarburos, que es un proceso necrosante hemorrágico agudo.

Ipecacuana. El emético casero mas útil es el jarabe de ipecacuana. Administrado por la

boca y necesita 15 a 30 minutos par producir el vómito. La dosis ingerible es de 15 mi en

niños de seis meses a 12 años, y de 30 ml en niños de mayor edad y adultos. La emesis tal

vez no se produzca si él estomago esta vacío, la administración de ipecacuana debe ir

seguida de ingestión de agua.

La ipecacuana actúa como emético por efecto irritante local en las vías digestivas.

No debe administrarse carbón activado junto con la ipecacuana, porque dicha sustancia la

absorbe y aminora su efecto emético. Si no surge la emesis habrá que extraer la

ipecacuana por lavado gástrico. El abuso crónico de dicha sustancia para disminuir de

peso puede ocasionar cardiomiopatía, fibrilación ventricular y muerte.

Apomorfina. Estimula la zona de desencadenamiento de quimiorreceptores, para

producir emesis. La apomorfina no es eficaz después de ingerida y debe aplicarse por vía

parenteral, subcutánea a dosis de 6 mg en adultos y de 0.06 mg/kg en niños. Esto

representa ventaja puede administrarse a sujetos no colaboradores, e inducir vómito en

un plazo de 3 a5 minutos. La apomorfina es depresora de la función respiratoria, así que

no debe utilizarse en casos de intoxicación por depresores del SNC, o cuando la

respiración es lenta y laboriosa. La depresión respiratoria y la emesis producida por la

apomorfina se revierten por medio de antagonistas de los opióides, como la naloxona.

Lavado gástrico. Se introduce una sonda o tubo en él estomago y se irriga con agua,

solución salina normal o al 0.45 N, para eliminar él toxico sin absorber. El procedimiento

debe realizarse a la brevedad posible. El lavado puede ser útil hasta seis horas después

de haberse ingerido un toxico, y si se ha retrasado el vaciamiento gástrico, puede serlo

hasta 24 horas después de ingerir la sustancia nociva. Las contraindicaciones, las mismas

que en la emesis.

Durante el lavado gástrico hay que colocar al individuo en decúbito lateral izquierdo, con

la cabeza colgando boca abajo sobre el borde de la mesa de exploración. Hay que elevar

la zona de la mesa correspondiente a los pies. Esa técnica lleva al mínimo las

posibilidades de broncoaspiración.

El contenido gástrico debe aspirarse con una jeringa de lavado y guardarse para análisis

químico. Deben introducirse solo volúmenes pequeños (120 a 200ml) de solución en él

estomago cada vez, de tal manera que no se desplace él toxico a los intestinos. El lavado

debe repetirse hasta que él liquido que salga este claro, lo cual necesita 10 a 12 “lavadas”

y un total de 1.5 a 4 L de liquido. Una vez completado el lavado puede dejarse vacío él

estomago o instalar en el un antídoto por la sonda. Si no se conoce antídoto especifico,

se administra una sustancia acuosa de carbón activado y un catártico.

Absorción química. El carbón activado se adsorbe ávidamente en fármacos y sustancias

químicas en la superficie de las partículas, y así evita su absorción y su toxicidad. El

carbón vegetal activado interrumpe la circulación entero hepática de fármacos, e

intensifica el índice neto de difusión de la sustancia química, ejemplo, la administración de

dosis seriadas de carbón vegetal activado intensifica la eliminación de la teofilina y el

fenobarbital.

Inactivación química. Los antídotos cambian la naturaleza química de los tóxicos al hacer

que pierdan su potencia lesiva o al evitar su absorción. Las técnicas, rara vez se utilizan,

porque pueden hacer que se pierda un tiempo útil, en tanto que los eméticos y el lavado

gástrico son rápidos y eficaces.

Catárticos. El objeto del uso de catárticos osmóticas consiste en llevar al mínimo la

absorción de estos, al acelerar su paso por las vías gastrointestinales. Dichos productos

se consideran innocuos. Los catárticos están indicados después de ingestión de tabletas

con capa enterica cuando el tiempo transcurrido desde la ingestión excede de una hora, y

en intoxicaciones por hidrocarburos volátiles. Los agentes preferidos son los sulfatos de

sodio o de magnesio, y el sobitol, se tendrá gran cautela en el uso del sulfato de magnesio

en personas con insuficiencia renal, no usar catárticos a base de sodio en individuos en

insuficiencia cardiaca congestiva.

Inhalación y exposición de la piel a los tóxicos. Una vez inhalado un toxico, la prioridad

absoluta es alejar al sujeto de la fuente de exposición o contacto. Hay que lavar

perfectamente la piel con agua si ha habido contacto con la sustancia nociva. Hay que

quitar las ropas contaminadas. El tratamiento inicial de todos los tipos de lesiones por

sustancias químicas que afectaron los ojos debe ser rápido; hay que irrigar de inmediato

los ojos con agua abundante durante 15 minutos.

Aceleración de la eliminación del toxico

Biotransformación. Una vez absorbida la sustancia química, se recurre a veces a

procedimientos que aceleran su eliminación. Muchos fármacos son metabolizados por el

sistema de C. P450 en el retículo endoplásmico de los hepatocitos.

Ejemplo, se utiliza el etanol para inhibir la conversión del metanol, el acetaminofén es

transformado por el sistema de C. P450 en metabolito electrófilo que es destoxicado por

el glutatión. El hígado puede ser protegido si se conserva la concentración de glutatión,

lo cual puede lograrse con la administración de N-acetilcisteína. La desintoxicación por

cianuro puede acelerarse con la administración de tiosulfato.

Excreción biliar. El hígado excreta en bilis muchos fármacos, pero sus efectos comienzan

lentamente.

Excreción por orina. Los fármacos y los tóxicos se excretan por la orina, por intervención

de la filtración glomerular y la secreción tubular activa; se resorben en la sangre, si están

en forma liposoluble.

No hay métodos para acelerar el transporte activo de tóxicos y paso a la orina, y la

intensificación de la filtración glomerular no constituye un recurso practico para facilitar la

eliminación de sustancias dañinas. Pueden modificarse la resorción pasiva desde el

interior del túbulo.

La furosemida se utiliza con frecuencia, al igual que los diuréticos osmóticos.

Los compuestos no ionizados se resorben con mayor rapidez que las moléculas polares

ionizadas, así, el cambio de la forma no ionizada a la ionizada del toxico por alteración del

pH del liquido tubular puede apresurar la eliminación. Compuestos ácidos como el

fenobarbital y los salicilatos se eliminan con mayor rapidez en orina alcalina. La excreción

renal de fármacos alcalinos como las anfetaminas, puede intensificarse al acidificar la

orina, y se logra con la administración de cloruro de amonio o ácido ascórbico.

Diálisis. La hemodiálisis o la hemoperfusión tienen empleo limitado en el tratamiento de

la intoxicación por sustancias químicas. Hay circunstancias en que pueden salvar la

vida. La utilidad de la diálisis depende de la cantidad de toxico en la sangre. La cinética

de eliminación de un toxico por medio de la diálisis depende también de la velocidad de

disociación del compuesto desde los sitos de unión en los tejidos.

La diálisis peritoneal requiere un mínimo de personal y puede emprenderse tan pronto el

individuo es hospitalizado. La hemodiálisis (diálisis extracorporal) es mucho más eficaz

que la peritoneal, y pude resultar esencial en casos de intoxicaciones potencialmente

mortales, como las causadas por metanol, etilenglicol y salicilatos.

SECCION II

FARMACOS CON ACCIONES EN LAS UNIONES SINAPTICAS Y NEUROEFECTORAS

CAPITULO 6

NEUROTRANSMISIÓN

SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

Y MOTOR SOMATICO

Los nervios transmiten información a través de la mayor parte de las sinapsis y las uniones

neuroefectoras por medio de agentes químicos específicos, denominados transmisores

neurohumorales o neurotransmisores.

ANATOMIA Y FUNCIONES GENERALES DE LOS SISTEMAS NERVIOSOS AUTÓNOMO Y

MOTOR SOMATICO

El sistema nervioso autónomo se denomina también sistema nervioso visceral, autónomo

o involuntario. En la periferia esta constituido por nervios, ganglios y plexos, que brindan

innervación a corazón, vasos sanguíneos, glándulas, otros órganos viscerales y músculo

liso. Esta distribuido con amplitud por todo el cuerpo y regula las funciones

autonómicas que se producen sin control de la conciencia.

Diferencia entre los sistemas nerviosos autónomo y somático. Los ganglios eferentes del

sistema involuntario o autónomo envían impulsos a todos los tejidos inervados del

cuerpo, salvo el músculo estriado, que se encuentra inervado por nervios somáticos. Las

uniones sinápticas más dístales del arco reflejo autonómico se producen en ganglios. Se

trata de estructuras pequeñas complejas, que contienen sinapsis axodendríticas entre

neuronas pre y posganglionares. Los nervios somáticos no poseen ganglios periféricos, y

sus sinapsis se localizan por completo dentro del eje cefalorraquídeo. Muchos nervios

autonómicos forman plexos periféricos extensos, estas redes no se encuentran en el

sistema somático. Los nervios motores para los músculos estriados son mielínicos, los

nervios autonómicos posganglionares son por lo general amielínicos. Cuando se

interrumpen los nervios eferentes raquídeos, los músculos estriados que inervan

carecerán de tono miógeno, se encontrarán paralizados y se atrofiarán, en tanto que los

músculos lisos y las glándulas manifestarán casi siempre cierto nivel de actividad

espontánea independiente de la inervación intacta.

Fibras viscerales aferentes. Las fibras aferentes de órganos viscerales son el primer

enlace de los arcos reflejos del sistema autónomo. Con excepciones, como los reflejos

axonianos locales, la mayor parte de los reflejos viscerales se encuentran mediados por el

sistema nervioso central (SNC). Las fibras aferentes son amielínicas y transcurren hacia

el interior del eje cefalorraquídeo por los nervios vagos, pélvicos, esplácnicos y

autonómicos de otros tipos. Ejemplo, casi 80% de las fibras del nervio vago son

sensoriales. Otras fibras aferentes autonómicas de los vasos sanguíneos del músculo

estriado y ciertas estructuras tegumentarias transcurren por los nervios somáticos. Los

cuerpos celulares de las fibras viscerales aferentes se encuentran en los ganglios de la raíz

dorsal de los nervios raquídeos, y en los ganglios sensoriales de algunos nervios craneales.

Las fibras nerviosas autonómicas se encargan de la mediación de la sensibilidad visceral

(incluso dolor y dolor irradiado) con los reflejos vasomotor, respiratorio y viscerosomático,

y con la regulación de las actividades viscerales interrelacionadas. Ejemplo de sistema

autónomo aferente, se origina en terminaciones barorreceptoras del seno carotídeo y el

cayado aórtico; este sistema es importante en el control reflejo de la presión arterial,

frecuencia cardiaca y respiración, y sus fibras aferentes pasan por los nervios

glosofaríngeo y vago hacia el bulbo raquídeo en el tallo encefálico.

Conexiones autonómicas centrales. Las reacciones somáticas conllevan siempre

reacciones viscerales, y viceversa. Los reflejos autonómicos se pueden desencadenar

antes de la medula espinal. Sus manifestaciones son sudación, cambios en la presión

arterial, reacciones vasomotoras a los cambios de temperatura y vaciamiento reflejo de

vejiga urinaria, recto y vesículas seminales. Existen ramificaciones centrales extensas del

sistema nervioso autónomo por arriba del nivel de la medula espinal. Ejemplo, la

integración del control de la respiración en el bulbo raquídeo. Hipotálamo y núcleo del

haz solitario se consideran, en general, los sitios principales de integración de las

funciones del sistema nervioso autónomo, que incluyen regulación de la temperatura

corporal, equilibrio hídrico, metabolismo de carbohidratos y grasas, presión arterial,

emociones, sueño, respiración y reacciones sexuales. Las señales se reciben a través de

las vías espino bulbares ascendentes.

Divisiones del sistema autónomo periférico. En el lado eferente, el sistema nervioso

autónomo está constituido por dos grandes divisiones: 1) la vía de salida simpática o

toracolumbar, y 2) la vía de salida parasimpática o craneosacra.

El neurotransmisor de todas las fibras autonómicas preganglionares, de todas las fibras

parasimpáticas posganglionares y de unas cuantas fibras simpáticas posganglionares es la

acetilcolina (Ach); estas llamadas fibras colinérgicas.

Las fibras adrenérgicas constituyen la mayor parte de las fibras simpáticas

posganglionares. En estas el transmisor es noradrenalina (levarterenol). No se ha

identificado al transmisor o transmisores de las fibras aferentes

primarias. Probablemente se trate de sustancia P y glutamato, que se encuentra en

grandes concentraciones en las regiones dorsales de la medula espinal. Dale (1954) Los

términos colinérgicas y adrenérgicas, para referirse a las neuronas que descargan Ach y

noradrenalina, respectivamente.

Sistema nervioso simpático. Las células que dan origen a las fibras preganglionares se

encuentran, en las columnas intermediolaterales de la medula espinal, y se extiende

desde el primer segmento torácico hasta el segundo o el tercer segmentos lumbares. Los

axones corren por raíces anteriores, y hacen sinapsis con neuronas en los ganglios

simpáticos fuera del eje cefalorraquídeo. Los ganglios simpáticos tienen tres

localizaciones: paravertebral, prevertebral y terminal.

Los ganglios simpáticos paravertebrales consisten en 22 pares, cada uno colocado a cada

lado de la columna vertebral. Los ganglios se conectan entre sí por troncos nerviosos y

con los nervios raquídeos, por ramos comunicantes. Los ramos blancos se restringen a

la vía toracolumbar; transportan a las fibras mielínicas preganglionares que salen de la

medula espinal por las raíces raquídeas anteriores. Los ramos grises se originan en los

ganglios y llevan fibras posganglionares de vuelta hacia los nervios raquídeos para la

distribución hacia las glándulas sudoríparas y los músculos pilomotores, y vasos

sanguíneos del músculo estriado y la piel. Los ganglios prevertebrales se encuentran en

abdomen y pelvis, cerca de la superficie ventral de la columna vertebral ósea, y consisten

principalmente en ganglios celiacos (solares), mesentéricos superiores, aortorrenales y

mesentéricos inferiores. Los ganglios terminales son escasos, se localizan cerca de los

órganos que inervan; la vejiga urinaria y el recto y a los ganglios de la región cervical.

Las fibras preganglionares que surgen de la medula espinal pueden hacer sinapsis con las

neuronas de mas de un ganglio simpático.

Las fibras posganglionares que se originan en los ganglios simpáticos inervan estructuras

viscerales de tórax, abdomen, cabeza y cuello. Tronco y extremidades inervados por

fibras simpáticas. Los ganglios prevertebrales inervan a las glándulas y al músculo liso de

las vísceras abdominales y pélvicas. Muchas de las fibras simpáticas torácicas superiores

provenientes de los ganglios vertebrales forman plexos terminales, como los plexos

cardiaco, esofágico y pulmonar. La distribución simpática hacia cabeza y cuello

(vasomotora, pupilodilatadora, secretora y pilomotora) está por la cadena simpática

cervical y sus ganglios.

Sistema nervioso parasimpático. Constituido por fibras preganglionares que se originan

en tres áreas del SNC y sus conexiones posganglionares. Las regiones de origen central

son mesencéfalo, bulbo raquídeo y parte sacra de la medula espinal. Las fibras

mesencefálicas, o tectales, surgen del núcleo de Edinger-Westphal del III par, y pasa hacia

el ganglio ciliar de la orbita. Las fibras bulbares están constituidas por parasimpáticos de

los nervios craneales VII, del tímpano, que inerva a los ganglios que se encuentran sobre

las glándulas submaxilares y sublinguales. Forman el nervio petroso superficial mayor,

que inerva al ganglio esfenopalatino. Los componentes autonómicos del IX par, o

glosofaríngeo, inervan al ganglio auditivo. Las fibras parasimpáticas posganglionares de

estos ganglios inervan esfínter del iris, músculo ciliar, glándulas salivales y lagrimales, y

glándulas mucosas de nariz, boca y faringe. El X par, o vago, se origina en el bulbo

raquídeo y contiene fibras preganglionares, la mayor parte no hace sinapsis hasta las

vísceras de tórax y abdomen. Las fibras preganglionares son, por tanto muy largas, en

tanto que las posganglionares son muy cortas.

Las fibras sacras parasimpáticas eferentes constituidas por axones que se originan en

células que se encuentran en los segmentos segundo, tercero y cuarto de la medula sacra,

y que viajan como fibras preganglionares para formar los nervios pélvicos (nervios

erectores). Hacen sinapsis en los ganglios terminales que se encuentran cerca de vejiga,

recto y órganos sexuales.

Funciones generales del sistema nervioso autónomo. El sistema nervioso autónomo

regula las actividades de las estructuras que no se encuentran bajo el control voluntario y

que funcionan por debajo del nivel del conocimiento. Por tanto, respiración, circulación,

digestión, temperatura corporal, metabolismo, sudación y secreciones de algunas

glándulas endocrinas.

Los sistemas simpático y parasimpático tienen funciones constantes en la regulación del

ambiente interno

NEUROTRANSMISIÓN

Los impulsos nerviosos desencadenan reacciones en músculos liso, cardiaco y estriado,

glándulas exocrinas y neuronas posinápticas, mediante la liberación de neurotransmisores

químicos específicos.

Etapas de la neurotransmisión

Él termino conducción se reserva para el paso de un impulso a lo largo de un axón o una

fibra muscular, transmisión se refiere al paso de un impulso a través de una unión

sináptica o neuroefectora.

Conducción axoniana. (Hodgkin y Huxley 1952) En reposo, el interior del axón típico de

mamífero es unos 70 mV negativos respecto del exterior. El potencial en reposo es, un

potencial de difusión que se basa primordialmente en la concentración cuatro veces

mayor del K+ en el axoplasma que en él liquido extracelular, y la

permeabilidad relativamente alta de la membrana axoniana en reposo a este ion.

El potencial de acción esta constituido por dos fases. La inicial se debe a un intercambio

rápido de la permeabilidad al Na+ a través de canales (conductos) de este ion sensible al

voltaje. El resultado es el paso de Na+ hacia el interior y la despolarización rápida a partir

del potencial en reposo, que prosigue hasta el rebasamiento hacia la positividad. La

segunda fase es resultado de inactivación rápida del canal de Na+ y apertura retrasada del

de K+, lo que permite el paso de K+ hacia el exterior para terminar la despolarización.

Transmisión por las uniones.

1. Almacenamiento y descarga del transmisor.

2. Combinación del transmisor con los receptores posinápticos y producción del

potencial posináptico.

3. Inicio de la actividad posináptica.

4. Destrucción o disipación del transmisor.

5. Funciones no electrógenas.

Transmisión colinérgica

Dos enzimas, aceticolintransferasa y acetilcolinesterasa (AChE), participan en la síntesis y

degradación, respectivamente, de la Ach.

Acetilcolintransferasa. Cataliza la etapa final en la síntesis de la Ach: ha sido de utilidad

la enzima para identificar los axones y los cuerpos de las células nerviosas que son

colinérgicos.

La acetilcolintransferasa, como otros constituyentes proteicos de la neurona, se sintetiza

dentro del pericarión y se transporta a todo lo largo del axón hasta su

terminación. Contiene gran numero de mitocondrias, en las cuales se sintetiza la acetil-

CoA. La colina se capta desde él liquido extracelular hacia el axoplasma por transporte

activo. La etapa final de la síntesis se produce dentro del citoplasma, después secuestra

la mayor parte de la Ach dentro de las vesículas sinápticas. Existen inhibidores

moderadamente potentes de la acetilcolintransferasa, carece de utilidad terapéutica.

El transporte de colina desde el plasma hacia el interior de las neuronas se efectúa

mediante sistemas definidos de transporte de alta afinidad y de baja afinidad. El sistema

de alta afinidad exclusivo de las neuronas colinérgicas, depende del Na+ extracelular y es

inhibido por el hemicolinio. Este sistema encargado de la descarga de colina en la

terminación nerviosa colinérgica.

Después de su síntesis, la Ach se transporta hacia vesículas sinápticas y se almacenan. El

vesamicol inhibe este sistema de transporte.

Acetilcolinesterasa. A fin de que la Ach funcione como neurotransmisor en la

transmisión neuroefectora periférica, su éster debe retirarse o inactivarse.

La acetilcolinesterasa se encuentra en neuronas colinérgicas (dendritas, pericarión y

axones), vecindad de las sinapsis colinérgicas y en otros tejidos.

A nivel de placas motoras terminales del músculo estriado, la mayor parte de la AChE se

localiza en la superficie y en repliegues de la membrana posináptica. Para la hidrólisis

rápida de la Ach después de la producción de un potencial de placa terminal.

Almacenamiento y descarga de acetilcolina. Fatt y Katz (1992) registraron registros de la

placa motora terminal del músculo estriado aleatoriamente habría pequeñas

despolarizaciones espontáneas (0.1 a 3.0 mV) a una frecuencia de una por segundo. La

magnitud de estos potenciales debajo del umbral requerido para descargar el potencial de

acción muscular; se debe a la descarga de Ach por la intensificación dada por la

neostigmina (agente anti-ChE) y su bloqueo por la tubocurarina (antagonista que actúa a

nivel de los receptores nicotínicos). La Ach se descarga desde las terminaciones

nerviosas motrices en cantidades constantes.

Cuando un potencial de acción llega a la terminación nerviosa motora, se produce una

descarga sincrónica de 100 o más cuantos (o vesículas). La despolarización permite la

entrada del Ca2+, facilita la fusión de las membranas axoniana y vesicular, lo que da

expulsión del contenido de las vesículas.

El contenido de Ach de las vesículas sinápticas varían entre 1 000 y cerca de 50 000

moléculas por vesícula, y se ha calculado que una sola terminación nerviosa motora

contiene 300 000 o más vesículas.

Las toxinas de Clostridium inhiben la descarga de Ach, por exocitosis a través de la

membrana presináptica. La toxina A botulínica se fija a las terminaciones nerviosas

motoras colinérgicas, y origina parálisis fláccida. La toxina tetánica, de Clostridium, se

fija de manera selectiva a las neuronas raquídeas, y bloquea la descarga de glicina y

produce parálisis espástica.

Características de la transmisión colinérgica en diversos sitios. Existen diferencias entre

los diversos sitios de transmisión colinérgica con respecto a arquitectura y estructura fina,

las distribuciones de la AChE y los receptores.

Músculo estriado. La estimulación de un nervio motor da descarga de Ach desde el

músculo prefundido; la inyección intraarterial de Ach produce una contracción muscular

semejante a la desencadenada por estimulación del nervio motor.

La sección y la degeneración del nervio motor del músculo estriado, o de las fibras

posganglionares que van hacia los efectores autonómicos, se producen una reducción

notable en las dosis umbral de los transmisores, para desencadenar una reacción, ha

ocurrido supersensibilidad de desnervación.

Efectos autonómicos. La estimulación o la inhibición de las células efectoras

autonómicas se producen con la activación de los receptores colinérgicos

muscarínicos. El efector se acopla al receptor por medio de una proteína G

En el músculo estriado y las neuronas, el sistema de conducción del músculo liso y del

corazón (nodo SA, auricular, nodo AV y sistema de His-Purkinje) manifiestan normalmente

una actividad intrínseca, tanto eléctrica como mecánica, que se modifica pero no es

iniciada por los impulsos nerviosos. En el estado basal, el músculo liso manifiesta ondas

de despolarización, espigas o ambas, se propagan de célula a célula a ritmos bastante más

lentos. Las espigas se inician de fluctuaciones rítmicas en el potencial de la membrana

en reposo.

La aplicación de Ach (0.1 a 1(M) al músculo intestinal aislado produce disminución del

potencial en reposo, (se vuelve menos negativo) e incremento de la frecuencia en la

producción de espiga, aumento en la tensión. Una acción primaria es la despolarización

parcial de la membrana celular, por incremento del Na+ y la conductancia del Ca2+. La

Ach puede producir contracción de algunos músculos lisos cuando se ha despolarizado por

completo la membrana mediante concentraciones altas de K+, en tanto se encuentre

presente Ca2+.

En el sistema de conducción cardiaco en los nodos SA y AV, la estimulación de la

innervación colinérgica o aplicación directa de Ach produce inhibición, aunada a

hiperpolarización y disminución en la tasa de despolarización. Estos efectos se deben, al

incremento selectivo de la permeabilidad al K+.

Ganglios autonómicos. La vía primaria de la transmisión es semejante a la unión

neuromuscular del músculo estriado. Las células ganglionares se pueden descargar

mediante cantidades muy pequeñas de Ach en el ganglio. La despolarización inicial es

resultado de activación de los receptores colinérgicos nicotínicos.

La transmisión ganglionar es un proceso muy complejo.

Acciones de la acetilcolina en los sitios presinápticos. La posible participación de sitios

receptores de colina presinápticos en la transmisión colinérgica como no colinérgica. Es

limitada la inervación colinérgica de los vasos sanguíneos, parece haber receptores

muscarínicos colinérgicos presinápticos sobre los nervios vasoconstrictores

simpáticos. Su activación inhibe la descarga de noradrenalina.

La dilatación de los vasos sanguíneos por ésteres de colina abarca varios sitios de acción,

sinapsis inhibidoras y receptores colinérgicos inhibidores en los vasos sanguíneos que no

están inervados.

Receptores colinérgicos y transducción de señal. Henry Dale observó diversos ésteres de

la colina que desencadenaban reacciones semejantes a las de la nicotina o la

muscarina. Dale sugirió que la Ach era un neurotransmisor en el sistema nervioso

autónomo; tenia acciones dobles, acción nicotínico y acción muscarínica.

La tubocurarina y la atropina para bloquear los efectos nicotínicos y muscarínicos de la

Ach.

Los receptores nicotínicos son canales iónicos con ligando, y su activación produce

incremento rápido de la permeabilidad celular al Na+ y al Ca2+, despolarización y

excitación. Los receptores muscarínico pertenecen a receptores acoplados con proteína

G. Las reacciones a los agonistas muscarínicos son más lentas; pueden ser excitadoras o

inhibidoras.

Los receptores nicotínicos existen como distribuciones pentaméricas de una a cuatro

subunidades definidas, que son de secuencia homóloga. Una de las subunidades (.

Los receptores muscarínicos pertenecen a la superfamilia de las proteínas receptoras

cuyas funciones son mediadas por la interacción con proteínas G.

Subtipos de receptores nicotínicos. No todos los receptores nicotínicos son

idénticos. La heterogeneidad de este tipo de receptor resulto aún más clara de estudios

de clonación molecular. Ejemplo, el receptor muscular contiene cuatro subunidades ((2(((

o (2(((). Los receptores del músculo embrionario desnervado contienen subunidad (, en

tanto hay una subunidad ( que sustituye a la ( en el músculo inervado del adulto. Esto

origina pequeñas diferencias en la selectividad del ligando. Los receptores nicotínicos

del SNC se encuentran también en forma de pentámeros. Ante la diversidad de las

subunidades receptoras nicotínicas neuronales, se han designado como los subtipos ( y (.

Son ocho los subtipos de ( ((2 - (9) y cuatro los de ( ((2 - (5) en el sistema nervioso del

mamífero. Aunque no todas las combinaciones de ( y ( son funcionales.

Subtipos de receptores muscarínicos. Se han identificado mediante clonación molecular

cinco subtipos de receptores colinérgicos muscarínicos. A diferencia de receptores

nicotínicos, los muscarínicos actúan por dos sistemas de señales de segundo mensajero.

No se sospechaba la diversidad de receptores muscarínicos hasta fines de 1970; estudios

en la pirenzepina y estudio de otros agonistas y antagonistas, se obtuvo adelanto en la

clonación de diversos cDNA que codifican receptores muscarínicos, los cuales han

identificado cinco subtipos de receptores. Se han designado M1 a M5

Hay receptores M1 en los ganglios de diversas gandulas secretoras; los receptores M2

predominan en el miocardio y parecen encontrarse también en el músculo liso; se

encuentran receptores M3 y M4 en éste y en las glándulas secretoras. Los cinco subtipos

se hallan en el SNC. Diversos tejidos pueden contener varios subtipos de receptores

muscarínicos, y la complejidad de la neurotransmisión muscarínica se incrementa por

presencia de ganglios parasimpáticos dentro de los tejidos

Los subtipos M1, M3 y M5 activan a la proteína G denominada Gq/11.

Transmisión adrenérgica.

Se incluyen noradrenalina, también de la mayor parte de las fibras simpáticas

posganglionares y de ciertas vías del SNC, y dopamina, transmisor predominante del

sistema extrapiramidal del mamífero y de vías neuronales mesocorticales y mesolímbicas,

lo mismo que adrenalina, hormona principal de la médula suprarrenal.

Las catecolaminas con importancia de las interacciones entre las catecolaminas

endógenas y fármacos empleados para tratar la hipertensión, trastornos mentales y otras

alteraciones.

Síntesis, almacenamiento y descarga de las catecolaminas. Síntesis. Blaschko (1939)

propuso, la síntesis de adrenalina a partir de la tirosina.

TIROSINA

Tirosina-3-monooxigenasa

(tirosinhidroxilasa)

tetrahidrobiopterina

DOPA

L-aminoácido aromático descarboxilasa

Fosfato de piridoxal

DOPAMINA

Dopamina-(-hidroxilasa

Ascorbato

NORADRENALINA

Feniletanolamina N-metil transferasa

S-adenosilmetionina

ADRENALINA

Etapas de la síntesis enzimática de dopamina, noradrenalina y adrenalina.

Casi todo el contenido de noradrenalina se confina a las fibras simpáticas posganglionares;

desaparece en unos cuantos días después de la sección de dichos nervios. En la medula

suprarrenal las catecolaminas se almacenan en gránulos cromafines. Se encuentran dos

tipos de vesículas de almacenamiento en las terminaciones nerviosas simpáticas; grandes

vesículas centrales densas que corresponden a los gránulos cromafines, y pequeñas

vesículas centrales densas que contienen noradrenalina.

Las neuronas adrenérgicas, las enzimas que participan en la formación de noradrenalina

se sintetizan en los cuerpos celulares de las neuronas, se transportan a lo largo de los

axones hasta sus terminaciones. Dentro del citoplasma ocurren la hidroxilación de la

tirosina hasta dopa y la descarboxilación de la dopa hasta dopamina. Un 50 % de la

dopamina se transporta de manera activa hasta las vesículas de almacenamiento, donde

se convierte en noradrenalina; el resto, que escapo a la captura de las vesículas, se

desamina hasta ácido 3,4-dehidroxifenilacético (DOPAC) y, sé O-metila hasta ácido

homovanílico (HVA). La medula suprarrenal tiene dos tipos de células diferentes que

contienen catecolaminas: las que guardan noradrenalina y las que tienen primordialmente

adrenalina. La noradrenalina formada en los gránulos sale de estos por difusión, y sé

metila en el citoplasma hasta adrenalina. Esta ultima reingresa en las glándulas

cromafines, donde se almacena hasta su descarga. En el adulto, la adrenalina constituye

aproximadamente 80% de las catecolaminas de la medula suprarrenal, y la noradrenalina

conforma la mayor parte del resto.

Almacenamiento de catecolaminas. Estas hormonas se almacenan en vesículas para

garantizar su descarga regulada. La reserpina es un fármaco que inhibe el transporte de

monoaminas hacia el interior de estas vesículas, que culmina en agotamiento de las

catecolaminas de las terminaciones nerviosas simpáticas y del cerebro.

El sistema de transporte de aminas a través de las membranas axoplásmicas depende del

Na+, y lo bloquean de manera selectiva diversos fármacos, entre ellos la cocaína y

antidepresores tricíclicos como la imipramina.

Descarga de catecolaminas. No se ha esclarecido la secuencia total de etapas por medio

de las cuales el impulso nervioso efectúa la descarga de noradrenalina desde las fibras

adrenérgicas. En la medula suprarrenal, la liberación de Ach por fibras preganglionares y

su interacción con receptores nicotínicos sobre células cromafines para producir

despolarización localizada; entrada del Ca2+ da expulsión del contenido granular por

exocitosis y adrenalina. La entrada del Ca2+ tiene función esencial en acoplamiento del

impulso nervioso, la despolarización de la membrana y la abertura de los canales del Ca2+

con compuerta de voltaje, con liberación de noradrenalina.

Terminación de las acciones de las catecolaminas. Las acciones de noradrenalina y

adrenalina terminan en: 1) recaptación de las mismas en las terminaciones nerviosas, 2)

dilución por difusión hacia el exterior del surco del intersticio y captación en sitios

extraneuronales, y 3) transformación metabólica. Son dos enzimas las importantes en las

etapas iniciales de la transformación metabólica de las catecolaminas: monoaminooxidasa

(MAO) y catecol-O-metil transferasa (COMT; Axelrod, 1966; Kopin, 1972).

La MAO como COMT están distribuidas con amplitud por todo el cuerpo, incluso el

encéfalo; las concentraciones más altas de cada una se encuentran en hígado y riñón.

Clasificación de los receptores adrenérgicos. De importancia para comprender los

efectos tan diversos de las catecolaminas y los agentes simpaticomiméticos relacionados

con clasificación y propiedades de diferentes tipos de receptores adrenérgicos.

Ahlquist (1948) propuso la existencia de más de un receptor adrenérgico. Estos

fármacos podrían producir contracción y relajación del músculo liso según el sitio, la dosis

y el agente elegido. Ejemplo, la noradrenalina ejerce efecto excitador potente sobre el

músculo liso, y actividad correspondientemente baja como inhibidor. La adrenalina

podría excitar como inhibir al músculo liso. Por tanto las designaciones ( y ( para

receptores ubicados sobre el músculo liso. El orden de potencia de los agonistas es

isoproterenol > adrenalina ( noradrenalina para los receptores ( adrenérgicos, y adrenalina

( noradrenalina >> isoproterenol para los receptores (-adrenérgicos.

Esta clasificación inicial de receptores adrenérgicos se corroboró al identificar que algunos

antagonistas producen bloqueo selectivo de los efectos de los impulsos nerviosos

adrenérgicos y de los agentes simpaticomiméticos a nivel de receptores (-adrenérgicos

(ejemplo, fenoxibenzamina), otros productos bloqueo (-adrenérgicos selectivo (ejemplo,

propanolol).

Los receptores (-adrenérgicos sé subclasifican aún en (1 (ejemplo, los del miocardio) y

(2 músculo liso). Hace poco se aisló un gen humano que codifica un tercer receptor (-

adrenérgico (designado (3) el cual es 10 veces más sensible a la adrenalina que a la

adrenalina, resistente al bloqueo por antagonistas como, propanolol, puede medir

reacciones “atípicas”.

Se reconoce también heterogeneidad entre los receptores (-adrenérgicos. En

consideraciones funcionales y anatómicas cuando se percibió que la noradrenalina y otros

agonistas (-adrenérgicos podían inhibir en grado profundo la descarga de noradrenalina

desde las neuronas. Este efecto inhibidor de la noradrenalina sobre descarga desde las

terminaciones nerviosas se encuentra mediado por receptores (, que desde el punto de

vista farmacológico son distintos de los receptores ( posinápticos clásicos. Se designaron

(2, en tanto los receptores ( “excitadores” posinápticos se designaron (1. La clonidina

son agonistas más potentes a nivel de los receptores (2 que de los (1: en contraste,

fenilefrina y metoxamina activan de manera selectiva a los receptores (2 posinápticos.

Son tres los receptores (1-adrenérgicos desde el punto de vista farmacológico y

clonados ((1A, (1B, (1D). Son tres los receptores (2-adrenérgicos clonados ((2A, (2B, (2C).

Receptores (-adrenérgicos. Los tres receptores (-adrenérgicos comparten una

identidad de secuencia de aminoácidos cercana a 60% dentro de aplicación de la

membrana, de ligandos para adrenalina y noradrenalina. El receptor (2-adrenérgico que

interactúan sobre la molécula agonista de catecolamina.

Todos los receptores (-adrenérgicos estimulan a la adenilil ciclasa por interacción de

GS. La estimulación del receptor produce acumulación de cAMP, como resultado de su

fosforilación.

Receptores (-adrenérgicos. Se han clonado seis genes distintos de los receptores (-

adrenérgicos: tres genes (1 ((1A, (1B (1D; Ford y col., 1994) y tres genes (2 ((2A, (2B, (2C;

Bylund, 1992). Se ajustan al receptor acoplados con proteína G que abarca la membrana.

Dentro de los dominios de amplitud de la membrana, los tres receptores (1-adrenérgicos

comparten una identidad aproximada de 75% en cuanto a residuos aminoácidos, al igual

que los tres receptores (2-adrenérgicos, pero los subtipos (1 y (2 no son más semejantes

que lo que son los subtipos ( y ( (de 30 a 40 %).

Receptores (2-adrenérgicos. Se acoplan a diversos efectores (Aantaa y col., 1995). La

inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa fue el primer efecto observado, en algunos

sistemas la enzima recibe estimulación de unidades Gi (( o estimulación directa débil de

GS. Los receptores (2-adrenérgicos activan a los canales del K+ con compuerta de

proteína G, da por resultado hiperpolarización de la membrana. Puede ser dependiente

del Ca2+, en otros no lo es u resulta del acoplamiento directo mediado por proteína G de

los receptores en los canales del K+. Los receptores (2-adrenérgicos pueden también

inhibir a los canales del Ca2+ con compuerta de voltaje.

Receptores (1-adrenérgicos. La estimulación de estos receptores da por resultado

regulación de, por lo menos, cuatro sistemas efectores. El modo primario de

transducción de señales consiste en la movilización del Ca2+ intracelular desde los sitios

endoplásmicos de almacenamiento.

Un componente de primera importancia de las reacciones que ocurren después de la

activación del receptor consiste en la regulación de diversas proteincinasas.

La estimulación (1-adrenérgica de la fosfolipasa A2 produce descarga de araquidonato

libre, que se desplaza por vías de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa hasta las

prostaglandinas y los leucotrienos. La estimulación de la actividad de la fosfolipasa A2

por diversos agonistas (adrenalina, que actúa a nivel de los receptores (1-adrenérgicos)

ocurre en muchos tejidos y en muchas líneas celulares.

Localización de los receptores adrenérgicos. Los receptores (2 y (2-adrenérgicos

localizados a nivel presináptico satisfacen funciones importantes en la regulación y

descarga de neurotransmisores desde las terminaciones nerviosas simpáticas. Los

receptores (2-adrenérgicos presinápticos pueden mediar también la inhibición de la

descarga de neurotransmisores distintos de la noradrenalina en los sistemas nerviosos

central y periférico. Los receptores tanto (2 como (2-adrenérgicos están también

localizados en sitios posinápticos; ejemplo, sobre muchos tipos de neuronas del

cerebro. En tejidos periféricos los receptores (2-adrenérgicos posinápticos se

encuentran en células de músculo liso vasculares y de otros tipos como, adipositos y

muchos tipos de células epiteliales secretoras (intestino, renales, endocrinas). Los

receptores (2-adrenérgicos posganglionares se pueden encontrar en miocardio (donde

median la contracción) y también en células vasculares y de músculo liso de otros tipos

(donde median la relajación). Los receptores tanto (2 como (2-adrenérgicos se ubican

en sitios relativamente remotos de las terminaciones nerviosas que descargan

noradrenalina. Estos receptores extrasinapticos se encuentran, de manera

característica, en las células de músculo liso vascular y en elementos sanguíneos

(plaquetas y leucocitos).

Los receptores (1 y (1-adrenérgicos localizados principalmente en la vecindad inmediata

de las terminaciones nerviosas adrenérgicas en órganos blanco periféricos, colocados para

que se activen durante la estimulación de estos nervios.

Refractariedad a las catecolaminas. Cuando las células y tejidos sensibles a las

catecolaminas se exponen a agonistas adrenérgicos, se produce disminución progresiva de

su habilidad para reaccionar a dichos compuestos, y se denomina, refractariedad,

desensibilización o taquifilaxia. El patrón de refractariedad varia según el grado en que se

modifican los diversos componentes. La desensibilización puede limitarse a las acciones

de los agentes (-adrenérgicos. Se denominan desensibilización homóloga. En otros

casos, la estimulación por un agonista (-adrenérgico puede producir disminución de la

reactividad a gran variedad de estimuladores mediados por los receptores de la síntesis

del cAMP. Desensibilización heteróloga quizá se deba a cambios en los receptores.

Uno de los mecanismos más importantes en la función de los receptores (-adrenérgico es

la estimulación agonista de la fosforilación del receptor, que disminuye la sensibilidad a la

estimulación ulterior de las catecolaminas.

Mecanismos para la desensibilización heteróloga. Esta cinasa permite concluir

un ciclo regulador de retroalimentación negativa, que fosforila y desensibiliza al receptor

encargado de su estimulación.

Mecanismos para la desensibilización homóloga. Una proteincinasa dirigida al receptor,

denominada cinasa del receptor (-adrenérgico, fosforila los receptores sólo cuando están

ocupados por un agonista.

La proteína homóloga en el sistema visual se denomina arrestina (“paro”). Se fija con

mayor rapidez a las formas fosforiladas por proteína G de los receptores que a las formas

no fosforiladas.

Los agonistas, además, un secuestro rápido (minutos) y reversible de sus receptores y una

“regulación decreciente” más lenta (horas) de los receptores, en el cual disminuye él

numero real de receptores en la célula.

REACCIONES ENTRE LOS SISTEMAS NERVIOSO Y ENDOCRINO

La teoría de la transmisión neurohumoral implica, semejanzas por lo menos superficiales

entre los sistemas nervioso y endocrino. Actualmente la semejanza se extiende mucho

más profunda, sobre todo al sistema nervioso autónomo. En la regulación de la

homeostasis, este sistema es el encargado de la rápida adaptación a los cambios del

ambiente total, tanto a nivel de las sinapsis ganglionares como al de las terminaciones

posganglionares, mediante liberación de agentes químicos que actúan de manera

transitoria en sus sitios inmediatos de descarga. El sistema endocrino regula adaptación

mas generalizadas y lentas, al liberar en la circulación general hormonas que actúan en

sitios distantes muy diseminados durante periodos que duran minutos, horas o

días. Ambos sistemas tienen representaciones centrales en el hipotálamo, lugar donde se

integran entre sí y con las influencias subcorticales, corticales y raquídeas.

CONSIDERACIONES FARMACOLÓGICAS

Se presentan una clasificación de los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso

periférico y sus órganos efectores durante alguna etapa de la neurotransmisión.

Interferencia en la síntesis o la descarga del transmisor. Fármacos colinérgicos. El

hemicolinio, compuesto sintético, “bloquea” al sistema de transporte del cual se acumula

colina en las terminaciones de las fibras colinérgicas, con lo que limita la síntesis de la Ach

almacenada disponible para la descarga. El vesamicol bloquea el transporte de Ach

hacia el interior de las vesículas de almacenamiento, con lo que previene su

descarga. La terminación nerviosa presináptica donde la toxina botulínica inhibe la

descarga de Ach; suele sobrevenir la muerte por parálisis respiratoria. La toxina

botulínica se inyecta de manera local en el tratamiento de las distonías musculares, las

parálisis y algunos trastornos oftalmológicos que se caracterizan por espasmo de los

músculos oculares.

Fármacos adrenérgicos. La (-metiltirosina (metirosina) bloquea la síntesis de

noradrenalina al inhibir a la tirosinhidroxilasa, cataliza la etapa limitante del ritmo. La

metildopa, inhibidor del L-aminoácido descarboxilasa. El bretilio y la guanetidina

previenen la descarga de noradrenalina por medio del impulso nervioso. Sin embargo,

tanto la guanetidina como el bretilio pueden estimular de manera transitoria dicha

descarga. La guanetidina puede agotar las reservas tisulares de catecolaminas al inhibir

el sistema de transporte vesícular.

Promoción de la descarga del transmisor. Fármacos colinérgicos. La

propiedad de los agentes colinérgicos para promover la descarga de Ach es limitada, quizá

por que éstos y otros agentes colinomiméticos son compuestos del amonio cuaternario y

no cruzan con facilidad la membrana axoniana hacia la terminación nerviosa. Se sabe

que el veneno de la araña viuda negra produce una descarga transitoria de Ach.

Fármacos adrenérgicos. Varios fármacos que favorecen la descarga de mediador

adrenérgico. Predominará uno de dos efectos oponentes, según la velocidad y duración

de la descarga de noradrenalina desde las terminaciones adrenérgicas inducida por

fármacos. Por tanto, tiramina, efedrina, anfetamina y compuestos relacionados producen

una liberación relativamente rápida del transmisor y un efecto simpaticomimético. La

reserpina, al bloquear la captación vesícular de aminas, origina un agotamiento lento y

prolongado del transmisor adrenérgico a nivel de las vesículas de almacenamiento

adrenérgico, donde sé metabolíza en gran medida por acción de la MAO

intraneuronal. El agotamiento genera el equivalente del bloqueo adrenérgico. La

reserpina produce también agotamiento de serotonina, dopamina. Y muchos de sus

efectos mayores puede ser consecuencia del agotamiento de transmisión distintos de la

noradrenalina.

El síndrome causado por deficiencia de dopamina-(-hidroxilasa; se caracteriza por

ausencia de noradrenalina y adrenalina, concentraciones altas de dopamina, fibras

aferentes barorreflejas e inervación colinérgica intactas, y concentraciones imperceptibles

de actividad plasmática de dopamina-(-hidroxilasa. Los pacientes presentan hipotensión

postural grave, aunada a otros síntomas. La dihidroxifenilserina reduce la hipotensión

postural de este trastorno.

Acciones agonistas y antagonistas en los receptores. Fármacos colinérgicos. Los

receptores nicotínicos de ganglios autonómicos y del músculo estriado no son idénticos;

reacciones de manera diferente a algunos agentes estimuladores y bloqueadores. El

tetraetilamonio , trimetafán y hexametonio sus sustancias de bloqueo ganglionar con

eficacia como de los ganglios autonómicos. El decametonio produce bloqueo

neuromuscular selectivo.

Fármacos adrenérgicos. Gran numero de compuestos sintéticos semejanza estructural

con las catecolaminas naturales pueden interactuar con los receptores ( o (-adrenérgicos,

y produce efectos simpaticomiméticos. La fenilefrina actúa de manera selectiva a nivel

de los sitios receptores (1-adrenérgicos, la clonidina es un agonista (2-adrenérgico

selectivo. El isoproterenol manifiesta actividad agonista a nivel de los receptores tanto

(1 como (2-adrenérgicos. La terbutalina con acción selectiva sobre los receptores (2-

adrenérgicos; genera broncodilatación eficaz con efectos mínimos en el corazón. El

agente de bloqueo (1-metoprolol, que suprime los efectos cardiacos de las catecolaminas

sin producir un grado equivalente de antagonismo a nivel de los bronquíolos. Prazosina

y yohimbina son antagonistas (1 y (2-adrenérgicos. Diversos fármacos que promueven la

descarga de noradrenalina o agotan a este transmisor se parecen, en sus efectos, a los

activadores o bloqueadores de los receptores posinápticos (ejemplo, tiramina y reserpina,

respectivamente).

Interferencia en la destrucción del transmisor. Fármacos colinérgicos. Los agentes anti-

ChE cuya acción primaria es la inhibición de la AChE, con acumulación consecuente de Ach

endógena. La acumulación de Ach a nivel de la unión neuromuscular produce

despolarización de las placas terminales y parálisis fláccida. En los sitios efectores

muscarínicos posganglionares, la reacción consiste en estimulación excesiva que da por

resultado contracción y secreción, o inhibición mediada por hiperpolarización. En los

ganglios se observa despolarización e incremento de la transmisión.

Fármacos adrenérgicos. La recaptación de noradrenalina por las terminaciones

nerviosas adrenérgicas, es el principal mecanismo de interrupción de su acción

transmisora. Las acciones antidepresivas y efectos adversos de la imipramina y

fármacos relacionados se deben a una acción similar a nivel de las sinapsis adrenérgicas en

el SNC.

OTROS NEUROTRANSMISORES AUTONÓMICOS

En los últimos años se han acumulado pruebas de que la mayor parte de las neuronas de

los sistemas nerviosos tanto central como periférico contienen más de una sustancia con

actividad potencial.

En algunos casos, sobre todo a nivel de estructuras periféricas, existen dos o más de estas

sustancias dentro de terminaciones nerviosas individuales y que se descargan de manera

simultanea tras la estimulación nerviosa. Aunque la separación anatómica de

componentes del parasimpático y simpático del sistema autónomo y las acciones de Ach y

noradrenalina (sus principales neurotransmisores) brindan la estructura esencial para el

estudio de función anatómica , otros mensajeros químicos, como purinas, eicosanoides y

péptidos, modulan o median las reacciones que ocurren tras la estimulación de las

neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo. La neurotransmisión

autonómica se está ampliando para incluir casos en los que se descargan sustancias

distintas de Ach o noradrenalina, y que pueden funcionar como cotransmisores,

moduladores o incluso transmisores primarios.

El origen de estas sustancias activas pueden ser neuronas “locales”, como las intestinales

o las interneuronas en los ganglios, o las células en contacto directo con estructuras

blanco, como las células del endotelio vascular.

Las pruebas a favor de transmisión no adrenérgica y no colinérgica, en el sistema nervioso

autónomo abarca las siguientes consideraciones: 1) todas o una parte de las reacciones a

la estimulación de los nervios preganglionares o posganglionares, o a la estimulación de

campo de las estructuras blanco, persisten en presencia de concentraciones máximas de

agentes de bloqueo muscarínico o adrenérgico; 2) la sustancia probable se puede

identificar dentro de las fibras nerviosas que llegan a los tejidos blanco; 3) la sustancia se

puede recuperar en la sangre venosa o él liquido de perfusión que se descarga después de

estimulación eléctrica, descarga que suele quedar bloqueada por la tetrodotoxina, y 4) se

imitan los efectos de la estimulación eléctrica al aplicar la sustancia, y se inhiben

presencia de antagonistas (o anticuerpos) específicos.

La lista creciente de péptidos que se encuentran en la médula suprarrenal, las fibras

nerviosas o los ganglios del sistema nervioso autónomo, o en las estructuras que éste

inerva. Incluye encefalinas, sustancias P, somatostatina, hormona liberadora de

gonadotropina, colecistocinina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, galanina,

péptido intestinal vasoactivo y neuropéptido.

Transmisión no adrenérgica y no colinérgica por las purinas y el óxido nítrico. El músculo

liso de muchos tejidos inervados por el sistema nervioso autónomo se relaja después de la

estimulación mediante electrodos de campo.

La adenosina se puede generar por transporte desde el citoplasma celular para activar los

receptores extracelulares sobre las células adyacentes. Contribuyen a recambio rápido la

captación eficaz por los transportadores celulares y su tasa rápida de metabolismo hasta

inosina o hasta adeninnucleótidos.

Los receptores purinérgicos que se encuentran en la superficie celular se pueden clasificar

en receptores de adenosina (A o P1) y ATP (P2). Las , como cafeína y teofilina, bloquean

de manera preferencial a los receptores de adenosina. Hay subtipos de estos receptores

en cerebro, tejidos periféricos y eritrocitos circulantes.

CAPITULO 7

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

La acetilcolina es el neurotransmisor endógeno, a nivel de la sinapsis y las uniones

neuroefectoras colinérgicas, en los sistemas nerviosos central y periférico. Las acciones

de la acetilcolina son mediadas por receptores colinérgicos nicotínicos y muscarínicos, que

traducen las señales por mecanismos distintos. Los receptores muscarínicos se

encuentran primordialmente sobre las células efectoras vegetativas que están inervadas

por nervios parasimpáticos posganglionares. Él termino parasimpaticomimético se

refiere a efectos de los agonistas. Los receptores muscarínicos se ubican también en

encéfalo, ganglios y algunas células, como las de los vasos sanguíneos. Los agonistas

colinérgicos imitan los efectos de la acetilcolina en estos sitios.

I. AGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Los agonistas de receptores muscarínicos colinérgicos se clasifican en dos grupos: 1)

acetilcolina y diversos colinésteres sintéticos, y 2) alcaloides colinomiméticos naturales

(pilocarpina, muscarina y arecolina) y sus congéneres sintéticos.

COLINÉSTERES

La acetilcolina (Ach) carece virtualmente de aplicaciones terapéuticas.

De los derivados sintéticos de colina, solo se han hallado aplicaciones clínicas metacolina,

carbacol y betanecol.

Mecanismos de acción. En capitulo anterior se describen mecanismos de acción de Ach

endógena.

Estas sinapsis se encuentran en 1) sitios efectores autónomos inervados por fibras

parasimpáticas posganglionares, 2) células ganglionares simpáticas y parasimpáticas de la

médula suprarrenal inervadas por fibras autonómicas preganglionares, 3) placas motrices

terminales del músculo esquelético inervadas por los nervios motores somáticos y 4)

algunas sinapsis dentro del sistema nervioso central (SNC). La Ach actúa también sobre

receptores presinápticos en los sistemas nerviosos periférico y central. Al administrar

Ach por vía general actúa en todos estos sitios. Es limitada su penetración en el SNC.

La muscarina agente que actúa de manera selectiva a nivel de las células efectoras

autonómicas para producir, los mismos efectos que la Ach, las acciones de esta última y

sustancias afines a estos niveles se conocen como muscarinas.

Los receptores muscarínicos se encuentran también en las células ganglionares

autonómicas y en la medula suprarrenal. Todas las acciones de la Ach y sus congéneres

en los receptores muscarínicos se pueden bloquear con atropina.

Propiedades y subtipos de los receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos se

identifican en la periferia y en el SNC. Los efectos diferenciales de dos agonistas

muscarínicos, betanecol y McN-A-343, hicieron que se designaran a los receptores

muscarínicos como M1 (ganglionares) y M2 (de las células efectoras) (Goyal,

1988). Las bases para la selectividad son inciertas.

La clonación de los cDNA ha permitido identificar cinco productos génicos distintos

(Bonner y col, 1987). Cuando se expresan en células, las propiedades de cuatro

corresponden al punto de vista farmacológico y designan M1, M2, M3, y M4. Aún falta

aclarar las relaciones del producto génico M5, desde el punto de vista farmacológico.

Todos los subtipos de receptores muscarínicos interactúan con miembros de proteínas

reguladoras de fijación de nucleótido de la guanina (proteína G).

El carbacol y betanecol son carbamoilésteres no sustituidos, resistentes a la hidrólisis de

Ach o de colinesterasas inespecíficas. El betanecol tiene acciones muscarínicas, pero

ambos fármacos actúan con cierta selectividad en la motilidad de tubo digestivo y vejiga

urinaria. El carbacol conserva una actividad nicotínico importante, en particular sobre los

ganglios autonómicos.

Propiedades farmacológicas

Aparato cardiovascular. La Ach tiene cuatro efectos: vasodilatación, disminución de la

frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico negativo), reducción de la velocidad de

conducción en los tejidos especializados de los nodos sinoauricular (SA) y

auriculoventricular (AV) (efecto dromotrópico negativo), y disminución de la fuerza de la

contracción cardiaca (efecto inotrópico negativo). El último efecto tiene menor

importancia en el músculo ventricular que en el auricular. Algunos de los efectos pueden

enmascararse por acciones directas de la ACh.

Rara vez se administra ACh por vía general, sus acciones cardiacas tienen importancia por

participación de impulsos vágales colinérgicos en acciones de los glucósidos cardiacos.

La inyección intravenosa de dosis pequeñas de Ach produce disminución evanescente de

la presión arterial a causa de vasodilatación generalizada, aunada a taquicardia refleja. Se

requiere dosis mayor para desencadenar bradicardia o bloqueo de la conducción nodal AV

por acción de Ach en el corazón. Si se inyectan grandes dosis de Ach después de la

administración de atropina, se observará un incremento de la presión arterial; este

aumento se debe a la estimulación de la descarga de catecolaminas desde medula

suprarrenal, y a la activación de los ganglios simpáticos.

La Ach produce dilatación de todos los lechos vasculares, incluso de pulmonares y

coronarios.

La dilatación de los lechos vasculares se debe a la presencia de receptores muscarínicos,

del tipo M3 (Bruning y col., 1994), a pesar de la falta de una innervación colinérgica.

También puede generarse vasodilatación, secundaria, al inhibir la Ach la descarga de

noradrenalina de terminaciones nerviosas adrenérgicas.

La hipotensión y bradicardia que produce la administración intravenosa de dosis altas de

metacolina son idénticas a las causadas por la Ach. Después de dosis subcutáneas de 20

mg, sobrevienen una disminución transitoria de la presión arterial y taquicardia

compensadora. Los efectos cardiovasculares del carbacol y el betanecol son, menos

notorio después de dosis subcutánea u orales ordinarias que afectan a las vías

gastrointestinales y urinarias.

Tubo digestivo. Todos los compuestos de este tipo puede producir incremento del tono,

de la amplitud de las contracciones y de la actividad peristáltica de estomago e intestinos,

aumento de la actividad secretora del tubo digestivo. La mayor motilidad puede

ocasionar náuseas, eructos, vómito, cólicos y defecación.

Vías urinarias. El carbacol y el betanecol, a diferencia de Ach y metacolina, estimulan a

las vías urinarias, tubo digestivo. Los colinésteres de colina aumentan el peristaltismo

ureteral, contraen el músculo detrusor de la vejiga urinaria, incrementan la presión

máxima de la micción voluntaria y disminuyen la capacidad de la vejiga. Relajan también

al trígono y esfínter externo.

Efectos diversos. La Ach y sus análogos estimulan la secreción de todas las glándulas

que reciben innervación parasimpática, incluso las lagrimales, traqueobronquiales,

salivales, digestivas y sudoríparas exocrinas. Los principales efectos en aparato

respiratorio son, incremento de la secreción traqueobronquial, broncoconstricción y

estimulación de los quimiorreceptores de los cuerpos carotídeos y aórtico; cuando se

instilan en el ojo, produce miosis.

Sinergismos y antagonismos. La AChE hidroliza a la ACh y a la metacolina, y sus efectos

se intensifican con la administración previa de anticolinesterasas. Los últimos fármacos

generan solo efectos adictivos.

La atropina bloquea de manera selectiva los efectos muscarínicos de los fármacos de este

tipo, por ocupación competitiva de los sitios receptores colinérgicos en células efectoras

autonómicas y receptores muscarínicos de células ganglionares autonómicas. El

hexametonio y medicamentos relacionados bloquean acciones nicotínicas de la ACh y sus

derivados a nivel de ganglios autonómicos; la tubocurarina y otros agentes de bloqueo

competitivo antagonizan sus efectos a nivel de unión neuromuscular del músculo

esquelético.

Aplicaciones terapéuticas.

El cloruro de betanecol (Urecholine, se emplea como estimulante del músculo liso del

tubo digestivo y, de la vejiga; es una alternativa de la pilocarpina para promover la

salivación. El cloruro de metacolina (Provocholine) puede seguir utilizándose para él

diagnostico de la hiperreactividad bronquial y los trastornos asmáticos.

Trastornos gastrointestinales. El betanecol puede ser útil en distensión abdominal

posoperatoria, y de atonía y retención gástrica o gastroparesia. Se ha empleado en

algunos pacientes con íleo adinámico causado por estados tóxicos. Puede ser necesario

insertar una cánula rectal para facilitar la evacuación de la flatulencia. Útil en ciertos

casos de megacolon congénito.

El betanecol es beneficioso para tratar el reflujo esofágico. Se incrementa la presión del

esfínter esofágico inferior y la motilidad esofágica, y disminuye el reflujo ácido hacia

esófago. Su empleo ha sido sustituido en este trastorno por el de agentes procinéticos

con actividad agonista colinérgica y antagonista de la dopamina (metoclopramida),

actividad agonista de la serotonina (cisaprida). Este ultimo eficaz en trastornos de la

motilidad de la parte baja de las vías gastrointestinales.

Trastornos de la vejiga. El betanecol útil para combinar la retención urinaria y el

vaciamiento insuficiente de la vejiga cuando no hay obstrucción orgánica, como en

retención urinaria posoperatoria y posparto, y de vejiga hipotónica, miógena o

neurógena. Se ha informado que los antagonistas (-adrenérgicos son auxiliares útiles

para reducir la resistencia ofrecida a la salida de la orina por el esfínter interno. El

betanecol intensifica las contracciones del músculo detrusor después de lesión raquídea,

cuando está intacto el reflejo vesical, y se han observado beneficios en la parálisis

sensitiva o motora parcial de la vejiga. Puede evitarse el sondeo. En la retención aguda,

se inyecta por vía subcutánea 2.5 mg del fármaco; puede repetirse después de 15 a 30

min. Él estomago debe estar vacío al momento de la inyectar el fármaco. En casos

crónicos, se administra por vía oral 10 a 50 mg del fármaco dos a cuatro veces al día con

las comidas, para evitar náuseas y vómitos, hasta que se inicie el vaciamiento voluntario o

automático; a continuación se suprime con lentitud su administración. Una dosis

demasiado grande ocasiona disinergia entre detrusor y esfínter.

Xerostomía. Se ha propuesto utilizar betanecol y metacolina, en vez de pilocarpina para

tratar la disfunción de las glándulas salivales.

Precauciones, toxicidad y contraindicaciones. La ACh y sus análogos agonistas deben

administrarse sólo por vía oral o subcutánea con objetivos de lograr efectos generales; se

aplican directamente en el ojo. Si se administran por vía intravenosa o intramuscular,

perderán su selectividad de acción, y se incrementan en gran medida la incidencia y

gravedad de sus efectos tóxicos. Si sobreviene una reacción toxica grave a estos

fármacos, debe aplicarse sulfato de atropina (0.5 a 1.0 mg) por vía subcutánea o

intravenosa. También útil adrenalina (0.3 a 1.0 mg por vía subcutánea o intramuscular).

Entre las contraindicaciones principales destacan asma, hipertiroidismo, insuficiencia

coronaria y enfermedad ulcerosa péptica.

Otros posibles efectos son bochornos, sudación, cólicos, eructos, sensación de opresión

en la vejiga, dificultad para la acomodación visual, cefalalgia y salivación.

ALCALOIDES COLINÉRGICOS NATURALES Y ANÁLOGOS SINTÉTICOS

Los tres alcaloides naturales principales de este grupo, pilocarpina, muscarina y

arecolina. La muscarina actúa casi exclusivamente a nivel de sitos receptores

muscarínicos. La arecolina actúa a nivel de receptores nicotínicos. La pilocarpina

genera un efecto muscarínico dominante, pero produce reacciones cardiovasculares

anómalas, y las glándulas sudoríparas son sensibles a este fármaco. Aunque estos

alcaloides naturales tienen gran utilidad como agentes farmacológicos, su empleo clínico

actual se restringe, al uso de la pilocarpina como agente sialogogo y miótico.

Propiedades farmacológicas

Músculo liso. Cuando se aplica de manera local en el ojo, la pilocarpina produce

constricción pupilar, espasmo de la acomodación e incremento transitorio de la presión

intraocular. La miosis dura desde varias horas hasta un día, el efecto en la acomodación

desaparece en plazo aproximado de dos horas. Los alcaloides muscarínicos estimulan al

músculo liso del tubo intestinal e incrementan su tono y su motilidad; grandes dosis

generan espasmo y tenesmo. Se estimula también la musculatura bronquial. Pacientes

asmáticos reaccionan a la pilocarpina, con reducción de la capacidad vital, puede

desencadenar un ataque asmático. La pilocarpina y la muscarina intensifican el tono y la

motilidad de los uréteres, vejiga urinaria, vesícula biliar y conductos biliares.

Glándulas exocrinas. La pilocarpina (10 a 15 mg por vía subcutánea) genera diaforesis

notable en el ser humano; éste puede secretar 2 a 3 L de sudor después de su

administración. Se incrementa la salivación. Por vía oral la pilocarpina produce saliva

de manera más sostenida. La muscarina y la arecolina son también agentes diaforéticos

potentes. Efectos adversos concomitantes pueden ser hipo, salivación. Náuseas, vómito,

debilidad y, en ocasiones, colapso. Estos alcaloides estimulan también a las glándulas

lagrimales, gástricas, pancreáticas e intestinales, y a las células musculares de las vías

respiratorias.

Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares después de la inyección intravenosa

de dosis muy pequeñas (0.01 a 0.03 (g/kg) de muscarina consisten en disminución notable

de la presión arterial y retardo o interrupción temporal del latido cardiaco. La atropina

previene las reacciones vasodepresoras como presora.

Sistema nervioso central. La inyección intravenosa de dosis pequeñas de pilocarpina,

muscarina y arecolina desencadenan una estimulación cortical.

Aplicaciones terapéuticas

La pilocarpina se proporciona por vía oral a dosis de 5 a 10 mg en el tratamiento de la

xerostomía que sobreviene tras la radioterapia de cabeza y cuello, y de la que ocurre en el

síndrome de Sjögren. Este ultimo es un trastorno autoinmunitario que afecta a mujeres;

están alteradas las secreciones de las glándulas salivales. Se logran aumento de la

secreción salival, facilidad para deglutir y mejoría subjetiva de la hidratación de la cavidad

bucal, el parénquima salival conserva una función residual. Los efectos adversos son los

característicos de la estimulación colinérgica, y la sudación es la molestia más

frecuente. El betanecol produce menos diaforesis.

La pilocarpina se utiliza para tratar el glaucoma, se instala en solución en el ojo, a una

concentración de 0.5 a 4.0%; se dispone de una solución al 10%. Es el agente colinérgico

estándar en el tratamiento inicial del glaucoma de ángulo abierto. Se produce reducción

de la presión intraocular en plazo de unos cuantos minutos, y dura cuatro a ocho

horas. La acción miótica de la pilocarpina es de utilidad para superar la midriasis

originada por la atropina; alternada con midriáticos, se emplea para disolver las

adherencias entre iris y cristalino.

Toxicología

La intoxicación con pilocarpina, muscarina o arecolina se caracteriza por intensificación de

sus efectos parasimpaticomiméticos diversos y es similar a la producción por el consumo

de hongos del género Inocybe. El tratamiento administrar por vía parenteral atropina a

dosis suficientes para que crucen la barrera hematoencefálica, y en aplicar medidas

adecuadas para apoyar la respiración y circulación, y contrarrestar el edema pulmonar.

Intoxicación por hongos (micetismo). Los síntomas de intoxicación atribuibles a la

muscarina se desarrollan con rapidez, en plazo de 30 a 60 min después de la ingestión;

éstos consisten en sialorrea, epifora, náuseas, vómito, cefalalgia, trastornos visuales,

cólicos, diarrea, broncospasmo, taquicardia, hipotensión y choque. Estos efectos se

bloquean con tratamiento con atropina (1 a 2 mg por vía intramuscular cada 30 min).

La intoxicación producida por A. muscarina y las especies de Amanita se origina en las

propiedades neurológicas y alucinógenas del muscinol, el ácido iboténico y otros

derivados del isoxazol. Los síntomas varían entre irritabilidad, inquietud, ataxia,

alucinaciones y delirio, y somnolencia con sedación. El tratamiento es principalmente de

sostén; están, indicadas las benzodiazepinas cuando predomina la excitación, la atropina

suele exacerbar el delirio. Los Gyromitra sp. (solanos falsos) originan trastornos

gastrointestinales y hepatotoxicosis retrasada.

La foema grave de micetismo es la producida por Amanita phaloides, y las especies de

Lepiota y Galerina. Estas especies constituyen casi 90% de todos los casos

letales. Puede serlo la ingestión de apenas 50 g de A. phalloides (seta mortífera). Esto

produce muerte celular, a nivel de mucosa gastrointestinal, hígado y riñón. Los síntomas

iniciales a menudo pasan inadvertidos, consisten en diarrea y cólicos. Se produce un

periodo asintomático que dura hasta 24 h, seguido de mal funcionamiento hepático y

renal. La muerte sobreviene en cuatro a siete días, a causa de insuficiencia renal y

hepática. El tratamiento es penicilina, ácido tiótico y silibinina.

Con la gravedad de la toxicosis y las estrategias terapéuticas en la intoxicación por hongos

dependen de la especie ingerida, debe lograrse su identificación.

II. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

La clase de fármacos antagonistas de los receptores muscarínicos abarca

atropina. Los antagonistas de los receptores muscarínicos impiden los efectos de la

Ach al bloquear su fijación a los receptores colinérgicos muscarínicos a nivel de los sitios

neuroefectores en músculo liso, músculo cardiaco y células glandulares, ganglios

periféricos y sistema nervioso central. Los antagonistas de los receptores muscarínicos

producen poco bloqueo de los efectos de la Ach en los sitios nicotínicos receptores. La

atropina genera bloqueo parcial sólo a dosis relativamente altas. Los análogos del

amonio cuaternario de la atropina, manifiestan, un grado más alto de actividad

bloqueadora nicotínica y, tienden a interferir en la transmisión ganglionar o

neuromuscular.

Efectos de la atropina en relación con la dosis

Dosis Efectos

0.5 mg Disminución leve de la frecuencia cardiaca;

cierta sequedad bucal; inhibición de la sudación

1.0 mg Sequedad bucal definida; sed; incremento de la

frecuencia cardiaca, en ocasiones precedido de

disminución; dilatación pupilar leve

2.0 mg Frecuencia cardiaca rápida; palpitaciones; sequedad bucal notable; pupilas

dilatadas; visión cercana un tanto borrosa

5.0 mg Todos los síntomas mencionados, pero en grado

notable; dificultad para hablar y deglutir; inquie-

tud y fatiga; cefalalgia; piel seca y caliente; di-

ficultad para orinar; reducción del peristaltismo

intestinal

10.0 mg y más Los síntomas mencionados, pero más notables

aún; pulso rápido y débil; iris prácticamente obli-

terado. Visión muy borrosa; piel enrojecida,

caliente, seca y de tonalidad escarlata; ataxia, in-

quietud y excitación; alucinaciones, delirio; coma

Las dosis pequeñas de antagonistas de los receptores muscarínicos deprimen las

secreciones salival y bronquial, y la sudación. A dosis mayores se dilata la pupila, se

inhibe la acomodación del cristalino para la visión de cerca y se bloquean los efectos

vágales sobre el corazón. Dosis mayores inhiben el control parasimpático de la vejiga

urinaria y el tubo digestivo y, inhiben la micción y disminuyen el tono, así como la

motilidad del intestino. Dosis aún mayores para suprimir la secreción y motilidad

gástricas.

ATROPINA, ESCOPOLAMINA Y ALCALOIDES

DE LA pina

RELACIONADOS

Los fármacos del grupo de la belladona están distribuidos con amplitud en la naturaleza,

en plantas de la familia Solanáceae. Atropa belladona produce el alcaloide atropina. El

alcaloide escopolamina (hioscina) se encuentra sobre todo en la hierba Hyoscyamus níger

y en Scopolia carniolica.

Propiedades químicas. Atropina y escopolamina son ésteres orgánicos formados por la

combinación de un ácido aromático, el ácido trópico, y bases orgánicas complejas, ya sean

tropina (tropanol) o escopina. La homatropina es un compuesto semisintético

producido por la combinación de la base tropina con ácido mandélico. Los derivados del

amonio cuaternario, son nitrato de metilatropina, bromuro de metilescopolamina y

metilbromuro de hematropina.

Mecanismos de accion. Atropina y compuestos relacionados son antagonistas

competitivos de las acciones de la Ach y otros agonistas muscarínicos; compite por un sitio

común de fijación sobre el recetor muscarínico. El sitio de fijación para antagonistas

competitivos y la acetilcolina es una hendidura del receptor.

La atropina bloquea todos los receptores muscarínicos, de las glándulas exocrinas como

de músculo liso y cardiaco, ganglios y neuronas intramurales. Los antagonistas de los

receptores muscarínicos inhiben las reacciones a la estimulación nerviosa colinérgica

posganglionar.

Propiedades farmacológicas. La atropina y escopolamina difieren desde el punto de

vista cuantitativo en sus acciones antimuscarínicas, sobre todo en su habilidad para

afectar al SNC. La atropina carece casi de efecto perceptible sobre el SNC a las dosis

clínicas. La escopolamina tiene efectos centrales muy notables a dosis terapéuticas

bajas. La diferencia es la mayor permeación de la escopolamina a través de la barrera

hematoencefálica.

Sistema nervioso central. A dosis terapéutica (0.5 a 1.0 mg), la atropina produce sólo

excitación vagal leve, resultado de estimulación del bulbo raquídeo y de los centros

cerebrales superiores. Dosis tóxicas de atropina, se vuelven más notable la excitación

central, y esto da inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones o delirio. Con

dosis aún mayores, la estimulación va seguida de depresión, que culmina en colapso

circulatorio e insuficiencia respiratoria después de un periodo de parálisis y coma.

A dosis terapéuticas la escopolamina genera, en condiciones normales depresión del SNC

que se manifiesta por somnolencia, amnesia, fatiga e incapacidad de ensoñación, con

reducción de la etapa de sueño de movimientos oculares rápidos, también hay

euforia. Estos efectos excitadores se producen después de administrar grandes dosis de

escopolamina.

Otros efectos. Los alcaloides de la belladona y los antagonistas del receptor

muscarínico, se han empleado para tratar el parkinsonismo. Pueden ser auxiliares en el

tratamiento recomendado con levodopa. Se emplean también para tratar los síntomas

extrapiramidales que suelen producirse como efecto adverso de la terapéutica con

fármacos antipsicóticos. La escopolamina es eficaz para prevenir el mal del viajero

(mareo por movimiento, o cinetosis

).

Ganglios y nervios autonómicos. En los ganglios simpáticos, los agonistas colinérgicos

producen también generación de potenciales posinápticos excitadores lentos mediados

por los receptores muscarínicos M1 y colinérgicos posganglionares. Esta reacción

sensible a la pirenzepina.

La pirenzepina inhibe la secreción de ácido gástrico a dosis que tienen poco efecto sobre

la salivación o la frecuencia cardiaca.

Se encuentra también receptores muscarínicos en las terminaciones nerviosas simpáticas

y parasimpáticas.

Ojo. Los antagonistas de los receptores muscarínicos bloquean las reacciones del

músculo del esfínter del iris y del músculo ciliar del cristalino a la estimulación

colinérgica. Por tanto, dilatan la pupila (midriasis) y paralizan la acomodación

(cicloplejía). La gran dilatación pupilar da por resultado fotofobia; el cristalino queda fijo

para la visión de lejos y los objetos cercanos se ven borrosos o incluso más pequeños de lo

que son. Queda abolida la constricción refleja pupilar normal a la luz o a la convergencia

de los ojos. Estos defectos pueden producirse después de administración local o general

de los alcaloides.

Tanto la atropina como la escopolamina aplicadas de manera local generan efectos

oculares de duración considerable; quizá no se recuperen por completo la acomodación y

los reflejos pupilares durante 7 a 12 días. Los antagonistas de los receptores muscarínicos

que se emplean como midriáticos difieren de los agentes simpaticomiméticos en que los

últimos producen dilatación pupilar sin pérdida de la acomodación. Pilocarpina, ésteres

de colina, fisostigmina e isofluorofato (DFP) puede corregir en parte o por completo los

efectos oculares de la atropina si se administran a concentraciones suficientes.

Los antagonistas de los receptores muscarínicos tienen poco efecto sobre la presión

intraocular, salvo en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, la presión puede

incrementarse de manera peligrosa. El aumento de presión ocurre cuando es estrecha la

cámara anterior y el iris obstruye la entrada del humor acuoso en las trabéculas, lo cual

interfiere en el drenaje del humor acuoso. Puede desencadenar una primera crisis.

Aparato cardiovascular. Corazón. El efecto de la atropina en el corazón consiste en

alterar la frecuencia cardiaca. La reacción dominante es taquicardia, el ritmo cardiaco

suele disminuir de manera transitoria con dosis clínicas (0.4 a 0.6 mg) No ocurren

cambios de la presión arterial o del gasto cardiaco.

Las dosis mayores de atropina origina taquicardia progresivamente creciente, al bloquear

los receptores M2 del marcapaso nodal SA. La frecuencia cardiaca en reposo aumenta

en cerca de 35 a 40 latidos por minuto en varones jóvenes que reciben 2 mg de atropina

por vía intramuscular.

La disminución de la frecuencia cardiaca es mayor con dosis bajas de escopolamina (0.1 o

0.2 mg) que con atropina.

La dosis adecuada de atropina puede abolir muchos tipos de retardo cardiaco vagal reflejo

o asistolia; ejemplo, por inhalación de vapores irritantes, estimulación del seno carotídeo,

presión sobre los globos oculares, estimulación peritoneal o inyección de material de

contraste durante cateterismo cardiaco. Previene o interrumpe de manera repentina la

bradicardia o la asistolia causadas por colinésteres, el paro cardiaco por estimulación

eléctrica del vago.

La atropina disminuye el grado del bloqueo cardiaco de segundo grado (ejemplo bloqueo

de Wenckebach), en los cuales la actividad vagal es un factor causal (como sucede en caso

de intoxicación por digital). En pacientes con bloqueo cardiaco completo, la atropina

puede incrementar la frecuencia idioventricular; en otros, ésta se estabiliza. La atropina y

escopolamina mejoran el estado clínico de los pacientes que tienen infarto incipiente de

miocardio, alivia la bradicardia sinusal grave o el bloqueo AV.

Circulación. A dosis clínica, la atropina contrarresta por completo la vasodilatación

periférica y la disminución aguda de la presión arterial que producen los colinésteres.

Las cantidades toxicas de atropina, y dosis terapéuticas, dilatan los vasos sanguíneos

cutáneos, enrojecimiento.

Vías respiratorias. Los alcaloides de la belladona inhiben las secreciones de nariz, boca,

faringe y bronquitis y, desecan las mucosas de las vías respiratorias. Cuando la secreción

es excesiva y es la base para el empleo de atropina y escopolamina en la premedicación

preanestésica. La depresión de la secreción mucosa y la inhibición de la depuración

mucociliar son efectos adversos indeseables de la atropina en pacientes con enfermedad

de vías respiratorias.

Los antagonistas muscarínicos tienen eficacia contra la broncoconstricción producida por

fármacos parasimpaticomiméticos como metacolina y anticolinesterasas. Antagonizan en

parte la broncoconstricción inducida por histamina, bradicinina y prostaglandina. La

habilidad para bloquear efectos broncoconstrictores de los mediadores inflamatorios que

se liberan durante las crisis de asma, constituye la base para el empleo de agentes

anticolinérgicos, junto con agonistas (-adrenérgicos, en el tratamiento de esta

enfermedad.

Tubo digestivo. Las acciones de los antagonistas de los receptores muscarínicos en

estómago e intestino culminó en su empleo como agentes antiespasmódicos en el control

de inhibe sólo de manera incompleta los efectos de los impulsos vágales. La sinapsis

intestinal está inervada por fibras vágales preganglionares. Los antagonistas de los

receptores de histamina H2 selectivos, y los antagonistas de los receptores muscarínicos

M1 selectivos, han sustituido a la atropina y a otros antagonistas no selectivos como

inhibidores de la secreción de ácido.

Secreción. La secreción salival es muy sensible a la inhibición por los antagonistas de los

receptores muscarínicos, que pueden abolir por completo la abundante secreción acuosa

inducida de manera parasimpática. La boca se seca, y quizá se torne difíciles la deglución

y el habla.

Los antagonistas de los receptores muscarínicos reducen también la secreción gástrica.

Motilidad. Los alcaloides de la belladona tiene efectos sobre la motilidad del tubo

digestivo. Manifiesta el control motor parasimpático predominante del intestino.

Las dosis terapéuticas de atropina producen efectos inhibidores y prolongados sobre la

actividad motora de estómago, duodeno, yeyuno, íleon y colon, que se caracteriza por

disminución del tono, de la amplitud y de la frecuencia de las contracciones

peristálticas. Se requieren dosis grandes para producir esta inhibición. La atropina

bloquea con eficacia el exceso de actividad motora del tubo digestivo.

Otros tipos de músculo liso. Vías urinarias. La atropina (1.2 mg por vía intravenosa)

dilata pelvis renal, cálices, uréteres y vejiga e incrementa la visibilidad de los riñones. La

atropina disminuye el tono y la amplitud normal de las contracciones de uréter y vejiga y a

menudo elimina la intensificación del tono ureteral inducida por fármacos.

Vías biliares. La atropina ejerce una accion antiespasmódica leve sobre la vesícula biliar

y los conductos biliares en el ser humano. Este efecto no suele bastar para superar o

impedir el espasmo y el incremento de la presión de los conductos biliares que inducen

los opióides. Los nitritos son más eficaces que la atropina a este respecto.

Útero. La atropina y escopolamina tienen por lo general efectos insignificantes sobre el

útero humano.

Glándulas sudoríparas y temperatura. Las dosis pequeñas de atropina o escopolamina

inhiben la actividad de las glándulas sudoríparas, y la piel se torna caliente y seca. La

sudoración puede deprimir lo suficiente para que se eleve la temperatura corporal.

En lactantes y niños pequeños, dosis moderadas de alcaloides de la belladona pueden

inducir “fiebre por atropina”.

Absorción, destino y eliminación. Los alcaloides de la belladona se absorben con rapidez

en el tubo digestivo. Ingresan a la circulación cuando se aplican de manera local en las

superficies mucosas del cuerpo. Es limitada la absorción por la piel intacta. La

atropina tiene una vida media cercana a cuatro horas; el metabolismo hepático se encarga

de la eliminación de cerca de la mitad de la dosis, y la parte restante se excreta sin

cambios por la orina.

Intoxicación por antagonistas de los receptores muscarínicos y otros fármacos

anticolinérgicos. La ingestión deliberada o accidental de alcaloides de la belladona o de

fármacos con propiedades atropínicas es una causa de intoxicación o

envenenamiento. Agentes de bloqueo de los receptores H1 de la histamina, fenotiazinas

y antidepresores tricíclicos tienen actividad de bloqueo de los receptores muscarínicos y,

pueden producir síndromes que incluyen aspectos de la intoxicación con atropina.

Entre los antidepresores tricíclicos, protriptilina y amitriptilina son los antagonistas más

potentes de los receptores muscarínicos. Se dan dosis terapéuticas mucho más altas

que la dosis eficaz de atropina, con frecuencia se observan efectos antimuscarínicos.

Lactantes y niños pequeños son sensibles a los efectos tóxicos de los fármacos

atropínicos. Casos de intoxicación en infantes han sido resultado de instilación

conjuntival de fármacos atropínicos para la refracción oftálmica y en busca de otros

efectos oculares. Se ha informado, en adultos, delirio o psicosis toxicas, después de la

instilación de gotas oftálmicas de atropina. En pediatría casos de intoxicación o

envenenamiento con los compuestos

de difenoxilato y atropina (Lomotil) que se emplean para tratar la diarrea.

La depresión y el colapso circulatorio son manifestaciones sólo cuando la intoxicación es

grave; disminuye la presión arterial, la respiración se vuelve insuficiente y sobreviene

peligro de muerte por insuficiencia respiratoria después de un periodo de parálisis y coma.

Sugiere él diagnostico de intoxicación por atropina la parálisis generalizada de los órganos

inervados por los nervios parasimpáticos. Confirmar el diagnostico, puede emplearse la

anticolinesterasa fisostigmina a la dosis de 1 mg en inyección intramuscular. Si no

sobrevienen salivación, sudación e hiperactividad intestinal características, será casi

segura la intoxicación por atropina.

En el tratamiento sintomático, la fisostigmina fármaco razonable. La inyección

intravenosa lenta de 1 a 4 mg de fisostigmina (0.5 mg en niños) elimina con rapidez el

delirio y el coma causados por las grandes dosis de atropina. En ocasiones se requieren

dosis de repetición. No deben administrarse fenotiazinas, porque su accion

antimuscarínica tiende a intensificar la toxicidad. Quizá se requiera respiración

artificial. Las bolsas de hielo y las fricciones con alcohol ayudan a reducir la fiebre.

SUSTITUTIVOS SINTÉTICOS Y SEMISINTETICOS DE LOS ALCALOIDES DE LA BELLADONA

Los compuestos con estructuras de amonio cuaternario se absorben mal, y de manera

errática, después de la administración oral. Es mala su preparación para la conjuntiva,

tiene poca utilidad en oftalmología. Carecen de efectos centrales, no cruza la barrera

hematoencefálica. La actividad de bloqueo ganglionar (nicotínica) y la de bloqueo

muscarínico es mayor en compuestos del amonio cuaternario que en aminas terciarias,

pueden ocurrir efectos adversos atribuibles al bloqueo ganglionar, como impotencia e

hipotensión postural.

Los compuestos del amonio cuaternario tienen un efecto relativamente mayor en la

actividad gastrointestinal, y las dosis necesarias para tratar los trastornos del tubo

digestivo se toleran. Por lo común controlan la secreción gástrica o la motilidad

gastrointestinal.

Ipratropio. El bromuro de ipratropio es un compuesto del amonio cuaternario.

Propiedades farmacológicas. Este fármaco produce efectos semejantes a los de la

atropina cuando se administra por vía parenteral. Tales efectos consisten en

broncodilatación, taquicardia e inhibición de la secreción salival. Un poco más potente

que la atropina, el ipratropio carece de efecto apreciable sobre el SNC y tiene mayores

efectos inhibidores de la transmisión ganglionar. Una propiedad es la falta relativa de

accion sobre la depuración mucociliar. El empleo de ipratropio en enfermedad de vías

respiratorias se evite tanto que se incremente la acumulación de secreciones en vías

respiratorias inferiores.

Cuando se administra en cantidades superiores a la recomendada, ocurren muy pocos

cambios o ninguno en frecuencia cardiaca, presión arterial, función vesical, presión

intraocular o diámetro pupilar. Resultado de la absorción muy ineficaz desde los

pulmones o el tubo digestivo.

En individuos normales, la inhalación de ipratropio puede generar una protección virtual

completa contra la broncoconstricción que origina la inhalación subsecuente de sustancias

como dióxido de azufre, ozono, ácido cítrico nebulizado o humo de cigarrillo.

Sin embargo, queda menos protegidos los pacientes con asma o hiperreactividad

bronquial demostrable. La principal aplicación del ipratropio está en el tratamiento de

la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; es menos eficaz en la mayoría de los

pacientes asmáticos.

Absorción, destino y eliminación. Se absorbe menos de 1% de la dosis inhalada. Se

deglute cerca de 90% de la dosis; el fármaco no se absorbe y aparece en el

excremento. La escasa proporción absorbida desaparece del plasma con una vida media

de casi tres horas. Suelen desarrollarse reacciones máximas en plazo de 30 a 90 min, y

los efectos importantes pueden persistir durante más de cuatro horas.

Metilbromuro de escopolamina. Es un derivado del amonio cuaternario de la

escopolamina. Menos potente que la atropina y se absorbe mal; sin embargo, su accion

es más prolongada, y la dosis oral ordinaria (2.5 mg) actúa durante seis a ocho horas. Su

empleo se ha limitado a las enfermedades del tubo digestivo.

Metí bromuro de homatropina. Es el derivado cuaternario de la homatropina. Menos

potente que atropina, y su finalidad es aliviar el espasmo gastrointestinal.

Metantelina. (Banthine) Las dosis altas pueden generar impotencia. Las dosis toxicas

pueden paralizar la reacción por bloqueo neuromuscular. Se han observado inquietud,

euforia, fatiga o, casi nunca, crisis psicóticas agudas. Los efectos de una dosis terapéutica

(50 a 100mg) duran seis horas. Manifestaciones toxicas adicional es la aparición ocasional

de erupciones cutáneas, entre ellas dermatitis exfoliativa.

Propantelina. (pro-banthine) Las dosis muy altas bloquean la unión neuromuscular

esquelética. La dosis clínica ordinaria (15 mg) actúa durante cerca de seis horas.

Otros compuestos. Otros fármacos son metilbromuro de anisotropina (Valpine),

bromuro de clinidio (Quarzan; también en combinación con clordiazapóxido como Libras)

glucopirrolato (Robinul); yoduro de isopropamida (Darbid), bromuro de mepenzolato

(Cantil) y cloruro de tridihexitilo.

Antagonistas de los receptores muscarínicos de aminas terciarias

Algunos fármacos son de utilidad particular en oftalmología; se incluyen él, bromhidrato

de homatropina (Isopto Homatropine), clorhidrato de ciclopentolato (Cyclogyl) y

tropicamida (Mydriacyl). Estas sustancias son preferidas por su accion más breve.

Los antagonistas de los receptores muscarínicos de aminas terciarias logran acceso al SNC

y, por tanto, se recurre para tratar el parkinsonismo y los efectos adversos

extrapiramidales de los fármacos antipsicóticos. Los compuestos que se emplean en

estos trastornos son mesilato de benztropina (Cogentin) y clorhidrato de trihexifenidato

(artane).

Las aminas terciarias que se emplean por sus propiedades antiespasmódicas son

clorhidrato de diciclomina (Bentyl), clorhidrato de oxifenciclamida (Daricon), clorhidrato

de flavoxato (urispas) y cloruro de oxibutinina (Ditropan). Los dos últimos están indicados

en trastornos urológicos. Estos productos parecen ejercer cierto efecto relajante directo

inespecífico sobre el músculo liso. A dosis terapéuticas disminuye el espasmo de tubo

digestivo, vías biliares, úreter y útero.

Antagonistas selectivos de los receptores muscarínicos

La pirenzepina es un fármaco tricíclico. Tiene selectividad por receptores muscarínicos

M1. La télenzepina es de mayor potencia y una selectividad semejante por los

receptores muscarínicos M1 Ambos fármacos se emplean en el tratamiento de la úlcera

péptica.

Con dosis terapéuticas de pirenzepina, hay incidencia baja de boca seca y visión

borrosa. No se observan efectos centrales. En algunos estudios se ha demostrado, que

pirenzepina y télenzepina tienen valor terapéutico en la bronquitis obstructiva crónica.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES

MUSCARÍNICOS

Estos antagonistas se han empleado en gran variedad de situaciones clínicas, sobre todo

para inhibir efectos de actividad del sistema nervioso parasimpático. La limitación del uso

suele ser el fracaso en lograr las reacciones terapéuticas deseadas sin efectos adversos

concomitantes.

Tubo digestivo. Los antagonistas de los receptores muscarínicos solían ser los mas

utilizados en el tratamiento de la úlcera péptica. Estos compuestos pueden reducir la

motilidad gástrica y la secreción de ácido por él estómago, las dosis antisecretoras

producen efectos adversos intensos, como boca seca, pérdida de la acomodación visual,

fotofobia y dificultad para orinar.

El empleo de antagonistas del receptor H2 de la histamina y de la bomba de protones ha

mejorado la terapéutica de la úlcera péptica. Estos productos producen pocos efectos

indeseables, los más adecuados para inhibir la secreción de ácido gástrico.

Los estudios indican que la pirenzepina (100 a 150 mg al día) producen, el mismo

porcentaje de cicatrización de úlceras duodenales que los bloqueadores H2 cimetidina o

ranitidina; puede ser también eficaz para prevenir la recurrencia de úlceras.

Los estudios han demostrado que pirenzepina es más potente para inhibir la

secreción de ácido gástrico que se produce por los estímulos neurales.

Se utilizan a menudo antagonistas de los receptores muscarínicos en el tratamiento del

síndrome de colon irritable.

Con fármacos del tipo de la atropina, se controlan la hipermotilidad intestinal y el

aumento de la frecuencia de las evacuaciones que acompañan a la administración de

agentes antihipertensores, como guanetidina. Quizá reaccione al tratamiento de este

tipo la diarrea que en ocasiones acompaña a los trastornos irritativos de la parte baja del

intestino, como las disenterías leves y la diverticulitis. La respuesta es mala en

alteraciones mas graves, como disenterías por salmonelas, colitis ulcerosa y enteritis

regional.

Los alcaloides de la belladona y sintéticos son muy eficaces para reducir la salivación

excesiva, como la que ocurre en la intoxicación con metales pesados y el

parkinsonismo. También útiles para bloquear la salivación en pacientes incapaces de

deglutir a causa de obstrucción esofágica por tumores o estrecheses.

Aplicaciones en oftalmología. Se logran efectos limitados para producir midriasis y

cicloplejía. No se logra la cicloplejía sin idriasis. los midriáticos de la belladona se

pueden combinar con mióticos para romper las adherencias entre iris y cristalino, o para

prevenir su desarrollo. Cuando se requiere cicloplejía completa, se prefieren sustancias

como atropina o escopolamina.

Vías respiratorias. La atropina y otros alcaloides de la belladona y sus sustitutivos

reducen la secreción de las vías respiratorias superiores como inferiores. Este efecto

sobre la nasofaringe puede brindar cierto alivio sintomático a la rinitis aguda que conlleva

coriza o fiebre del heno. Los antihistamínicos empleados en “contra el resfriado” se

deba a sus propiedades antimuscarínicas. Los alcaloides de la belladona pueden inducir

dilatación bronquial. Parecen tener efectos con la bronquitis crónica o el

enfisema. Cuando se administran por vía general, los antagonistas de los receptores

muscarínicos reduce el volumen de la secreción bronquial, lo cual da disminución de la

fluidez y espesamiento de las secreciones residuales. Este material viscoso es difícil de

retirar del árbol respiratorio, y puede obstruir el flujo de aire y predisponer a infección.

El bromuro de ipratropio puede ser útil como broncodilatador en nebulizaciones en caso

de exacerbación aguda del asma, siempre se debe dar junto con un agonista (-

adrenérgico.

Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de los antagonistas de los

receptores muscarínicos tienen aplicación clínica limitada. Por lo general, se emplean en

unidades de cuidados coronarios para intervenciones breves. La atropina es un antídoto

específico del colapso cardiovascular. Se emplea también para antagonizar la

disminución vagal de la frecuencia cardiaca.

La atropina puede ser útil en la terapéutica inicial de pacientes que sufren infarto agudo

del miocardio en quienes el tono vagal excesivo produce bradicardia sinusal o nodal. La

bradicardia sinusal es la arritmia que más se observa durante el infarto agudo de

miocardio, sobre todo el de las paredes inferiores o posterior.

La atropina previene el deterioro, al restablecer la frecuencia cardiaca a un nivel

suficiente para conservar el estado hemodinámico suficiente, y eliminar el bloqueo nodal

AV. La posología debe ajustarse con mucho cuidado; las dosis demasiado bajas pueden

producir bradicardia paradójica, en tanto que las excesivas producirán taquicardia que

puede extender el infarto al incrementar la demanda miocárdica de oxígeno.

Sistema nervioso central. Durante muchos años, los únicos fármacos útiles para el

tratamiento del parkinsonismo eran los alcaloides de la belladona y, a continuación, los

sustitutivos sintéticos de aminas terciarias. En la actualidad, la terapéutica consiste en

administrar levodopa o junto con carbidopa, pero en algunos pacientes puede requerirse

tratamiento alternativo o concurrente con antagonistas de los receptores muscarínicos.

La instalación de una dosis baja del antagonista muscarínico tropicamida en los ojos de

los sujetos con probable enfermedad de Alzheimer pone de manifiesto hipersensibilidad

notable para la dilatación pupilar (Cinto y col., 1994). Inexplicable “detector” de la

enfermedad.

Los alcaloides de la belladona primeros fármacos que se emplearon para prevenir

cinetosis (mal del viajero). La escopolamina es el agente profiláctico más eficaz para

tratar exposiciones breves (cuatro a seis horas) a movimientos intensos, y de hasta varios

días. Todos los fármacos empleados para la cinetosis deben administrarse de manera

profiláctica; menos eficaces después que se desarrolla náuseas o vómito.

Aplicaciones en anestesia. Los alcaloides de la belladona se emplearon a menudo para

inhibir la salivación y las secreciones excesivas de las vías respiratorias, inducidas por la

administración de anestésicos generales; era útil su acción broncodilatadora

concomitante. A menudo se da atropina para prevenir los reflejos vágales inducidos por

la manipulación quirúrgica de los órganos viscerales.

Vías gastrourinarias. Se ha utilizado atropina con un opióide para tratar el cólico renal,

con la esperanza de que relaje al músculo liso ureteral. Los alcaloides de la belladona y

diversos sustitutivos sintéticos pueden disminuir la presión intravesical, incrementar la

capacidad de la vejiga, y reducir la frecuencia de las contracciones, al antagonizar el

control parasimpático. Sé a tomado como base para el empleo de estos compuestos en

caso de enuresis en niños, sobre todo cuando se pretende lograr un incremento

progresivo de la capacidad vesical para reducir la frecuencia urinaria en caso de paraplejía

espástica, y para incrementar la capacidad de la vejiga en trastornos en que la irritación ha

originado hipertonicidad.

CAPITULO 8

ANTICOLINESTERASAS

Sustancias que prolongan la existencia de la acetilcolina después de su descarga desde las

terminaciones nerviosas colinérgicas. Tales sustancias inhiben a la acetilcolinesterasa,

que se concentra en regiones sinápticas y es la causa de la hidrólisis rápida de la

acetilcolina. Las anticolinesterasas tienen utilidad terapéutica para tratar el glaucoma y

otras indicaciones oftalmológicas, facilitar la motilidad gastrointestinal y vesical, e influir

en la actividad a nivel de la unión neuromuscular del músculo estriado, en la miastenia

grave, en la enfermedad de Alzheimer.

Los fármacos que inhiben a la AChE se denominan anticolinesterasas (anti-ChE) y hacen

que se acumule ACh a nivel de los sitios receptores colinérgicos y, pueden producir

efectos equivalentes a la estimulación excesiva de los receptores colinérgicos a lo largo de

los sistemas nerviosos central y periférico.

Antes de la Segunda Guerra Mundial, sólo se conocían agentes anti-ChE “reversibles”,

ejemplo, fisostigmina.

Historia. La fisostigmina, llamada también eserina, es un alcaloide del Calabar o nuez de

ordalía, semilla cruda desecada de Physostigma venenosum. El haba de Calabar, llamada

también nuez de Esére o nuez de Etu Esére, era empleada por las tribus de África

Occidental como “veneno de ordalía” en sus ritos de brujería .

Jobst y Hesse aislaron en 1864 un alcaloide puro, y lo denominaron

fisostigmina. Laqueur fue el primero en dar aplicación terapéutica a este fármaco en

1877 para tratar el glaucoma.

Otros iniciaron investigaciones de ésteres fenílicos sustituidos de los ácidos

alquilcarbámatos. La neostigmina, fue incluida en la terapéutica en 1931 por su accion

estimulante del tubo intestinal. Se informo su eficacia en el tratamiento asintomático de

la miastenia grave.

Tras la síntesis de casi 2 000 compuestos, Schrader (1952) definió los requisitos

estructurales para la actividad insecticida. Otros compuestos, el paratión (un

fosfotionato) se convirtió en el insecticida más utilizado en esta clase, y el malatión.

Entre los que hoy se emplean como insecticidas están el 1-naftil N-metilcarbamato

(carbaril; Sevin) y el 2-isoproxifenil N-metilcarbamato (Baygón; Baron, 1991).

Mecanismo de accion de los inhibidores de la AChE. Tres dominios definidos sobre la

acetilcolinesterasa constituyen sitios de fijación para ligandos inhibidores, y las diferencias

de especificidad entre la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa. Se fijan inhibidores

reversibles, como edrofonio y tacrina, sobre el subsitio de colina en la vecindad del

triptófano 86 y del glutamato 202. el edrofonio tiene accion breve, a causa de la

reversibilidad de su fijación a la AChE y a la eliminación renal rápida. La tacrina es más

hidrófoba, cruza la barrera hematoencefálica con mayor facilidad, y su accion es más

duradera.

Otros inhibidores reversibles, como el propidio y la toxina peptídica fasciculina, se fijan al

sitio aniónico periférico sobre la acetilcolinesterasa.

La AChE hidroliza los fármacos que tienen un enlace estérico carbamoil, como fisostigmina

y neostigmina. Tanto la amina cuaternaria neostigmina como la amina terciaria

fisostigmina se encuentran como cationes a pH fisiológico.

Los términos “reversible” e “irreversible” reflejan sólo diferencias cuantitativas en las

tasas de desacilación de la enzima acílica.

Accion en los órganos efectores. Los efectos farmacológicos de los agentes anti-ChE se

deben a la prevención de la hidrólisis de la ACh por la AChE en sitios de transmisión

colinérgica. Se acumula transmisor, y se intensifica la reacción a la ACh que se libera por

los impulsos colinérgicos o se descarga de manera espontánea desde la terminación

nerviosa. A esta accion se pueden atribuir los efectos agudos de las dosis moderadas de

los agentes organofosforados, como el DFP.

Entre los agentes anti-ChE clásicos, la fisostigmina, amina terciaria, estimula receptores

nicotínicos. Los compuestos anti-ChE del amonio cuaternario tienen acciones directas en

sitios receptores colinérgicos como agonistas y como antagonistas. Ejemplo, efectos de la

neostigmina sobre la médula espinal y la union neuromuscular.

Inhibidores del carbamato “reversibles”. Los fármacos de esta clase que tienen interés

terapéutico.

Fisostigmina, Edrofonio, Neostigmina, Piridostigmina, Demecario y Ambenonio.

Compuestos organofosforados. De los inhibidores de la colinesterasa, es posible una gran

variedad de sustitutivos: R1 y R2 pueden ser grupos alquilo, alcoxilo, ariloxilo, amido,

mercaptano o de otros tipos, y X, el grupo de salida, una base conjugada para un ácido

débil, se encuentra como grupo halido, cianido, tiocianato, fenoxilo, tiofenoxilo, fosfato,

tiocolina o carbocilato.

El DFP, compuesto mejor estudiado, como resultado de la valoración toxicológica durante

la Segunda Guerra Mundial. Produce inactivación irreversible de AChE y otras esterasas,

por alquilfosforilación. Su gran solubilidad en lípidos, su peso molecular bajo y su

volatilidad facilitan la inhalación, la absorción transdérmica y la penetración en el sistema

nervioso central (SNC).

Los “gases nerviosos”, tabún, sarín y somán, se encuentran entre los agentes tóxicos

sintéticos más potentes; son letales para los animales a dosis mucho menores de 1 mg.

A causa de su baja volatilidad y su estabilidad en solución acuosa, el paratión (Telón,

Folidol, Niran) se usó como insecticida. Sus efectos tóxicos agudos o crónicos han

impedido su aplicación agrícola. El paratión es inactivo para inhibir a la AChE in vitro. La

sustitución de azufre por oxígeno se efectúa predominantemente en hígado. El paratión

ha causado más casos de intoxicación accidental y muerte que cualquier otro compuesto

órgano fosforado. Otros insecticidas que poseen la estructura fosforotionato se utilizan

para aplicaciones en el hogar, el jardín y la agricultura. Entre ellos están dimpilato

(diazinon), fentión y clorpirifos.

El malatión (Chemation, Mala-spray) requiere sustitución de un átomo de azufre por

oxígeno in vivo. Este insecticida se puede eliminar mediante la hidrólisis del enlace éster

carboxílico por acción de la carboxilesterasa plasmática. La dosis letal para el mamífero

es de casi 1 g/kg. La exposición de la piel da por resultado la absorción general de

fracción pequeña (90%)

La vida media se aproxima a 12 horas, y su acción puede extenderse mas allá de 18

horas. Se puede tomar una vez al día para controlar la hipertensión. Por la orina se

excreta sin cambios 10%.

Doxazosina. Agonista altamente selectivo de los receptores (1-adrenérgicos. La vida

media es de 10 a 20 horas, y su acción puede extenderse hasta por 38 horas. La

biodisponibilidad y la exención de doxazosina y prazosina son semejantes.

Trimazosina. La biodisponibilidad, la vida media en plasma (tres horas) y el metabolismo

es semejante a los de la prazosina. Las dosis terapéuticas son 10 a 50 veces más altas

que las de prazosina, muy selectivo de los receptores (1-adrenérgicos. Las dosis altas

pueden producir vasodilatación.

Efectos adversos. Es el llamado fenómeno de primera dosis; en ocasiones se observan

hipotensión postural notable y sincope 30 a 90 min luego de tomar la dosis inicial. En

ocasiones, han ocurrido crisis de sincope con el incremento rápido, o cuando se añade un

segundo medicamento antihipertensor. No están claros los mecanismos causales de

estas reacciones hipotensivas.

El riesgo del fenómeno de primera dosis se vuelve mínimo al limitar la dosis inicial a 1 mg

a la hora de acostarse con incremento gradual y adición cuidadosa de otros fármacos

antihipertensores. No es frecuente que la aparición de efectos adversos, como

cefalalgia, mareos, somnolencia o nauseas, limite al tratamiento con prazosina.

Aplicaciones terapéuticas. Se han utilizado prazosina para tratar la hipertensión general

primaria. Además, las catecolaminas son estimulantes poderosos de la hipertrofia del

músculo liso y vascular.

Insuficiencia cardiaca congestiva. Los efectos de la prazosina a corto plazo se debe a

dilatación de arterias como de venas, lo que origina reducción de la precarga y de la

poscarga. Esto incrementa el gasto cardiaco y reduce la congestión pulmonar. Los

pacientes parecen volverse tolerantes al fármaco durante el tratamiento prolongado.

No esta claro si esta tolerancia resulta de mecanismos reguladores que promueven la

retención de sal y agua, o de acción farmacológica.

Hiperplasia prostática benigna. Prazosina reduce la resistencia con vaciamiento vesical

alterado a causa de obstrucción prostático o descentralización parasimpático por lesión

raquídea. El tratamiento medico administrar antagonistas (-adrenérgicos durante

muchos años. Los antagonistas adrenérgicos (1-selectivos tienen eficacia en la

hiperplasia prostática benigna, por efecto de relajación del músculo liso en el cuello de la

vejiga, la cápsula prostática y uretra prostática. Estos fármacos mejoran pronto el flujo

urinario. La fenoxibenzamina primer antagonista; sin adrenérgico en la hiperplasia

prostática benigna; sin embargo falta información sobre la seguridad de este. Se han

utilizado ampliamente y se han estudiado a fondo en pacientes con hiperplasia prostática

benigna los fármacos prazosin, terazosina y alfuzosina.

Otros trastornos. A prazosina podría ser útil en el tratamiento con angina variante a

causa de vasospasmo coronario. En algunos estudios se indica que la prazosina pueda

disminuir la incidencia de vasospasmo de los dedos en enfermedad de

Raynaud. Trastornos vasospásticos, disminuye las arritmias ventriculares inducidos por

ligadura de la arteria coronaria. Insuficiencia valvular mitral o aórtica.

Alcaloides del cornezuelo del centeno

Los primeros compuestos de bloqueo adrenérgico.

Propiedades farmacológicas. Tanto alcaloides naturales como el péptido dihidrogenado

producen bloqueo (-adrenérgico. Su acción más breve que la producida por la

fenoxibenzamina, son también antagonistas eficaces de 5-HT

Los efectos de alcaloides del cornezuelo del centeno se deben a sus acciones en el SNC y a

estimulación directa del músculo liso.

Los alcaloides peptídicos del cornezuelo de centeno pueden convertir a la reacción

presora a la adrenalina en una acción depresora. Generan un incremento importante de

la presión arterial, resultante de vasoconstricción periférica, mas pronunciada en los vasos

poscapilares que en los precapilares. Ergotamina, ergonovina vasoconstricción coronaria,

en muchos casos con cambios isquémicos y dolor anginoso concomitante en pacientes

con arteriopatía coronaria.

Suelen inducir bradicardia. Esto se debe a aumento de la actividad vagal.

Toxicidad y efectos adversos. La dosis de dihidroergotoxina se encuentra limitada por

la ocurrencia de náusea y vómito. La administración prolongada o excesiva de

cualquiera de los alcaloides naturales peptídicos del cornezuelo del centeno puede

producir insuficiencia vascular, incluso isquemia del miocardio y gangrena de las

extremidades. En presencia de procesos patológicos vasculares preexistentes o de

infección. En caos graves es esencial la vasodilatación inmediata.

Aplicaciones terapéuticas y preparados. Las principales aplicaciones son: estimulo de la

contracción primaria del útero después del parto, y alivio del dolor de la jaqueca o

migraña. Con fines de diagnostico, la contracción de las arterias coronarias, y para

tratar la hipotensión ortostática.

Antagonistas (-adrenérgicos adicionales

Indoramina. Antagonistas (1selectivo competitivo que se ha empleado para tratar la

hipertensión. Disminuye la presión arterial, con taquicardia mínima. Reduce la

incidencia de crisis del fenómeno de Raynaud.

La biodisponibilidad menor de 30% (con variabilidad considerable), y presenta

metabolismo extenso de primer paso. Se excreta poca cantidad sin cambios en la

orina, y pueden ser biológicamente activos algunos de sus metabolitos. La

semieliminación es de casi de cinco horas. Efectos adversos de la indoramina son

sedación, boca seca e insuficiencia de la eyaculación.

Labetatol. Agonista potente del receptor (-adrenérgico.

Ketanserina. Antagonista de receptores de 5-HT, bloquea también a los receptores (1-

adrenérgicos.

Urapidil. (urapidilo) antagonista adrenérgico (1-selectivo. El bloqueo de los receptores

causa de la hipotensión que produce, tiene también acciones en el SNC. Sé metaboliza

con amplitud y tiene una vida media de tres horas.

Alfuzosina. Derivado de la quinazolina, actúa como antagonista adrenérgico (1selectivo

competitivo. Hay pruebas que este compuesto podría manifestar selectividad por los

receptores (1-adrenérgicos uretrales mas que vasculares. La eliminación se efectúa

mediante metabolismo; vida media de casi cinco horas.

Eficacia semejante a la de la prazosina para tratar la hiperplasia prostática benigna;

también tiene eficacia para disminuir la presión arterial en hipertensos.

Bunazosina. Antagonista (1-selectivo. Se ha demostrado que disminuye la presión

arterial en hipertensos.

Tamsulosina. Antagonista del receptor (1-adrenérgico con eficacia en la hiperplasia

prostática benigna.

Yohimbina. (Yocon) antagonista competitivo selectivo de los receptores (2-

adrenérgicos. Entra con facilidad en el SNC, donde incrementa la presión arterial y la

frecuencia cardiaca; fomenta también la actividad motora y produce temblores. Es un

antagonista de la 5-HT. Fomenta la actividad sexual en la rata macho, y podría

beneficiar a algunos pacientes con disfunción eréctil psicógena. Puede ser útil también

para tratar la neuropatía diabética y la hipotensión postural.

Neurolépticos. Los compuestos naturales sintéticos son antagonistas de los receptores

D2 de la dopamina, manifiestan también actividad de bloqueo (-adrenérgico. La

clorpromazina (cloropromazina) haloperidol y otros del tipo de la fenotiazina y de la

butirofenona producen bloqueo ( importante.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES

(-ADRENÉRGICOS

Los antagonistas de los receptores (-adrenérgicos (bloqueadores () eficaces para tratar la

hipertensión, la cardiopatía isquémica y algunas arritmias.

El primer agente fue el dicloroisoproterenol, es un agonista parcial que se considero

impedía su aplicación clínica segura.

El propanolol es un antagonista (-adrenérgico competitivo desprovisto de actividad

agonista, prototipo contra otros antagonistas (-adrenérgicos.

El propanolol tiene afinidad por receptores (1 y (2; es un antagonista (-adrenérgico no

selectivo. Compuestos con metoprolo y atenolol tienen cierta afinidad mayor por los

receptores (1 que por los (2; ejemplo de antagonistas (1-selectivos. El propanolol es un

antagonista puro, y carece de capacidad para activar a los receptores (-

adrenérgicos. Diversos bloqueadores ( (pindolol y acebutolol) activan a los receptores (,

en parte en ausencia de catecolaminas. Aunque la mayor parte de antagonistas (-

adrenérgicos no bloquean a los receptores (-adrenérgicos, labetalol y carvedilol son

ejemplo de que bloquean a los receptores tanto (1 como (. El celiprolol es un fármaco

que, siendo antagonista (1-selectivos y agonista (2- selectivos, promueven la

vasodilatación.

Propiedades farmacológicas

Los agentes de bloqueo (-adrenérgicos, ejemplo, el bloqueo de los receptores ( tiene poco

efecto en el corazón normal en reposo, pero ejerce efectos profundos cuando domina el

control simpático del corazón, como sucede durante el ejercicio o el estrés.

Aparato cardiovascular. Los principales efectos terapéuticos de los antagonistas (-

adrenérgicos se ejercen en el aparato cardiovascular, disminuyen la frecuencia cardiaca y

la contractilidad miocárdica. La administración de antagonistas (-adrenérgicos a corto

plazo diminuye el gasto cardiaco; la resistencia periférica aumenta a consecuencia del

bloqueo de los receptores (2 vasculares y de los efectos simpáticos que activan a los

receptores (-adrenérgicos vasculares. A largo plazo de los antagonistas (-adrenérgicos,

la resistencia periférica total retorna a los valores iniciales.

Los antagonistas (-adrenérgicos tienen efectos importantes en el ritmo y el automatismo

cardiaco; reducen el ritmo sinusal, disminuyen el ritmo espontáneo de despolarización de

los marcapasos ectópicos, vuelven lenta la conducción en las aurículas y el nodo

auriculoventricular (AV) e incrementan el periodo refractario funcional del nodo

AV.

Los efectos cardiovasculares de los agonistas (-adrenérgicos son más evidentes durante el

ejercicio dinámico.

Los efectos de los antagonistas (-adrenérgicos durante el ejercicio son análogos en cierto

grado a los cambios que se producen con el envejecimiento normal. Los bloqueadores (

tienden a disminuir la capacidad de trabajo; puede atenuar, la activación del metabolismo

de la glucosa y la lipólisis que inducen las catecolaminas.

Actividad como fármacos antihipertensores. Los antagonistas (-adrenérgicos no

producen reducción de la presión arterial en pacientes normales, disminuyen la presión

arterial en sujetos hipertensos.

Se han sugerido tres propiedades de algunos antagonistas de los receptores ( como

contribuyentes a la vasodilatación periférica: bloqueo de los receptores (-adrenérgicos,

agonismo de los receptores (-adrenérgicos, y uno o varios mecanismos independientes de

los receptores adrenérgicos. Ejemplo, labetalol y carbedilol disminuyen la resistencia

periférica. El saliprolol tiene propiedades vasodilatadoras, lo cual contribuye a la

disminución de la resistencia periférica.

El propanolol y otros antagonistas (-adrenérgicos no selectivos inhiben la

vasodilatación causada por el isoproterenol, y aumentan la reacción presora a la

adrenalina. Importancia en pacientes con

feocromocitoma. Esto evita la vasoconstricción

descompensada mediada por los receptores ( que causan la adrenalina secretada por el

tumor.

Aparato respiratorio. Los antagonistas (-adrenérgicos no selectivos como el

propanolol bloquean a los receptores (2-adrenérgicos del músculo liso bronquial. Poco

efecto en normales. En pacientes asmáticos o con enfermedad pulmonar obstructiva

crónica este bloqueo puede producir broncoconstricción que pone en peligro la

vida. Debe emplearse con gran precaución en pacientes con enfermedades

broncospásticas.

Efectos metabólicos. Los antagonistas (-adrenérgicos modifican el metabolismo de

carbohidratos y lípidos. Las catecolaminas promueven la glucogenólisis y movilizan ala

glucosa por reacción a la hipoglucemia. Debe emplearse con gran precaución en

pacientes con diabetes lábil.

Los agonistas (-adrenérgicos disminuyen la concentración plasmática de K+

Otros efectos. Los antagonistas (-adrenérgicos suprimen el temblor inducido por las

catecolaminas. Bloquean la inhibición de la desgranulación del mastocito por las

catecolaminas, pueden tener efectos en la función plaquetaria.

ANTAGONISTAS (-ADRENÉRGICOS QUE NO SON SELECTIVOS DE SUBTIPO

Propranolol

Es un fármaco útil como prototipo. Interactúa con igual afinidad con los receptores (1 y

(2, carece de actividad simpaticomimética intrínseca y no bloquea a los receptores (-

adrenérgicos.

Absorción, destino y eliminación. El propranolol (clorhidrato de propranolol; Inderal,

Ipran) es muy lipófilo y se absorbe casi por completo por la vía oral. Sé metaboliza en el

hígado durante su primer paso, solo llega a la circulación general una proporción de

25%. Existe gran variación entre individuos en la depuración por el hígado; esto

contribuye a la enorme variabilidad de las concentraciones plasmáticas y contribuye a la

gran variedad de dosis. El grado de extracción hepática del propranolol disminuye al

incrementar la dosis.

El propranolol tiene un gran volumen de distribución (4 L/kg) y entra con facilidad en el

SNC. Casi 90% del fármaco en la circulación se encuentra fijo a proteínas

plasmáticas. Sé metabolíza de manera extensa, y la mayor parte de los metabolitos

aparecen en la orina.

La depuración del propranolol puede variar con el flujo sanguíneo hepático y en caso de

enfermedad del hígado. Se han encontrado muy pocas aplicaciones a la vigilancia de las

concentraciones plasmáticas de propranolol, los puntos clínicos terminales (reducción de

la presión arterial y la frecuencia cardiaca) se detectan con gran facilidad. Vida media en

plasma (cerca de cuatro horas), su efecto antihipertensivo es de duración suficiente para

permitir su administración dos veces al día.

El propranolol de liberación sostenida (Inderal-La) para conservar las concentraciones

terapéuticas del propranolol en el plasma durante un periodo de 24 horas.

Aplicaciones terapéuticas. En el tratamiento de la hipertensión y la angina, la dosis oral

inicial de propranolol suele ser de 40 a 80 mg/dia. La dosis podrá titularse en sentido

creciente, hasta que se obtenga la reacción optima. Para tratamiento de la angina, la

dosis se puede incrementar a intervalos de menos de una semana. En hipertensión, quizá

no aparezca durante varias semanas la reacción completa de la hipertensión. Si el

propranolol se toma dos veces al día contra la hipertensión, debe medirse la presión

arterial justamente antes de administrar la dosis.

El propranolol se puede administrar por vía intravenosa en el tratamiento de arritmias que

ponen en peligro la vida, o de pacientes sometidos a un procedimiento anestésico. Las

dosis ordinarias es de 1 a 3 mg, que se aplica con lentitud (menos de 1 mg/min), con

vigilancia cuidadosa y frecuente de la presión arterial, el electrocardiograma y el

funcionamiento cardiaco. Si la bradicardia es excesiva se administra atropina para

incrementar la frecuencia cardiaca.

Nadolol

El nadolol (Corgard) antagonista de acción prolongada con afinidad por los receptores (1 y

(2-adrnérgicos. Su vida media relativamente larga.

Absorción, destino y eliminación. El nadolol es muy soluble en agua y se absorbe de

manera incompleta en el intestino; su biodisponibilidad es de casi 35%. No sé

metabolíza de manera extensa y se excreta en gran mediada intacto por la orina. La vida

media en el plasma es de casi 20 horas. Se administra una sola vez al día. Se puede

acumular en los pacientes con insuficiencia renal.

Timolol

El timolol es antagonista (-adrenérgico no selectivo

Absorción, destino y eliminación. El timolol (maleato de timolol; Blocadren) se absorbe

bien por el tubo digestivo y se somete a metabolismo moderado de primer paso. Sé

metabolíza en hígado aparece en la orina una cantidad pequeña intacto. La vida media

plasmática es de casi cuatro horas.

Pindolol

El pindolol (Visken) antagonista (-adrnérgico no selectivo, con actividad

simpaticomimética intrínseca. Moderadamente soluble en lípidos.

Puede generar reducciones más pequeñas de la frecuencia cardiaca y la presión arterial en

reposo.

Absorción, destino y eliminación. El pindolol se absorbe casi por completo por la vía

oral, biodisponibilidad moderadamente alta. Casi el 50% sé metabolíza por ultimo en

hígado. Los metabolitos se conjugan con glucuronato o sulfato antes de su excreción

renal. El resto se elimina sin cambios por orina. Vida media plasmática es de casi

cuatro horas; su depuración se reduce en pacientes con insuficiencia renal.

Labetalol

El labetalol (clorhidrato de labetalol; Normodyne, Transdate) actúan como antagonistas

competitivos a nivel de los receptores tanto (1 como (-adrenérgicos. El labetalol tiene

dos centros ópticos, y cuatro diastereómeros.

Las acciones del labetalol en los receptores tanto (1 como (-adrenérgicos contribuyen a la

disminución de la presión arterial. El bloqueo de receptor (1 produce relajación del

músculo liso arterial y vasodilatación en la posición erecta. El bloqueo (1 contribuye a la

disminución de la presión arterial, en parte al bloquear la estimulación simpática refleja

del corazón. Puede contribuir a la vasodilatación la actividad simpaticomimética

intrínseca del labetalol a nivel de los receptores (2.

El labetalol se encuentra en presentación oral para el tratamiento de la hipertensión

crónica, y en una intravenosa para utilizarse en urgencias antihipertensivas. Se ha

relacionado con lesión hepática.

Absorción, destino y eliminación. El labetalol se absorbe por completo en el intestino,

muestra depuración extensa de primer paso; su biodisponibilidad es de solo 20 a 40%, y

muy variable. Sé metabolíza con rapidez y de manera extensa en hígado, por

biotransformación rapidez y de manera extensa en hígado, por biotransformación

oxidativa y glucuronidación; se encuentra muy poco fármaco sin cambio en orina. La

vida media es de casi ocho horas.

ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS

(1-SELECTIVOS

Metoprolol

El metoprolol es un antagonista adrenérgico (1-selectivo carente de actividad

simpaticomimética intrínseca.

Absorción, destino y eliminación. El metoprolo (tartrato de metoprolol; Lopressor) se

absorbe casi por completo por la vía oral, biodisponibilidad es relativamente baja 40% a

causa del metabolismo de primer paso. Concentraciones plasmáticas varían con

amplitud (hasta 17 veces). El metoprolol sé metabolíza en grado extenso por acción del

sistema de la monooxigenasa hepática, y solo se recupera sin cambios de la orina

10%. La vida media es de tres a cuatro horas.

Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial para el tratamiento de la hipertensión es de

100 mg/día, se puede incrementar a intervalos semanales hasta que se logra reducción

optima de la presión arterial. En general se utiliza repartido en dos dosis para el

tratamiento de la angina estable. Se cuenta con una presentación intravenosa de

tartrato de metoprolol para la terapéutica inicial de los pacientes con infarto agudo del

miocardio. En las personas que manifiestan intolerancia grave, será necesario

interrumpir el tratamiento. El metoprolol esta contraindicado para el tratamiento de

infarto agudo del miocardio en sujetos con frecuencia cardiaca menor de 45 latidos por

minuto, bloqueo cardiaco mayor que el de primer grado (intervalo P-R de 0.24 s o más),

presión sistólica menor de 100 mm Hg o insuficiencia cardiaca de moderada a grave.

Atenolol

El atenolol (Tenormin) antagonista (1-selectivo carente de actividad simpaticomimética

intrínseca. Su vida media es un poco más larga que la del metoprolol.

Absorción, destino y eliminación. Se absorbe de manera incompleta (casi 50 %). Se

excreta sin cambios por la orina y su semieliminación es de cinco a ocho horas. Se

acumula en pacientes con insuficiencia renal, la posología debe ajustarse en aquellos con

una depuración de creatinina menor de 35 ml/min.

Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial en el tratamiento de la hipertensión suele ser

de 50 mg/día, administrados en una sola toma. La dosis diaria se puede incrementar a

100 mg. Se ha demostrado la eficacia, en combinación con un diurético, en pacientes

ancianos con hipertensión sistólica aislada.

Esmolol

Es un antagonista (1-selectivo de acción muy breve. Tiene poca o ninguna actividad

simpaticomimética intrínseca y carece de acciones de estabilización de membrana.

Absorción, destino y eliminación. El esmolol (clorhidrato de esmolol; Brevibloc) con vida

media de casi ocho minutos y un volumen de distribución de casi 2 L/Kg

Puede tener efectos hipotensivos sobresalientes en sujetos normales.

El esmolol se emplea en situaciones urgentes en donde se justifica el inicio inmediato del

bloqueo de los receptores (-adrenérgicos, se administra una dosis de saturación, seguida

de administración continua de solución intravenosa. Si no se observa un efecto

terapéutico adecuado en plazo de cinco minutos, se repite la dosis de saturación, seguida

de administración de sostén a un ritmo más rápido.

Acebutolol

El acebutolo es agonista adrenérgico (1-selectivo.

Absorción, destino y eliminación. El acebutolol (clorhidrato de acebutolol; Sectral) se

absorbe bien, sé metabolíza hasta convertirse en metabolito activo, diacetolol. La vida

media de casi tres horas, del diacetolol es de ocho a 12 horas; se excreta por la orina.

Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial en hipertensión suele ser de 400 mg/día; en

una sola dosis, quizá se requiera repartirlo en dos dosis para el control de la presión

arterial. Reacciones optimas con dosis de 400 a 800 mg/día (limites de 200 a 1 200

mg). El fármaco debe administrarse dos veces al día para el tratamiento de las arritmias

ventriculares.

EFECTOS ADVERSOS Y PRECAUCIONES

Los efectos adversos más frecuentes de los antagonistas (-adrenérgicos son consecuencias

farmacológicas del bloqueo de los receptores (.

Aparato cardiovascular. Los antagonistas (-adrenérgicos inducen insuficiencia cardiaca

congestiva. El bloqueo (-adrenérgicos puede generar o exacerbar la insuficiencia cardiaca

en pacientes con insuficiencia cardiaca compensada, infarto agudo del miocardio o

cardiomegalia.

La bradicardia es una reacción normal al bloqueo (-adrenérgicos. Se requiere precaución

particular en sujetos que están tomando otros fármacos, como verapamil o diversos

antiarrítmicos

Algunos pacientes se quejan de extremidades frías mientras toman antagonistas (-

adrenérgicos.

La interrupción repentina de la administración de antagonistas (-adrenérgicos después de

tratamiento prolongado puede agravar la angina e incrementar el riesgo de muerte

repentina.

Función pulmonar. Un efecto adverso muy importante de los antagonistas (-adrenérgicos

es el causado por el bloqueo de los receptores (2 en el músculo liso bronquial.

(promueven la broncodilatación en pacientes con broncospasmo) y los bloqueadores (

pueden causar un incremento de la resistencia de las vías respiratorias que pone en

peligro la vida de estos pacientes.

Sistema nervioso central. Los efectos adversos de los antagonistas (-adrenérgicos

relacionados con el SNC consisten en fatiga, trastornos del sueño (incluso insomnio y

pesadillas) y depresión.

Metabolismo. Los antagonistas (-adrenérgicos deben emplearse con gran precaución en

los diabéticos; en ellos suelen ser preferibles los agentes (1-selectivos. Los antagonistas

(-adrenérgicos incrementan la concentración de los triglicéridos plasmáticos.

Efectos diversos. Estreñimiento, diarrea o indigestión, son síntomas que aparecen con

escasa frecuencia.

Sobre dosificación. Manifestaciones de intoxicación por antagonistas (-adrenérgicos

depende de las propiedades del fármaco. Se pueden presentar hipotensión, bradicardia,

tiempos largos de conducción AV y complejo QRS ensanchados. Pueden ocurrir

convulsiones, depresión o ambas cosas. Es infrecuente la hipoglucemia, y poco habitual

el broncospasmo. La bradicardia importante debe tratarse al principio con atropina.

Interacciones farmacológicas. Se han observado interacciones farmacocinéticas y

farmacodinámicas entre los compuestos de bloqueo (-adrenérgicos y otros

fármacos. Sales de aluminio, colestiramina y colestipol pueden disminuir la absorción de

los bloqueadores (. Fármacos como fenitoina, rifampina y fenobarbital, el tabaquismo,

inducen enzimas de biotransformación hepáticas y pueden disminuir las concentraciones

plasmáticas de los antagonistas (-adrenérgicos (ejemplo, propranolol). La cimetidina e

hidralazina pueden incrementar la biodisponibilidad de los compuestos como el

propranolol y el metoprolol, al alterar el flujo sanguíneo hepático. La indometacina y

otros fármacos antiinflamatorios no esteroides pueden oponerse a los efectos

antihipertensivos de los antagonistas (-adrenérgicos.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS

Enfermedades cardiovasculares

Los antagonistas (-adrenérgicos se utilizan ampliamente para tratar la hipertensión y la

angina. También para tratar las arritmias supraventriculares y ventriculares.

Los antagonistas (-adrenérgicos para tratar el infarto agudo del miocardio y prevenir las

recurrencias.

La administración intravenosa de antagonistas (-adrenérgicos, como metoprolol o

atenolol, durante las fases incipientes del infarto agudo del miocardio puede disminuir la

mortalidad en casi 10%.

Los antagonistas (-adrenérgicos, en particular el propranolol, se emplea para tratar la

cardiomiopatía obstructiva hipertrófica, útil para aliviar la angina, las palpitaciones y

sincope.

Los bloqueadores ( se emplean con frecuencia en el tratamiento medico del aneurisma

aórtico disecante agudo; su utilidad se debe a la reducción de la fuerza de la contracción

miocárdica. El nitroprusiato es una alternativa. Se emplean antagonistas (-

adrenérgicos para combatir las arritmias en enfermos con feocromocitoma. Es muy

importante iniciar el tratamiento con un bloqueador de los receptores ( antes de

administrar un antagonista.

Otras aplicaciones.

Los antagonistas (-adrenérgicos controlan muchos de los signos y síntomas

cardiovasculares del hipertiroidismo y son auxiliares útiles en el tratamiento definitivo.

Propranolol, timolol y metoprolol son eficaces en la profilaxia de la jaqueca o migraña.

Los antagonistas (-adrenérgicos disminuyen la presión intraocular, para tratar el

glaucoma, hay que emplearlo con mucho cuidado en paciente con glaucoma.

CAPITULO 11

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

DE LOS RECEPTORES DE

5-HIDROXITRIPTAMINA

La 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) se ha reconocido como efector en diversos tipos

de músculo liso y, como medicamento que fomenta la agregación plaquetaria y como

neurotransmisor del sistema nervioso central (SNC). La 5-HT se encuentra en grandes

concentraciones en las células enterocromafines de todo el tubo digestivo, las plaquetas y

regiones especificas del SNC.

Fuentes y propiedades químicas. La 5-HT, se encuentra distribuida con amplitud en los

reinos animal y vegetal. Se encuentra en vertebrados, tunicados, moluscos, artrópodos

y celenterados, y en frutas y semillas. También se halla en venenos, entre ellos la ortiga

ordinaria y avispas y escorpiones. Diversos congéneres sintéticos o naturales de la 5-HT

manifiestan grados variables de actividad. Alteran la conducta y capacidad de causar

conductas psicóticas. La melatonina es la indolamina principal de la glándula pineal

(epífisis), en síntesis se encuentra bajo el control de factores externos, entre ellos la luz

ambiente. La melatonina induce aclaramiento de la pigmentación de las células

cutáneas y suprime las funciones ováricas. Puede influir en los ritmos biológicos y parece

promisoria en tratamiento de trastornos temporales de estos ritmos biológicos,

consecutivos a viajes aéreos a gran velocidad a través de varios meridianos terrestres (jet

lag) y otros trastornos del sueño.

Síntesis y metabolismo. La 5-HT se sintetiza por una vía de dos etapas a partir del

aminoácido esencial triptófano. La captación activa de triptófano es la primera etapa en

la síntesis de 5-HT en el cerebro.

La vía metabólica principal de la 5-HT abarca a la monoaminooxidasa (MAO), con

formación de ácido 5-hidroxiindolacetico (5-HIAA), que constituye casi 100% del

metabolismo de la 5-HT en el cerebro. El 5-HIAA del cerebro y de los tipos periféricos de

almacenamiento y metabolismo de la 5-HT se excreta en la orina junto con pequeñas

cantidades del 5-hidroxitriptofolsulfato.. La excreción urinaria ordinaria de 5-HIAA por

un adulto normal es de 2 a 10 mg/dia. Excretan cantidades mayores los pacientes con

carcinoide maligno, lo cual brinda una prueba diagnostica.

FUNCIONES DE LA SEROTONINA

Receptores múltiples de la 5-HT

Las acciones múltiples de la 5-HT son los receptores de neurotransmisores y, se reconocen

cinco familias de receptores de 5-HT con funciones definitivas, 5-HT1 a 5-HT4

La familia de receptores 5-HT1, 5-HT2 y 5-HT4-7 son miembros de receptores acoplados a

proteínas G. El receptor de 5-HT3, es un canal de iones de compuerta de ligando que da

paso a Na+ y K+.

Receptores 5-HT1. Los cinco miembros están acoplados de manera negativa con adenilil

ciclasa. Activa canal de K+ operado por receptor e inhibe a un canal de Ca2+ de compuerta

de voltaje. El receptor 5-HT1A se encuentra en los núcleos del rafe del tallo encefálico,

funciona como autorreceptor, de las neuronas serotoninérgicas. El receptor 5-HT1D (y

su homologo 5-HT1B), funciona como autorreceptor sobre las terminaciones axonianas, e

inhibe la descarga de 5-HT.

Receptores 5-HT2. Los tres subtipos de receptores 5-HT2 están enlazados con la

fosfolipasa C, con generación de dos segundos mensajeros. Muchos de los subtipos de

receptores 5-HT2 se acoplan con las proteínas G insensibles a la toxina de la tos ferina,

como Gq. Los receptores 5-HT2A, varia el acoplamiento a las proteínas sensibles a la

toxina de la tos ferina (G1/Go). Los 5-HT2A están distribuidos con amplitud por el SNC,

en las zonas de las terminaciones serotoninérgicas. Se encuentran receptores 5-HT2A en

corteza prefrontal, claustro y plaquetas.

Los receptores 5-HT2C tienen una gran densidad en el plexo coroideo, tejido epitelial que

es el sitio primario de producción de liquido cefalorraquídeo. Poco después de la

clonación de esta clase de receptor, sugieren la posibilidad de que la 5-HT actué como

factor de crecimiento, como neurotransmisor y como agente de contractilidad.

Receptores 5-HT3. Es el único receptor de monomanías neurotransmisoras que

funciona como canal de iones operado por ligándos. Desencadena una despolarización

rápidamente desensibilizante mediada por las compuertas de cationes. Estos receptores

están situados sobre terminaciones parasimpáticas en el tubo digestivo, e incluyen las vías

nerviosas aferentes vágales y esplácnicas. En el SNC se encuentran receptores 5-HT3

con gran densidad en el núcleo del has solitario y en área postrema. Los receptores 5-

HT3 participan en la reacción emética.

Receptores 5-HT4. Se encuentran distribuidos por todo el cuerpo. En el SNC se

encuentran sobre las neuronas de los cuerpos cuadrigéminos anteriores y posteriores, y

en el hipocampo. En el tubo digestivo se localizan en neuronas (ejemplo, plexo

mientérico), lo mismo que el músculo liso y las células secretoras. Se cree que el

receptor 5-HT4 estimula la secreción en el tubo digestivo y facilita el reflejo peristáltico.

Sitios de acción de la 5-HT.

La 5-HT función de regulación de la motilidad gastrointestinal; al almacena y secretan las

células enterocromafines y las plaquetas. Las reservas periféricas, la mayor parte de la

5-HT del cuerpo.

Células enterocromafines.

S E C C I O N III

FÁRMACOS CON ACCIÓN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

CAPITULO 12

NEUROTRANSMISION Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Los fármacos que afectan al SNC actúan de manera selectiva para aliviar el dolor, reducir

la fiebre, suprimir los trastornos del movimiento, el sueño o el estado de vigilia, reducir el

deseo de comer o aliviar el impulso del vómito. Los fármacos de acción selectiva se

emplean para tratar ansiedad, manía, depresión o esquizofrenia, y lo hacen sin alterar el

estado de conciencia.

El auto administración de fármacos con actividad en el SNC practica muy

generalizada. Los estimulantes y ansiolíticos socialmente aceptables producen

estabilidad, alivio e incluso placer. Sin embargo el empleo excesivo puede afectar de

manera adversa la vida del individuo cuando su uso compulsivo y desordenado culmina en

dependencia física o efectos adversos tóxicos que pueden llegar a la muerte por sobre

dosificación.

Los fármacos buscan dos finalidades principales: utilizar fármacos que aclaren los

mecanismos que operan en el SNC normal, y crear sustancias apropiadas para corregir los

sucesos fisiopatológicos en el SNC anormal.

PRINCIPIOS DE ORGANIZACIÓN DEL ENCÉFALO

El encéfalo puede considerarse como un conjunto de sistemas neuronales

interrelacionados que regulan su propia actividad, y la de los demás.

Macro funciones de las regiones del encéfalo

Corteza cerebral. Los dos hemisferios cerebrales constituyen la división de mayor

tamaño del encéfalo. Las regiones de la corteza se clasifican: 1) Por la modalidad de

información que procesan (ejemplo, sensorial, con inclusión de la información

somatosensorial, visual, auditiva y olfatoria, lo mismo que motora y de asociación); 2)

Según la posición anatómica (frontal, temporal, parietal y occipital) y, 3) Según relaciones

geométricas entre los tipos de células distribuidas conforme a las capas corticales

principales. La corteza cerebral aspecto laminar uniforme. Se considera que grupos de

columnas de cerca de 100 neuronas, conectadas en sentido vertical, constituyen un

modulo elemental de procesamiento. Las funciones especializadas de una región

cortical se originan en la interacción, dentro de este modulo básico de conexiones,

(sistemas corticocorticales) y las zonas no corticales del cerebro (sistemas subcorticales)

módulos columnares adyacentes pueden unirse, desde el punto de vista funcional, para

formar unidades de información y procesamiento de mayor tamaño. Los procesos

patológicos de la enfermedad de Alzheimer, ejemplo, destruyen la integridad de los

módulos columnares y las conexiones corticocorticales.

Estas unidades columnares sirven para “interconectar....sistemas anidados”. Las áreas

corticales llamadas áreas de asociación reciben y procesan, la información proveniente de

las regiones sensoriales corticales, para producir funciones corticales superiores, como

pensamiento abstracto, memoria y conciencia. Las cortezas cerebrales brindan también

integración supervisora del sistema nervioso autónomo, y pueden integrar funciones

somáticas y autonómicas, incluso las de los aparatos cardiovasculares y digestivos.

Sistema límbico. Es un conjunto de regiones del encéfalo (formación de hipocampo,

complejo amigdaloide, septum, núcleos olfatorios, ganglios basales y algunos núcleos del

diencéfalo) agrupadas, a lo cual se han atribuido diversas funciones emocionales y

motivacionales complejas. Parte del sistema límbico participa también, de manera

individual. Por tanto, los ganglios basales, o cuerpo neoestriado (núcleo caudado,

putamen, núcleo pálido y núcleo lenticular) forman un segmento esencial del sistema

motor extrapiramidal. Este sistema complementa la función del sistema motor piramidal

(o voluntario); la lesión del sistema extrapiramidal deprime la capacidad para iniciar los

movimientos voluntarios y produce trastornos, como los temblores y la rigidez de la

enfermedad de Parkinson o los movimientos incontrolables de las extremidades de la

corea de Huntington.

Diencéfalo. El tálamo se encuentra en el centro del encéfalo, por debajo de la corteza y

los ganglios basales y por arriba del hipocampo. Las neuronas del tálamo se hallan

distribuidas en “cúmulos” o núcleos, actúan como relevadores entre las vías sensoriales

que llegan y la corteza. Núcleos talámicos y ganglios basales ejercen control regulador de

las funciones viscerales; ocurren afagia y adipsia, lo mismo que negación sensorial general,

después de la lesión del cuerpo estriado.

Hipotálamo. Región de integración principal de todo el sistema nervioso autónomo y,

regula temperatura corporal, equilibrio hídrico, metabolismo intermediario, presión

arterial, ciclos sexuales y circadiano, secreción de la adenohipófisis, sueño y emociones.

Mesencéfalo y tallo encefálico. Mesencéfalo, protuberancia anular y bulbo raquídeo

conectan a

los

hemisferios cerebrales y a tálamo e hipotálamo con la

medula espinal. Contiene la mayor parte de los núcleos de los pares craneales

cerebrales y la medula espinal. Estas regiones contienen al sistema activador reticular,

que enlaza los sucesos sensoriales y motores periféricos con niveles superiores de la

integración nerviosa. Aquí se encuentran las principales neuronas del cerebro. Estas

regiones constituyen los puntos de integración central para coordinar los actos reflejos

esenciales, como deglución y vómito, y aparato cardiovascular y respiratorio. El sistema

activador reticular es esencial para regular sueño, vigilia y nivel de excitación, para

coordinar los movimientos oculares.

Cerebelo. Se origina en la parte posterior de la protuberancia anular, por detrás de los

hemisferios cerebrales. Se encuentran muy limitados, los lóbulos y las hojas (folia) se

proyectan hacia núcleos cerebelosos relativamente específicos, efectúan proyecciones

relativamente selectivas hacia la corteza motora (por medio del tálamo) y hacia núcleos

del tallo encefálico relacionados con la función vestibular (posición y

estabilización). Además de conservar el tono de la musculatura contra la gravedad, y

brindar retroalimentación durante los movimientos voluntarios del tronco y las

extremidades, puede regular también la función visceral (ejemplo, frecuencia cardiaca, a

pesar de los cambios de posición).

Medula espinal. Se extiende desde el extremo caudal del bulbo raquídeo hasta las

vértebras lumbares inferiores. Dentro de este cúmulo de células y vías nerviosas, se

coordina la información sensorial proveniente de piel, músculos, articulaciones y vísceras,

por medio de motoneuronas y de las células sensoriales primarias relevadoras que

proyectan y reciben señales. La medula espinal se divide en segmentos primarios

(cervical, toráxico, lumbar y sacro) que corresponden a las divisiones de los nervios

periféricos y de la columna vertebral. Las vías ascendentes y descendentes de la medula

espinal están localizadas dentro de la sustancia blanca a nivel del perímetro de la medula,

las conexiones intersegmentarias y los contactos sinápticos se concentran dentro de la

masa interna de sustancia gris en forma de H.

Microanatomía del encéfalo

Organización celular del encéfalo. Tres principales conexiones

neuronales. Independientemente de que las neuronas operen dentro de estructuras en

capas (bulbo olfatorio, corteza cerebral, formación del hipocampo y cerebelo) o en

agrupaciones apiñados (núcleos) a través de circuitos neuronales forman conjuntos

funcionales que regulan el flujo de información dentro de las regiones cerebrales y entre

ellas. Se encuentran organizaciones neuronales jerárquicas largas en vías sensoriales y

motoras primarias. En estas, la transmisión de la información se produce de manera

secuencial, y las neuronas se relacionan entre sí de una manera jerárquica. Los

receptores primarios (retina, oído interno, epitelio olfatorio, lengua o piel) efectúan su

transmisión hacia células relevadoras primarias, a continuación hacia células relevadoras

secundarias y, por ultimo, hacia campos sensoriales primarios de la corteza

cerebral. Respecto a los sistemas de emisión de impulsos motores, la secuencia se

invierte. Este esquema brinda un flujo preciso de información, pero tiene la desventaja

de que la destrucción de cualquier enlace incapacita a todo el sistema.

Biología celular de las neuronas. Las neuronas se clasifican según su función (sensorial,

motora o interneuronal), su localización, o la identidad del neurotransmisor que sintetizan

y descargan. Las neuronas tienen un axón o cilindroeje que emite señales hacia células

blanco. Otras ramificaciones, dendritas, se extienden desde el cuerpo de la célula para

recibir contactos sinápticos de otras neuronas, pueden ramificarse. Las neuronas

manifiestan características de células secretoras muy activas; contienen grandes núcleos,

grandes cantidades de retículo endoplásmico liso y rugoso, y cúmulos frecuentes de

retículo endoplásmico liso especializado (aparato de Golgi).

Los sitios de comunicación interneuronal en el SNC se denomina sinapsis análogas a las

“uniones” en los sistemas nerviosos motor somático y autonómico, las uniones por

diversas formas de depósitos paramembranosos de proteínas, que se denominan

sinaptolema. Las “uniones” periféricas, se distinguen por acumulaciones de organitos

minúsculos llamados vesículas sinápticas.

Relaciones sinápticas. Son posibles muchas distribuciones sinápticas. Puede ocurrir

contacto funcional entre los cuerpos celulares adyacentes (somatosomáticos) o entre

dendritas sobrepuestas (dendrodendríticos). Algunas neuronas se relacionan

presinápticas mediante dendritas modificadas, llamadas a veces telodendritas; pueden ser

presinápticos o posinápticos.

Células de sostén. Las neuronas no son las únicas células que existen en el SNC. Entre

las células no neuronales están las de macroglía, microglía, las células de los elementos

vasculares (vasos intracerebrales, células formadas de liquido cefalorraquídeo del plexo

coroideo) y las meninges, que cubren la superficie del cere4bro y constituyen la cubierta

que contiene al liquido cefalorraquídeo. Las células de macroglía son células de sostén

más abundantes; se clasifican como astrositos (células no neuronales interpuestas entre

los vasos sanguíneos y las neuronas, que rodean los complejos sinápticos). Una segunda

categoría de las células productoras de mielina, oligodendroglía. La mielina, organizada

en capas múltiples de manera compacta, aísla segmentos de los axones largos de manera

bioeléctrica y acelera la velocidad de conducción del potencial de acción.

Barrera hematoencefálica. Es una frontera importante entre la periferia y el SNC que

impide la difusión pasiva de sustancias de la sangre hacia las diversas regiones de este

sistema. Se consideran como una combinación de la participación de un soluto a través

de los vasos sanguíneos (que regulan el paso por las propiedades, que pueden definirse

como peso molecular, carga y lipofilicidad), y la presencia o ausencia de sistemas de

transporte dependientes de energía.

Las barreras a la difusión retrasan el paso de sustancias del encéfalo hacia la sangre, lo

mismo que de esta hacia el encéfalo. Este ultimo depura los metabolitos de sus

transmisores en él liquido cefalorraquídeo mediante excreción a través del sistema ácido

de transporte del plexo coroideo. Las sustancias que rara vez logran acceso hacia el

encéfalo desde la sangre pueden llegar en muchos casos a éste después de inyección

directa en él liquido cefalorraquídeo.

COMUNICACIÓN QUÍMICA INTEGRADORA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

La capacidad para integrar información a partir de diversas fuentes externas e internas es

el epítomo de la función cardinal del SNC. La identificación de los mecanismos

moleculares y celulares de la integración neuronal se relaciona con la terapéutica clínica,

porque, en muchos casos, las enfermedades resistentes al tratamiento y los efectos

adversos inesperados revelan mecanismos mal definidos de la fisiopatología.

Los descubrimientos moleculares han generado sondas bioquímicas para identificar sitios

neuronales apropiados y sus mecanismos mediadores. Consisten en 1) Canales de

iones, que originan los cambios de la excitabilidad inducidos por los neurotransmisores; 2)

Receptores de los neurotransmisores; 3) Moléculas intramembranosas y citoplásmicas

auxiliares que acoplan a estos receptores con efectos intracelulares para cambios a corto

plazo de la excitabilidad y para la regulación a largo plazo; 4) Transportadores para la

conservación de las moléculas de transmisor descargadas por reacumulación en las

terminaciones nerviosas, y a continuación en vesículas sinápticas.

Identificación de las transmisores centrales

1. Debe demostrarse que el transmisor se encuentra en las terminaciones presinápticas

de las síntesis, y en las neuronas desde las cuales se originan estas

terminaciones. Demostración que la neurona presináptica sintetiza a la sustancia

transmisora, en vez de simplemente almacenarla después de su acumulación a partir de

una fuente no neuronal.

2. El transmisor debe descargarse desde el nervio presináptico de manera concomitante

a la actividad nerviosa presináptica. Este criterio se satisface mediante estimulación

eléctrica de la vía nerviosa in vivo, y recolección del transmisor en un líquido extracelular

enriquecido dentro de la zona sináptica blanco.

3. Al aplicarlo experimentalmente en las células blanco, los efectos del transmisor

putativo deben ser idénticos a los efectos de la estimulación de la vida presináptica.

(ejemplo, tanto la sustancia como la vía inhiben o excitan a la célula blanco)

Otros estudios, los que han implicado la acción de periodos como transmisores en

sistemas nerviosos central y periférico, sugieren que sinapsis cerebrales y raquídeas

contienen mas de una sustancia transmisora.

Estrategias en el descubrimiento de transmisores del sistema nervioso central.

Los primeros transmisores considerados para funciones centrales fueron la acetilcolina y

la noradrenalina, en los sistemas nerviosos motor somático y autonómico. A principio

del decenio de 1970, la disponibilidad de antagonistas selectivos y potentes de ácido

gamma-aminobutírico (GABA), glicina y glutamato, todos enriquecidos en el encéfalo, hizo

que se aceptaran como sustancias transmisoras en general. Los neuropéptidos pueden

actuar como neurotransmisores.

NEUROTRANSMISORES, NEUROHORMONAS Y NEUROMODULADORES: PRINCIPIOS

CONTRASTANTES DE LA REGULACIÓN NEURONAL

Neurotransmisores. Para identificar a los transmisores sinápticos, una sustancia

contenida en una neurona es secretada por la misma para transmitir la información hacia

su blanco posináptico. Los transmisores pueden tener efectos mínimos en las

propiedades bioeléctricas, pero activar o inactivar mecanismos bioquímicas necesarios en

las reacciones de otros circuitos. Cada sustancia química de un transmisor puede

requerir definición operacional dentro de dominios espacial y temporal en cual se define

el circuito especifico de célula a célula. Los signos electrofisiológicos de la acción de un

transmisor autentico encaja en dos categorías principales: Excitación (en la cual se abre los

canales de iones para permitir la entrada de iones de carga positiva, lo que da por

resultado despolarización con reducción de la resistencia eléctrica de la membrana), e

inhibición (en la cual los movimientos de iones selectivos generan hiperpolarización,

también con disminución de la resistencia de la membrana).

Algunos transmisores, como monomanías y otros pépticos, puede participar una acción

“condicional”. Esto es, una sustancia transmisora intensifica o suprime la reacción de la

neurona blanco a los transmisores excitadores o inhibidores clásicos, a la vez que se

origina poco o ningún cambio en el potencial de membrana o en la conducción iónica

cuando se aplica de manera aislada. Estas reacciones condicionales se han denominado

moduladoras.

Neurohormonas. Las

células secretoras de pépticos de circuitos hipotalamohipofisiarios, células

neurosecretoras, o neuronas que secretan transmisores semejante a las hormonas. El

transmisor descargado de dichas neuronas se denominó neurohormona, es decir,

sustancia secretada en la sangre por una neurona. Estas neuronas hipotalámicas

pueden también formar sinapsis con neuronas centrales. Pruebas citoquímicas con que

se cuenta indican la transmisión en estos sitios es mediada por la misma sustancia

secretada como hormona desde la hipófisis posterior (oxitocina, hormona

antidiurética). La designación de hormona se relaciona con el sitio de descarga a nivel

de la hipófisis, y no describe por fuerza todas las acciones del péptido.

Neuromoduladores. Para referirse a las sustancias que puedan influir en la actividad

neuronal de una manera distinta a la de los neurotransmisores. El aspecto distintivo de

un modulador consiste en que se origina en sitios celulares y no sinápticos, pero influye en

la excitabilidad de las células nerviosas.

Neuromediadores. Las sustancias que participan en el desencadenamiento de la

reacción posináptica a un transmisor.

Factores neurotróficos. Son sustancias producidas dentro del SNC por neuronas,

astrositos, microglía o células inflamatorias o inmunitarias periféricas que lo invaden de

manera transitoria, y que ayudan a las neuronas en sus esfuerzos por reparar la

lesión. Operan seis categorías de factores peptídicos: 1) Las neurotrofinas clásicas

(factor de crecimiento nervioso, factor neurotrófico derivado del encéfalo y neurotrofinas

relacionadas); 2) Los factores neuropoyéticos tienen efectos tanto en el encéfalo como

en las células mieloides (ejemplo, factor de diferenciación colinérgica [factor inhibidor de

la leucemia], factor neurotrófico ciliar, oncastatina M, factor promotor del crecimiento,

factor de las glándulas sudoríparas e interleucinas; 3) Pépticos factores del crecimiento

como factor de crecimiento epidérmico, factores ( y ( transformadores del crecimiento,

factor neurotrófico derivado de la línea de células de glia y activina A; 4) Factores del

crecimiento de fibroblastos; 5) factores del crecimiento de tipo insulina, y 6) Factores

del crecimiento derivados de las plaquetas.

NEUROTRANSMISORES CENTRALES

Los neurotransmisores en grupos de sustancias dentro de algunas categorías químicas:

Aminoácidos, aminas y neuropéptidos. Purinas (como adenosina y ATP), el óxido nítrico

y los derivados del ácido araquidónico.

Aminoácidos. El SNC contiene solo concentraciones altas de algunos aminoácidos, en

particular glutamato y GABA; son en extremo potentes para alterar la descarga

neuronal. Neurotransmisores centrales distribución general dentro del encéfalo y

producen efectos poderosos inmediatos, fácilmente reversibles y repetitivos, sobre

neuronas sometida a prueba: Los aminoácidos dicarboxilicos generaban excitación, y los (-

aminoácidos monocarboxilicos, (ejemplo, GABA, glicina, (-alanina, taurina) causaban

inhibiciones cualitativamente similare4s y sostenidas.

El GABA constituyente químico único del cerebro depresor del SNC, único aminoácido

inhibidor en los nervios inhibidores, puede también mediar la inhibición presináptica

dentro de la medula espinal. Sinapsis inhibidoras GABAérgicas presuncionales con

claridad entre las neuronas cerebelosas de Purkinje y sus blancos en el núcleo de Deiter,

entre las interneuronas pequeñas y las células mayores emisoras de impulsos de la

corteza cerebelosa, el bulbo olfatorio, el núcleo cuneiforme, el hipocampo y el núcleo

septal lateral; por ultimo, el núcleo vestibular y las motoneuronas trocleares. El GABA

media la inhibición dentro de la corteza cerebral y entre el núcleo caudado y la sustancia

negra.

El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el SNC. Se han dividido en dos

tipos mas relevantes, el receptor GABAA, y un segundo receptor GABAB, receptores

acoplados con proteínas G que actúan en las vías bioquímicas en la regulación de los

canales de iones.

El receptor se ha caracterizado en su función como sitio de acción de muchos fármacos

neuroactivos. Entre ellos son las benzodiazepinas y los barbitúricos, y los esteroides

anestésicos, los esteroides volátiles y el alcohol.

Se encuentran glutamato y aspartato a concentraciones muy altas en el encéfalo, y ambos

aminoácidos tienen efectos excitadores poderosísimos en las neuronas de virtualmente

todas las regiones del SNC. En la actualidad el glutamato, y posiblemente el aspartato,

constituyen los principales transmisores excitadores rápidos en todo el SNC.

Acetilcolina. (ACh) transmisor en las uniones neuromusculares y neuroefectoras

parasimpáticas, lo mismo que a nivel de las sinapsis de los ganglios autonómicos

Catecolaminas. El encéfalo contiene sistemas neuronales separados que utilizan tres

catecolaminas distintas: dopamina, noradrenalina y adrenalina.

Dopamina. Se le consideraba como precursor de la noradrenalina, en distintas regiones

del SNC las pruebas revelaron notable diferencia en las distribuciones de dopamina y

noradrenalina. Mas de 50% del contenido del SNC de catecolaminas es dopamina, y se

encuentran cantidades extremadamente grandes en ganglios basales (en especial núcleo

caudado), núcleo accumbens, tubérculo olfatorio, núcleo central de la amígdala,

eminencia media y campos restringidos de la corteza frontal.

Las neuronas dopaminérgicas pertenecen a tres clases morfológicas principales: 1)

Neuronas ultracortas dentro de las células amacrinas de la retina y de las células

periglomerulares del bulbo olfatorio; 2) Neuronas de longitud intermedia dentro del

hipotálamo tubérculo ventral y 3) Proyecciones largas entre los núcleos que contienen

dopamina en la sustancia negra y el tegmento ventral. A nivel celular, las acciones de la

dopamina dependen de la expresión del subtipo de receptor y acciones convergentes

contingentes de otros transmisores.

Se identificaron dos subtipos de receptores de la dopamina D1 y D2 distintos desde el

punto de vista farmacológico.

Se ha implicado a los receptores D2 de la dopamina en la fisiopatología de la esquizofrenia

y la enfermedad de Parkinson.

Noradrenalina. Hay cantidades relativamente grandes de noradrenalina dentro del

hipotálamo y en algunas zonas del sistema límbico, como el núcleo central de la amígdala

y la circunvolución dentada del hipocampo. Se encuentra también en cantidades

importantes, aunque menores, en la mayor parte de las regiones cerebrales. Casi todas

las neuronas noradrenérgicas se originan en locus ceruleus de la protuberancia anular, o

en las neuronas de la porción tegmentaria lateral de la formación reticular.

Adrenalina. Las neuronas del SNC que contienen adrenalina, se encuentran en la

formación reticular bulbar, y establecen conexiones restringidas. No se han identificado

sus propiedades fisiológicas.

5-Hidroxitriptamina. En el suero (“serotonina”) como en el intestino (“enteramina”) era

5-hidroxitriptamina (5HT) hay presencia en el encéfalo.

Los criterios biológicos moleculares han permitido identificar 14 subtipos diferentes del

receptor de 5-HT manifiestan márgenes de fijación de ligando característicos, se acoplan

con diferentes sistemas intracelulares de transducción de señales, tiene distribuciones

especificas de subtipos dentro del SNC, y median diferentes efectos sobre la conducta.

La terminología actual ha agrupado a los subtipos conocidos de receptores de la 5-HT en

clases múltiples: las clases 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7.

El subgrupo de receptores 5-HT1 compuesto por cinco subtipos de receptores sin intrón

(5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F) que están enlazados con la inhibición de la

actividad de la adenilil ciclasa o con la regulación de los canales de K+ o de Ca2+.

Estos subtipos de receptores constituyen la clase de receptores 5-HT2: 5-HT2A, 5-HT2B y

5-HT2C. Estos contienen intrones y todos están relacionados con la activación de la

fosfolipasa C.

Histamina. Desde hace muchos años se sabe que la histamina y los antihistamínicos

activos en la periferia tienen efectos importantes en la conducta de los animales. Hace

poco sugieren que la histamina podría ser también un neurotransmisor central. La

mayor parte de las neuronas de este tipo se encuentran en la parte posteroventral del

hipotálamo. Ofrecen vías ascendentes y descendentes largas hacia todo el SNC.

Se han descrito tres subtipos de receptores de la histamina. Los receptores H1, los más

relevantes, pueden estar localizados en las células gliales y en los vasos, neuronas, y

pueden tener el efecto de movilizar el Ca2+. Los receptores H2 relacionados con la

activación de la adenilil ciclasa. Los receptores H3 se hallan en los ganglios basales y las

regiones olfatorias. No se han obtenido pruebas directas de la descarga de histamina

desde neuronas tanto in vivo como in vitro.

Péptidos. El descubrimiento, durante el decenio de 1980, de un gran numero de nuevos

pépticos en el SNC, cada uno capaz de regular un aspecto u otro de la función

neuronal. Los pépticos del SNC pueden contener mas de dos posibles transmisores, y

puede regularse de manera independiente. En esta época tres criterios para intentar

organizar a los sistemas de neuronas peptidérgicas.

Organización por familias de pépticos. Se pueden definir familias de moléculas. Estas

familias pueden ser ancestrales o concurrentes. La relación ancestral pépticos, como la

sustancia P o la familia de la vasoactina.

Organización por patrón anatómico. Algunos sistemas de pépticos siguen organizaciones

anatómicas bastante sostenidas. Los pépticos hipotalámicos oxitocina, vasopresina,

proopiomelanocortina, hormona liberadora de gonadotropina y hormona liberadora de

hormona del crecimiento tienden a ser sintetizados por grandes cúmulos únicos de

neuronas que emiten axones de ramas múltiples hacia diversos blancos distantes.

Organización por función. Sus nombres reflejan estas funciones investigadas desde el

punto de vista biológico (ejemplo, hormona liberadora de tirotropina, polipéptido

intestinal vasoactivo).

Comparación con otros transmisores. Los pépticos difieren en diversos aspectos. La

síntesis de un péptido se efectúa en el retículo endoplásmico rugoso.

Ha sido difícil desarrollar agonistas o antagonistas sintéticos que interactúan con

receptores específicos de los pépticos.

Otras sustancias reguladoras.

Purinas. Además de sus funciones como anabolitos bioquímicas esenciales,

adenosinmonofosfato, adenosintrifosfato y adenosina libre, han logrado mucha atención

como moléculas de transducción de señales neuronales independientes por su propio

derecho. Se han caracterizado dos grandes familias de receptores purinégicos. Los de

la clase P1 son receptores acoplados con proteínas K. Se han subclasificado en cuatro

subtipos (A1- A4).

ACCIONES DE LOS FÁRMACOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Se considera que el efecto de un fármaco es especifico cuando afecta a un solo

mecanismo molecular identificable de las células blanco que poseen receptores para ese

fármaco. A la inversa, se considera que un medicamento es inespecífico cuando produce

efecto en muchas células blanco diferentes y actúan por diversos mecanismos

moleculares. Esta distinción suele ser una propiedad de las relaciones entre dosis y

reacción del fármaco y la célula o de otros mecanismos bajo escrutinio actual.

Depresores generales (inespecíficos) del sistema nervioso central. Se incluyen los gases

y los vapores anestésicos, los alcoholes alifáticos y algunos fármacos hipnóticos y

sedantes. Estos compuestos tienen en común la capacidad de deprimir al tejido

excitable a todos los niveles del SNC, que da por resultado disminución de la cantidad de

transmisor que libera el impulso nervioso, lo mismo que depresión general de la

capacidad de reacción y el movimiento iónico a nivel posináptico. A concentraciones

subanestésicas, (ejemplo, etanol) pueden ejercer efectos relativamente específicos en

ciertos grupos de neuronas, lo cual puede explicar las diferencias en sus efectos en la

conducta.

Estimulantes generales (inespecíficos) del sistema nervioso central. Los fármacos de

esta categoría abarcan al pentilenotetrazol y los compuestos relacionados capaces de

excitar de manera poderosa al SNC, y las metilxantinas. La estimulación se puede lograr

por uno de los dos mecanismos generales: 1) Bloqueo de la inhibición, o bien 2) Excitación

neuronal directa (que puede abarcar incremento de la descarga de transmisor, acción mas

prolongada de este, labialización de la membrana posináptica, o disminución del tiempo

de recuperación de la sinapsis).

Fármacos que modifican de manera selectiva la función del sistema nervioso central. Los

compuestos de este grupo pueden generar depresión o excitación. En algunos casos

produce ambos efectos de manera simultanea sobre sistemas diferentes. Algunos

compuestos tienen poco efecto en el nivel de excitabilidad a las dosis que se emplean en

terapéutica. Las clases principales de estos fármacos que actúan en el SNC son:

anticonvulsivos, fármacos contra el parkinsonismo, analgésicos opioides y no opioides,

supresores del apetito, antieméticos, analgésicos y antipiréticos, algunos estimulantes,

neurolépticos (fármacos antidepresores, antimaniacos y antipsicóticos), tranquilizantes,

sedantes e hipnóticos.

Características generales de los fármacos con acción en el sistema nervioso central. A

menudo se administran combinaciones de fármacos de acción central, por sus ventajas

terapéuticas (ejemplo, un anticolinérgico y levodopa para la enfermedad de

Parkinson). Sin embargo, podrían ser dañinas otras combinaciones de fármacos, a causa

de efectos aditivos o mutuamente antagonistas potencialmente peligrosos.

El efecto de un fármaco en el SNC es aditivo con el estado fisiológico y con los efectos de

otros fármacos depresores o estimulantes.

En general, los efectos depresores de los fármacos de todas las categorías son aditivos

(ejemplo, la combinación normal de barbitúricos o benzodiazepinas con etanol).

Organización de las interacciones de los fármacos que actúan en el sistema nervioso

central. Los efectos de los fármacos dependientes del trasmisor se pueden organizar,

por comodidad, en categorías presináptica y posináptica. La presináptica abarca todos

los sucesos en el pericarión y la terminación nerviosa que regula la síntesis, el

almacenamiento, la descarga, la recantación y la catabolia de los transmisores.

La categoría posináptica abarca todos los sucesos que ocurren después de la descarga del

transmisor en la proximidad del receptor posináptico.

CAPITULO 13

HISTORIA Y PRINCIPIOS DE LA ANESTESIOLOGIA

HISTORIA DE LA ANESTESIA QUIRÚRGICA

La anestesia antes de 1846. Los procedimientos quirúrgicos, antes de esa época, no

eran muy frecuentes. Se tenían conocimientos rudimentarios sobre la fisiopatología de

las enfermedades, y sobre los fundamentos para tratarlas mediante procedimientos

quirúrgicos. Se sabía muy poco de las técnicas asépticas y de la prevención de las

infecciones de heridas en general. La falta de anestesia satisfactoria era un obstáculo de

primera importancia. A causa de todos estos factores se intentaban muy pocas

operaciones, y era muy frecuente la muerte del paciente. La cirugía era de naturaleza

urgente; ejemplo, amputación de una extremidad en caso de fractura abierta o drenaje de

un absceso.

Se contaba con algunos medios para intentar aliviar el dolor quirúrgico, sustancias como

alcohol, hachis y derivados del opio, por vía oral. En ocasiones se empleaban métodos

físicos para producir analgesia, como el cubrir una extremidad con hielo o producir

isquemia con un torniquete. La perdida del conocimiento causada por un golpe en la

cabeza o por estrangulación ofrecía cierto alivio del dolor, aunque a un costo muy alto. El

método mas usual para lograr un campo quirúrgico relativamente tranquilo era,

simplemente, sujetar al paciente por la fuerza.

Prestley sintetizó él oxido nitroso, en 1776, y Humphry Dhabi comentaron, cerca de 20

años después, sus propiedades anestésicas. Pasaron otros 20 años antes de que Michael

Faraday escribiera que la inhalación de éter dietílico tiene efectos semejantes a los de

oxido nitroso. Estos fármacos no se emplearon en seres humanos hasta mediados del

siglo XIX.

La anestesia después de 1846. Rara vez se emplea en la actualidad, el éter resulto ideal

entre los “primeros” anestésicos. Es muy fácil elaborarlo, y fácil de administrar, es liquido

a la temperatura ambiental pero se evapora con facilidad. El éter es potente, a diferencia

del oxido nitroso. El éter no es toxico para los órganos vitales.

El siguiente anestésico que se utilizo con amplitud fue el cloroformo. Introducido por el

obstetra escocés James Simpson, en 1847. Este fármaco es una hepatoxina y un

depresor cardiovascular importante. A pesar de la incidencia relativamente alta de

defunciones transoperatorias y posoperatorias que acompaño al empleo de este agente,

fue el anestésico mas utilizado en Inglaterra, durante casi 100 años.

Otros agentes anestésicos. Él óxido nitroso cayo en desuso, en 1845. se empezó a

aplicar de nuevo en 1863 en odontología. En 1868, Edmond Andrews, cirujano de

Chicago, describió la administración de óxido nitroso con oxigeno, y ambos gases podrían

obtenerse en cilindros de acero, lo que incremento en gran medida su aplicación

practica. Él óxido nitroso sigue utilizándose ampliamente en la actualidad.

En 1929 se descubrieron, de manera accidental, las propiedades anestésicas del

ciclopropano, fue, quizá el agente anestésico general mas utilizado durante los siguientes

30 años. Sin embargo, dado, el riego creciente de explosión en la sala de operaciones

planteado por el empleo de equipo electrónico, sé incre4mento la necesidad de contar

con un agente anestésico seguro y no inflamable. British Research Council y de los

químicos del Imperial Chemical Industries se vieron retribuidos con el desarrollo del

halotano, anestésico no inflamable que se introdujo en 1956.

Se descubrieron también los relajantes del músculo estriado (agentes de bloqueo

neuromuscular). Los indios sudamericanos habían empleado durante mucho tiempo el

curare, en su forma bruta, pero como veneno para las puntas de sus flechas; Su primera

aplicación clínica fue para tratar los trastornos espásticos, pues podía disminuir el tono

muscular sin poner en peligro en grado importante la respiración. Se empleo para

modificar las contracciones musculares violentas, características de la terapéutica

convulsiva de los trastornos psiquiátricos. En 1940 los anestesiólogos usaron al curare

para lograr la relajación muscular. Su empleo permite condiciones adecuadas para las

operaciones quirúrgicas, con niveles leves de anestesia general.

Médicos de principio del siglo XX se habrán percatado de la conveniencia de un agente

anestésico intravenoso. En 1935, Lunday demostró la utilidad clínica del tiopental,

tiobarbitúrico de acción rápida. Se considero útil como anestésico único pero las dosis

requeridas producían depresión grave de los aparatos circulatorio y respiratorio y del

sistema nervioso. El tiopental se ha aceptado como agente para la inducción rápida de

anestesia general.

Hace poco se empezaron a usar como anestésicos varían combinaciones de fármacos

intravenosos de diversas clases, en combinación con óxido nitroso.

PRINCIPIOS DE LA ADMINISTRACIÓN DE LOS ANESTÉSICOS GENERALES

Captación y distribución de los agentes de inhalación.

La anestesia general requiere que se conozcan las propiedades farmacocinéticas de los

agentes inhalables. La profundidad de la misma varía directamente con la tensión del

agente anestésico en el encéfalo, y las tasas de inducción y recuperación dependerán del

ritmo de cambio de la tensión en este tejido. Tensión y presión parcial se consideran

sinónimos. La tensión del agente anestésico en el encéfalo siempre se aproxima a la

tensión del mismo en la sangre arterial. Los factores de los que depende la tensión del

gas anestésico en la sangre arterial y en el encéfalo se pueden separar en cuatro

categorías: 1) Concentración del agente anestésico en el gas inspirado, 2) Descarga

(liberación), mediante ventilación pulmonar, del anestésico hacia los pulmones, 3)

Transferencia del gas desde los alveolos hacia la sangre que fluye por los pulmones y 4)

Perdida del agente de la sangre arterial hacia todos los tejidos del cuerpo.

Concentración del anestésico en el gas inspirado. La tensión de un gas determinado en

una mezcla de gases es proporcional a su concentración.

Cuando se inhala un gas anestésico a tensión constante, la tensión en la sangre arterial se

aproxima a la del agente en la mezcla inspirada. La tensión de vapor o gas inspirados se

denominan tensión inspirada. El óxido nitroso, la tensión arterial alcanza 90% de la

tensión inspirada en plazo de 20 min aproximadamente. Éter dietílico, la aproximación

hasta el estado de equilibrio dinámico es mucho más baja, y se llegaría a 90% de la tensión

inspirada en la sangre arterial solo después de muchas horas. Esta diferencia depende

de las propiedades físicas de ambos agentes.

En la practica, rara vez es constante la tensión de un gas inspirado. La concentración

anestésica de algunos agentes pueden irritar las vías respiratorias, de modo que la

concentración inspirada debe incrementarse con lentitud. Cuando el vapor no es

irritante, se puede apresurar la inducción administrando el anestésico de inhalación en

concentraciones mayores que las que se desea alcanzar en ultima instancia.

Ventilación pulmonar. Con cada inspiración se descarga cierta cantidad de gas

anestésico en el pulmón. La presión parcial del gas anestésico en la sangre se puede

incrementar mediante hiperventilación durante la inducción. La ventilación disminuida

depresión respiratoria causada por la premedicación o propio anestésico) puede dar por

resultado una tasa más lenta de cambio de las tensiones alveolar y arterial del gas.

La ventilación pulmonar influye en la velocidad de inducción de la anestesia, no altera la

profundidad final de esta; hecho que depende de la tensión final del agente anestésico en

el encéfalo.

Transferencia de los gases anestésicos de los alveolos a la sangre. La membrana alveolar

normal no opone barrera alguna a la transferencia de los gases anestésicos. La difusión

suele ser normal, pueden darse situaciones que impidan su transferencia eficiente. Una

es distribución deficiente de la ventilación alveolar, caso de enfisema pulmonar. Se

produce entonces una tensión mas baja del gas anestésico en los alveolos mal ventilados

y, con ello, menor tensión del anestésico en la sangre que deja estos alveolos.

En ausencia de trastornos de ventilación y perfusión, son tres los factores de los cuales

depende la rapidez con que los anestésicos pasaran de los gases inspirados a la sangre: 1)

Solubilidad del agente en la sangre, 2) Velocidad del flujo sanguíneo por el pulmón y 3)

Presiones parciales del agente en la sangre arterial y venosa mixta.

Solubilidad del fármaco en la sangre. Coeficiente de partición entre sangre y gas (cuando

la presión parcial es igual en ambas fases). El coeficiente de partición entre sangre y gas

puede ser de hasta 12 en el caso de agentes muy solubles como metoxiflurano o éter

dietílico, de apenas 0.47 en el de los anestésicos relativamente insolubles, como el óxido

nitroso. Cuando mas soluble sea un anestésico en la sangre, mayor cantidad deberá

disolverse en esta para elevar en grado apreciable su presión parcial en ella. El

reservorio potencial para los gases relativamente insolubles es pequeño, y se puede llenar

con mayor rapidez.

Velocidad del flujo sanguíneo pulmonar. (El gasto cardiaco) afecta la rapidez con que los

anestésicos pasan de los gases alveolares a la sangre arterial.

Presiones parciales en las sangres arterial y venosa mixta. Después de captar un gas

anestésico en el pulmón, la sangre circula hacia los tejidos, y el gas anestésico se

transfiere desde esta hacia todos ellos en el cuerpo. La sangre venosa mixta que vuelve

hacia los pulmones tiene mas gas anestésico con cada paso por el cuerpo. Después de

unos minutos de anestesia disminuye de manera sostenida la diferencia entre la tensión

arterial (o alveolar) y la venosa mixta del gas.

Pérdida de gases anestésicos de la sangre arterial a los tejidos. Cuando los gases de

inhalación pasan de la sangre arterial a los tejidos, la tensión en estos últimos se

incrementan para aproximarse a la de la sangre arterial. La rapidez con que un gas pasa

a los tejidos depende de: 1) Solubilidad del mismo en estos, 2) Tasa a la cual el gas se

descarga en los tejidos (es decir, flujo sanguíneo hacia diversas regiones del cuerpo) y 3)

Presiones parciales del gas en la sangre arterial y en los tejidos.

Solubilidad del gas en los tejidos. El coeficiente de partición entre tejidos y sangre, es

casi la unidad para muchos de los tejidos magros del cuerpo; es decir, estos agentes son

solubles por igual en el tejido magro y en la sangre. La concentración del anestésico en

la sangre o en los tejidos es el producto de la presión parcial multiplicada por la

solubilidad. El coeficiente tejidos: sangre para todos los anestésicos es grande en el caso

de los tejidos grasos. La concentración de los agentes anestésicos es mucho mayor que

en la sangre en el momento en que se alcanza el equilibrio.

Flujo sanguíneo hístico (tisular). Cuando mayor sea el flujo sanguíneo hacia un tejido,

tanto mas rápida será la descarga del agente anestésico desde la sangre, y con mayor

rapidez se incrementaran su tensión y su concentración en la zona. Por tanto, la

concentración de un gas inerte en el encéfalo se aproxima a la de la sangre arterial con

mayor rapidez cuando el flujo sanguíneo cerebral es alto, y con mayor lentitud cuando

este disminuye.

Solo los tejidos con tasas altas de flujo sanguíneo manifiestan incrementos rápidos en la

concentración del anestésico, y captan cantidades importantes del agente durante las

etapas iniciales de anestesia. Como es muy limitado el flujo sanguíneo hacia el tejido

adiposo, estos recibirán y captaran los gases anestésicos con tal lentitud, que no

contendrán una cantidad importante del agente hasta pasado un tiempo considerable.

Presión parcial en la sangre arterial y en los tejidos. Conforme los tejidos captan al

agente anestésico, la presión parcial del gas en ellos se incrementa hacia valores similares

a los presentes en la sangre arterial.

Eliminación de los anestésicos de inhalación

Los factores que mas alteran la tasa de eliminación de los anestésicos: ventilación

pulmonar, flujo sanguíneo y solubilidad en sangre y tejidos. Conforme la ventilación con

gas libre de anestesia limpia los pulmones, la primera en disminuir es la tensión sanguínea

arterial, seguida de la de los tejidos. Poco después de iniciarse la eliminación, la tensión

en el pulmón y en la sangre disminuye a niveles muy bajos (no anestésicos). A causa del

flujo sanguíneo alto hacia el; encéfalo, su tensión del gas anestésico disminuye con

rapidez, lo que explica el rápido despertar de la anestesia que se observa con los agentes

relativamente insolubles, como el óxido nitroso. El agente persiste durante un mayor

tiempo en los tejidos que tienen flujo sanguíneo bajo, como el músculo, y durante

tiempos aún más largos en el tejido adiposo, donde el flujo sanguíneo es muy lento, y

desde el cual el agente se elimina con gran lentitud.

Otras vías de eliminación de los anestésicos. Los gases anestésicos se metabolizan en el

cuerpo en un grado variable. La importancia del metabolismo no se encuentra en la

terminación de su acción; mas bien, son los metabolitos de los anestésicos los que

podrían explicar algunos efectos adversos o tardíos.

Otras perdidas pequeñas de gases anestésicos a partir del cuerpo se deben a difusión por

la piel y las mucosas, y a la excreción urinaria.

Hipoxia por difusión. Puede ocurrir lo contrario del efecto de concentración después de

interrumpir la administración de óxido nitroso. La eliminación de este gas de la sangre

hacia el pulmón pude proceder a una tasa tan grande como la de la captación. El gas

adicional añadido a los alveolos diluye al oxigeno disponible y, por tanto, reduce su

concentración alveolar. Este fenómeno se denomina hipoxia por difusión.

En teoría puede presentarse hipoxia por difusión después de suprimir la administración de

cualquier agente anestésico.

Administración de anestésicos mediante inhalación.

Aparatos de anestesia. Permiten al anestesiólogo administrar cantidades medidas de

gases anestésicos y oxigeno a través de mediadores de flujo precisos, y con el uso de

vaporizadores especiales es posible añadir el vapor de los líquidos anestésicos volátiles a

la corriente del gas. La mezcla de oxigeno y de agentes anestésicos se introducen por

un circuito de respiración, para administrarla por inhalación.

Vaporizadores. Loa anestésicos líquidos se vaporizan en una corriente de oxigeno y

óxido nitroso por medio de un sistema vaporizador que descarga una concentración

precisa de un anestésico particular. El vaporizador permite, además, conservar de

manera precisa la concentración del agente anestésico dentro de ciertos limites de flujos

de gas y de temperaturas ambiente.

Circuitos respiratorios. Sistema de flujo bajo. Las válvulas unidireccionales cercanas a

la conexión del circuito con el paciente garantizan que los gases circulen en una dirección

por todo el circuito. El bióxido de carbono exhalado se absorbe por cal sodada. Este

sistema permite respirar repetidamente los gases exhalados, y solo es necesario añadir

pequeñas cantidades de gas fresco para restituir el oxigeno. Si se añaden mayores

cantidades de gas fresco, el exceso se elimina a través de una válvula de alivio de una sola

dirección. Una bolsa sirve como deposito del gas, recurso auxiliar para el control de la

respiración por el anestesiólogo, puede comprimirla y forzar la entrada del gas en los

pulmones.

Anestesia de circuito cerrado. Cuando se cierra la válvula de alivio y los flujos de gas se

reducen a las mismas cantidades necesarias para restituir la captación, el sistema cerrado

se encuentra en equilibrio dinámico; la bola de respiración se vacía y se llena durante el

ciclo respiratorio. Es la manera mas económica de administrar agentes de

inhalación. Requiere atención cuidadosa a los flujos de gas y a la descarga de oxigeno.

Sistema de flujo alto. El gas fresco se mueve en vaivén según el paciente inhala los gases

de la bolsa y luego los exhala. Como la tasa de entrada de gas excede a la cantidad de

oxigeno que se consume y de anestésico que se capta, el gas sobrante escapa al través de

una válvula de alivio de una sola dirección, con lo que se lleva con el al dióxido de carbono

exhalado.

Posología y potencia de los anestésicos generales

Los anestésicos generales se encuentran entre los fármacos mas peligrosos aprobados

para aplicación general, y su margen de seguridad es pequeño. Los índices terapéuticos

varían entre dos y cuatro. Esto es, la dosis que causa insuficiencia circulatoria pude ser

solo dos a cuatro veces la que produce anestesia adecuada.

Cuando se deglute un comprimido o se inyecta una solución en un músculo, la dosis se

describe en términos de masa del fármaco que se administra. Cuando se inhala un

agente en forma de gas o vapor, se absorbe una cantidad relativamente pequeña; se

exhala una fracción muy grande durante el primer o los dos primeros segundos

siguientes. Como es el encéfalo, y no el pulmón, el sitio de acción de los anestésicos de

inhalación, el agente debe repartirse primero entre el gas alveolar y la sangre y, de nuevo

entre la sangre y el encéfalo antes de ejercer su acción. Es difícil definir la concentración

de anestésicos generales, e imposible medirla en el ser humano. Es por ello que los

anestesiólogos han optado como unidad de medida de la potencia de los agentes de

inhalación lo que llaman MAC, (concentración alveolar mínima) del anestésico, a 1

atmósfera de presión, que produce inmovilidad en 50% de los seres humanos, expuestos a

un estimulo nocivo.

Profundidad de la anestesia

Signos y etapas de la anestesia. Entre 1847 y 1858, John Snow describió ciertos signos

que le ayudaron a medir la profundidad de la anestesia en pacientes que recibían

cloroformo o éter. En 1920 Guedel, usando estos y otros signos, describió las etapas de la

anestesia general, y dividió a la tercera, la anestesia quirúrgica, en cuatro planos.

I.- Etapa de analgesia

II.- Etapa de delirio

III.- Etapa de anestesia quirúrgica

IV.- Etapa de la depresión bulbar.

Criterios prácticos para calorar la profundidad de la anestesia. Para cualquier anestesia

general. Si el paciente parpadea cuando se le tocan las pestañas, si esta deglutiendo, si

su respiración es irregular en cuanto a frecuencia y profundidad, no habrá anestesia

quirúrgica.

La perdida del reflejo palpebral y el desarrollo de respiración rítmica indican el inicio de la

anestesia quirúrgica. Anestesia ligera puede incluir aumento de la frecuencia

respiratoria o de la presión arterial. Quizá se aprieten los músculos o maxilares, e

incluso, si se puede abrir la boca, el intento de insertar una cánula respiratoria puede

estimular el reflejo faríngeo, la tos, él vómito o el laringospasmo.

Las sugerencias de que la anestesia sé esta volviendo “más ligera” incluyen formación de

lagrima, apnea después de la administración peritoneal, incremento de la resistencia a la

insuficiencia de los pulmones.

Depresión respiratoria grave, apnea, hipotensión notable y asistolia se debe considerar

pruebas de anestesias profunda, otras causas; ejemplo, efecto de los relajantes

musculares, perdida de sangre e hipoxia, o influencia de los reflejos vágales.

Electroencefalograma (EEG) como índice de la profundidad de la anestesia general. El

uso del EEG como único índice de la profundidad de la anestesia no es digno de confianza,

son muchos los factores que influyen en la actividad del sistema nervioso central (SNC).

Hipoxia, hipocarbia, hipoglucemia, hipotermia y circulación central insuficiente pueden

alterar en grado notable el trazo del EEG. En condiciones normales, la frecuencia

mediana del EEG de cerca de 10 Hz en el sujeto despierto normal, disminuye por debajo

de 5 Hz en el individuo anestesiado.

Medicación preanestésica

Debe disminuir la ansiedad sin causar somnolencia excesiva, producir amnesia del periodo

perioperatorio sin que se pierda la colaboración del sujeto antes de la perdida del

conocimiento, y aliviar el dolor preoperatorio. Finalidades secundarias son reducir las

necesidades de un agente anestésico de inhalación, volver mínimos los efectos adversos,

(salivación, bradicardia, tos y vómito posanestésicos). La premedicación puede ayudar a

reducir las reacciones de estrés durante el periodo perioperatorio. El logro de estas

finalidades múltiples suele requerir la administración concomitante de dos o tres

medicamentos. Los fármacos de uso más frecuente son sedante4s hipnóticos, agentes

contra la ansiedad, opioides, antieméticos, antagonistas de la histamina (H2), agentes

gastrocinéticos y sustancias anticolinérgicas.

Sedantes hipnóticos y agentes ansiolíticos.

Benzodiazepinas. A pesar de la ausencia depresión respiratoria y cardiaca, se han

publicado informes de paro respiratorio en ancianos. Estos fármacos no son

analgésicos. Pueden aumentar el umbral de toxicidad del SNC para anestésicos locales.

El diazepam él mas utilizado, dosis de 5 a 10 mg.

Puede administrarse lorazepam por vía oral o parenteral, y causa amnesia, sedación

prolongada. La dosis intramuscular es de 0.05 mg/Kg (máximo de 4mg) se administra

dos horas antes de procedimiento operatorio.

El midazolam en boga acción breve y pronto inicio, confiabilidad. Dosis ordinaria

preanestésica (0.07 mg/Kg por vía intramuscular) produce amnesia, pocos efectos

indeseables

Barbitúricos. En ocasiones se emplean pentobarbital y secobarbital para dar sedación

y aliviar los temores antes de la operación. Los barbitúricos pueden producir

desorientación.

Pentobarbital o secobarbital por vía oral o intramuscular al adulto, en dosis de 100 a

200 mg y a los niños en dosis de 2 a 5 mg/Kg (hasta máximo de 100 mg) tienen acción

depresora mínima sobre la respiración y circulación, y rara vez causan náusea o vómito.

Antihistamínicos. La sedación es un efecto adverso variable. Antes se utilizaba

hidroxizina 25 a 100 mg por vía intramuscular. La hidroxizina causa depresión

circulatoria y respiratoria mínimas, y no prolonga la anestesia. La difenhidramina (10 a

50 mg por vía intravenosa o intramuscular) es un sedante leve, bloqueador del receptor

de histamina H1.

Fenotiazinas. Con propiedad sedante, antiarrítmicas antihistamínicas y

antieméticas. En ocasiones se combina con un barbitúrico o un opioide. Puede

presentarse prolongación de sueño posanestésico y mayor depresión respiratoria. Las

fenotiazinas que se emplean son prometazina y propiomazina, en dosis intramusculares

de 20 a 40 miligramos.

Butirofenonas. La dosis ordinaria es de 1.2 a 5 mg de droperidol; este fármaco tiene

actividad antiemética en dosis bajas, tiene estabilidad cardiovascular razonable, a pesar

de su actividad de bloqueo (-adrenérgico ligera. Se presenta sobre todo en niños, tanto

inquietud como discinesia extrapiramidal. Estos efectos se pueden contrarrestar con

atropina. Cuando se usa solo puede producir disforia. Por tanto, se administra por lo

general con un sedante o un opioide. La butirofenonas potencian las acciones de los

opioides.

Opioides. El dolor quirúrgico suele ser intenso, e incluso el dolor preoperatorio de

tipo menor es dañino para la inducción suave de la anestesia.

La morfina suele utilizarse en dosis de 8 a 12 mg por vía intramuscular antes de la

operación, sobre todo si hay dolor. Lo que dura su acción permite reducirlo, además la

incidencia de inquietud o excitación durante la recuperación de la anestesia general.

La morfina puede tener efectos adversos. Suele retrasar el despertar de la anestesia

general, sus efectos persisten durante cuatro a seis horas. Puede producir espasmo de

las vías biliares o de los uréteres. Otros efectos adversos muy molestos son

estreñimiento y la retención urinaria; no son raros la náusias y el vómito.

En ocasiones se administra meperidina en dosis de 50 a 100 mg por vía intramuscular.

El fentanil es útil por su acción breve, de una a dos horas. La dosis es de 0.05 a 0.10

mg por vía intramuscular.

Antieméticos. En muchos casos las secuelas de antieméticos son preocupantes y

frecuentes, como las crisis eméticas. El droperidol e hidroxizina son de utilidad por sus

efectos antieméticos. El ondansetron, reduce la incidencia de vómito.

Fármacos anticolinérgicos. Las secreciones excesivas de vías respiratorias que se

observan durante la administración de éter, indicaron la necesidad de un fármaco

anticolinérgico antes de la anestesia. El deseo de contrarrestar los efectos vágales que

pueden sobrevenir durante la anestesia y la intervención quirúrgica. Si se requiere, mejor

lograr el bloqueo vagal.

La atropina produce sequedad bucal y visión borrosa dentro de los 10 a 15 min

siguientes a la inyección intramuscular de una dosis de 0.4 a 0.6 mg

La atropina no esta contraindicada en pacientes con glaucoma. Su uso en pacientes

febriles puede ser desagradable.

La escopolamina por vía intramuscular en dosis de 0.4 a 0.6 mg

El glicopirrolato es más eficaz que la atropina.

Fármacos que reducen la acidez y el volumen del contenido gástrico. La disminución

del volumen del contenido gástrico reduce la probabilidad de regurgitación, y el aumento

de su pH por arriba de 2.5 reduce la lesión de los pulmones si se produce aspiración.

Antagonistas de los receptores H2 de la histamina. Cimetidina y ranitidina bloquean

receptores H2 de la histamina y, disminuyen la secreción de ácido gástrico. La ranitidina

produce menos efectos adversos cardiovasculares y en el SNC que la cimetidina.

Antiácidos. Son más eficaces para aumentar el pH gástrico, pueden producir mayor

lesión pulmonar si ocurre aspiración.

Fármacos gastrocinéticos. La metoclopramida es antagonista dopaminérgico que

promueve la motilidad gastrointestinal y la relajación pilórica, acelera el vaciamiento

gástrico. La combinación de metoclopramida y un antagonista del receptor H2 parece

brindar mejor protección contra la bronco aspiración.

CAPITULO 14

ANESTÉSICOS GENERALES

El estado de anestesia general consiste en la falta de percepción, inducida por fármacos,

de todas las sensaciones. Es posible lograr profundidades de anestesia apropiadas para la

ejecución de procedimientos quirúrgicos con gran variedad de fármacos, ya sea de

manera aislada o, con mayor frecuencia, en combinación. Los anestésicos generales se

pueden administrar por diversas vías, pero las preferidas son las intravenosas y la de

inhalación, porque facilitan la evaluación de la dosis que será eficaz, y el curso de acción

del fármaco en el tiempo. La anestesia requiere la selección de los agentes apropiados

para la situación clínica especifica. Depende de que se conozcan las propiedades

farmacocinéticas y farmacodinámicas de los diversos fármacos.

I. ANESTÉSICOS DE INHALACIÓN

Un anestésico general de inhalación ideal se caracteriza por: 1) Inducción y recuperación

rápida y agradables, 2) Cambios rápidos en la profundidad de la anestesia, 3) Relajación

adecuada del músculo estriado, 4) Margen amplio de seguridad y, por ultimo, 5) Ausencia

de efectos tóxicos o de otras propiedades adversas en dosis normales. Sin embargo, la

disponibilidad de agentes intravenosos de acción ultra breve, de analgésicos opioides

potentes con acción también breve, y relajantes musculares específicos, ha reducido la

necesidad de satisfacer las tres primeras propiedades. Con fármacos de inhalación, el

margen de seguridad se ha vuelto un problema menor, por la posibilidad de administrar

concentraciones mas bajas en combinación con complementos intravenosos de

utilidad. La incidencia de efectos adversos es el factor principal en la actualidad.

Los anestésicos de inhalación que se utilizan

ampliamente son óxido nitroso, halotano, enflurano, isoflurano, sevoflurano y desflurano.

El compuesto inorgánico óxido nitroso (N2O) es un gas a la temperatura y la presión

ambiente normal, en tanto que los otros cuatro agentes son líquidos orgánicos volátiles.

Potencia. Un patrón de comparación de la potencia de los anestésicos generales es la

concentración alveolar mínima (unidad MAC). Una dosis de 1 MAC prevendrá los

movimientos por reacción a la incisión quirúrgica en 50% de los sujetos; se requieren dosis

que abarquen los limites aproximados de 0.5 a 2 MAC para la anestesia adecuad en

sujetos específicos. Una dosis menor de 1 MAC puede ser también eficaz cuando se

reducen las necesidades a causa de la enfermedad o de la presencia de otros fármacos.

Inducción de la anestesia. Ninguno tiene olor desagradable, y solo el desflurano es

irritante para las vías respiratorias. La profundidad de la anestesia depende de la

potencia en relación con la cantidad máxima del agente que se puede vaporizar.

La rapidez con que se logra la inducción de la anestesia guarda una relación inversa con la

solubilidad del agente en la mayor parte de los tejidos corporales (coeficiente de partición

sangre: gas), que se relaciona con el coeficiente de partición aceite: gas.

Cuanto mayor sea el coeficiente de partición aceite: gas, tanto mayor será la captación de

los tejidos adiposos para absorber al agente, y menor el equilibrio con estos tejidos.

Cuanto más lento sea el equilibrio del anestésico con los tejidos adiposos, tanto mayores

serán los periodos de inducción de la anestesia y de eliminación después de interrumpir

esta tras la administración prolongada.

Sus influjos en pulmón, corazón y circulación, lo mismo que acciones menor manifiestas

en otros sistemas orgánicos, son efectos adversos que siempre acompañan a la anestesia

general. Los anestésicos de inhalación en la actualidad son relativamente inertes y

atóxicos, algunos tienden en mayor grado a metabolizarse. Ciertos productos

metabólicos son la causa de los efectos tóxicos a largo plazo que pueden sobrevenir

después del empleo de estos agentes.

HALOTANO

Propiedades físicas. El halotano (Fluothane). Las mezclas de halotano con aire u

oxigeno no son inflamables ni explosivas.

Con excepción de cromo, níquel y titanio, el halotano mancha o corroe la mayor parte de

los metales. Este compuesto interactúa con el caucho y con algunos plásticos, pero no

con el polietileno.

Propiedades farmacológicas

Características generales. El halotano representa el primero de una serie de fármacos

que hoy tienen uso generalizado, y es el patrón contra el cual se comparan los demás. El

halotano es un agente anestésico potente, permite una perdida gradual pero bastante

rápida del conocimiento, la cual progresa hasta el nivel anestésico. Sin embargo, para la

inducción de la anestesia suele preferirse la rapidez, comodidad y placidez que

acompañan a la administración intravenosa de tiopental; el halotano se añade a

continuación para conservar la anestesia durante el procedimiento quirúrgico. De las

circunstancias y las necesidades del procedimiento quirúrgico dependerá que se intube la

traque, para respirar de manera espontánea o se ventile por medios manuales o

mecánicos, y que se administren fármacos adicionales como relajantes musculares o

analgésicos.

Después de su aparición en la anestesia en 1956, la aceptación a su falta de

inflamabilidad, la facilidad con que permitía cambiar la profundidad de la anestesia, el

despertar rápido, y la incidencia baja de efectos tóxicos durante su empleo. Sin

embargo, el margen de seguridad del halotano no es amplio: se produce con facilidad

depresión circulatoria con reducción profunda de la presión arterial.

Los signos de mayor valor practico para evaluar la profundidad con el halotano son la

presión arterial, que se deprime de manera progresiva.

Circulación. La administración de halotano se caracteriza por una reducción de la

presión arterial dependiente de la dosis. Sobreviene hipotensión a causa de dos efectos

principales. En primer lugar, el miocardio se deprime de manera directa y disminuye el

gasto cardiaco en segundos, se embota la taquicardia normal mediada por

barorreceptores.

Corazón. Cuando se induce anestesia por halotano las concentraciones necesarias para

anestesia quirúrgica (0.8 a 1.2%), el gasto cardiaco se reduce en una proporción de 20 a

50%.

Durante la anestesia con halotano se reduce la contractilidad miocárdica. Después de

dos a cinco horas de anestesia constante tiende a normalizarse los cambios

cardiovasculares.

Frecuencia cardiaca. Disminuye durante la anestesia con halotano. Fenómeno

reversible en parte por l atropina, y que se debe a reducción de la actividad simpática

cardiaca, con predominio vagal consecuente. In vitro puede observarse retardo de la

descarga del nodo sinoauricular (SA), insensible a la atropina.

Puede haber también taquiarritmias. El halotano vuelve lenta la conducción de los

impulsos, y incrementa también los periodos refractarios en los tejidos de conducción.

Además puede incrementar el automatismo del miocardio, que da impulso propagados

desde sitios ectópicos dentro de las aurículas o los ventrículos. Son poco probables las

taquiarritmias si, en presencia de holotano, la ventilación es suficiente y el empleo de

adrenalina se limita para la hemostasia en concentraciones de 1: 100 000 o menos.

Todas las arritmias mencionadas suelen ser benignas en pacientes con miocardio sano.

Flujo sanguíneo hacia los órganos. El halotano influye en el flujo hacia cada uno de los

órganos, por acciones directas, indirectas. Estas pueden consistir en interferencia en

particular óxido nitroso. Puede incrementar el flujo circulatorio cutáneo y cerebral

conforme se dilatan los vasos. Sin embargo, el lecho vascular y las circulaciones renal y

esplácnica pierden parte de su capacidad para autorregular el flujo, y la perfusión de estos

tejidos disminuye si lo hace también de manera excesiva la presión arterial.

Respiración. Si se deja respirar de manera espontánea al paciente anestesiado con

halotano, será frecuente el aumento de la presión parcial de bióxido de carbono en la

sangre arterial e indicara depresión ventilatoria, se incrementa la diferencia entre la

presión parcial de oxigeno del gas alveolar y la de la sangre arterial, lo que origina un

intercambio de gases menos eficiente. El halotano influye tanto en el control

ventilatorio como en la eficiencia de la transferencia de oxigeno. Para compensar estos

efectos, la ventilación se asiste, y se incrementa la concentración del oxigeno inspirado.

Control ventilatorio. Durante la anestesia con halotano las respiraciones son,

característica, rápidas y superficiales.

Transferencia pulmonar de oxigeno. La transferencia eficiente de oxigeno desde el gas

alveolar hacia la hemoglobina en el eritrocito del capilar alveolar depende de un equilibrio

apropiado entre la ventilación y la perfusión alveolares. Este equilibrio se encuentra

controlado por los efectos de la gravedad y por factores mecanismos estructurales.

El halotano cambia los movimientos de la jaula torácica, deprime la función diafragmática,

altera el volumen pulmonar, dilata al músculo liso bronquial que esta en constricción,

deprime al flujo mucociliar e inhibe la constricción vascular pulmonar en presencia de

hipoxia. El resultado es un trastorno de mayor o menor grado en el intercambio de

oxigeno, con pruebas de atelectasia en las regiones pulmonares más bajas.

Sistema nervioso. La actividad eléctrica de la corteza cerebral registra mediante

electroencefalograma (EEG) frontoocipital manifiesta restitución progresiva de la actividad

rápida de bajo voltaje por indas lentas de mayor amplitud conforme se profundiza la

anestesia con halotano.

El flujo sanguíneo cerebral por lo general se incrementa durante la anestesia con

halotano, aumenta la presión del liquido cefalorraquídeo. El halotano puede agravar los

trastornos en los que esta alta la presión intracraneal.

La recuperación de la función mental después de una anestesia breve con halotano tarda

varias horas en lograrse. Durante la recuperación son frecuentes los escalofríos, que

representan perdida de calor.

Músculo. La anestesia con halotano produce cierta relajación por depresión

central. Se incrementa la duración y relajación muscular por relajantes no

despolarizantes del músculo estriado, como tubocurarina o pancuronio.

En casos raros, la inducción de la anestesia con halotano o cualquiera otros anestésicos de

inhalación halogenados desencadenan una reacción hipermetabólica no controlada en el

músculo estriado. El síndrome resultante de hipertermia maligna se caracteriza por

incremento rápido de la temperatura corporal y aumento masivo del consumo de oxigeno

y la producción de dióxido de carbono; hay peligro de muerte, a menos que se interrumpa

la administración del agente anestésico y se inicie pronto el tratamiento con dantroleno.

El halotano relaja el músculo liso uterino. Este efecto tiene magnitud suficiente para

permitir la manipulación del feto (versión).

Riñón. El halotano produce reducciones del flujo sanguíneo renal y de la filtración

glomerular dependientes de la dosis. El halotano no interfiere en gran medida con la

autorregulación del flujo sanguíneo renal. En condiciones normales, la producción de un

volumen pequeño de orina concentrada. Los efectos renales de la anestesia se corrigen

pronto, y no hay pruebas de trastorno renal postoperatorio. En algunos pacientes

(ancianos) la retención de agua durante el periodo postoperatorio da hiponatremia,

reducción de la osmolaridad plasmática y confusión mental.

Hígado y tubo digestivo. La incidencia y la duración de náusea y vómito durante el

periodo postoperatorio se reducen en gran medida con los anestésicos de

inhalación. Tienen mayor influencia en la náusea y el vómito postoperatorios factores

como edad, genero, sitio y duración de la operación, estado patológico. Los anestésicos

inyectables por lo general producen una incidencia menor de náuseas y vómito.

Por acción del halotano se reduce el flujo sanguíneo esplácnico, y el hepático. Se

deprimen las funciones celulares hepáticas, y disminuyen la capacidad de los sistemas

enzimáticos microsómicos para metabolizar fármacos. Se corrige cuando se interrumpe

la administración de halotano.

Hepatitis. La hepatitis que se produce durante el periodo postoperatorio se debe con

mayor frecuencia a transmisión del virus de la hepatitis, por procesos patológicos, o

fármacos hepatotóxicos.

Entre dos y cinco días después de la anestesia y la operación se desarrolla fiebre, aunada a

anorexia, náuseas y vómito. En ocasiones aparece una erupción, y el análisis de la

sangre revela eosinofilia y anomalías bioquímicas características de la hepatitis. Puede

haber progreso hasta insuficiencia hepática, y mueren cerca de 50% de estos

pacientes. La incidencia del síndrome es baja aproximadamente 1: 10 000 El

problema se observa con mayor frecuencia después de la administración repetida de

halotano durante un periodo breve, se utiliza él termino hepatitis por halotano.

Biotransformación. Entre 60 y 80 % del halotano que se absorbe se elimina sin cambios

en el gas exhalado durante las primeras 24 horas que siguen a su administración, y siguen

exhalándose cantidades más pequeñas durante varios días o incluso semanas. De la

fracción no exhalada, hasta 50% experimenta biotransformación, y la cantidad restante

elimina sin cambios por otras vías.

La causa de esta biotransformación es la oxidasa del citocromo P450 en el retículo

endoplásmico del hepatocito.

Valoración. Desventajas y limitaciones. La anestesia general para intervenciones

quirúrgicas requiere perdida del conocimiento, analgesia, supresión de los reflejos

viscerales y, en grado variable, relajación muscular, solo se obtiene el primer aspecto

cuando se administra halotano. La analgesia suele lograrse con opioides u óxido

nitroso. Se incrementa la relajación muscular mediante fármacos relajantes específicos, y

los reflejos viscerales se tratan con otros fármacos apropiados (atropina) Puede haber

hipoxemia, hipotensión y arritmias transitorias que requieren modificación de la técnica

anestésica; la depresión respiratoria suele necesitar ventilación complementaria. En

ocasiones sobreviene una necrosis hepática potencialmente mortal.

Ventajas y aplicaciones. El halotano no es inflamable, potencia moderada; su coeficiente

de partición sangre: gas es relativamente bajo y, no son prolongadas la inducción y la

recuperación de la anestesia. Es compatible con la cal sodada, y se puede utilizar con

oxigeno, o combinarse con óxido nitroso y oxígeno. La relajación uterina, de utilidad

durante la versión o la extracción del feto.

ENFLURANO

Propiedades físicas. El enflurano (Ethrane) liquido no inflamable transparente e incoloro

de olor dulzón suave. Estable en extremo. No ataca a los metales como aluminio,

estaño, latón, hierro o cobre. Es soluble en el caucho.

Propiedades farmacológicas

Características generales. Las propiedades físicas garantizan inducción y salida de la

anestesia y el ajuste de la profundidad puedan ser suaves y moderadamente rápidos. La

inducción de la anestesia hasta profundidades para la operación se logra en menos de 10

min cuando se inhala 4 %. Suele administrarse por vía intravenosa un barbitúrico de

acción breve para hacer que el paciente pierda el conocimiento. La anestesia se

conserva con concentraciones inspiradas de 1.5 a 3% de enflurano.

Hay estimulación leve de la salivación y las secreciones traqueo bronquiales. Se

obnubilan pronto los reflejos laríngeo y faríngeo.

Las pupilas se conservan pequeñas; se deprime la respiración y suele requerirse asistencia

ventilatoria.

Circulación. La presión arterial disminuye de manera progresiva conforme se

incrementa la profundidad.

No hay pruebas de hipoxia miocárdica, bradicardia; la frecuencia del pulso se conserva

constante. Tampoco disminuye el gasto cardiaco, la disminución de la presión arterial se

debe, a la mayor vasodilatación periférica.

Frecuencia cardiaca. Además de la ausencia de bradicardia, se reduce también la

tendencia a las arritmias. El enflurano no interfiere con la conducción de impulsos en el

corazón.

Respiración. El enflurano incrementa la depresión respiratoria conforme lo hace su

concentración. A nivel de 1 MAC, la hipercarbia es mayor que en el caso del

halotano. La taquicardia es menos frecuente. Suele usarse ventilación asistida, debe

evitarse la hiperventilación para reducir la incidencia de actividad convulsiva. Se

administran concentraciones de oxigeno inspirado de 35 % o mayores para evitar la

hipoxia. El enflurano produce bronco dilatación y suele inhibir la bronco constricción.

Sistema nervioso. Se observo actividad muscular tónico clónica. Puede aparecer

patrón EEG característico, de alto voltaje y frecuencia rápida (14 a 18 Hz) progresa hasta

complejos en espiga y cúpulas; se alteran con periodos de silencio eléctrico o de franca

actividad convulsiva con movimientos motores. Pueden observarse sacudidas o

fasciculaciones de los músculos maxilares, faciales, cervicales o de las extremidades. Las

convulsiones tienen duración breve, desaparecen solas y se pueden prevenir si se evitan la

anestesia profunda, la hiperventilación o ambas cosas.

Los efectos sobre SNC por enflurano son cualitativamente semejantes a halotano. Se

reduce el consumo cerebral de oxigeno. A causa de vasodilatación, el flujo sanguíneo

cerebral se incrementa y también aumenta la presión intracraneal.

Músculo. La relajación del músculo estriado se incrementa con la profundidad de la

anestesia. La relajación puede ser suficiente para las operaciones abdominales. Los

relajantes musculares esqueléticos competitivos son más eficaces en presencia de

enflurano. Puede haber también hipertermia maligna cuando se anestesian individuos

susceptibles.

El enflurano relaja el músculo uterino, incremento de la perdida de sangre durante el

parto, cesárea o el aborto terapéutico.

Riñón. Los efectos de reducciones producidas en el flujo sanguíneo renal, la filtración

glomerular y el volumen de orina durante la anestesia son semejantes a las observadas

por enflurano y halotano.

El fluoruro es un metabolito de enflurano, concentraciones circulares (hasta 20 (M) no

suelen alcanzar el umbral de la bis renal. Incluso cuando hay insuficiencia renal. Es

probable que la anestesia con enflurano sea segura en pacientes con neuropatía.

Hígado y tubo digestivo. No se han informado efectos inusitados en el tubo

digestivo. El flujo sanguíneo esplácnico se reduce, no se transforma la provisión de

oxigeno. Ocurren náuseas y vómitos durante el periodo postoperatorio en 3 a 15 % de

los pacientes.

Se han obtenido pruebas de trastorno hepático, se corrigen con rapidez. Se ha

informado necrosis hepática con la administración repetida y deben seleccionarse otros

agentes si se sospecha sensibilidad.

Biotransformación. Cerca de 80 % del enflurano que se administra se puede recuperar

sin cambios en el gas espirado. Del resto, una proporción de 2 a 10 % sé metaboliza en el

hígado. El coeficiente de partición aceite: gas es menor que el de otros anestésicos

halogenados. Por este motivo deja el tejido graso con mayor rapidez, durante el periodo

postoperatorio.

Valoración. Desventajas y limitaciones. La anestesia profunda produce depresión

respiratoria y circulatoria. Puede ocurrir actividad convulsiva cuando son relativamente

altas concentraciones en enflurano en presencia de hipocarbia. Evitarse en pacientes

con anomalías del EEG o trastorno convulsivo. La relajación uterina constituye una

contraindicación al uso de cantidades profundas durante el trabajo de parto.

Ventajas. El enflurano permite efectuar ajustes rápidos y ligeros de la profundidad con

pocos cambios en frecuencia del pulso o de las respiraciones. Aunque se producen

arritmias, escalofríos postoperatorios, náusea y vómito, en un grado mucho menor. La

relajación del músculo estriado suele ser suficiente.

ISOFLURANO

Propiedades físicas. El isoflurano (Forane). Las propiedades son semejantes a

enflurano. No es inflamable. Su presión de vapor es alta, y la administración requiere

de un vaporizador de precisión.

Propiedades farmacológicas

Características generales. Las propiedades permiten una inducción de anestesia general,

y recuperación, uniformes y rápidas. Tiene un coeficiente de solubilidad entre sangre y

gas mas bajo, debe transferirse un volumen más pequeño del vapor anestésico para lograr

la misma tensión en la sangre (o en el cerebro). Se puede lograr la inducción de la

anestesia en menos de 10 min con una concentración inhalada de 3 % en oxigeno. La

inducción suele auxiliarse mediante inyección de un barbitúrico de acción rápida. El uso

de otros fármacos, como opioides, óxido nitroso y relajantes musculares reduce la dosis

requerida.

Los signos clínicos mediante los cuales se juzga la profundidad de la anestesia consistente

en disminución progresiva de la presión arterial y del volumen y la frecuencia

respiratorios. Incremento de la frecuencia cardiaca. Las pupilas son pequeñas y

reaccionan a la luz, y no son una guía de utilidad sobre la profundidad.

Circulación. La presión arterial general disminuye progresivamente al incrementarse la

profundidad de la anestesia. Se conserva bien el gasto cardiaco, y la hipotensión se debe

a disminución de la resistencia vascular. Los vasos coronarios se dilatan al máximo 1.5

MAC.

Frecuencia cardiaca. El isoflurano incrementa la frecuencia cardiaca, no desencadena

arritmias. Tampoco

interfiere con la conducción auriculoventricular ni sensibiliza al

corazón a las catecolaminas.

Respiración. El isoflurano deprime de manera progresiva la respiración. La depresión

respiratoria se exacerba cuando se administra premedicación con opioides; se utiliza

ventilación asistida para evitar la hipercarbia excesiva.

El isoflurano reduce el tono de los bronquios constreñidos. Hasta que se logran niveles

adecuados, puede estimular los reflejos de las vías respiratorias, lo que da por resultado

incremento de las secreciones, tos y laringospasmo. Estos efectos se reducen con

medicación preanestésica con tiopental.

Sistema nervioso. El flujo sanguíneo cerebral se incrementa ligeramente durante la

anestesia, el metabolismo cerebral se reduce, la presión intracraneal, se reduce por efecto

del isoflurano y la hipocarbia. Se prefiere el isoflurano durante la neurocirugía, este

anestésico puede brindar cierta protección contra la lesión hipoxémica o isquémica del

cerebro. A una concentración de 1 MAC predominan las ondas lentas con voltaje

incrementado.

Músculo. El isoflurano reduce la reacción del músculo estriado a la estimulación

nerviosa sostenida, y fomenta los efectos de bloqueo neuromuscular de los relajantes

musculares tanto no despolarizantes como despolarizantes. Es mas potente que el

halotano. Puede haber hipertermia maligna. Relaja al músculo uterino.

Riñón. La anestesia con isoflurano general depresión del flujo sanguíneo renal, la

filtración glomerular y la excreción de orina. Todos los cambios que se observan durante

la anestesia se corrigen con rapidez durante la recuperación. No esta contraindicado en

pacientes nefrópatas.

Hígado y tubo digestivo. La incidencia es semejante con los demás anestésicos.

El flujo sanguíneo hacia hígado y tubo digestivo se altera poco; el flujo hacia estos órganos

disminuye al aumentar la profundidad conforme se reduce la presión arterial

general. Se corrigen al recuperarse el paciente de la anestesia.

Biotransformación. Solo sé metaboliza 0.2% del isoflurano que entra en el cuerpo. Las

pequeñas cantidades que se generan de productos de degradación son suficientes para

causar lesión celular. No parece ser mutágeno, teratógeno ni carcinógeno.

Valoración. Desventajas y limitaciones. El isoflurano tiene un olor más acre que el

halotano. La anestesia conlleva depresión respiratoria e hipotensión

progresivas. Efectos indeseables la relajación uterina.

Ventajas. La profundidad se puede ajustar con rapidez. Se conserva bien el gasto

cardiaco, y se dilata la vasculatura sistémica (incluso las coronarias). Poco frecuente la

arritmia, y para la hemostasia pueden aplicarse cantidades mayores de adrenalina. El

isoflurano potencia la acción de los relajantes musculares. Durante la anestesia posible

controlar el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal. No se ha informado

toxicosis hepática o renal.

DESFLURANO

Propiedades físicas. Del desflurano (Suprane) No es inflamable, es estable en bióxido

de carbono, es absorbente y no corroe los metales. El punto de ebullición es cercano al

de la temperatura ambiental, y la administración de concentraciones precisas se logra

mediante empleo de un vaporizador calentado para generar vapor puro, que se diluye

apropiadamente con otros gases (oxígeno solo o combinado con óxido nitroso).

Propiedades farmacológicas

Características generales. Su potencia mayor que la del óxido nitroso. El resultado es

una anestesia controlada con precisión, se inicia con rapidez y la recuperación es rápida.

A concentraciones inhaladas superiores a 6 %, la naturaleza cáustica puede producir

irritación, con tos, contención del aliento o laringospasmo. La anestesia suele inducirse

con un agente intravenoso. La concentración alveolar (o sanguínea) de desflurano será

80% de la administrada con el vaporizador después de solo cinco minutos. Cuando se

interrumpe la administración se elimina con rapidez en el gas exhalado.

Circulación. Los efectos circulatorios son similares a los del isoflurano. La presión

arterial disminuye de manera dependiente de la dosis, por disminución de la resistencia

vascular general. La frecuencia cardiaca tiende a incrementarse. Se acompaña de

incremento de la presión arterial general. Estos cambios son transitorios, no predisponen

a las arritmias ventriculares.

Respiración. La depresión ventilatoria es profunda, en pacientes que respiran espontánea

se incrementa la tensión arterial de bióxido de carbono, y puede interrumpirse la

ventilación a concentraciones de 2 MAC.

Sistema nervioso. El desflurano disminuye la resistencia vascular cerebral y el

metabolismo del cerebro, aumento de la presión intracraneal. Se conserva la

autorregulación del flujo sanguíneo cerebral.

Músculo. Se logra relajación muscular suficiente con desflurano para permitir la

intubación traqueal. Intensifica la acción de los fármacos relajantes musculares. No se

ha informado la ocurrencia de hipertermia maligna después de administrar este agente.

Riñón. La falta de toxicidad renal es compatible con la degradación metabólica, y no se

incrementa el contenido urinario. No se considera contraindicado en pacientes con

enfermedad renal.

Hígado y tubo digestivo. Para disminuir el flujo sanguíneo porta pero, se preservan los

flujos tanto hepático como esplácnico. No esta contraindicado en presencia de

enfermedad hepática.

Biotransformación. La naturaleza química brinda estabilidad biológica, y solo se puede

recuperar en forma de productos metabólicos 0.02% de una dosis inhalada.

OTROS ANESTÉSICOS HALOGENADOS

Él más promisorio es el sevoflurano.

SEVOFLURANO

El sevoflurano agente no inflamable y no irritante. Sus solubilidades pequeñas en

sangre y tejidos y su gran potencia permiten un control excelente de la profundidad de la

anestesia y una recuperación rápida. El sevoflurano es similar al desflurano. Las

ventajas de ser menos irritante para las vías respiratorias en concentraciones que pasan

de 1 MAC, y de no incrementar la frecuencia cardiaca. Cerca de 3% del sevoflurano

administrado se puede recuperar en la forma de productos metabólicos. Las

concentraciones plasmáticas y urinarias rara vez se relacionan con lesión hepática o renal.

ÓXIDO NITROSO

Propiedades físicas. El óxido nitroso (monóxido de dinitrógeno), es un gas incoloro, sin

olor o sabor apreciables. Único gas inorgánico. Se expende en cilindros de acero en

forma de liquido incoloro a presión y en equilibrio con su fase gaseosa. El óxido nitroso

es mas pesado que el aire.

El óxido nitroso tiene una solubilidad relativamente baja en la sangre; la tasa de partición

sangre: gas a 37 oC es de 0.47

Propiedades farmacológicas

Características generales. Desde 1844. en la actualidad se emplea como coadyuvante.

El óxido nitroso puede producir anestesia solo cuando se da en condiciones

hiperbáticas. El valor MAC se acerca a 105%. Ocurre analgesia equivalente a la

producida por la morfina después de la inspiración de 20% de óxido nitroso.

La administración de óxido nitroso, consiste en la inducción del sueño mediante

administración intravenosa de tiopental, la relajación de músculo esquelético, e

hiperventilación para reducir la tensión arterial de bióxido de carbono a cerca de 25

mmHg. Se ha sugerido que la parálisis muscular total y la ausencia de impulso

respiratorio, incrementa la analgesia que ofrece el óxido nitroso. Se deprimen al mínimo

las funciones orgánicas y la recuperación es rápida.

Circulación. Los agentes de inhalación potentes tienen efectos tan notables que pueden

pasar con facilidad inadvertida la influencia sutil del óxido nitroso.

Complementación con otros anestésicos. Cuando se añade óxido nitroso al halotano en

concentraciones combinadas que no alteran la profundidad de la anestesia, las pupilas se

dilatan y se incrementa la concentración de noradrenalina circulante. Se incrementa

presión arterial, resistencia vascular periférica total y gasto cardiaco. Al incrementar la

profundidad de la anestesia con halotano mediante la administración concurrente de

óxido nitroso se produce aumento del flujo sanguíneo cerebral y disminución del flujo

hacia los riñones y las vísceras esplácnicas, sin cambios importantes en la presión arterial.

Respiración. Los efectos del óxido nitroso sobre el impulso ventilatorio son por lo

general pequeños. Depresión leve o nula, cuando se añade a otros agentes es

inequívoca la depresión ulterior.

Efectos en otros órganos. El óxido nitroso no ejerce efectos adversos en el SNC. El flujo

sanguíneo cerebral se conserva.

El músculo estriado no se relaja en presencia de 80% de óxido nitroso, y el flujo sanguíneo

hacia el músculo permanece sin cambios. Es poco probable que desencadene

hipertermia maligna.

Hígado, riñones y tubo digestivo no manifiestan efectos notables, por lo que no hay

pruebas de toxicidad. Ocurren náuseas o vómito en 15% de los pacientes.

La sintetasa de la metionina, se inactiva después de la administración muy prolongada de

óxido nitroso, y la interferencia con la síntesis de DNA impide la producción de leucocitos,

eritrocitos por la médula ósea y neuropatía.

Biotransformación. El óxido nitroso se elimina con rapidez en el gas espirado; muy poco se

difunde a través de la piel.

Valoración. Desventajas. El óxido nitroso es un agente débil, sin actividad de relajación

muscular. Los esfuerzos por lograr anestesia suficiente puede ocasionar hipoxia, si se

utiliza como agente único.

Ventajas. El óxido nitroso es agente analgésico no inflamable, no irritante y poderoso; la

iniciación y la recuperación de sus efectos son muy rápidas, y presenta poca o ninguna

toxicidad. Su aplicación principal es como complemento de otros agentes específicos,

potentes.

ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS

Las necesidades para la anestesia general y la cirugía pueden requerir la administración de

diversos fármacos intravenosos con efectos diferentes, para garantizar hipnosis, analgesia,

relajación y control de las reacciones reflejas viscerales. El empleo de fármacos

intravenosos brinda flexibilidad, y permite la administración de dosis más bajas de los

agentes de inhalación.

BARBITÚRICOS

Con el tiopental (Pentotal) barbitúrico. Otros barbitúricos acción ultra breve son

metohexital sódico (Brevital sodium) y tiamilal sódico (Surital)

Propiedades farmacológicas

Farmacocinética. Después de una dosis anestésica intravenosa única de tiopental sódico

en solución isotónica al 2.5% en agua estéril, hay perdida del conocimiento en plazo de 10

a 20 s La profundidad de la anestesia se puede incrementar hasta durante 40 s, y

disminuir de manera progresiva hasta que se recupere el conocimiento en plazo de 20 a

30 min. Es consecuencia de la distribución inicial del fármaco por el cerebro, seguida

de su redistribución hacia otros tejidos. Cuando se administra una cantidad total

demasiado grande, la recuperación puede requerir muchas horas.

Sé metaboliza con lentitud en el hígado, este factor no influye en la duración de la

anestesia.

Acción anestésica general. Los barbitúricos en el SNC. No son particularmente

característicos los signos de la anestesia; las pupilas son de tamaño pequeño o normal, los

globos oculares quedan fijos orientados en sentido central, disminuyen los reflejos

palpebrales y tendinosos, y la respiración y la circulación se deprime en cierto grado. El

tiopental y otros barbitúricos son malos analgésicos, y pueden incluso incrementar la

sensibilidad al dolor.

Respiración. El tiopental no es irritante para las vías respiratorias; sin embargo, ocurren

tos, laringospasmo e incluso broncospasmo. Desaparecen conforme se establece un

plano mas profundo de anestesia.

En relación con la dosis, el tiopental produce una depresión de la función respiratoria que

puede ser profunda. Se incrementa en grado leve la tensión arterial de bióxido de

carbono.

Circulación. La administración de una dosis anestésica de tiopental, la presión arterial

disminuye solo de manera transitoria y, a continuación, se normaliza. Pero la resistencia

vascular periférica se conserva sin cambios o se incrementa. Disminuye flujo sanguíneo

hacia piel y cerebro.

En caso de hemorragia u otra forma de hipovolemia, inestabilidad circulatoria, sepsis,

toxemia o choque, la administración de una dosis “normal” de tiopental puede ocasionar

hipotensión, colapso circulatorio y paro cardiaco.

Son poco frecuentes las arritmias, salvo en presencia de hipercarbia o de hipoxemia

arterial.

Flujo sanguíneo cerebral y metabolismo cerebral se reduce cuando se administran

tiopental y otros barbitúricos.

Otros órganos. La relajación del músculo estriado es transitoria, al principio de la

anestesia. Tiene poco efecto en las contracciones uterinas, pero cruza la placenta y

deprime al feto. Se deprimen las funciones de hígado y riñón con grandes dosis en

forma transitoria.

Aplicaciones en la anestesia. El tiopental sódico se administra por vía intravenosa. Se

puede dar en una sola dosis o por goteo intermitente o en solución de flujo

continuo. Para las inyecciones únicas, la concentración empleada no debe exceder de

2.5% en solución acuosa.

Si se inyectan concentraciones mayores de 2.5% en un sitio extravascular, el dolor puede

ser intenso y habrá peligro de necrosis tisular; y sobreviene endarteritis, a menudo con

trombosis exacerbada por el espasmo arteriolar subsecuente. El resultado puede ser

isquemia vascular, e incluso gangrena. Como la lesión de la pared arterial es

instantánea, la finalidad del tratamiento será reducir la reacción y, limitar el tamaño de la

lesión. Si la aguja de venoclisis esta aun colocada servirá la administración de 5 a 10 ml

de solución de procaína al 1% para reducir el dolor y el espasmo arterial. La heparina

puede inhibir la trombosis.

Después de la inducción de la anestesia, podrán administrarse los fármacos para

conservarla. Con mayor frecuencia serán un agente de inhalación (óxido nitroso),

analgésicos opioides o relajantes musculares.

La recuperación después de administrar tiopental debe caracterizarse por un despertar

rápido y uniforme hasta el estado total de conocimiento.

Con frecuencia sobrevienen escalofríos después de la operación, al generarse calor para

restaurar la temperatura corporal que ha disminuido durante la anestesia.

Valoración. Desventajas. La mayor parte de las complicaciones que conlleva el uso del

tiopental son menores, se pueden evitar mediante el uso sensato. Deben sé raras las

inyecciones intravenosas o intra arteriales y, si se utilizan concentraciones que no pasen

de 2.5%, será poco probable que produzcan lesión grave. Tos, laringospasmo y

broncospasmo pueden ser graves en ciertos pacientes, aumento de la presión arterial,

lesiones penetrantes del ojo, infecciones faríngeas, aneurismas inestables o asma.

No se cuenta con un agente para antagonizar las acciones de los barbitúricos.

La presencia de porfiria variada o de porfiria intermitente aguda constituye una

contraindicación para el uso de barbitúricos. El tiopental y otros barbitúricos pueden

precipitar desmielinización generalizada de los nervios periféricos y craneales, y lesiones

diseminadas por todo el SNC, lo que culmina en dolor, debilidad y parálisis que puede

poner en peligro la vida.

Ventajas. Las ventajas sobresalientes del tiopental son inducción rápida y placentera de

la anestesia y recuperación pronta, con poca excitación o vómito subsecuentes. Estos

fármacos pueden emplearse para inducir anestesia antes de administrar otro

agente. Los barbitúricos resultan útiles para promover el sueño ligero durante la

anestesia local y regional, y para tranquilizar la excitación o controlar las convulsiones.

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas se introdujeron por primera vez en medicina para el tratamiento de

la ansiedad, y se han sintetizado hasta ahora con propiedades sedantes, contra la

ansiedad, anticonvulsivas y relajantes musculares. Pueden producirse hipnosis y perdida

de conocimiento con grandes dosis, y se han empleado con amplitud diazepam (Valium),

lorazepam (Ativan) y midazolam (Versed) para la medicación preanestésica y para

complementar o inducir y conservar la anestesia.

Propiedades farmacológicas

Se habla del diazepam como prototipo.

Farmacocinética. Después de una inyección intravenosa de 0.1 a 1 mg/kg de diazepam,

el fármaco se distribuye con rapidez hacia el cerebro, parda varios minutos en iniciarse la

somnolencia. La concentración en el plasma disminuye con rapidez a causa de la

redistribución, con un tiempo medio inicial de 10 a 15 min.

La iniciación de la somnolencia es ligeramente menos rápida después de administrar

lorazepam, y un poco más rápida en caso de midazolam; el tiempo medio de

redistribución de lorazepam es mas del doble que el del diazepam.

Acción anestésica general. Sistema nervioso central. En las dosis para complementar

o inducir la anestesia, las benzodiazepinas producen sedación, reducción de la anestesia y

amnesia en 50% o más de los pacientes. La amnesia puede durar hasta seis horas. La

depresión del SNC, se anula con el antagonista especifico de estas llamado flumazenil

(Romazicon)

Circulación y respiración. Las benzodiazepinas producen solo depresión moderada de la

circulación y la respiración. Grandes dosis pueden causar una disminución de 15 a 20%

de la presión arterial y de la resistencia vascular.

Las benzodiazepinas no son agentes analgésicos, ni producen un estado de anestesia

quirúrgica cuando se utilizan solas. Es necesario combinar diversos fármacos para lograr

niveles quirúrgicos con equilibrio de sedación, analgesia, amnesia y relajación y libertad de

la estimulación refleja. Cuando se administra opioides de manera concurrente con

benzodiazepinas, la combinación puede causar depresión cardiovascular grave, por acción

simpaticolítica. En combinación con los efectos de opioides, pueden causar una

depresión grave y prolongada de la reacción respiratoria a la hipoxia y al bióxido de

carbono. Puede haber apnea transitoria después de la inyección rápida de diazepam.

Otros órganos. El diazepam no produce ni emesis ni la previene, y tiene pocos efectos

en las funciones renales, hepática o reproductiva. El diazepam atraviesa la placenta con

facilidad, y puede deprimir al feto.

Aplicaciones en anestesia. Las benzodiazepinas resultan útiles como agentes únicos para

procedimientos que no requieren analgesia, como endoscopia, cardioversión, cateterismo

cardiaco y diversos procedimientos diagnósticos. Se puede dar diazepam (5 a 10 mg)

por vía oral, intramuscular o intravenosa, como medicación preanestésica, una hora antes

que ingrese el paciente a sala de operaciones, puede resultar dolorosa si se inyecta por vía

intramuscular.

Para la inducción, las benzodiazepinas se dan por vía intravenosa. A fin de evitar la

sensación quemante y reducir el riesgo de trombosis venosa.

La administración de midazolam o lorazepam es semejante, pero requiere entre una

tercera parte y la mitad de la dosis de diazepam, menos irritantes para las venas.

Una utilidad de las benzodiazepinas es el control y la prevención de las convulsiones

inducidas por anestésicos locales, en combinación con tiopental, con relajantes

musculares, analgésicos y, a menudo, con un anestésico de inhalación.

ETOMIDATO

El etomidato (Amidate) agente hipnótico no barbitúrico potente y de acción ultra breve,

no tiene propiedades analgésicas.

La inyección intravenosa de 0.3 mg/kg de etomidato a un paciente adulto le induce sueño

de unos cinco minutos de duración. No suele ocurrir depresión cardiovascular ni

respiratoria, en ocasiones sobrevienen hipotensión y retensión de bióxido de

carbono. Son frecuentes los movimientos musculares involuntarios, y requieren la

administración de otros fármacos, como diazepam. La inducción con etomidato suele ir

seguida de analgésicos y relajantes musculares, agentes anestésicos de inhalación

potentes o una combinación de todos estos. Náusea y vómito son frecuentes durante el

periodo de recuperación.

ANALGÉSICOS OPIOIDES

Se usan a menudo los analgésicos morfina, meperidina, fentanil, sulfentanil y alfentanil

como complementos durante la anestesia general con agentes de inhalación o

intravenosos. Como esta finalidad, las dosis intravenosas de 1 a 2 mg de morfina, 10 a

25 mg de meperidina, 0.05 a 0.1 mg de fentanil, 0.005 a 0.01 mg de sufentanil y 0.15 a 0.3

mg de alfentanil son equivalentes, y pueden producir analgesia durante 90, 45, 30, 15 y 20

min respectivamente. Se acompaña de depresión respiratoria, disminuciones leves de

la presión arterial, retraso en el despertar y una incidencia de náuseas o vómito

postoperatorio.

La morfina administrada con lentitud por vía intravenosa, en dosis de 1 a 3 mg/kg durante

15 a 20 min, induce analgesia y perdida del conocimiento. Es grave la depresión

respiratoria. La adicción de oxido nitroso incrementa en mayor grado la anestesia, y la

administración de relajantes musculares esqueléticos competitivos brinda buenas

condiciones para la intervención quirúrgica. El aparato cardiovascular no se

deprime. Se conserva el flujo sanguíneo hacia los órganos, y sucede lo mismo con la

función renal.

El fentanil (Sublimaze) es 50 a 100 veces más potente que la morfina. Grandes dosis

intravenosas de fentanil (50 a 100 (g/kg), se induce analgesia profunda y perdida del

conocimiento. El fentanil y congéneres resientes han sustituido a la morfina para la

anestesia; se combina con relajantes musculares y oxido nitroso o dosis pequeñas de

otros anestésicos de inhalación. Relevante la rigidez de los músculos respiratorios, y

quizá se requiera la administración de un relajante muscular para permitir la ventilación

artificial.

Después de la administración intravenosa de fentanil, se distribuye con rapidez, y su

acción dura cerca de 30 min. Se acumula con la administración repetida o después de

inyectar grandes dosis, lo que produce larga duración de la sedación y depresión

respiratoria. El hígado metaboliza al fentanil, y el fármaco se elimina con una vida media

de 3.5 h.

Alfentanil y sufentanil son analgésicos opioides, y más potentes que la morfina y el

fentanil. La potencia del alfentanil (Alfenta) es de la tercera a cuarta parte de la del

fentanil, y su acción dura dos terceras partes menos. El sufentanil (Sufenta) tiene una

potencia de cinco a 10 veces la del fentanil, y su acción dura la mitad. Estos fármacos

pueden inducir analgesia profunda y, en dosis suficientes, anestesia. La administración

de todos ellos se puede acompañar de incremento de la presión intracraneal durante la

ventilación espontánea. El remifentanil es opioide potente, produce analgesia intensa

con gran rapidez. Comparte con otros opioides depresión respiratoria, bradicardia,

rigidez del músculo estriado y reversibilidad por la naloxona.

COMBINACIONES DE NEUROLÉPTICOS Y OPIOIDES

Los compuestos neurolépticos, como el derivado de la butirofenona droperidol (Inapsine)

produce tranquilización con reducción de la actividad motora, reducción de la anestesia e

indiferencia a los alrededores. No necesariamente se induce perdida del conocimiento,

y los pacientes reaccionan a las ordenes. El droperidol tiene acciones de bloqueo

adrenérgico, antiemética, antifibrilatoria y anticonvulsiva.

Cuando se combina un analgésico opioide potente, como el citrato de fentanil, con

droperidol, se establece un estado de neuroleptoanalgesia durante el cual se pueden

efectuar diversos procedimientos diagnósticos o quirúrgicos, entre ellos endoscopia,

estudios radiográficos. La neuroleptoanalgesia se puede convertir en

neuroleptoanestesia mediante administración concurrente de 65 % de óxido nitroso en

oxigeno.

Aplicaciones en anestesia. Droperidol y citrato de fentanil se pueden usar por separado

o juntos, pero con mayor frecuencia se utiliza una mezcla precompuesta (Innovar). Cada

mililitro contiene 0.05 mg de fentanil y 2.5 mg de droperidol.

Una técnica útil en el adulto es mezclar 0.1 ml/kg de Innovar en 250 ml de solución

glucosada al 5% por vía intravenosa durante 5 a 10 min. Si la administración es

demasiado lenta puede sobrevenir delirio y excitación, a veces con laringospasmo. Si es

demasiado rápida, el peligro será espasmo de la pared torácica, y que se vuelva imposible

el intercambio respiratorio incluso por medios artificiales. Esta reacción adversa se

controla mediante administración intravenosa de agente de bloqueo neuromuscular de

acción rápida como succinilcolina.

Los efectos circulatorios de la neuroleptoanestesia no son notables. Debe tenerse

cuidado de evitar los cambios repentinos de posición, puesto que puede precipitarse

hipotensión grave.

El droperidol puede producir síndrome neuroléptico maligno. El droperidol es de acción

prolongada (3 a 6 h), el fentanil ejerce su efecto anestésico solo durante 30 a 60 min.

Recuperación. El conocimiento se recupera con rapidez después de interrumpir la

administración de óxido nitroso, pero los pacientes se conservan libres de dolor y

somnoliento.

No debe inducirse neuroleptoanalgesia en pacientes que experimentan enfermedad de

Parkinson.

KETAMINA

Algunas arilcicloalquilaminas pueden inducir un estado de sedación, inmovilidad, amnesia

y analgesia notable. El término anestesia disociativa (disociación del ambiente). Es

semejante a la neuroleptoanalgesia, pero es resultado de administración de un solo

fármaco.

La fenciclidina primer fármaco utilizado con esta finalidad, pero la manifestación

frecuente de alucinaciones desagradables y problemas psicológicos hizo que se

abandonara. El clorhidrato de ketamina disponible para administración intravenosa o

intramuscular.

Aplicación en anestesia. Para la inducción de la anestesia disociativa, el clorhidrato de

ketamina se administra en dosis de 4.5 mg/kg durante un periodo aproximado de 1

minuto. Se observa una sensación de disociación en plazo de 15 s, y la perdida del

conocimiento ocurre en otros 30 seg. Se establecen con rapidez analgesia intensa y

amnesia. Después de una sola dosis, la perdida del conocimiento dura 10 a 15 min, y la

analgesia persiste durante cerca de 40 min.

En ocasiones se incrementa el tono muscular.

Se retienen los reflejos faríngeo y laríngeo, no ocurre obstrucción de las vías

respiratorias. Disminuye la resistencia de estas, y se puede abolir el broncos

pasmo. No se altera la resistencia vascular pulmonar. La presión arterial se

incrementa hasta en 25%, y aumenta el gasto y la frecuencia cardiaca.

Aumentan flujo sanguíneo cerebral.

Recuperación. El despertar suele requerir varias horas, se caracteriza por sueños

desagradables e incluso alucinaciones. A veces reaparecen días o semanas después.

PROPOFOL

El propofol (Diprivan) es un aceite a temperatura ambiental.

Acción anestésica general. La inyección intravenosa de propofol (2 mg/kg) induce

anestesia. Puede producirse cierto dolor en el sitio en que se inyecto, rara vez va

seguido de flebitis o trombosis. Se puede conservar la anestesia mediante

administración sostenida de propofol en solución intravenosa de manera conjunta con

opioides y óxido nitroso.

El propofol disminuye la presión arterial general en cerca de 30%, se debe a vasodilatación

periférica. La presión arterial se normaliza con la intubación de la traquea.

Después de la anestesia con propofol la respiración se deprime, que puede sobrevenir

apnea durante 30s; se reducen volumen de ventilación pulmonar, volumen de ventilación

por minuto y capacidad funcional residual.

El propofol no trastorna la función hepática o renal. Parecen reducirse flujo sanguíneo

cerebral, metabolismo del cerebro y presión intracraneal.

La salida de la anestesia con propofol es rápida, y se caracteriza por confusión

postoperatoria mínima. La incidencia de náuseas, vómito y cefalea.

CAPITULO 15

ANESTÉSICOS LOCALES

Los anestésicos locales previenen o alivian el dolor al interrumpir la conducción

nerviosa. Se fija en algún sitio receptor especifico dentro del poro de los anales de Na+

en los nervios. En general, su acción se restringe al sitio de aplicación, y se revierte con

rapidez al difundirse desde el sitio de acción en el nervio. Los anestésicos locales se

pueden administrar por diversas vías, entre ellas tópica, por infiltración, por bloqueo de

campo o del nervio, o bien por vías intravenosa regional, raquídea o epidural.

INTRODUCCIÓN A LOS ANESTÉSICOS LOCALES

Cuando se aplican de manera local en el tejido nervioso en concentraciones apropiadas,

actúan en cualquier parte del sistema nervioso y en cualquier tipo de fibra nerviosa. Un

anestésico local en contacto con un tronco nervioso puede producir parálisis tanto

sensorial como motora en la región inervada. La ventaja practica que se acciona es

reversible; su administración va seguida de recuperación completa de la función del nervio

sin pruebas de lesión de las fibras o las células nerviosas.

ANESTÉSICOS LOCALES:

Benzocaína Bupivacaína Cocaína

Etidocaína Lidocaína Mepivacaína

Pramoxina Prilocaína Procaína

Proparacaína Ropivacaína Tetracaína

Dibucaína Clorprocaína Diclonina

Pramoxina

Mecanismo de acción. Los anestésicos locales previenen la generación y la

conducción del impulso nervioso. Su sitio primario de acción es la membrana celular.

Los anestésicos locales bloquean la conducción al disminuir o prevenir el gran incremento

transitorio en la permeabilidad de las membranas excitables al Na+ que normalmente se

produce por una despolarización leve de la membrana. Esta acción se debe a su

interacción directa con canales de Na+ de compuerta de voltaje. Conforme la acción

anestésica se desarrolla progresivamente en un nervio, se incrementa de manera gradual

el umbral para la excitabilidad eléctrica, se reduce la tasa de incremento del potencial de

acción, se retrasa la conducción del impulso, y disminuye el factor de seguridad para la

conducción; estos factores reducen la probabilidad de propagación del potencial de

acción, y falla la conducción nerviosa.

Además de los canales del Na+, los anestésicos locales pueden fijarse en otras

proteínas de membrana. Pueden bloquear a los canales del K+ que requiere

concentraciones más altas.

Los anestésicos locales aplicados de manera externa deben cruzar primero la

membrana antes de poder ejercer una acción de bloqueo.

Sensibilidad diferencial de las fibras nerviosas a los anestésicos locales. Como regla

general, las fibras nerviosas pequeñas son más susceptibles a la acción de los anestésicos

locales que las fibras grandes. Las fibras nerviosas más pequeñas de mamífero son

amielínicas y, se bloquean con mayor facilidad que las mielínicas de mayor tamaño. En

general, fibras autonómicas, fibras C amielínicas pequeñas (mediadoras de las sensaciones

de dolor) y fibras A( mielínicas pequeñas (que median las sensaciones de dolor y

temperatura) se bloquean antes que las fibras A(, A( y A( mielínicas de mayor tamaño (que

transmiten la información postural, de tacto, de presión y motor; Raymond y Guisen.

Las fibras más pequeñas se bloquean preferentemente, porque la longitud critica

sobre la que se puede propagar un impulso de manera pasiva es mas corta.

La sensibilidad de una fibra a los anestésicos locales no depende siempre de que sea

sensorial o motora.

La sensación de dolor suele ser la primera modalidad en desaparecer; le siguen las

sensaciones de frió, calor, tacto, presión profunda y, por ultimo, función motora, aunque

es grande la variación entre individuos.

Efecto del pH. Los anestésicos locales son bases débiles (sus valores pKa típicos varían

entre 8 y 9), sus clorhidratos son levemente ácidos. Esta propiedad incrementa la

estabilidad de los anestésicos locales de tipo éster. El pH de la solución anestésica local

se equilibra con rapidez con el de los líquidos extracelulares.

Prolongación de la acción por los vasoconstrictores. La duración de la acción de un

anestésico local es proporcional al tiempo durante el cual se encuentra este en contacto

con el nervio. Los procedimientos que conservan al fármaco a nivel del nervio prolongan

el periodo de los vasos sanguíneos al potenciar la acción de la noradrenalina; por tanto,

previene su propia absorción. Al disminuir el ritmo de absorción. Esto disminuye su

toxicidad general. Debe observarse, que la adrenalina dilata también los lechos

vasculares del músculo estriado por acciones en los receptores (2

Parte del agente vasoconstrictor se puede absorber por vía general, en ocasiones a un

grado suficiente para producir reacciones adversas. Puede haber también cicatrización

retrasada de las heridas, edema tisular o necrosis después de la anestesia local. El uso

de anestésicos locales que contienen vasoconstricción durante las intervenciones

quirúrgicas de dedos, manos o pies que producen constricción prolongada de las arterias

principales en presencia de circulación colateral limitada, podría producir lesión hipóxica

irreversible, necrosis tisular y gangrena.

Efectos adversos de los anestésicos locales. Además de bloquear la conducción en los

axones en el sistema nervioso periférico, los anestésicos locales interfieren con la función

de todos los órganos en los que ocurre conducción o transmisión de los impulsos. El

peligro de estas reacciones adversas es proporcional a la concentración del anestésico

local que se alcanza en la circulación.

Sistema nervioso central. Después de su absorción, los anestésicos locales pueden

producir estimulación del SNC con inquietud y temblor que pueden llegar hasta

convulsiones clónicas. La estimulación central va seguida de depresión; suele sobrevenir

la muerte por insuficiencia respiratoria.

La administración general rápida de anestésicos locales puede causar la muerte sin

signos de estimulación del SNC. La administración de benzodiazepinas o de barbitúricos

de acción rápida por vía intravenosa es la medida mas adecuada, tanto para prevenir

como para detener las convulsiones.

La queja más frecuente de los efectos de los anestésicos locales en el SNC es la

somnolencia, la Lidocaína puede producir disforia o euforia y fasciculaciones

musculares. Tanto Lidocaína como procaína pueden causar perdida del conocimiento,

precedida solo por síntomas de sedación. La cocaína altera particularmente el talante y

la conducta.

Unión neuromuscular y sinapsis ganglionar. Los anestésicos locales afectan también

la transmisión en la unión neuromuscular ejemplo, la procaína puede bloquear la

reacción del músculo estriado.

Aparato cardiovascular. Después de su absorción por vía general, los anestésicos

locales actúan en aparato cardiovascular. El sitio primario de acción es el miocardio, en

el cual disminuyen la excitabilidad eléctrica, la frecuencia de conducción y la fuerza de

contracción. La mayor parte de los anestésicos locales predicen dilatación

arteriolar. Los efectos cardiovasculares suelen verse después de que alcanzan

concentraciones altas. En algunos casos hasta las dosis mas bajas producirán colapso

cardiovascular y muerte, por acción en el marcapaso intrínsico. Los efectos

cardiovasculares adversos de los anestésicos locales pueden ser resultado de su

administración intravascular inadvertida, sobre todo si también hay adrenalina.

Músculo liso. Los anestésicos locales deprimen las contracciones en el intestino

intacto. Relajan también el músculo liso vascular y bronquial. Las anestesias raquídea y

epidural, la instilación en la cavidad peritoneal, producen parálisis del sistema nervioso

simpático que puede dar por resultado aumento del tono de la musculatura

gastrointestinal. Los anestésicos locales pueden incrementar el tono en reposo y

disminuir las contracciones del músculo uterino, rara vez se deprimen las contracciones

uterinas durante la anestesia regional que se administra durante el trabajo de parto.

Hipersensibilidad a los anestésicos locales. Son raros los individuos hipersensibles a

los anestésicos locales. La reacción puede manifestarse como dermatitis alérgica o

ataque asmático característico. Parece ocurrir sensibilidad casi exclusivamente con los

anestésicos locales del tipo estérico.

Metabolismo de los anestésicos locales. Tiene gran importancia practica el destino

metabólico de los anestésicos locales, porque su toxicidad depende, del equilibrio entre

sus tasas de absorción y eliminación.

Algunos de los anestésicos locales (tetracaína) son esteres. Se hidrolizan e inactivan

por acción de una esterasa plasmática. El hígado participa en la hidrólisis de estos

fármacos. Como él líquido cefalorraquídeo contiene poca o ninguna esterasa, la

anestesia por inyección intratecal persistirá hasta que este se haya absorbido en la sangre.

En general, el retículo endoplásmico hepático degrada a los anestésicos locales

enlazados con amidas. Deberá tenerse precaución con el empleo amplio de los

anestésicos locales ligados con amidas en los pacientes que experimentan hepatopatía

grave. Se fijan en grado extenso (55 a 95%) con proteínas plasmáticas, en particular la

glucoproteína (1-ácida. Son muchos los factores que incrementan la concentración de

esta proteína plasmática (cáncer, intervenciones quirúrgicas, traumatismos, infarto del

miocardio, tabaquismo, uremia) o la disminuyen (anticonceptivos orales). Se producen

cambios relacionados con la edad. El neonato es relativamente deficiente en proteínas

plasmáticas que se fijen a los anestésicos locales y, por tanto manifiesta mayor

susceptibilidad a la toxicidad.

COCAINA

Se encuentra en abundancia en las hojas de la coca y es un éster del ácido benzoico.

Acciones farmacológicas y preparados. Las acciones deseables de la cocaína son

bloqueo de los impulsos nerviosos, a causa de sus propiedades anestésicas locales, y

vasoconstricción local. Su alta toxicidad se debe al bloqueo de la captación de

catecolaminas en los sistemas nerviosos tanto central como periférico. Sus propiedades

eufóricas se deben a la inhibición de la captación de catecolaminas, dopamina. En la

actualidad, la cocaína se emplea para producir anestesia tópica de las vías respiratorias

superiores.

LIDOCAINA

La Lidocaína (Xylocaine) 1948 anestésico local de mayor uso.

Acciones farmacológicas. La lidocaína produce una anestesia más rápida, más intensa,

de mayor duración y más extensa que una concentración igual de procaína, es una

aminoetilamida.

Absorción, destino y eliminación. La Lidocaína se absorbe con rapidez después de su

administración parenteral y desde las vías digestivas y respiratorias. Eficaz cuando se

emplea sin algún vasoconstrictor, en presencia de adrenalina disminuyen su tasa de

absorción y su toxicidad, suele prolongarse su acción. Se desalquila en el hígado por

acción de oxidasas.

Toxicidad. Los efectos adversos que se observan al incrementar la dosis consisten en

somnolencia, zumbidos, disgeusia, mareos y fasciculaciones. Conforme se incremente la

dosis, sobrevendrán convulsiones, coma y depresión respiratoria con paro. Suele

producirse depresión cardiovascular de importancia.

Aplicaciones clínicas. La Lidocaína tiene gran amplitud de aplicaciones como anestésico

local; también como agente antiarrítmico.

BUPIVACAINA

Acciones farmacológicas. La bupivacaina (Marcaine, Sensorcaine) anestésico local

amídico. Agente poderoso capaz de producir anestesia de larga duración. Su acción

prolongada, aunada a su tendencia a producir bloqueo más sensorial que motor,

preferente para producir anestesia prolongada durante el trabajo de parto o el periodo

postoperatorio.

Toxicidad. La bupivacaína (y la etidocaína) son mas cardiotóxicas en dosis

equieficaces. Esto se manifiesta por arritmias ventriculares graves y depresión del

miocardio después de administración intravascular inadvertida de grandes

dosis. Lidocaína y bupivacaína bloquean a los canales del Na+ cardiacos con rapidez

durante la sístole. El bloqueo producido por la bupivacaína es acumulativo y mucho

mayor que el que cabria esperar por su potencia anestésica local. La cardiotoxicidad

inducida por el fármaco puede ser muy difícil de tratar, y su gravedad se incrementa en

presencia de acidosis, hipercarbia e hipoxemia.

OTROS ANESTÉSICOS LOCALES SINTÉTICOS

El número de anestésicos locales sintéticos es tan grande. Algunos son demasiado

tóxicos para aplicarse en inyección. Su uso se restringe a la aplicación oftálmica o tópica

sobre mucosas o piel. Muchos anestésicos locales son adecuados para la infiltración o la

inyección, a fin de producir bloqueo nervioso.

Anestésicos locales adecuados para inyección

Clorprocaína. Anestésico estérico local, es un derivado clorado de la procaína. Sus

principales ventajas son iniciación rápida de una acción que dura poco, y toxicidad aguda

reducida, a causa de su metabolismo rápido (semidesintegración plasmática de cerca de

25 s). Se ha informado una incidencia mayor que la esperada de dorsalgia muscular

después de la anestesia epidural con 2-clorprocaína. Se piensa que esta dorsalgia es

causada por tetania de los músculos pararraquídeos.

Etidocaína. Es una aminoamida de acción prolongada. Su inicio de acción es más

inmediato que el de la bupivacaína, y es equivalente al de la Lidocaína. La etidocaína

produce bloqueo motor preferencial. Tiene utilidad para operaciones quirúrgicas que

requieren relajación intensa de músculo esquelético, su aplicación en el trabajo de parto o

para analgesia postoperatoria es limitada. Toxicidad cardiaca es semejante a la de la

bupivacaína.

Mepivacaína. Es una aminoamida de acción intermedia, toxica para el neonato, no se

emplea para la anestesia obstétrica. No es eficaz como anestésico tópico.

Prilocaína. Es una aminoamida de acción intermedia, semejante al de la

Lidocaína. Produce poca vasodilatación, se puede emplear sin vasoconstricción, y su

volumen incrementado de distribución reduce su toxicidad para el SNC, lo que la convierte

en un agente adecuado para los bloqueos regionales intravenosos. Agente único por su

tendencia a producir metahemoglobinemia. Depende de la dosis total administrada, y

suele manifestarse después de una dosis de 8 mg/kg Se puede tratar mediante

administración intravenosa de azul de metileno (1 a 2 mg/kg)

Ropivacaína. Aminoetilamida. La ropivacaína es un poco menos potente que la

bupivacaína para producir anestesia. La ropivacaína parece ser adecuada para las

anestesias tanto epidural como regional.

Procaína. El primer anestésico local sintético y es un aminoéster. Limita a la anestesia

por infiltración y, en ocasiones, para producir bloqueo nervioso con fines

diagnósticos. Esto se debe a su baja potencia, la lentitud de su inicio de acción y la

duración breve de esta. Su toxicidad es bastante baja.

Tetracaína. Es un aminoéster de larga acción. Es mucho más potente y de acción mas

prolongada que la procaína. Es mas toxica, porque sé metaboliza con mayor lentitud

que los otros ésteres anestésicos. Se usa extensamente para la anestesia raquídea.

Anestésicos locales utilizados principalmente para anestesiar las mucosas y la piel

Algunos anestésicos son demasiado irritantes o muy ineficaces para aplicarse en el

ojo. Sin embargo, son útiles como anestésicos tópicos en piel y mucosas. Estos

preparados tienen eficacia para el alivio asintomático del prurito anal y genital, la

erupción por dermatosis agudas y crónicas. En ocasiones se combinan con un

glucocorticoide o un antihistamínico.

La dibucaína derivado de la quinolina. Su toxicidad ocasiono que se retirara del mercado

estadounidense como preparado inyectable. En la actualidad hay presentaciones de

crema y de pomada para aplicación dermatológica.

El clorhidrato de diclonina tiene una acción que se inicia con rapidez. Se absorbe por

piel y mucosas. Se emplea en solución, a una concentración de 0.5 o 1.0% para la

anestesia tópica durante la endoscopia, para el dolor de la mucositis bucal consecutivo a

radioterapia o quimioterapia, y para procedimientos anogenitales.

El clorhidrato de pramoxina anestésico de superficie. Puede ser útil para reducir el

peligro de reacciones de sensibilidad cruzada en pacientes alérgicos a otros anestésicos

locales. La pramoxina produce anestesia superficial satisfactoria, y se tolera

razonablemente bien en piel y mucosas. Demasiado irritante para aplicarse en el ojo o

la nariz.

Anestésicos de solubilidad baja

Algunos anestésicos locales son poco solubles en agua y, por tanto, se absorben con

demasiada lentitud para ser tóxicos. Se pueden aplicar directamente en heridas y

superficies ulceradas. Son esteres de ácido paraaminobenzoico. Él más importante es la

benzocaína, es similar a la procaína. Se ha informado que la benzocaína produce

metahemoglobinemia.

Anestésicos locales restringidos en gran medida al uso oftalmológico

La anestesia de cornea y conjuntiva mediante aplicación tópica de anestésicos locales. El

primer anestésico local utilizado en oftalmología, la cocaína, tiene la desventaja de

producir midriasis y esfácelo cornéela. Los dos compuestos de mayor uso en la actualidad

son proparacaína y tetracaína. Son menos irritantes.

En oftalmología estos anestésicos se instalan de una sola gota a la vez. Hasta obtener

resultados satisfactorios. La duración de la anestesia depende, sobre todo, de lo

vascularizado que este el tejido; es mas prolongada en la cornea normal y menos en la

conjuntiva inflamada.

La administración de anestesia tópica en el ojo, a largo plazo, se ha vinculado con retraso

de la cicatrización y formación de hoyuelos y esfácelo sobre el epitelio cornéela, además

de predisposición del ojo a la lesión inadvertida.

APLICACIONES CLÍNICAS DE LOS ANESTÉSICOS LOCALES

La anestesia local es la perdida de la sensibilidad en una parte del cuerpo, sin perdida del

conocimiento o trastorno del control central de las funciones vitales. Tiene dos ventajas

principales. La primera es que se evitan las perturbaciones fisiológicas propias de la

anestesia general; la segunda es que se puede modificar de manera beneficiosa las

reacciones neurofisiológicas al dolor y al estrés.

Las concentraciones séricas dependen también del sitio de inyección. Es máximo en los

bloqueos interpleurales o intercostales, y mínimo en caso de infiltración subcutánea.

Anestesia tópica

La anestesia de las mucosas de nariz, boca, garganta, árbol traqueobronquial, esófago y

vías genitourinarias se puede lograr mediante aplicación directa de soluciones acuosas de

sales de muchos anestésicos locales.

Se usan con mayor frecuencia tetracaína (2%), Lidocaína (2 a 10%) y cocaína (1 a 4%). La

cocaína se aplica solo en nariz, nasofaringe, boca, garganta y oído. Ventaja única de

producir vasoconstricción, lo mismo que anestesia. La retracción de las mucosas

disminuye la hemorragia operatoria a la vez que facilita la observación quirúrgica. Se

puede lograr una vasoconstricción con otros anestésicos mediante adicción de un

vasoconstrictor en concentración baja; ejemplo, fenilefrina (0.005%).

Las dosificaciones totales máximas seguras para la anestesia tópica en un adulto sano de

70 kg son de 500 mg en el caso de la Lidocaína, 200 mg en el de la cocaína, y de 50 mg en

el de la tetracaína.

Se produce un efecto anestésico máximo después de la aplicación tópica de cocaína o de

Lidocaína en plazo de dos a cinco min (3 a 8 min en el caso de la tetracaína), y la

anestesia dura 30 a 45 min (30 a 60 min en el caso de la tetracaína). La anestesia es

totalmente superficial; no se extiende hacia los tejidos submucosos. No alivia el dolor ni

el malestar articular causados por inflamación o lesión traumática subdérmica.

Los anestésicos locales se absorben con rapidez en la circulación después de aplicación

tópica en las mucosas o l a piel denudada. La absorción es rápida cuidando se aplica

anestésicos locales en el árbol traqueobronquial. Las concentraciones sanguíneas

después de la instilación en las vías respiratorias son casi las mismas que ocurren después

de la inyección intravenosa.

Anestesia por infiltración

La anestesia por infiltración es la inyección directa de un anestésico local en los tejidos, sin

tomar en consideración la trayectoria de los nervios cutáneos. Puede ser tan superficial

que incluya solo la piel, o abarcar también tejidos más profundos, como los órganos intra

abdominales.

La duración por infiltración se puede casi duplicar mediante la adición de adrenalina (5

(g/ml) a la solución inyectable; este disminuye, además, las concentraciones máximas de

los anestésicos locales en la sangre. No deben inyectarse soluciones que contengan

adrenalina en los tejidos irrigados por arterias terminales; ejemplo, dedos de manos y

pies, orejas, nariz y pene. La vasoconstricción puede causar gangrena.

Los anestésicos empleados con mayor frecuencia para infiltración son Lidocaína (0.5 a

1.0%), procaína (0.5 a 1.0%) y bupivacaína (0.125 1 0.25%). Cuando se utilizan sin

adrenalina se pueden administrar al adulto hasta 4.5 mg/kg de Lidocaína, 7 mg/kg de

procaína y 2 mg/kg de bupivacaína. Cuando se añade adrenalina se puede incrementar

estas cantidades en una tercera parte.

La ventaja de la anestesia por infiltración y otras técnicas consiste en que es posible lograr

una anestesia satisfactoria sin alterar las funciones corporales normales. La ventaja

principal es que deben emplearse cantidades relativamente grandes del fármaco para

anestesiar zonas relativamente pequeñas.

La cantidad de anestésicos que se necesitan para anestesiar una zona se puede reducir en

grado importante con incremento notable de la duración de la anestesia mediante

bloqueo especifico de los nervios que inervan la región de interés.

Anestésicos de bloqueo de campo

Este tipo de anestesia se produce mediante inyección subcutánea de anestésico local, de

manera que se anestesia la región distal al sitio de inyección.

Los fármacos son los mismos que para la anestesia por infiltración. La ventaja es que se

puede utilizar menos fármaco para brindar una zona más grande de anestesia.

Anestesia de bloqueo nervioso

La inyección de una solución de anestesia local en el interior de nervios o plexos nerviosos

individuales, o sobre ellos, produce incluso zonas mayores de anestesia que las dos

técnicas antes descritas. El bloqueo de nervios periféricos mixtos y de plexos nerviosos

anestesia también, por lo general, a los nervios somáticos motores, con lo que se produce

relajación del músculo estriado. Los bloqueos del plexo braquial tienen utilidad

particular para procedimientos en la extremidad superior y el hombro. El bloqueo del

plexo cervical es apropiado para las operaciones del cuello. Los bloqueos de los nervios

ciático y femorales tienen utilidad para las operaciones en sitios dístales respecto de la

rodilla. Otros bloqueos útiles son los de nervios individuales a nivel de la muñeca y del

tobillo, los efectuados en nervios individuales como el mediano o el cubital a nivel del

codo, y los de los pares craneales sensoriales.

Aspectos principales de la anestesia sensorial después de la inyección cerca de un nervio,

a saber; proximidad de la inyección en relación con el nervio, concentración y volumen del

fármaco, grado de ionización del fármaco, y tiempo. Los anestésicos locales nunca se

inyectan en el nervio, esta maniobra es dolorosa y puede producir lesión del mismo. El

agente anestésico se deposita lo mas cerca posible del nervio. Las concentraciones mas

altas de un anestésico local dará por resultado iniciación más rápida del bloqueo nervioso

periférico.

La duración de la anestesia de bloqueo de nervio depende de las características físicas del

anestésico local empleado y de la presencia o ausencia de agentes vasoconstrictores.

Los anestésicos locales se pueden clasificar en tres categorías: los que tienen acción breve

(20ª 45 min) sobre los nervios periféricos mixtos, como procaína, los de acción intermedia

(60 a 120 min) como Lidocaína y mepivacaína, y los de acción prolongada (400 a 450 min),

como bupivacaína, etidocaína, ropivacaína y tetracaína.

La elección del anestésico local, lo mismo que la cantidad y la concentración

administradas, dependerán de los nervios y los tipos de fibras que se desea bloquear, la

duración requerida de la anestesia y el tamaño y el estado de salud del paciente.

Anestesia regional intravenosa (bloqueo de Bier)

Esta técnica se basa en la utilización de los vasos sanguíneos para hacer llegar la

solución anestésica local hacia los troncos y las terminaciones nerviosas. En esta técnica

se deja isquémiaca la extremidad con un vendaje de Esmarch , y se insufla un torniquete

localizado a nivel proximal, hasta una presión de 100 a 150 mm Hg por arriba de la presión

arterial sistólica. Se retira el vendaje de Esmarch y se inyecta el anestésico local en una

vena previamente canalizada. Es característico el logro de anestesia empleada de la

extremidad en plazo de cinco a 10 min. El dolor producido por el torniquete y el peligro

de lesión isquémica del nervio limitan la insuflación del torniquete durante 15 a 30 min

por lo menos. El fármaco Lidocaína en dosis de 40 a 50 mg (0.5 mg/kg en niños de

solución al 0.5% sin adrenalina.

Anestesia raquídea

Ocurre después de la inyección de un anestésico local en él liquido cefalorraquídeo

(LCR) del espacio lumbar. Para producir anestesia de una parte considerable del cuerpo

con una dosis que produce concentraciones plasmáticas insignificantes. En la

mayoría de los adultos la medula espinal termina por arriba de la segunda vértebra

lumbar. Entre este punto y la terminación del saco tectal, las raíces lumbares y sacras

están bañadas en LCR. Dentro del cual se puede inyectar el fármaco.

Efectos fisiológicos de la anestesia raquídea. La mayoría de los efectos fisiológicos

adversos de la anestesia raquídea son consecuencia del bloqueo simpático producido por

el anestésico local a nivel de las raíces raquídeas. Algunos efectos pueden ser dañinos y

requerirán tratamiento, otros pueden ser beneficiosos o mejorar las condiciones

operatorias. La mayor parte de las fibras simpáticas dejan la medula espinal entre T1 y

L2. El anestésico local se inyecta por debajo de estos niveles, se observa difusión en

sentido cefálico. Esta difusión en sentido cefálica tiene importancia en la anestesia

raquídea, y se encuentra bajo el control de variables, la posición del paciente y la

baricidad (densidad del fármaco en relación con la densidad del LCR. El grado de bloqueo

simpático se relaciona con la altura de la anestesia; es de varios segmentos raquídeos

hacia arriba, las fibras simpáticas preganglionares son más sensibles al bloqueo. Los

efectos del bloqueo simpático abarcan tanto las acciones del sistema nervioso

parasimpático, lo mismo la porción no bloqueada del sistema nervioso simpático.

Desde el punto de vista clínico, los efectos más importantes del bloqueo simpático

durante la anestesia raquídea se ejercen en el aparato cardiovascular. Se producirá cierta

vasodilatación. Será más notable sobre el lado venoso que sobre el lado arterial de la

circulación, lo que dará por resultado acumulación de sangre en los vasos de capacitancia

venosa. Al incrementarse el nivel del bloqueo, este efecto se vuelve más notable y el

retorno venoso queda dependiente de la gravedad el retorno venoso se puede

incrementar mediante inclinación ligera (10 a 15°) de la cabeza o elevación de las

piernas. En situación clínica ordinaria, la presión arterial es un marcador sustituto del

gasto cardiaco y la perfusión orgánica. Suele justificarse el tratamiento de la hipotensión

cuando la presión arterial disminuye en cerca de 30%. El tratamiento tiene como

finalidad conservar la perfusión y la oxigenación cerebral y cardiacas. Lo típico es dar al

paciente una dosis de saturación (500 a 1000 ml) de liquido antes de la administración de

la anestesia raquídea, con la intención de prevenir algunos de los efectos adversos del

bloqueo raquídeo.

Un bloqueo beneficioso de la anestesia raquídea es el que ocurre en el intestino;

inhibe el peristaltismo, genera contracción del intestino delgado. Esto aunado a la

musculatura abdominal fláccida, produce condiciones operatorias excelentes. Los

efectos en el aparato respiratorio se encuentran en la musculatura estriada. La parálisis

de los músculos intercostales reducirá la capacidad del paciente para toser y expulsar las

secreciones, y puede causar diseña. El paro respiratorio rara vez se debe a parálisis de

los nervios frénicos o a concentraciones toxicas del anestésico. Es mucho más probable

isquemia bulbar secundaria a la hipotensión.

Farmacología de la anestesia raquídea. Los fármacos utilizados con mayor frecuencia

son Lidocaína, tetracaína y bupivacaína. La elección del anestésico local depende de lo

que se desea que dure la anestesia. Emplear Lidocaína para los procedimientos breves,

bupivacaína para los intermedios a prolongados, y tetracaína para los prolongados. Los

factores farmacológicos de mayor importancia consisten en cantidad y volumen del

fármaco inyectado, y su baricidad. La rapidez de la inyección del anestésico puede influir

en la altura del bloqueo, del mismo modo que la posición del paciente. A menudo se

añade adrenalina a los anestésicos raquídeos, para incrementar la duración o la intensidad

del bloqueo. La adrenalina, al actuar por vía de los receptores (2-adrenérgicos,

disminuye la transmisión nociceptiva en la médula espinal.

Baricidad del fármaco y posición del paciente. La baricidad del anestésico local

inyectado dependerá la dirección de la migración del mismo dentro del saco dural. Las

soluciones hiperbáticas tenderán a asentarse en las posiciones mas bajas, las soluciones

hipobáricas tenderán a emigrar en la dirección opuesta. Las soluciones isobáricas solerán

quedarse en la vecindad del sitio en que se inyecten, y se difundirán con lentitud en todas

direcciones. Es de importancia crucial la posición del paciente durante el procedimiento

de bloqueo y después del mismo.

Complicaciones de la anestesia raquídea. Son raros en extremo los déficit

neurológicos persistentes depuse de la anestesia raquídea. Las secuelas neurológicas

pueden ser tanto inmediatas como tardías. Posibles causas son introducción de

sustancias extrañas (como desinfectantes o talco) en el espacio subaracnoideo, infección,

hematoma o traumatismo mecánico directo. Las concentraciones altas de anestésico

local pueden producir bloqueo irreversible. Esta contraindicada la anestesia raquídea en

pacientes con enfermedad preexistente de la medula espinal, enfermedades progresivas

de la medula espinal.

Una secuela mas frecuente después de cualquier punción lumbar, incluso para la

anestesia raquídea, es la cefalalgia postural. La incidencia de cefalalgia disminuye

conforme aumenta la edad del paciente y disminuye el diámetro de la aguja. El

tratamiento suele ser conservador, con reposo en cama y analgésicos. Si fracasan estas

medidas, podrá efectuarse un “parche” de sangre epidural. Se aconseja también la

administración de cafeína por vía intravenosa.

Valoración de la anestesia raquídea. La anestesia raquídea es una técnica segura y

eficaz. Su utilidad es durante las operaciones que se efectúan en la parte baja del

abdomen, las extremidades inferiores y el perine. En muchos casos se combina con

medicación intravenosa para brindar sedación y amnesia.

Anestesia epidural

Esta anestesia se administra mediante inyección del anestésico local en el espacio

epidural, limitado por el ligamento amarillo por detrás, el periostio raquídeo a los lados y

la duramadre por delante. La anestesia epidural se puede efectuar en el hiato sacro

(anestesia caudal), o en las regiones lumbar, torácica o cervical de la columna. Su gran

aplicación actual se origino en el desarrollo de catéteres que se pueden colocar en el

espacio epidural, y que permiten la infusión continua o la administración repetida de dosis

de saturación de anestésicos locales. El sitio primario de acción son las raíces nerviosas

raquídeas; puede actuar en la medula espinal y en los nervios paravertebrales.

La selección de fármacos para la anestesia epidural depende de la duración

deseada. Se emplea bupivacaína en concentraciones de 0.5 a 0.75 % cuando se desea un

bloqueo quirúrgico de larga duración. Se utilizan con frecuencia concentraciones mas

bajas, de 0.25, 0.125 o 0.0625 % de bupivacaína, a menudo con 2 (g/ml de fentanil, para

brindar analgesia durante el trabajo de parto. La etidocaína, en concentraciones de 1.0

a 1.5%, sirve para anestesia quirúrgica con relajación muscular excelente de larga

duración. El anestésico de acción intermedia es la Lidocaína, en concentración de 2%. La

clorprocaína, en concentraciones de 2 o 3%, brinda acción anestésica de pronto inicio y

duración breve. La duración de la acción de anestésicos administrados por vía epidural

suele ser prolongada, y se disminuye su toxicidad general mediante adición de adrenalina.

Analgesia epidural e intrarraquídea con opiáceos. Las cantidades pequeñas de

opioides inyectados por vía intrarraquídea o epidural producen analgesia segmentaria, se

empleo durante procedimientos quirúrgicos, y para aliviar el dolor postoperatorio y

crónico.

Los opiáceos administrados por vía raquídea no producen, por sí mismos, anestesia

satisfactoria para procedimientos quirúrgicos. La principal aplicación es el tratamiento

del dolor postoperatorio y crónico. En pacientes determinados pueden brindar

analgesia excelente después de operaciones quirúrgicas de tórax, abdomen, pelvis o

extremidad inferior. En el caso del dolor por cáncer, los opiáceos epidurales pueden

brindar analgesia de varios meses de duración. Desafortunadamente, habrá tolerancia a

los efectos analgésicos de los opiáceos epidurales.

CAPITULO 16

GASES TERAPÉUTICOS

Oxígeno, bióxido (dióxido) de carbono,

óxido nítrico, helio y vapor de agua

La importancia de los gases terapéuticos no se limita al sistema nervioso central. Por su

relación estrecha con los gases anestésicos generales, los cuales se administran también

mediante inhalación.

OXIGENO

Oxígeno, agua y alimentos son de importancia fundamental para el organismo. Estos

tres elementos esenciales básicos para la conservación de la vida, la privación del oxígeno

es la que producirá la muerte con mayor rapidez. El tratamiento con oxígeno es útil y

necesario para la vida en diversas enfermedades e intoxicaciones. El oxígeno puro

administrado a presión ambiental mayores de 1 atmósfera tiene aplicaciones únicas con

agentes terapéuticos, lo mismo que múltiples efectos tóxicos.

Oxigenación normal

Cascada del oxígeno. El oxígeno se desplaza de manera decreciente por una serie

escalonada de gradientes de presión parcial desde el aire inspirado hacia las células del

cuerpo y sus mitocondrias. El aire contiene normalmente 20.9% de oxígeno, (a presión

barométrica normal) a una presión parcial de 159 mm Hg (21kPa). Conforme el aire llega

a vías respiratorias dístales y los alveolos, la presión parcial de oxígeno disminuye por

dilución con bióxido de carbono y vapor de agua y por absorción en la sangre. La presión

parcial de oxígeno es de 110 mm Hg (14.6 kPa) si la ventilación y la perfusión se

distribuyen de manera homogénea por todo el pulmón. La difusión del oxígeno hacia la

sangre capilar pulmonar se ve impulsada por el gradiente entre la presión parcial de

oxígeno en la sangre venosa mixta (arterial pulmonar) y la del gas alveolar.

La presión parcial de oxígeno en la sangre arterial general (Pao2) es un poco más baja que

la de la sangre capilar pulmonar mixta, a causa de la dicción de una pequeña cantidad de

sangre venosa (fracción de cortocircuito); son causa principal del gradiente alveolo-arterial

de oxígeno, se encuentra normalmente en 10 a 12 mm Hg cuando se respira aire y en 30 a

50 mm Hg cuando sé inspira 100% de oxígeno.

El oxígeno se descarga hacia los lechos capilares tisulares por la circulación, y de nuevo

sigue un gradiente hacia el exterior de la sangre y hacia el interior de las células. Como

resultado de esta perdida hacia los tejidos, la Po2 de la sangre venosa es menor que la de

la sangre arterial en cerca de 55 mm Hg.

Contenido sanguíneo de oxígeno. El oxígeno de la sangre se transporta con

hemoglobina y, en menor grado, en solución física en el plasma. La cantidad de oxígeno

que se combina con la hemoglobina depende de la Po2. cuando se encuentra saturada

por completo, cada gramo de hemoglobina fija unos 1.3 ml de oxígeno. A causa de la

solubilidad baja de oxígeno en el plasma (0.03 ml x litro-1 x mm Hg-1 a 37o C), la

respiración de 100% de oxígeno puede incrementar la cantidad de este en la sangre solo

en 15 ml/L; menos de la tercera parte de las demandas metabólicas normales. Si la Po2

inspirada es incrementa a 3 atmósferas (304 kPa) en una cámara hiperbática, la cantidad

de oxígeno disuelto en el plasma será suficiente para satisfacer las demandas metabólicas

incluso en ausencia de hemoglobina.

El contenido de oxígeno de la sangre venosa mixta es mas bajo que el de la sangre arterial,

a causa de la cantidad que se consume de manera metabólica (por lo general 50 a 60 ml/L

en condiciones normales).

Privación de oxígeno

Es necesario conocer las causas y los efectos de la deficiencia de oxígeno, para el uso

terapéutico. Hipoxia termino empleado para indicar la oxigenación insuficiente de los

tejidos. El tratamiento esta estrechamente relacionado con la etiología, es de utilidad

una clasificación simple de las causas de la hipoxia.

Hipoxia prepulmonar. Puede ser causada por provisión insuficiente de oxígeno hacia el

pulmón. Puede ser resultado de presión parcial insuficiente del oxígeno inspirado a causa

de presión barométrica (altitud) baja o concentración de oxígeno (dilución) también

baja. Sin embargo, la provisión insuficiente de oxígeno es resultado de ventilación

insuficiente producida por obstrucción de las vías respiratorias (laringospasmo,

broncospasmo), debilidad muscular (enfermedad o fármacos de bloqueo neuromuscular)

o trastorno del impulso respiratorio (enfermedad del sistema nervioso central [SNC],

opioides, anestésicos).

Hipoxia pulmunar. A pesar de la provisión normal de oxígeno hacia los pulmones, la

función anormal puede trastornar la oxigenación de la sangre. Desigualdad entre

ventilación y perfusión resultante de muchas enfermedades pulmonares de duración

breve y de larga duración (ejemplo, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto,

asma, enfisema). Otros procesos que producen hipoxia son barrera engrosada a la

difusión y cortocircuito intrapulmonar de la sangre venosa (fibrosis, edema pulmonar).

Hipoxia pospulmonar. A pesar de la Pao2 normal, la provisión insuficiente de oxígeno a

los tejidos puede ser resultado de gasto cardiaco bajo (choque), distribución inadecuada

del gasto cardiaco (sepsis, oclusión vascular) o concentración insuficiente de oxígeno en la

sangre arterial (anemia, hemoglobinopatias, intoxicación con monóxido de

carbono). Mas aun, los tejidos pueden ser incapaces de extraer o utilizar suficiente

oxígeno. A menudo, esto se debe a cuna demanda metabólica extraordinariamente alta

(tirotoxicosis, hiperpirexia) o mal función de los sistemas enzimáticos celulares

(envenenamiento con cianuro).

Varias causas de hipoxia inhalación de humo inspirado aire con una concentración baja de

oxígeno, porque gran parte del mismo se consumió durante el incendio; obstrucción de

vías respiratorias a causa de lesión termina y edema; contenido de oxígeno de la sangre,

puede estar reducido a causa de intoxicación con monóxido de carbono. Un órgano con

riego sanguíneo marginal a causa de aterosclerosis se lesionara de manera grave si la Po2

o el contenido de oxígeno de su sangre arterial disminuye solo en grado leve.

Efectos de la hipoxia. Respiración. La frecuencia ventilatoria y la profundidad de la

respiración se incrementan de manera progresiva durante la hipoxia, a consecuencia de

estimulación de los quimiorreceptores carotidios y aórticos.

Aparato cardiovascular. El gasto cardiaco se incrementa con la hipoxia, a causa del

incremento de la frecuencia cardiaca y la disminución de la resistencia vascular

periférica. La taquicardia se debe tanto a estimulación del SNC, como a descarga de

catecolaminas. La hipoxia grave puede producir bradicardia e, insuficiencia

circulatoria. En la circulación general, la hipoxia produce vasoconstricción y,

posiblemente, hipertensión en el lecho vascular pulmonar.

Sistema nervioso central. El SNC es menos capaz de tolerar la hipoxia. Esta se

acompaña, al principio, de disminución de la capacidad intelectual y trastornos del juicio y

la capacidad psicomotora; este estado progresa hasta confusión e inquietud y, por ultimo,

estupor, coma y muerte al disminuir la Pao2 por debajo de 30 a 40 mm Hg.

Efectos celulares y metabólicos. La descarga de oxigeno hacia mitocondrias se vuelve

lento conforme disminuye el gradiente de presión parcial desde los capilares hacia los

tejidos. A una Po2 mitocondrial menor de cerca de 1 mm Hg (130 Pa) se detiene el

metabolismo aeróbico, y se hacen cargo de la producción de energía celular las vías

anaeróbicas de la glucólisis. Los gradientes de iones disminuyen, porque se vuelve lento

el transporte dependiente de energía, y se trastornan las funciones celulares (ejemplo,

potenciales de acción, secreción) que depende de la conservación de los gradientes

iónicos. Se incrementan las concentraciones celulares de Na+, Ca2+ e H+, lo que culmina

en muerte celular.

Adaptación a la hipoxia. La hipoxia prolongada da por resultado cambios fisiológicos

adaptativos, personas expuestas a las grandes altitudes. Tiene números incrementados

de alvéolos pulmonares, concentraciones aumentadas de hemoglobina en la sangre y de

mioglobina en el músculo, y disminución de la reacción ventilatoria a la hipoxia. En

individuos susceptibles la exposición aguda a las grandes altitudes produce un síndrome

que se caracteriza, por cefalalgia, náuseas, diseña y trastornos del juicio, que progresan

hasta edema pulmonar y cerebral “mal de montaña” enfermedad por

descompresión. Se trata mediante inhalación de oxigeno, descenso a menos altitud o

incremento de la presión ambiente. Útil el tratamiento con diuréticos (inhibidores de la

anhidrasa carbónica) y esteroides.

Efectos de la inhalación de oxígeno

La aplicación del oxígeno inhalado es la corrección de hipoxia. Cuando se respira en

cantidades excesivas pueden ocurrir adaptación y efectos tóxicos.

Respiración. La inhalación de oxígeno a 1 atmósfera de presión (101 KPa) o más,

produce un grado pequeño de depresión respiratoria en los sujetos normales. La

ventilación se incrementa por aumento en la tensión de bióxido de carbono en los tejidos,

se debe a un incremento de la concentración de oxihemoglobina en la sangre venosa, que

produce una eliminación menor eficiente del bióxido de carbono de los tejidos.

Parte del bióxido de carbono se transporta en la sangre en forma de bicarbonato. Este

mecanismo de transferencia opera con mayor facilidad cuando se cuenta con una

aceptador (aceptor) de iones de hidrógeno, como desoxihemoglobina.

En pacientes en quienes esta deprimido el centro respiratorio por retención prolongada

de bióxido de carbono, lesión o fármacos, la ventilación se conserva, por estimulación de

los quimiorreceptores carotidios y aórticos, lo que se conoce a menudo como impulso

hipoxico. Por tanto, el incremento agudo de la Pao2 de inhalación de oxígeno puede

deprimir en mayor grado aun la ventilación, y dar por resultado acidosis respiratoria.

La inhalación de oxigeno disminuye con rapidez el contenido de nitrógeno de los alvéolos

y los tejidos; si la eliminación del oxígeno desde los alvéolos excede a la provisión del

mismo por la ventilación, habrá peligro de colapso alveolar. Esta atelectasia por

absorción empeora la oxigenación y la perfusión; esto se puede prevenir mediante

inclusión de 5 a 10% de nitrógeno.

Aparato cardiovascular. Los efectos fisiológicos de la inhalación de oxígeno sobre el

aparato cardiovascular tienen pocas concentraciones, aparte de revertir los efectos de la

hipoxia. Se reducen ligeramente frecuencias y gasto cardiacos cuando se respira 100%

de oxígeno; la presión arterial cambia poco.

Metabolismo. La inhalación de 100% de oxígeno no produce cambios perceptibles en el

consumo del gas, la producción de dióxido de carbono, el cociente respiratorio o la

utilización de glucosa.

Intoxicación por oxígeno

Durante la evolución de las especies, la concentración atmosférica de oxígeno se

incremento a causa de la descarga hidrolítica de este gas por parte de organismos

fotosintéticos de nueva aparición. Los mecanismos para la producción de energía

mediante utilización de oxígeno tuvieron que acoplarse con mecanismos para la defensa

contra la lesión oxidativa. Consisten en enzimas (dismutasa del superóxido, peroxidasa

del glutatión, catalasa) y agentes reductores (glutatión, ascorbato,

hierro). Probablemente se produce toxicosis por oxígeno a causa de aumento de la

producción de especies reactivas como anión superóxido, singleto de oxígeno, radical

hidroxilo y peroxido de hidrógeno. La lesión oxidativa se propaga mediante

peroxidación de los lípidos y, por ultimo, abarca a todos los componentes de la

célula. Las concentraciones altas de oxígeno afectan de manera adversa a todos los

tejidos.

Aparato respiratorio. Este aparato esta expuesto a una Po2 mas alta que cualquier otro

sistema orgánico. La inhalación de 100% de oxígeno durante apenas seis a ocho horas

disminuye la rapidez con que se desplaza el moco traqueal. Se observan síntomas de

irritación traqueobronquial y sensación de “opresión” del tórax en solo 12 h. Se

manifiestan aumento de la permeabilidad alveolar e inflamación después de 17 h, y hay

disminución de la función pulmonar después de 18 a 24 h de exposición

continua. Náuseas, vómito y anorexia son síntomas relevantes en el humano expuesto a

100% de oxígeno durante mas de 24 h, el tiempo de supervivencia será probablemente

mayor de una semana; sobreviene la muerte por edema pulmonar y, de manera irónica,

hipoxia. El desarrollo y la tasa de progreso de la intoxicación pulmonar por oxígeno se

relaciona directamente con la presión parcial de este en el gas inspirado. La exposición

prolongada a 0.5 atmósferas (50 KPa) produce pocos síntomas, e incluso permite la

recuperación de la lesión pulmonar aguda.

No han podido dilucidarse los mecanismos fisiopatológicos precisos de la toxicosis

pulmonar por oxígeno. El endotelio capilar pulmonar es él más sensible, y la lesión

endotelial da lugar a acumulación progresiva de liquido intersticial y alveolar, y perdida

del área de superficie capilar, ambos alteran el transporte de gases.

El tratamiento de la intoxicación por oxígeno se basa en disminuir la Po2 inspirada y en

brindar medidas de sostén; no hay ninguna medida farmacológica especifica. Se ha

logrado cierta mejoría de la toxicosis mediante administración parenteral de enzimas

antioxidantes en formas ideales para lograr acceso al espacio intracelular. La tolerancia

puede incrementarse mediante interrupciones breves regulares de su inhalación.

Sistema nervioso central. No se produce toxicosis del SNC cuando la presión parcial del

oxígeno inspirado es menor de 2 atmósferas (203 KPa); por tanto, su manifestación se

limita a un numero pequeño de aplicaciones hiperbáticas. Cuando el oxígeno se

administra a presiones parciales que pasan de 2.5 atmósferas; como en la toxicosis

pulmonar, la susceptibilidad varia ampliamente. El síndrome se caracteriza por

convulsiones, pueden ir precedidas por síntomas visuales o fasciculaciones

musculares. La toxicosis del SNC puede revertirse con rapidez cuando se reduce la

presión parcial del oxígeno inspirado y no se han señalado secuelas.

Retina. La exposición de los neonatos a una Pao2 incrementada puede acompañarse de

fibroplasia retrolenticular, efecto que se atribuye a angiogénesis aberrante en el ojo en

desarrollo. Los cambios pueden revertirse o progresar hasta la ceguera. Es rara la

retinopatía del adulto inducida por oxígeno.

Métodos de administración

El oxígeno se surte como gas comprimido en cilindros de acero y la pureza de 99% “grado

médico”. La mayoría de los hospitales cuentan con oxígeno líquido. Los cilindros y las

tuberías para oxígeno cuentan con un código de color (verde), y se recurre a algunas

formas de marcación mecánica de las conexiones valvulares para prevenir la conexión de

otros gases con el sistema de oxígeno. Hay concentradores de oxígeno que producen al

30 a 95%.

El oxígeno se administra por inhalación, salvo durante la circulación extracorporal,

durante la cual se disuelve directamente en la sangre exteriorizada. Entre los dispositivos

para la inhalación están canulillas nasales, mascarillas, tiendas y pabellones y cánulas

traqueales.

Vigilancia de la oxigenación

Se requiere vigilancia instrumental (monitoreo) y mediciones precisas para satisfacer las

finalidades terapéuticas de la oxigenoterapia, y para evitar la toxicosis. La cianosis es un

dato físico de gran importancia clínica, no es un índice oportuno, sensible o digno de

confianza de oxigenación. Aparece cianosis cuando la concentración de la

desoxihemoglobina en sangre arterial se acerca a 50 g/L. Quizá no haya cianosis en

hipoxia tisular causada por anemia.

A causa de las desventajas manifiestas de las técnicas penetrantes, se ha presentado gran

atención a los procedimientos. La oximetría transcutánea, se ha empleado con buenos

resultados para vigilar la oxigenación en el neonato. La técnica esta también sujeta a

inestabilidad. Una técnica continua mas en boga, la oximetría de pulso.

Aplicaciones terapéuticas

Corrección de la hipoxia. La hipoxia es con mayor frecuencia una manifestación de

enfermedad subyacente y, por tanto, la administración de oxígeno puede considerarse

como un tratamiento asintomático o provisional. Deben aplicarse esfuerzos para

corregir la causa de la hipoxia. La hipoxia de la anemia no reaccionara a la

administración normobárica de oxigeno. Sin embargo, la hipoxia que resulta de la mayor

parte de las enfermedades pulmonares se puede aliviar, en parte, mediante

administración de oxígeno, con lo que se tendrá tiempo para proporcionar un tratamiento

definitivo. La administración de oxígeno es un tratamiento básico en todas las formas de

hipoxia.

Reducción de la presión parcial de un gas inerte. El gas predominante en la mayor parte

de los espacios llenos de gases en el cuerpo, ya sean naturales o adquiridos, es el

nitrógeno. Como el nitrógeno es relativamente insoluble, la inhalación de

concentraciones altas de oxígeno disminuye con rapidez la presión parcial corporal total

de nitrógeno y brinda un gradiente sustancial para la eliminación de este elemento desde

los espacios gaseosos. Estos espacios pueden producirse a causa de obstrucción

intestinal o íleo, neumotórax y embolia de aire. La administración de oxígeno para la

embolia de aire ofrece beneficios especiales, porque ayuda además al alivio de la hipoxia

localizada distal a la obstrucción vascular embolica (con gas).

La enfermedad de descompresión, o enfermedad de las campanas, la disminución de la

tensión de un gas inerte en la sangre y los tejidos es un efecto deseable de la inhalación

de oxígeno. Disminuir la tensión tisular del gas inerte antes de la descompresión

barométrica o durante ella reducirá el grado de hipersaturación que se produce después

de la descompresión, de modo que no se formen burbujas. Si se forman burbujas en los

tejidos o en el interior de los vasos sanguíneos, la administración de oxígeno se basara en

el mismo criterio que el señalado para la embolia de aire.

Oxigenoterapia hiperbática. El empleo de oxígeno a presión incrementada se puede

considerar una aplicación farmacológica.

El oxígeno hiperbárico se administra mediante una cámara de presión, de la cual hay dos

tipos básicos: monoplaza y multiplaza. La presión alcanzada depende de la indicación, y

varia entre 2 y 6 atmósferas; la tensión del oxígeno inhalado rara vez excede de 3

atmósferas.

La oxigenoterapia hiperbática tiene dos componentes importantes e inseparables:

aumento de la presión hidrostática y aumento de la tensión de oxígeno. Se requieren

ambos factores para el tratamiento de la enfermedad por tensión gaseosa (enfermedad

de descompresión, embolia de aire). La presión hidrostática reduce el volumen de las

burbujas, y el oxígeno incrementa el gradiente para la eliminación del nitrógeno y reduce

la hipoxia en los tejidos que están corriente abajo.

El oxígeno hiperbárico es utilizado en ciertas situaciones de hipoxia generalizada. En la

intoxicación con monóxido de carbono, la hemoglobina y la mioglobina no quedan

disponibles para la fijación de oxígeno a causa de la gran afinidad del CO por estas

proteínas. La Po2 alta facilita la competencia del oxígeno con el CO por los sitios de

fijación, y permite que se recupere la provisión normal de oxígeno hacia los tejidos. El

oxígeno hiperbárico disminuye la incidencia de secuelas neurológicas después de

intoxicación por CO. El uso ocasional de oxígeno hiperbárico en la intoxicación por

cianuro tiene fundamento similar. Puede resultar útil la utilización de oxígeno

hiperbárico en la anemia grave a corto plazo. Sin embargo, este tratamiento debe ser

limitado.

La oxigenoterapia hiperbática se ha empleado también en trastornos tan diversos como

esclerosis múltiple, lesión traumática de médula espinal, accidentes vasculares cerebrales,

injertos y fracturas óseas, y lepra.

BIÓXIDO DE CARBONO

Este gas es de importancia capital para regular muchas funciones vitales, y los cambios

pequeños en la Pco2

Transferencia y eliminación del bióxido

de carbono

Se produce cerca de 200 ml de bióxido de carbono por minuto a causa del metabolismo

del cuerpo en reposo, y hasta 10 veces esta cantidad durante el ejercicio intenso. El gas

se difunde con facilidad desde las células hacia la sangre, la cual lo transporta en parte en

forma de ion bicarbonato, en combinación química con la hemoglobina y proteínas

plasmáticas, y en parte en solución a una presión parcial de cerca de 46 mm Hg. en la

sangre venosa mixta. El CO2 se transporta hacia el pulmón, sitio en el que se exhala

normalmente al mismo ritmo al cual se produce, lo que deja una presión parcial de cerca

de 40 mm Hg en los alvéolos y la sangre arterial.

Cuando se inhala bióxido de carbono, o cuando la ventilación alveolar disminuye, se

incrementa la Pco2 de la sangre arterial y disminuye su pH. Esta disminución del pH se

denomina acidosis respiratoria. Cuando la sobre ventilación disminuye a la Pco2 de la

sangre, el pH se incrementa y sobreviene alcalosis respiratoria.

Efectos del bióxido de carbono

Las alteraciones de la Pco2 y el pH tienen efectos generalizados en el cuerpo,

particularmente en la respiración, la circulación y el SNC.

Respiración. El bióxido de carbono es un estimulante poderoso de la ventilación. La

estimulación ventilatoria se inicia en plazo de segundos después de la inhalación de

incluso concentraciones bajas de bióxido de carbono, y suele lograrse estimulación mixta

en plazo menor de cinco minutos.

El bióxido de carbono actúa para estimular la ventilación. En las zonas de integración

respiratoria del tallo encefálico por medio de impulsos provenientes de los

quimiorreceptores bulbares y de los quimiorreceptores arteriales periféricos. El

mecanismo, probablemente, disminución del pH. L Pco2 alta produce bronco dilatación,

en tanto que la hipocarbia causa constricción del músculo liso de las vías respiratorias.

Circulación. Los efectos circulatorios del bióxido de carbono resultado de su acción local

directa y de su acción mediada de manera central sobre el sistema nervioso

autónomo. El efecto en el corazón, es decir, la disminución de la contractilidad, es

resultado de cambios del pH. No suele estar afectado el ritmo cardiaco. El efecto

directo en la vasculatura sistémica consiste en vasodilatración.

El bióxido de carbono produce activación generalizada del sistema nervioso simpático y

aumento de las concentraciones plasmáticas de adrenalina, noradrenalina, angiotensina y

otros pépticos vaso activos. Los efectos simpáticos consisten en incremento de la

contractilidad cardiaca y la frecuencia cardiaca, y vasoconstricción.

Los efectos globales consisten en aumento del gasto y la frecuencia cardiaca, aumento de

las presiones arteriales sistólica y diastólica, y aumento de la presión diferencial. Los

efectos cardiacos, los efectos locales en los vasos sanguíneos parecen ejercer mas de una

influencia por el sistema simpático. Los vasos sanguíneos cerebrales, que no tienen

innervación simpática importante, desde el punto de vista funcional, experimenta

dilatación cuando se inhala bióxido de carbono. Este es, además, un vasodilatador

coronario potente.

Sistema nervioso central. La hipercarbia disminuye la excitabilidad de la corteza

cerebral e incrementa el umbral para la producción de convulsiones por fármacos o

electrochoque. También incrementa el umbral del dolor cutáneo. Esta depresión

central tiene importancia para la aplicación terapéutica del gas, puesto que el bióxido de

carbono puede intensificar la depresión preexistente del SNC. Cuando se respiran

concentraciones altas de bióxido de carbono (25 a 30%) se activan las áreas subcorticales

que tienen proyecciones corticales. Esta activación supera el efecto depresor del bióxido

de carbono en la corteza, y puede originar convulsiones.

Métodos de administración

El bióxido de carbono se expende en cilindros metálicos en forma de gas puro, o mezclado

con oxígeno. Suele administrarse por medio de mascarilla, en concentraciones de 5 a

10% en combinación con oxígeno. Otro método es la respiración repetida, respirar en

una bolsa de papel.

Aplicaciones terapéuticas

Anestesia. La inhalación de bióxido de carbono puede incrementar la velocidad de

inducción y de salida de la anestesia por inhalación, al incrementar la ventilación por

minuto y el flujo sanguíneo cerebral. Es inevitable que se produzca acidosis

respiratoria. La hipercarbia con su acidosis respiratoria concomitante, tiene ciertas

aplicaciones en anestesia. Incrementa la profundidad de la anestesia y, al producir

constricción de los vasos cerebrales, disminuye un poco el tamaño del cerebro y puede

facilitar la ejecución de operaciones neuroquirúrgicas.

Depresión respiratoria. El bióxido de carbono estimula la respiración, revierte algunos

de los efectos cerebrales de la respiración de mezclas de gases hipóxicas, efectuar

cambios directos en la curva de disociación de oxihemoglobina y producir vasodilatación

cerebral.

Aplicaciones diversas. La inhalación de bióxido de carbono es uno de los muchos

tratamientos sugeridos para el hipo. La sordera repentina se ha tratado con la

combinación de bióxido de carbono y oxígeno, tal vez por un incremento de la circulación

coclear y la descarga de oxígeno a ese nivel. Como es soluble y no propicia la

combustión, a menudo se insufla bióxido de carbono (o helio) durante los procedimientos

endoscópicos.

OXIDO NÍTRICO

El óxido nítrico (NO), producto reactivo de la oxidación del nitrógeno, se produce

normalmente en muchos tipos de células, endoteliales, y tienen funciones que varían

desde la neurotransmisión hasta la vasodilatación. El óxido nítrico puede producir

también bronco dilatación. Se puede inhalar en concentraciones bajas (60 ppb a 60

ppm) para la vasodilatación pulmonar. El óxido nítrico se ha empleado con utilidad en

algunos pacientes con circulación fetal persistente, hipertensión pulmonar secundaria a

disfunción cardiaca o intervención quirúrgica, o en caso del síndrome de insuficiencia

respiratoria del adulto.

Es también un oxidante toxico; puede ocurrir toxicosis pulmonar con concentraciones de

50 a 100 ppm. Limite de siete horas de exposición a 50 ppm.

HELIO

Es un gas inerte. Su densidad y su solubilidad bajas y su conductividad térmica alta son

las bases para sus aplicaciones médicas y diagnósticas. La gran velocidad de transmisión

de sonido en el helio produce distorsión de la voz cuando los sujetos respiran este gas.

Historia y preparación. El helio se identifico en la atmósfera solar en 1868, como una

radiación de los minerales de uranio en 1895, y como componente del gas natural en

1905. La única fuente comercial de helio es su recuperación después de licuefacción del

gas natural. Se expende en forma comprimida en cilindros de acero.

Métodos de administración. El helio se mezcla con oxígeno y se administra por

mascarilla. En ciertas aplicaciones hiperbáticas.

Aplicaciones. Mathewson (1982) ha resumido las aplicaciones terapéuticas y diagnosticas

del helio. Se emplea en las pruebas de la función pulmonar, para tratar la obstrucción

respiratoria, durante las operaciones de las vías respiratorias con rayo láser y para

aplicaciones hiperbáticas seleccionadas.

Pruebas de función pulmonar. La medición del volumen pulmonar residual, la capacidad

funcional residual y los valores relacionados requieren un gas muy difusible que sea

insoluble de modo que pueda medirse su dilución por los gases pulmonares.

Obstrucción respiratoria. En condiciones normales, el flujo del gas pulmonar es casi

laminar, en vías respiratorias dístales. El incremento de la tasa de flujo o la obstrucción

de las vías respiratorias aumentan el componente del flujo que es turbulento. Se ha

utilizado el helio como diluyente del oxígeno en casos de obstrucción de vías respiratoria,

la densidad del helio es muchísimo menor que la del aire. Se han informado reducciones

definidas en el trabajo respiratorio con la inhalación de mezclas del helio y oxígeno. Son

tres los factores que tienden a reducir la eficacia. En primer lugar, la oxigenación suele

ser el problema principal en la obstrucción de las vías respiratorias, y el incremento

pequeño que se logra con mezclas de helio y oxígeno puede no mejorar la

oxigenación. En segundo, la dilución necesaria del helio con oxígeno incrementa la

densidad de la mezcla volviéndola más cercana a la del aire. Por ultimo, la viscosidad del

helio excede a la del aire; la viscosidad alta reduce el flujo del gas en las regiones en las

que predomina el flujo laminar.

Cirugía de vías respiratorias con rayo láser. La conductividad térmica alta del helio lo

vuelve útil durante la cirugía de las vías respiratorias con láser. La conducción más

rápida del calor, desde el punto de contacto del haz láser, reduce la magnitud de la lesión

tisular y la probabilidad de que se llegue al punto de ignición de materias flamables dentro

de estas vías.

Como los gases respiratorios siempre se calientan a la temperatura corporal, el índice

importante es la capacidad de calor de la mezcla, y no su conductividad. La capacidad de

calor del helio es menor que la del aire.

Aplicaciones hiperbáticas. La profundidad y la duración de la actividad de buceo se ven

limitadas por la toxicidad del oxígeno. Solo rara vez se emplea oxígeno puro para el

buceo. El uso de helio como diluyente se basa en su falta de potencial narcótico, incluso

a presiones extraordinariamente altas y su insolubilidad relativa en los tejidos y líquidos

corporales. Este ultimo factor reduce el helio disuelto después de exposición hiperbrica

y, por tanto, reduce el tiempo necesario de descompresión y la probabilidad de formación

de burbujas.

VAPOR DE AGUA

A causa de la fijación extensa del hidrógeno, el agua tiene un gran calor de vaporización,

un calor especifico alto, y capacidad considerable para disolver o dispersar gran variedad

de otros compuestos. El gas inspirado se humedece en las vías respiratorias de

conducción.

El aire inspirado se calienta a la temperatura corporal, y se humedece hasta la saturación

en el momento en que ha llegado a la laringe o a la parte superior de la traquea. La

función de acondicionamiento de aire que ejercen los cornetes nasales y las vías

respiratorias superiores sigue produciendo la parte principal del humedecimiento. Los

eres humanos normales pueden tolerar un cambio de humidificación hacia el árbol

traqueobronquial durante la anestesia endotraqueal. Se requieren cerca de 50 mg de

agua por cada litro de aire seco inspirado para saturarlo a la temperatura corporal, los

individuos sedentarios requieren cerca de 500 ml de agua al día con esta finalidad.

Aplicaciones del agua inspirada. Esta indicada la administración de vapor de agua a

pacientes cuyas vías respiratorias se encuentran intubadas de manera

crónica. Disminuye la formación de costras sobre la mucosa respiratoria, limita las

secreciones densas, promueve la limpieza mucociliar, limita la perdida de agua corporal y

tiende a conservar al calor corporal.

Se puede utilizar aerosoles de agua en vez de vapor de agua; permiten, además, mezclar

en los gases respiratorios fármacos como broncodilatadores, mucolíticos, agentes

giroscópicos, esteroides y antibióticos.

Métodos de administración. El agua inspirada se puede suministrar en la forma de

vapor proveniente de humedecedores (nebulizadores). La regulación del tamaño de las

partículas permite cierto control sobre el sitio de su deposito. Las partículas de 50 (m

tienden a precipitarse con rapidez. Las partículas de 10 a 20 (m tienden a impactarse en

las paredes de las vías respiratorias y la tráquea. Las partículas de 5 a 10 (m se depositan

en los bronquios de tamaños intermedio y pequeño, las partículas que miden 1 a 5 (m

penetran por toda la trayectoria de los conductos alveolares hasta los alvéolos.

Efectos indeseables. Entre los problemas potenciales están lesión térmica por

sobrecalentamiento del gas inspirado, sobre carga de líquidos por absorción de agua en

exceso, y tos y bronco constricción por irritación directa de los bronquios por las gotillas

de agua.

Las lesiones térmicas se deben no solo a la temperatura del gas, sino también al calor de la

condensación del agua (580 cal/g).

CAPITULO 17

HIPNÓTICOS Y SEDANTES

ETANOL

Gran variedad de agentes tienen capacidad para deprimir la función del sistema nervioso

central (SNC), con la consecuente tranquilización o somnolencia (sedación). Los

fármacos sedantes e hipnóticos deprimen al SNC de una manera dependiente de la dosis,

con producción progresiva de sedación, sueño, perdida del conocimiento, anestesia

quirúrgica, coma y, por ultimo, depresión letal de la respiración y la regulación

cardiovascular.

Los sedantes hipnóticos, en particular las benzodiazepinas, se usan para producir sedación

y amnesia antes de los procedimientos quirúrgicos u operatorios o durante ellos, y

algunos de este grupo en dosis altas para inducir o conservar la anestesia quirúrgica.

Un sedante disminuye la actividad, modera la excitación y tranquilidad en general a la

persona que lo recibe, un fármaco hipnótico produce somnolencia y facilita la iniciación y

la conservación de un estado de sueño similar al sueño natural, se puede despertar con

facilidad al paciente. este ultimo efecto se denomina, hipnosis, pero el sueño inducido

por fármacos hipnóticos es distinto.

Los sedantes hipnóticos que no son benzodiazepinas pertenecen a un grupo que deprime

al sistema nervioso central (SNC) de manera relativamente no selectiva, dependiente de la

dosis, con tranquilización progresiva y somnolencia (sedación), sueño (hipnosis

farmacológica), perdida del conocimiento, coma, anestesia quirúrgica y depresión mortal

de la respiración y de la regulación cardiovascular.

Comparten estas propiedades sustancias químicas, entre ellas los anestésicos

generales y los alcoholes alifáticos, en particular el etanol. Se pueden definir dos puntos

básicos en la depresión del SNC causada por concentraciones crecientes de estos agentes:

anestesia quirúrgica, estado en el cual los estimulantes productores de dolor no

desencadenan reacciones de conducta o autonómicas, y muerte, resultante de una

depresión de las neuronas bulbares suficientes para que se trastorne la coordinación de la

función cardiovascular y de la respiración.

La sedación es un efecto secundario de muchos fármacos que no son depresores

generales del SNC (ejemplo, antihistamínicos, neurolépticos). Aunque estos pueden

intensificar los efectos de los depresores del SNC. Pueden causar coma en dosis muy

altas.

BENZODIAZEPINAS

Estas sustancias en clínica ejercen efectos cualitativamente semejantes, las diferencias

cuantitativas importantes en sus espectros farmacodinámicos y sus propiedades

farmacocinéticas han dado por resultado diversos patrones de aplicación

terapéutica. Diversos mecanismos de acción contribuyen en efectos sedantes

hipnóticos, relajantes musculares, ansiolíticos y anticonvulsivos.

BENZODIAZEPINAS

Alaprazolam Brotizolam

Clordiazepóxido Clobazam

Clonazepam Demoxepam

Diazepam Estazolam

Flumazenil Flurazepam

Halazepam Lorazepam

Midazolam Nitrazepam

Nordazepam Oxazepam

Prazepam Quazepam

Temazepam Triazolam

Propiedades farmacológicas

Todos los efectos de las benzodiazepinas se producen en el SNC. Los más relevantes son

sedación, hipnosis, disminución de la ansiedad, relajación muscular, amnesia anterógrada

y actividad anticonvulsiva. Solo dos efectos de estos fármacos parecen resultar de

acciones en los tejidos periféricos: vasodilatación coronaria, y bloqueo neuromuscular,

que ocurre solo con las dosis muy altas.

Se han observado diversos efectos de las benzodiazepinas, y se han clasificado como

efectos agonistas completos (imitan la acción de agentes como diazepam, con ocupación

fraccionaria de los sitios de fijación relativamente baja), agonistas parciales (producen

menos efectos máximos o requieren una ocupación relativamente alta), agonistas

inversos ( compuestos con efectos opuestos a los del diazepam en ausencia de agonistas

de tipo benzodiazepinas) y agonistas inversos parciales. La generalidad de estos efectos

se puede revertir o prevenir mediante el antagonista de benzodiazepinas flumazenil (única

función es de bloquear los efectos de los agonistas o de agonistas inversos).

Sistema nervioso central. Las benzodiazepinas afectan la actividad a todos los niveles

del neuroeje, ciertas estructuras se afectan en un grado mucho mayor que otras.

Conforme se incrementa la dosis de una benzodiazepina, la sedación progresa hasta

hipnosis y, a continuación, a estupor. No producen anestesia general verdadera, puesto

que sigue persistiendo la percepción por parte del paciente, y no puede lograrse relajación

suficiente para permitir la intervención quirúrgica. En dosis “preanestésicas” sobreviene

amnesia de los sucesos subsecuentes, lo cual puede crear la ilusión de anestesia previa.

Tolerancia. Hay tolerancia a los efectos depresivos sobre la conducta recompensada o

neutra después de varios días de tratamiento con benzodiazepinas. La mayoría de los

pacientes que ingieren de manera crónica benzodiazepinas informan que la somnolencia

desaparece en plazo de unos cuantos días, no suele observarse tolerancia al trastorno de

algunos parámetros del rendimiento psicomotor (ejemplo, seguir con la vista un objeto en

movimiento). Algunos pacientes no reducen la dosificación cuando la tensión se alivia, o

bien, la incrementan constantemente sin motivo evidente.

Algunas benzodiazepinas inducen hipotonía muscular sin alterar la locomoción normal;, y

pueden disminuir la rigidez en victimas de parálisis cerebral. En dosis no sedantes, el

clonazepam produce relajación muscular, no así el diazepam y la mayor parte de

benzodiazepinas.

Desde el punto de vista experimental, las benzodiazepinas inhiben la actividad convulsiva

inducida por pentilenotetrazol y picrotoxina, pero se suprimen las convulsiones inducidas

por estricnina y por electrochoque máximo. Las benzodiazepinas suprimen también las

convulsiones fóticas en el babuino, y las convulsiones por abstinencia de etanol. Sin

embargo, la tolerancia a estos efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de las

benzodiazepinas para el tratamiento de los trastornos convulsivos.

Es evidente una analgesia transitoria en seres humanos después de la administración

intravenosa.

Efectos en el EEG y las etapas del sueño. Los efectos de las benzodiazepinas en el EEG,

obtenido en estado de vigilia son similares a los de otros sedantes

hipnóticos. Disminuye la actividad (, pero aumenta la actividad rápida de bajo

voltaje. Hay tolerancia a estos efectos.

La mayor parte de las benzodiazepinas reduce la latencia del sueño, en especial cuando se

emplean por primera vez, y disminuyen él numero de veces que despierta el receptor y el

tiempo dedicado a la etapa 0 (etapa de vigilia). El tiempo en la etapa 1 (somnolencia

descendente) suele reducir, y hay disminución relevante en el tiempo dedicado al sueño

de ondas lentas (etapa 3 y 4).

A pesar del acortamiento del sueño de etapa 4 y del sueño REM, el efecto consiste en un

incremento del tiempo total que duerme el paciente. Durante la administración

nocturna crónica de benzodiazepinas suelen disminuir los efectos en las diversas etapas

del sueño en el transcurso de unas cuantas noches. Cuando se interrumpe la

administración puede “rebotar”, y hacerse notable un incremento en la cantidad y la

densidad del sueño REM.

Respiración. Las dosis hipnóticas de benzodiazepinas carecen de efectos en la respiración

en los sujetos normales. En dosis altas para la medicación preanestésica o para

endoscopia, deprimen levemente la ventilación alveolar y causan acidosis

respiratoria. Estos efectos se intensifican en pacientes con enfermedad pulmonar

obstructiva crónica (EPOC), y pueden producirse hipoxia alveolar, narcosis por CO2 o

ambas cosas. Estos fármacos pueden causar apnea durante la anestesia o cuando se dan

con opioides, y los pacientes gravemente intoxicados con benzodiazepinas suelen requerir

asistencia respiratoria solo cuando han ingerido también otro fármaco depresor del SNC,

con mayor frecuencia pargilina.

Las dosis hipnóticas de benzodiazepinas pueden empeorar los trastornos respiratorios

relacionados con el sueño, al afectar de manera adversa el control de los músculos de las

vías respiratorias superiores, o disminuir la reacción ventilatoria al CO2. Este ultimo

efecto puede ser suficiente para causar hipoventilación e hipoxemia en algunos pacientes

con EPOC grave. En pacientes con apnea obstructiva del sueño (AOS), las dosis

hipnóticas de benzodiazepinas pueden disminuir el tono muscular en las vías respiratorias

superiores e intensificar el impacto de las crisis apneicas en la hipoxia alveolar, la

hipertensión pulmonar y la carga ventricular cardiaca.

Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de las benzodiazepinas son

menores en sujetos normales. En dosis preanestésicas, todas las benzodiazepinas

disminuyen la presión arterial e incrementan la frecuencia cardiaca. El diazepam

incrementa el flujo sanguíneo coronario. A grandes dosis el midazolam disminuye en

grado considerable tanto el flujo sanguíneo cerebral como la asimilación cerebral de

oxígeno.

Tubo digestivo. Algunos gastroenterólogos consideran que las benzodiazepinas mejoran

trastornos gastrointestinales “relacionados con la ansiedad”. Estos fármacos protegen en

parte contra las ulceras por estrés, y el diazepam disminuye en grado notable la secreción

gástrica nocturna en seres humanos.

Absorción, destino y eliminación. Todas las benzodiazepinas se absorben por completo,

con excepción del clorazepato; este sé descarboxila con rapidez en el jugo gástrico hasta

(nordazepam), que a continuación se absorbe por completo.

Los fármacos activos a nivel del receptor de las benzodiazepinas se pueden clasificar en

cuatro categorías, según su vida media: 1) benzodiazepinas de acción ultra breve; 2)

agentes de acción breve con t½ menor de seis horas, entre ellos el triazolam, ka no

benzodiazepina zolpidem (t½ de cerca de dos horas); y la zopiclona (t½ cinco a seis horas,

3) agentes de acción intermedia con t½ de seis a 24 h, entre ellos estazolam y temazepam,

y 4) agentes de acción prolongada con t½ mayor de 24 h, entre ellos flurazepam y

quazepam.

Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se fijan en proteínas plasmáticas. El grado

de la fijación se relaciona con su solubilidad en lípidos, y varia 70% en el caso del

alprazolam y casi 99% en el diazepam. La concentración en él liquido cefalorraquídeo

(LCR) es aproximadamente igual a la que tiene el fármaco libre en el plasma.

Las concentraciones plasmáticas manifiestan patrones compatibles con modelos de dos

compartimentos, pero parecen mas apropiados los modelos de tres compartimientos para

compuestos con la solubilidad más alta en lípidos. Por tanto, ocurre captación rápida en

el cerebro y otros órganos con gran perfusión después de administración intravenosa (o

de administración oral); la captación rápida va seguida de redistribución hacia los tejidos

bien prefundidos, en especial músculo y tejido adiposo. La redistribución es más rápida

para los fármacos con la solubilidad más alta en lípidos. Estos fármacos cruzan la

barrera placentaria y se secretan a través de la leche materna.

Las benzodiazepinas sé metabolizan en gran medida en el hígado.

De manera ideal, un agente hipnótico útil tendría una acción que se inicia con rapidez al

tomarse a la hora de dormir, una acción lo bastante sostenida para facilitar el sueño

durante toda la noche, y ninguna acción residual a la mañana siguiente. El triazolam se

ajusta mas a esta descripción.

Relaciones metabólicas principales entre algunas de las benzodiazepinas

Compuestos Compuestos

N-desalquilados 3-hidroxilados

Clordiazepóxido

Desmetil- Demoxepam (L) Temazepam (I)

Clordiazepóxido (I)

Diazepam (L)

Clorazepato (S) Nordazepam (L) Oxazepam (I)

Halazepam (S) Lorazepam (I)

Flurazepam (S)

N-Hidroxietil- N-Desalquilflu- 3-Hidroxi

flurazepam (S) rezepam (L) derivado (I)

Quazepam (L)

2-Oxo-quazepam (L) 2-Oxo-3-hidroxi

quazepam (S)

Estazolam (I) 3-Hidroxi

derivado (S)

Triazolam (S)

(-Hidroxi

triazolam-(S)

Alprazolam (I)

(-Hidrosial-

prazolam (S)

Midazolam (S)

(-Hidroximi-

dazolam (S)

Efectos adversos. El momento en que alcanza su concentración plasmática máxima, las

dosis hipnóticas de benzodiazepinas produzcan grados variables de aturdimiento, laxitud,

incremento del tiempo de reacción, incoordinación motora, trastorno de las funciones

mentales y motoras, confusión y amnesia anterógrada. La cognición se afecta en menos

grado que el rendimiento motor. Todos estos efectos pueden trastornar en gran medida

las capacidades para conducir vehículos y efectuar otras tareas psicomotoras. La

interacción con el etanol puede ser especialmente grave. Estos efectos residuales están

relacionados con la dosis y pueden ser insidiosos. Puede haber también somnolencia

residual durante el día como efecto adverso.

Otros efectos adversos relativamente frecuentes son debilidad, cefalalgia, visión borrosa,

vértigos, náuseas y vómito, malestar epigástrico y diarrea; en algunos individuos puede

haber artralgias, dolor de tórax e incontinencia.

Efectos psicológicos adversos. Las benzodiazepinas pueden producir efectos

paradójicos. Ejemplo; el flurazepam incrementa en ocasiones la incidencia de pesadillas,

sobre todo durante la primera semana, y en otras causas locuacidad, ansiedad,

irritabilidad, taquicardia y sudación. Se han informado amnesia, euforia, inquietud,

alucinaciones y conducta hipomaníaca, sé a observado exteriorización de conducta

extraña no inhibida, puede haber hostilidad y furia en otros; estos fenómenos se llaman

reacciones de desinhibición o descontrol. En ocasiones se acompaña también de

paranoia, depresión e ideación suicida. La incidencia de estas reacciones es rara, y

parece relaciones con la dosis.

A pesar de los efectos adversos, las benzodiazepinas son fármacos relativamente

seguros. Incluso las dosis gigantescas son raras vez mortal, a menos que se toman junto

con otras sustancias.

Puede haber gran variedad de reacciones alérgicas, hepatotóxicas y hematológicas a las

benzodiazepinas. El etanol incrementa tanto la velocidad de absorción de las

benzodiazepinas como la depresión concomitante del SNC.

Aplicaciones terapéuticas

Nombre de comercial, vías de administración y aplicaciones terapéuticas de las

benzodiazepinas

Alprezolam, administración oral, aplicaciones terapéuticas en trastornos de ansiedad,

agorafobia. Los síntomas de abstinencia pueden ser particularmente graves, t½ 12 ± 2 h

Clordiaszepoxido (Librium) vía oral, IM, IV aplicaciones terapéuticas, trastornos de

ansiedad, tratamiento de la abstinencia de alcohol, premedicación anestesia. De acción

prolongada y de auto ajuste decreciente a causa de los metabolitos activos, t½ 10 ± 3.4 h a

una dosificación para sedante e hipnótico ordinaria 50 a 100 mg

Clonazepam, vía oral aplicaciones terapéuticas, trastornos convulsivos, tratamiento

auxiliar en caso de manía aguda y en ciertos trastornos de los movimientos. Se crea

tolerancia a los efectos anticonvulsivos, t½ 2.3 ± 5 h

Clorazepato vía de administración oral, aplicaciones terapéuticas, trastornos de

ansiedad, trastornos de los movimientos. Es pro fármaco; la actividad se debe a la

formación de nordazepam durante la absorción, t½ 2.0 ± 0.9 h a una dosificación como

sedante e hipnótica 3.75 a 20 mg

Diazepam (Valium) vía administración oral, IM, IV. Aplicaciones terapéuticas para

trastornos de ansiedad, estado epiléptico, relajación del músculo estriado, premedicación

anestésica. Benzodiazepina prototípica t½ 43 ± 13 h dosis sedante e hipnótica ordinaria

5 a 10 mg

Estazolam vía de administración oral aplicaciones terapéuticas para insomnio. Contiene

un anillo triazol; los efectos adversos pueden ser semejantes a los del triazolam t½ 10 a

24 h dosificación sedante e hipnótica 1 a 2 mg

Flurazepam, vía de administración oral aplicaciones terapéuticas, para el insomnio. Se

acumulan metabolitos activos con el empleo crónico, t½ 74 ± 24 h dosificación para

sedante e hipnótica de 15 a 30 mg

Halazepam, vía de administración oral, aplicaciones terapéuticas para trastornos de

ansiedad. La actividad se debe en gran medida a la conversión metabólica en

nordazepam, t½ 14 h

Lorazepam (Ativan), vía de administración oral, IM, IV, aplicaciones para trastornos de

ansiedad, medicación preanestésica. Sé metaboliza solo por conjugación, t½ 14 ± 5 h

con dosificaciones sedantes e hipnóticas de 2 a 4 mg

Midazolam, vía de administración IV, IM, aplicaciones terapéuticas para medicación

preanestésica y transoperatoria. Es la benzodiazepina inactivada con mayor rapidez que

se emplea para premedicación anestésica, t½ 1.9 ± 0.6 h

Oxazepam, vía de administración oral, aplicaciones terapéuticas para trastornos de

ansiedad. Se metaboliza solamente por conjugación, t½ 8.0 ± 2.4 con dosificaciones

sedantes e hipnóticas de 15 a 30 mg

Quazepam, vía de administración oral, aplicaciones terapéuticas para insomnio. Se

acumulan metabolitos activos con el consumo crónico, t½ 39 h a dosificación sedante e

hipnótica de 7.5 a15 mg

Temazepam, vía de administración oral, aplicaciones terapéuticas para insomnio. Se

metaboliza principalmente por conjugación, t½ 11 ± 6 h, con dosificaciones sedantes e

hipnóticas de 7.5 a 30 mg

Triazolam (Halción), vía de administración oral, aplicaciones terapéuticas para

insomnio. Benzodizepina inactivada con mayor rapidez, que sirve para tratar el insomnio;

puede tener efectos adversos molestos durante el día, t½ 2.9 ± 1.0 con dosificaciones

sedantes e hipnóticas de 0.125 a 0.25 mg

BARBITÚRICOS

Los barbitúricos son sedantes hipnóticos

Amobarbital, vía de administración oral, IM, IV, con t½ 10 a 40 h con aplicaciones

terapéuticas para insomnio, sedación preoperatoria, tratamiento de urgencia de las

convulsiones. Solo se emplea la sal de sodio para la administración parenteral.

Aprobarbital, vía de administración oral con t½ 14 a 34 h, aplicaciones terapéuticas

insomnio. Se excreta en gran medida sin cambios por la orina. La alcalinización urinaria

incrementa mucho la excreción.

Butabarbital, vía de administración oral, con t½ 35 a 50 h con aplicaciones terapéuticas

para insomnio, sedación preoperatoria. La redistribución acorta a ocho horas el tiempo

de acción de dosis únicas.

Butalbital, vía de administración oral, con t½ 35 a 88 h, aplicaciones terapéuticas se

expenden en combinación con agentes analgésicos. Eficacia terapéutica dudosa. Otros

barbitúricos pueden incrementar la reacción a los estímulos dolorosos.

Mefobarbital, vía de administración IV, con t½ 10 a 70 h con aplicaciones terapéuticas

para trastornos convulsivos, sedación durante el día. Anticonvulsivo de segunda línea.

Metohexital, vía de administración IV, con t½ 3 a 5 h con aplicaciones terapéuticas de

inducción y conservación de la anestesia. Solo existe la sal de sodio. Las inyecciones

únicas brindan cinco a siete minutos de anestesia.

Pentobarbital (Nembutal), vía de administración oral, IM, IV, rectal, con t½ 15 a 50 h,

aplicaciones terapéuticas para insomnio, sedación preoperatoria, tratamiento de urgencia

de las convulsiones. Solo se emplea la sal de sodio para la administración parenteral.

Fenobarbital (Luminal) vía de administración oral, IM, IV con t½ 80 a 120 h, aplicaciones

terapéuticas para trastornos convulsivos, estado epiléptico, sedación

diurna. Anticonvulsivo de primera línea; solo se emplea la sal de sodio para la

administración parenteral; se excreta hasta 25% sin cambios por la orina.

Secobarbital (Seconal), vía de administración oral, IM, IV, rectal, con t½ 15 a 40 h,

aplicaciones terapéuticas para insomnio, sedación preoperatoria, tratamiento de urgencia

de las convulsiones. Solo existe la sal de sodio.

Tiopental (Pentotal), vía de administración IV, rectal, con t½ 8 a 10 h, aplicaciones

terapéuticas para inducción o conservación de la anestesia, sedación preoperatoria,

tratamiento de urgencia de las convulsiones. Solo existe la sal de sodio, las inyecciones

únicas brindan periodos breves de anestesia.

Propiedades farmacológicas

Los barbitúricos deprimen con carácter reversible las actividades de todos los tejidos

excitables. El SNC es particularmente sensible, e incluso cuando se administran en

concentraciones anestésicas, son débiles los efectos directos sobre los tejidos periféricos

excitables. En intoxicación aguda por barbitúricos sobrevienen déficit en las funciones

cardiovasculares y periféricas de otras clases.

Sistema nervioso central. Los barbitúricos pueden producir todos los grados de

depresión del SNC, que varían entre sedación leve y anestesia general. Los barbitúricos

pueden tener efectos eufóricos (euforizantes)

En los barbitúricos la selectividad y el índice terapéutico son bajos. La percepción del

dolor y la reacción al mismo se conservan relativamente sin cambios hasta el momento en

que se pierde el conocimiento, y en dosis pequeñas incrementan la reacción a los

estímulos dolorosos. No puede confiarse en ellos para producir sedación o sueño en

presencia de dolor incluso moderado. En algunos individuos y ciertas

circunstancias, como presencia de dolor, los barbitúricos causan excitación manifiesta en

vez de sedación.

Efectos en las etapas del sueño. Las dosis hipnóticas de barbitúricos incrementa el

tiempo total de sueño y alteran las etapas de este de una manera dependiente de la

dosis. Disminuyen la latencia del sueño, el número de despertares y las duraciones de

los sueños REM y de ondas lentas.

La interrupción produce incremento de rebote.

Tolerancia. Puede ocurrir tolerancia tanto farmacodinámica (funcional) como

farmacocinética. Con la administración crónica de dosis gradualmente crecientes sigue

creándose tolerancia farmacodinámica durante un periodo de semanas a meses, la

tolerancia farmacocinética alcanza su máximo en unos cuantos días a una semana. La

tolerancia a los efectos en el talante, la sedación y la hipnosis se producen con mayor

rapidez, y es de mayor magnitud que a los efectos anticonvulsivos y letales; por tanto,

conforme se incrementa la tolerancia disminuye el índice terapéutico.

Abuso y dependencia. Se abusa de los barbitúricos, al igual que de otros depresores del

SNC, y algunos individuos desarrollan dependencia.

Sitios y mecanismos de acción en el SNC. Los barbitúricos actúan por todo el SNC, las

dosis no anestésicas suprimen las reacciones polisinápticas. Disminuye la facilitación, y

suele intensificarse la inhibición. El sitio de inhibición es posináptico o bien

presináptico. Se intensifica la inhibición de las síntesis en la neurotransmisión mediada

por GABA.

Los barbitúricos ejercen varios efectos definidos en la transmisión sináptica excitadora e

inhibidora.

Las concentraciones subanestésicas de barbitúricos pueden reducir también las

despolarizaciones inducidas por el glutamato. Los barbitúricos bloquean también a los

receptores AMPA recombinantes.

Estructuras nerviosas periféricas. Los barbitúricos deprimen de manera selectiva la

transmisión en los ganglios autonómicos, y reduce la excitación nicotínica por los

colinésteres. A nivel de las uniones neuromusculares, se intensifican los efectos de

bloqueo de tubocurarina como de decametonio durante la anestesia con barbitúricos.

Respiración. Los barbitúricos deprimen tanto el impulso respiratorio como los

mecanismos encargados del aspecto rítmico de la respiración. Disminuye el impulso

neurógeno con dosis hipnóticas, el impulso neurógeno queda abolido con una dosis tres

veces mayor que la normal.

Pueden ocurrir tos, estornudos, hipo y laringospasmo cuando se administran como

anestésicos intravenosos. El laringospasmo es una de las principales complicaciones de

la anestesia con barbitúricos.

Aparato cardiovascular. Cuando se administran por vía oral en dosis sedantes o

hipnóticas, los barbitúricos no producen efectos cardiovasculares manifiestos de

importancia, salvo una leve disminución de la presión arterial y de la frecuencia

cardiaca. Los reflejos cardiovasculares quedan embotados por inhibición parcial de la

transmisión ganglionar. Es más evidente en los pacientes con insuficiencia cardiaca

congestiva o choque hipovolémico cuyos reflejos están operando al máximo, los

barbitúricos pueden causar disminución excesiva de la presión arterial.

Otros cambios cardiovasculares cuando se administran barbitúricos intravenosos después

de la medicación preanestésica ordinaria, consisten en disminución del flujo plasmático

renal y del flujo sanguíneo cerebral, con reducción notable del LCR. La anestesia

intravenosa con barbitúricos puede incrementar la incidencia de arritmias ventriculares,

cuando se encuentran también adrenalina y halotano.

Tubo digestivo. Los oxibarbitúricos tienden a disminuir el tono de la musculatura

gastrointestinal y la amplitud de sus contracciones rítmicas. El sitio de acción es en

parte periférico y en parte central, según la dosis. Una dosis hipnótica no disminuye el

tiempo de vaciamiento gástrico.

Hígado. Los efectos de barbitúricos en hígado son los que ejercen en el sistema

microsómico metabolizador de fármacos. Estos agentes se combinan con varias especies

de citocromo P450 e interfieren con la biotransformación de diversos fármacos. Puede

haber interacción farmacológica. La administración crónica produce incremento

notable en contenido de proteínas y lípidos del retículo endoplásmico liso hepático. Se

produce incremento en la tasa de metabolismo de los barbitúricos, que explican la

tolerancia a estos fármacos; como algunos sedantes hipnóticos, anestésicos y etanol, que

pueden producir tolerancia cruzada.

Riñón. Pueden ocurrir oliguria o anuria graves en la intoxicación grave por barbitúricos,

sobre todo por efecto de hipotensión notable.

Absorción, destino y eliminación. Se absorben con rapidez y, probablemente, por

completo. El inicio de la acción varia entre 10 y 60 min. Y se retrasa por la presencia de

alimentos en él estomago.

Los barbitúricos se distribuyen con amplitud y cruzan con facilidad la placenta.

La eliminación metabólica de los barbitúricos es más rápida entre las personas jóvenes

que en ancianos y en lactantes, y las vías medias se incrementan durante el embarazo.

Efectos adversos. Efectos ulteriores. La somnolencia puede durar solo unas cuantas

horas, en ocasiones se manifiesta depresión residual del SNC al día siguiente, puede ser

alteraciones del talante y trastornos del juicio y de las capacidades motoras

finas. Ejemplo, capacidad para conducir vehículos o pilotear aviones durante 10 a 22

h. Los efectos residuales, pueda adoptar forma de vértigos, náusea, vómito o diarrea, o

excitación franca. El usuario puede despertar un poco intoxicado y sentirse eufórico y

lleno de energía; mas tarde, conforme las demandas de las actividades diurnas platean un

desafío a las facultades posiblemente trastornadas, el usuario puede manifestar

irritabilidad y mal humor.

Excitación paradójica. En algunas personas producen excitación mas que depresión, y el

paciente puede dar la impresión de encontrarse en estado de ebriedad. Este tipo de

idiosincrasias es relativamente frecuente en pacientes geriátricos y debilitados, y ocurre

mas a menudo con fenobarbital y N-metilbarbitúricos.

Dolor. Los barbitúricos suelen prescribirse para el dolor miálgico, neurálgico o artrítico

circunscrito o difuso, pero a menudo no son eficaces, en pacientes psiconeuróticos con

insomnio.

Hipersensibilidad. Se producen reacciones alérgicas, especialmente en personas con

trastornos como, asma, urticaria, angioedema. Las reacciones consisten en tumefacción

localizada, en particular de párpados, mejillas o labios, y dermatitis eritematosa

exfoliativa, que puede ser mortal; en muchos casos, la erupción cutánea concurre con

fiebre, delirio y cambios degenerativos notables en el hígado y otros órganos

parenquimatosos.

Interacciones farmacológicas. Los barbitúricos se combinan con otros agentes

depresores del SNC para producir depresión grave; el etanol es el agente dañino mas

frecuente, y también comunes las interacciones con antihistamínicos. La isoniazida,

metilfenidato e inhibidores de la monoaminooxidasa incrementan los efectos depresores

del SNC.

Los barbitúricos inhiben de manera competitiva el metabolismo de algunos otros

fármacos. Se apresura el metabolismo de las vitaminas D y K. Inducen además

generación hepática de metabolitos tóxicos de los anestésicos clorocarbonados y el

tetracloruro de carbono y, en consecuencia promueven la peroxidación de los lípidos, lo

que facilita la necrosis periporta del hígado.

Otros efectos adversos. Los barbitúricos intensifican la síntesis de porfirina, están

contraindicados de manera absoluta en pacientes con porfiria intermitente aguda o

porfiria “veteada”. En presencia de insuficiencia pulmonar puede presentarse depresión

respiratoria grave. La inyección intravenosa rápida de un barbitúrico puede producir

colapso cardiovascular antes que sobrevenga la anestesia. La presión arterial puede

disminuir hasta niveles de choque; suele causar apnea, y en ocasiones laringospasmo, tos

y otros problemas respiratorios.

Aplicaciones terapéuticas

Los usos de barbitúricos como sedantes hipnóticos ha disminuido en grado

importantísimo.

Aplicaciones en el SNC. Los barbitúricos siguen estando disponibles como “sedantes”,

para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales y el asma. En ocasiones

se utilizan barbitúricos, en especial butabarbital y fenobarbital, para antagonizar los

efectos estimulantes adversos en el SNC, como efedrina, dextroanfetamina y

teofilina. El fenobarbital sigue siendo un agente muy utilizado, y quizá el único eficaz,

para la abstinencia de agentes hipnosedantes.

Aun se siguen empleando barbitúricos para el tratamiento de urgencia de las

convulsiones, de tétanos, eclampsia, estado epiléptico, hemorragia cerebral e intoxicación

por fármacos; sin embargo, las benzodiazepinas suelen ser superiores para estas

aplicaciones.

Los barbitúricos de acciones ultracorta y corta tienen una tasa mas baja de acción

anticonvulsiva e hipnótica, estos fármacos y agentes anestésicos de inflación se emplean

solo cuando debe recurrirse a la anestesia general para controlar convulsiones.

Siguen utilizándose agentes de acción ultracorta como tiopental y metohexital, como

anestésicos intravenosos. En niños se utiliza metohexital para inducir la anestesia o

durante procedimientos imagenológicos. Barbitúricos de acciones breve y ultrabreves

como auxiliar, a fin de producir anestesia obstétrica.

Los barbitúricos sirven como auxiliares diagnósticos y terapéuticos en psiquiatría,

aplicaciones que se conocen como narcoanálisis y narcoterapia.

Las dosis anestésicas de barbitúricos atenúan el edema cerebral resultante de

intervenciones quirúrgicas, tratamiento craneoencefálico o isquemia cerebral.

FÁRMACOS SEDANTES HIPNÓTICOS DIVERSOS

Al paso de los años se han empleado muchos fármacos con propiedades sedantes

hipnóticas: paraldehído, hidrato de cloral, etclorvinol, glutetimida, metiprilon, etinamato y

meprobramato. Con excepto de meprobramato, las acciones farmacológicas son

similares a los barbitúricos; son depresores generales del SNC que pueden producir

hipnosis profunda con poca analgesia o ninguna; sus efectos en las etapas del sueño son

semejantes a los de los barbitúricos; su empleo crónico puede dar tolerancia y

dependencia física; el síndrome consecutivo al consumo crónico puede ser grave y poner

en peligro la vida.

Paraldehído. Polímero del acetaldehído. Tiene olor aromático intenso y sabor

desagradable. Por vía oral es irritante para la garganta o él estomago, y no se administra

por vía perenteral, por sus efectos dañinos en los tejidos. Por vía rectal como enema de

retención, el fármaco se diluye con aceite de oliva..

El paraldehído oral se absorbe con rapidez y se distribuye con amplitud; el sueño suele

sobrevenir en plazo de 10 a 15 min después de las dosis hipnóticas. Entre 70 y 80% de la

dosis sé metaboliza en el hígado. Consecuencias frecuentes de la intoxicación; son

acidosis, gastritis hemorrágica y cambios en hígado y riñón, con hepatitis toxica y nefrosis.

El empleo clínico del paraldehído se restringe básicamente a los pacientes hospitalizados,

para el tratamiento de los fenómenos de abstinencia (en especial delirium tremens).

Nombres, propiedades farmacológicas principales de diversos fármacos sedantes

hipnóticos.

Nombre vías de Vida t½ h Comentarios

Admos.

Paraldehido Oral, rectal 4 a 10 Empleado para tratar el delirium

tremens en pacientes hospita-

lizados; se elimina por meta-

bolismo hepático (75%) y

exhalación (25%); los fenóme-

nos tóxicos son acidosis, hepa-

titis y nefrosis.

Hidrato de Oral, rectal 5 a 10 La deshidrogenasa del alcohol

Cloral hepática lo convierte con rapi-

dez en tricloroetanol, que es la

principal causa de los efectos

del hidrato de cloral; el empleo

crónico puede causar lesión

hepática; es grave el síndrome

de abstinencia.

Etclorvinol Oral 10 a 20 La redistribución acorta a 4 o 5

horas lo que dura la acción de

dosis única, lo que puede oca-

cionar despertar temprano por la mañana; las reacciones idiosincrásicas

consisten en excitación notable, sobre todo en presencia de dolor.

Glutetimida Oral 7 a 15 Posee actividad de bloqueo

muscarínico colinérgico importante y capacidad de inducir a las enzimas

microsómicas hepáticas; el metabolismo hepático produce ciertos derivados activos, en

especial 4-hidroxiglutetimida.

Metiprilón Oral 3 a 6 A pesar de su vida media rela-

tivamente corta, sus acciones pueden durar hasta 8 hrs; intensifica la

actividad de muchos sistemas enzimáticos hepáticos.

Etinamato Oral 2 a 3 Hipnótico de acción breve; efi-

cacia dudosa.

Meprobramato Oral 6 a 17 Aprobado solo para el trata-

Miento de ansiedad, pero muy utilizado como sedante nocturno; la sobre

dosificación puede causar hipotensión grave, depresión respiratoria y muerte.

Hidrato de cloral. Se forma por la adición de una molécula de agua al grupo carbonilo

del cloral. Además de hipnótico, se utiliza para producir sedación.

El hidrato de cloral se reduce hasta tricloroetanol, por acción deshidrogenasa del alcohol

del hígado, sus efectos farmacológicos son causados por el tricloroetanol. Es irritante

para piel y mucosas, su sabor desagradable, el malestar epigástrico, náusea y vómito;

entre los efectos adversos en el SNC están aturdimiento, malestar, ataxia y

pesadillas. Puede dejar también cruda o resaca. La intoxicación aguda puede causar

ictericia. Los individuos que ingieren de manera crónica hidrato de cloral puede

manifestar intoxicación aguda repentina, que en ocasiones es mortal. La abstinencia

repentina puede ocasionar delirio y convulsiones, y con gran frecuencia la muerte.

Etclorvinol. Acciones farmacológicas, muy semejantes a barbitúricos, el etclorvinol tiene

propiedades anticonvulsivas y relajantes musculares. Se absorbe con rapidez, después

de su administración oral. La vida media de distribución de 1 a 3 horas y una vida media

de eliminación de 10 a 20 horas.

Efectos adversos más frecuentes son; sabor a menta, mareos, náuseas, hipotensión y

adormecimiento facial. Algunos pacientes reacciona con hipnosis profunda, debilidad

muscular y sincope. Reacciones idiosincrásicas varían desde estimulación leve hasta

excitación notable e histeria. Las reacciones de hipersensibilidad consisten en urticaria,

trombocitopenia infrecuente pero a veces mortal, y en ocasiones ictericia colestática. La

intoxicación aguda es similar a causado por barbitúricos. El etclorvinol puede

intensificar el metabolismo hepático de otros fármacos como anticoagulantes orales, y

esta contraindicado en los pacientes con porfiria intermitente.

Glutetimida. Es derivado de la piperidina. Se absorbe de manera errática por el tubo

digestivo. El 95% del fármaco sé metaboliza en el hígado.

Además de sus acciones farmacológicas, semejantes a las de los barbitúricos, la

glutetimida manifiesta actividad anticolinérgica pronunciada. Con dosis terapéuticas son

raros los efectos adversos, que consisten en cruda o resaca, excitación, visión borrosa,

irritación gástrica, cefalalgia y, con poca frecuencia, erupciones cutáneas, dermatitis

exfoliativa, trombocitopenia, anemia aplásitica y leucopenia. Los síntomas de

intoxicación aguda son similares a los de barbitúricos. Las acciones antimuscarínicas

producen xerostomía, íleo, atonía de la vejiga urinaria y midriasis e hiperpirexia de larga

duración. En ocasiones sobrevienen síntomas que semejan un síndrome de abstinencia;

temblores, taquicardia, fiebre, espasmos tónicos y convulsiones generalizadas; en

pacientes que toman con regularidad dosis moderadas.

Metiprilón. Es derivado de la piperidina. Se elimina casi por completo a través del

metabolismo hepático. Estimula al sistema enzimático microsómico hepático y a las

sintetasa de la (-ALA; debe evitarse en pacientes con porfiria intermitente.

No son frecuentes los efectos adversos, pero consisten en cruda o resaca, náusea, vómito,

diarrea, esofagitis y cefalalgia. En ocasiones excitación idiosincrásica. Hipotensión,

choque y edema pulmonar son aspectos mas definidos de la intoxicación aguda. El coma

puede durar hasta cinco días.

Etinamato. Es derivado del uretano. Su acción se inicia con rapidez y dura poco

tiempo, se inactiva en el hígado. Los efectos adversos náuseas, vómito ocasional,

erupción cutánea. Es raro fiebre y trombocitopenia.

Meprobamato. Es un éster de bis-carbamato; agente contra la ansiedad, sedante

hipnótico.

Las propiedades farmacológicas son semejantes a las de las benzodiazepinas. Carece de

acción anestésica. A diferencia de las benzodiazepinas, la ingestión de grandes

cantidades de meprobramato puede causar, depresión respiratoria grave o incluso mortal,

hipotensión, choque e insuficiencia cardiaca. El meprobamato parece tener un efecto

anestésico leve en pacientes con dolor musculoesquelético.

Se absorbe bien por vía oral, sé metaboliza en el hígado; la vida media se puede prolongar

durante su administración crónica.

Los principales efectos adversos de las dosis sedantes ordinarias son somnolencia y ataxia;

las dosis mayores producen trastornos importantes del aprendizaje y de la coordinación

motora, y prolongación del tiempo de reacción. Intensifica la depresión del SNC causada

por otros medicamentos.

El abuso del meprobamato; es preferido a las benzodiazepinas por sujetos que tienen

antecedentes de abuso de drogas. Después de la medicación a largo plazo, la

interrupción repentina desencadena un síndrome de abstinencia que suele caracterizarse

por ansiedad, insomnio, temblores y, en muchos casos, alucinaciones.

Fármacos hipnóticos de venta libre. Doxilamina, difenhidramina y pirilamina.

TRATAMIENTO DEL INSOMNIO

El insomnio es motivo de consulta más frecuente en medicina general, y su tratamiento

se basa en él diagnostico apropiado. El hipnótico “preferido” permitirá que ocurriera un

sueño de estructura normal. No dejaría secuelas al siguiente día, como ansiedad de

rebote o sedación sostenida. No interactuaría con otros fármacos. Podría

administrarse de manera crónica sin causar dependencia o insomnio de rebote al

interrumpir su administración.

Desde siempre se han menospreciado dos aspectos del tratamiento del insomnio,

búsqueda de causas médicas específicas y el empleo de tratamientos no farmacológicos.

Se debe identificar la causa del insomnio, resolver la mala higiene del sueño, producir

reajuste del reloj biológico.

Categorías de insomnio. Se clasifica en tres categorías;

1. El insomnio transitorio dura menos de tres días, y suele ser causado por un agente

ambiental o situacional que genera tensión.

2. El insomnio breve dura de tres días a tres semanas, y suele deberse a un factor

personal de tensión sostenido, como enfermedad, pesar o problemas de trabajo.

3. El insomnio prolongado es aquel que ha durado mas de tres semanas, quizá no se

pueda identificar un factor especifico de tensión.

ETANOL

Historia. Se ha consumido bebidas alcohólicas desde los albores de la historia, al principio

en la forma de líquidos fermentados con contenido relativamente bajo de alcohol. Edad

media los árabes introdujeron en Europa la técnica de la destilación, los alquimistas

supusieron que era elixir de la vida. Se le considero un remedio para prácticamente

todas las enfermedades. En la actualidad se reconoce que el valor terapéutico del

etanol es relativamente limitado, y que su ingestión crónica en cantidades excesivas es un

problema social y médico de primer orden.

Propiedades farmacológicas

Sistema nervioso central. Él publico en general considera las bebidas alcohólicas como

estimulantes, pero el etanol es, ante todo, un depresor del SNC. Los primeros procesos

mentales que se afectan son los que dependen de la capacitación y la experiencia previa;

se embotan y, a continuación, se pierden memoria, concentración e

intuición. Sobreviene una oleada de confianza, la personalidad se vuelve expansiva y

vivaz, y puede hacerse evidentes cambios incontrolados del talante y arranques

emocionales. Estos cambios psicológicos ocurren con trastornos sensoriales y

motores. Cuando la intoxicación es mas grave, sobreviene un trastorno general de la

función nerviosa, y por ultimo anestesia general. Hay poco margen entre la dosis

anestésica quirúrgica completa y aquella a la cual se pone en peligro la respiración.

Consecuencias de la ingestión excesiva crónica. Se relaciona directamente con

trastornos neurológicos y mentales graves (ejemplo, lesión cerebral, pérdida de la

memoria, trastornos del sueño y psicosis). Individuos que ingieren con regularidad

etanol experimentan un riesgo de sufrir convulsiones no provocadas. Además, las

deficiencias nutricionales y vitamínicas coincidentes con la mala nutrición o las funciones

gastrointestinal y hepática deficientes, parecen contribuir a los síndromes

neuropsiquiátricos que son comunes en alcohólicos, como encefalopatía de Wernicke,

psicosis de Korsakoff, polineuritis y encefalopatía por deficiencia de ácido nicotínico.

Respiración. Cantidades moderadas de etanol pueden lo mismo estimular que deprimir la

respiración; en todos los casos se deprime la reacción ventilatoria al dióxido de

carbono. Las grandes cantidades (concentraciones sanguíneas de 400 mg/dl o más)

causan depresión respiratoria peligrosa o mortal.

Sueño. La administración aguda y crónica de etanol produce diversos efectos en el

sueño. En personas normales, el consumo agudo reduce la latencia inicial para el sueño y

el sueño REM, e incrementa el sueño no REM profundo. Se incrementa el tiempo de

despertar durante la ultima parte del periodo del sueño. En pacientes con apnea

obstructiva del sueño leve o grave, la ingestión de etanol antes de la hora de dormir

incrementa de manera sostenida la frecuencia y la gravedad de las crisis apneicas y la

hipoxia concurrente.

Aparato cardiovascular. Los efectos inmediatos del etanol en la circulación son

relativamente menores. Se incrementa la frecuencia del pulso, suele deberse a

actividad muscular o estimulación refleja. La intoxicación alcohólica aguda grave se

debe principalmente a factores vasomotores centrales y a depresión respiratoria. El

consumo excesivo de etanol a largo plazo ejerce efectos dañinos irreversibles en el

corazón, cardiomiopatía.

En dosis moderadas, el etanol causa vasodilatación, sobre todo a nivel de los vasos

cutáneos, y el resultado es piel caliente y enrojecida. La vasodilatación resulta en parte

de la depresión vasomotora central y en parte de una acción vasodilatadora directa del

etanol.

El etanol en dosis suficiente para producir vasodilatación facial y estado leve de ebriedad

no produce cambios en el flujo sanguíneo cerebral ni en la resistencia vascular

cerebral. La concentración plasmática en intoxicación alcohólica grave (300 mg/dl)

incrementa el flujo sanguíneo cerebral medio y disminuye la resistencia vascular

cerebral. Aunque dosis intoxicaciones pueden causar vasodilatación generalizada, las

dosis moderadas pueden producir vasoconstricción apreciable en regiones vitales como

corazón y cerebro. En diversos estudios se indica el consumo de grandes cantidades de

etanol es un factor de riesgo para el desarrollo de hipertensión y accidente vascular

cerebral.

Lipoproteínas plasmáticas. A diferencia de efectos potencialmente dañinos del etanol

en aparato cardiovascular se pone de manifiesto una relación negativa clara entre la

ingestión crónica de cantidades pequeñas de etanol y la incidencia de cardiopatía

coronaria. Este efecto protector parece deberse a que el etanol incrementa la

concentración de lipoproteínas de alta densidad y disminuye la de lipoproteínas de baja

densidad en el plasma. Cuando más baja sea la concentración de lipoproteínas de alta

densidad en la sangre, mayor será el riesgo de cardiopatía coronaria.

Músculo estriado. Dosis pequeñas de etanol pueden disminuir la percepción de fatiga e

incrementar el trabajo muscular, las dosis grandes causan depresión del SNC y, por tanto,

disminuyen la magnitud del trabajo muscular que se logra. Puede causar también lesión

reversible del músculo. La mayoría de los pacientes alcohólicos crónicos manifiestan

cambios electromiográficos.

Temperatura corporal. La ingesta de etanol produce sensación de calor, porque

intensifica el flujo sanguíneo cutáneo y gástrico. Puede también sobrevenir aumento de

la sudación. Por tanto, se pierde calor con mayor rapidez y disminuye la temperatura

interna. Cuando se ingieren grandes cantidades de etanol, el mecanismo regulador de la

temperatura central se deprime.

Tubo digestivo. El etanol suele estimular las secreciones gástricas, las salivales. El

alcohol es un estimulante de las secreciones de ácido gástrico.

La presencia de etanol en él estomago en concentraciones superiores a 10% da por

resultado secreción gástrica rica en ácido, pero escasa en pepsina. En concentraciones

que pasan de 20% tiende a inhibirse la secreción gástrica y se deprime la actividad

péptica. Las bebidas alcohólicas fuertes, con concentraciones de 40% o mayores, son

irritantes para la mucosa y causan hiperemia congestiva e inflamación, con perdida

concurrente de proteínas plasmáticas hacia la luz gastrointestinal. A concentraciones

tan altas el etanol produce gastritis erosiva.

El consumo habitual de cantidades inmoderadas de etanol, puede causar estreñimiento y

diarrea, según la composición de la dieta y la acción irritante. Cantidades moderadas, no

influyen en la actividad motora del colon. Se retrasa la absorción, y puede sobrevenir

pilorospasmo y vomito.

El etanol contribuye a la producción de lesiones del esófago y el duodeno, y es también

factor causal en la pancreatitis aguda y crónica. La pancreatitis por etanol no solo

incrementa la secreción, sino que también causa obstrucción del conducto pancreático.

Hígado. La ingestión aguda de etanol, incluso en dosis intoxicantes, tal vez produzca

pocos cambios duraderos en la función hepática. La desnutrición puede intensificar la

lesión hepática, un estado nutricional excelente no previene la hepatitis alcohólica ni su

degeneración en cirrosis.

La acumulación de grasa en el hígado es un suceso incipiente, y puede producirse en

sujetos normales depuse de ingestión de cantidades relativamente bajas de etanol.

La ingestión regular de cantidades mas que moderadas de alcohol causa aumento de la

acumulación de acetaldehído. Se atribuyen varios efectos adversos al acetaldehído,

entre ellos agotamiento del glutatión, agotamiento de las vitaminas y metales, en especial

piridoxina y vitamina A, zinc y selenio. Lo anterior puede explicar la ingurgitación de los

hepatocitos con proteínas, grasas y agua, que progresa hasta la necrosis y la fibrosos que

encuentran en los hígados cirróticos.

Efectos teratógenos. Se sospecho durante siglos, el síndrome de alcoholismo fetal. La

anomalía consiste en disfunción del SNC (como IQ bajo y microcefalia), crecimiento lento,

conjunción característica de determinadas anomalías faciales (como fisuras palpebrales

cortas, labios superior hipoplásico y nariz corta) y un grupo variable de malformaciones

mayores y menores. Puede haber desnutrición fetal selectiva por lesión de la placenta.

El etanol parece ser la causa mas frecuente de deficiencia mental; esta contraindicada

incluso la ingestión moderada de alcohol durante el embarazo.

La ingestión excesiva de alcohol tiene efectos en el feto. (Ejemplo, el nacimiento de

producto muerto (mortinato) y el aborto espontáneo son dos o tres veces mas frecuente

en mujeres que toman tres o más copas al día.

Frecuentes sexuales. Esta muy difundida la idea de que el etanol es un afrodisíaco; en

realidad, en muchos casos se observa conducta sexual agresiva después de ingestión de

alcohol, por lo general a consecuencia de perdida de la inhibición y la autocrítica. Se

sabe que el estado de ebriedad interfiere con el coito. La ingestión crónica de etanol

en el varón puede causar impotencia, esterilidad, atrofia testicular y ginecomastia. La

lesión hepática inducida produce hiperestrogenización y reducción de la tasa de

producción de testosterona.

Riñón. El etanol ejerce un efecto diurético. En virtud de su inhibición de la secreción

de ADH y de la disminución resultante de la resorción tubular renal de agua. El efecto

diurético es aproximadamente proporcional a la concentración sanguínea de alcohol, y se

produce cuando ésta está incrementándose, pero no cuando es estacionaria o disminuye.

Sangre. El alcohol tiene diversos efectos hematológicos. Como las anemias

sideroblásticas y megaloblásticas, se producen porque el alcohol interfiere con diversos

aspectos del metabolismo y el transporte de flato. Estos efectos son rápidamente

reversibles con la iniciación de la abstinencia. Otros efectos, como trombocitopenia y

vacuolización de los precursores de los eritrocitos y los leucocitos, se producen incluso

cuando la dieta es suficiente y parecen ser resultado de acción depresora directa del

etanol en la medula ósea.

Mecanismo de acción. Durante muchos años se considero que el etanol y otros

alcoholes alifáticos, barbitúricos y otros agentes anestésicos volátiles, ejercían sus efectos

depresivos en el SNC. En los últimos años se ha centrado la atención en los efectos del

etanol en la función de los canales de iones activados por aminoácidos tanto excitadores

(glutamato) como inhibidores (GABA). El etanol comparte con los barbitúricos

anestésicos la capacidad de incrementar la inhibición sináptica mediada por GABA. La

bicuculina, inhibe estos efectos, las acciones sedantes atáxicas del etanol. Tanto etanol

como barbitúricos pueden inhibir las corrientes de iones activos por glutamato, el etanol

afecta receptores de NMDA del glutamato. La administración crónica de etanol causa

incremento de la expresión de los receptores NMDA, lo que puede contribuir a la

hiperexcitabilidad durante la supresión.

El receptor 5-HT3 es un canal de iones selectivo de cationes excitador y se potencia

cuando existe etanol en concentraciones bajas.

Se ha observado acciones del etanol en otros receptores y canales de iones que pueden

ser importantes por su efectos en el SNC. Incluye, en especial, inhibición de los canales

de Ca2+. Estos efectos pueden ser importantes en la inhibición de la descarga de ADH.

Absorción, destino y eliminación. El etanol se absorbe con rapidez en el estómago, el

intestino delgado y el colon. El tiempo desde la ultima copa hasta alcanzar las

concentraciones máximas en la sangre suele variar entre 30 y 90 min. El etanol

vaporizado se puede absorber por los pulmones, y ha ocurrido intoxicación mortal a

consecuencia de su inhalación.

Son muchos los factores que modifican la absorción del etanol en él estomago. Al

principio, la absorción es rápida pero a continuación disminuye a un ritmo muy lento

aunque siga siendo alta la concentración gástrica. En presencia de alimentos, se

retrasara también la absorción en el intestino. La absorción a este nivel es

extremadamente rápida y completa, es independiente de la presencia de alimentos en el

estómago o el intestino.

Después de su absorción, el etanol se distribuye con uniformidad por todos los tejidos y

líquidos del cuerpo. La placenta es permeable al etanol.

Se oxida por completo una proporción de 90 a 98% del etanol que entra en el cuerpo. La

cantidad de etanol que se oxida por unidad de tiempo es mas o menos proporcional al

peso corporal, y probablemente al peso del hígado. En el adulto, la tasa promedio a la

que se puede metabolizar el etanol es de 120 mg/kg por hora, o cerca de 30ml en tres

horas. La oxidación se produce en el hígado, iniciada por la deshidrogenasa del etanol.

En concentraciones normales, cerca de 2% del etanol ingerido escapa a la oxidación. Se

excreta por riñones y pulmones. La concentración en la orina es ligeramente mayor que

en la sangre, y la concentración en el aire alveolar es solo 0.05% de la encontrada en esta

ultima.

Interacciones con otros fármacos. Otros fármacos que deprimen la función del SNC

incrementan los efectos del etanol, que se puede intensificar en gran medida en una

persona, que ha tomado también sedantes hipnóticos, anticonvulsivos, antidepresores,

ansiolíticos o analgésicos como propoxifeno u opioides. Es importante advertir a los

pacientes del peligro consecuente de conducir un automóvil después de beber alcohol.

El etanol puede interferir con las acciones terapéuticas de gran variedad de fármacos al

alterar su metabolismo, ejemplo, la ingestión aguda de etanol reduce la depuración de

fenilhidantoina, porque ambos fármacos compiten por el mismo sistema microsómico

hepático de oxidación. La toxicosis hepática de acetaminofén es mayor en individuos

que consumen etanol con regularidad. Pueden haber efectos adversos cuando se toma

etanol junto con metronidazol, cefalosporinas o hipoglucemiantes orales puede

experimentar síntomas desagradables semejantes a los que sufren los pacientes que

ingieren alcohol mientras toman sed.

Tolerancia y adicción al alcohol. El consumo repetido de alcohol da por resultado

tolerancia.

Intoxicación aguda por alcohol. Se conocen a la perfección los signos y síntomas

característicos de la intoxicación por alcohol. Aun así, a menudo se establece él

diagnostico erróneo de “borrachera” en pacientes que parecen ebrios pero que no han

ingerido etanol. El coma diabético, por ejemplo, se puede confundir con intoxicación

alcohólica grave. Intoxicaciones farmacológicas, accidentales cardiovasculares y

fracturas de cráneo parecen ser causa frecuente de este error diagnostico. Con fines

medicolegales, es necesario medir la concentración de etanol en sangre, aire exhalado u

orina.

Tratamiento. El tratamiento de la intoxicación alcohólica aguda cuando el paciente esta

soñoliento o comatoso no difiere en grado importante del de las depresión central aguda

causada por anestésicos generales o hipnóticos ordinarios. Puede efectuarse lavado

gástrico, pero se tendrá cuidado de prevenir la aspiración pulmonar del liquido contenido

en él estomago. Como el etanol es soluble en agua, ideal para la eliminación por

hemodiálisis. El aumento de la presión intracraneal a causa de edema cerebral se trata

con soluciones hipertónicas por vía intravenosa.

La intoxicación alcohólica aguda no siempre se acompaña de coma, y no suele requerirse

tratamiento. Basta con esperar a que los tejidos del paciente movilicen el etanol

ingerido. Algunos individuos pueden manifestar una conducta violenta en extremo. Se

han utilizado sedantes y agentes antipsicóticos para tranquilizarlos. Se tendrá gran

cuidado.

Concentración de etanol en los líquidos corporales, en relación con la intoxicación

alcohólica. Hay incremento en el tiempo de reacción, disminución del control motor fino

y deterioro critico de las facultades cuando la concentración de etanol en sangre alcanza

20 a 30 mg/dl; mas de 50 % de las personas se encuentran muy intoxicada cuando la

concentración es de 150 mg/dl. La cifra letal promedio es aproximadamente de

400mg/dl. La concentración de etanol en la sangre se puede evaluar de manera

directa. Es posible estimular a partir de la concentración en el aire espirado, que es de

cerca de 0.05% la de la sangre o, con menor frecuencia, en la orina, que es de 130% la de

la sangre.

Diagnostico de intoxicación. De diversos factores, como el peso corporal y la velocidad

de absorción en el tubo diagnostico, depende la concentración de etanol en la sangre

producida por la ingestión de una cantidad de terminada. En promedio, la ingestión de

44 g de etanol en forma de güisqui con el estómago vació da por resultado una

concentración sanguínea máxima de 67 a 92 mg/dl; después de una comida mixta, será de

30 a 53 mg/dl. La ingestión de la misma cantidad de etanol en la forma de una cerveza

ordinaria (1.2L) con él estomago vació da por resultado una concentración sanguínea

máxima de 41 a 49 mg/dl; después de haber ingerido una comida mixta será de 23 a 29

mg/dl.

Contraindicación. No deben ingerir alcohol los pacientes que experimenten hepatopatías

o úlceras gastrointestinales, miopatías esqueléticas o cardiaca alcohólica, las embarazadas

y pacientes que fueron alguna vez adictos.

Diversos congéneres del disulfiram, como cianamida, el hongo Croprinus atramentarius,

las sulfonilureas hipoglucemiantes, metronidazol, ciertas cefalosporinas y la ingestión de

carbón animal, producen sensibilización semejante.

Mecanismo de acción. El disulfiram es una sustancia atoxica. Altera el metabolismo

intermediario del alcohol y hace que se incremente la concentración sanguínea de

acetaldehído cinco a 10 veces. No se acumula en los tejidos, porque se

oxida. Después de la administración de disulfiram, se inactivan con carácter irreversible

en grados variables tanto la forma citosolica como la mitocondrial de esta enzima, y se

incrementa la concentración de acetaldehído.

La ingestión de alcohol con disulfiram origina signos y síntomas notables; debido a

incremento en la concentración de acetaldehído en el cuerpo.

El síndrome del acetaldehído. En plazo de cinco a 10 minutos la cara se siente caliente,

después, esta rubicunda y adopta una tonalidad escarlata. Conforme se extiende la

vasodilatación por todo el cuerpo se percibe un latido intenso en la cabeza y el cuello, y

puede sobrevenir cefalalgia pulsátil. Ocurren dificultades respiratorias, náuseas,

vómitos abundantes, sudación, sed, dolor precordial, hipotensión importante, sincope

ortostático, torpeza notable, debilidad, vértigo, visión borrosa y confusión. El

enrojecimiento facial queda sustituido por palidez y la presión arterial puede disminuir

hasta el nivel del choque. Inclusive 7 ml de alcohol producirán síntomas leves en

personas sensibles, y el efecto, una vez desencadenado, dura entre 30 min y varias

horas. Al desaparecer los síntomas el paciente queda agotado y puede dormir durante

varias horas.

Absorción, destino y eliminación. Se absorbe con rapidez por el tubo digestivo de 80%,

solo aparecen en la sangre pequeñas cantidades, con reducción rápida hasta

dietilditiocarbamato. Sé metaboliza en mayor grado en el hígado.

Reacciones toxicas y contraindicaciones. El disulfiram es innocuo en gran

medida. Puede causar erupciones acniformes, urticaria, laxitud, temblor, inquietud,

cefalalgia, mareos, sabor a ajo o metálico y trastornos gastrointestinales, psicosis y

acetonemia, puede presentarse leve o nula la hepatotoxicosis en animales que reciben

grandes dosis de disulfiram. Se puede intensificar cuando se ingiere etanol. Las

concentraciones de níquel en sangre se incrementan progresivamente durante el

tratamiento con disulfiram, y pueden aumentar 10 a 20 veces en plazo de cuatro meses.

El uso de disulfiram como agente terapéutico no esta exento de peligros, si se intentará

administrarlo solo bajo supervisión medica y de enfermería muy cuidadosa. Debe

advertirse a las personas que en tanto estén tomando disulfiram, la ingestión de alcohol

en cualquiera de sus formas los enfermará y podría poner en peligro su vida. Los sujetos

deben aprender a evitar “formas encubiertas” de alcohol, como salsas, vinagres

fermentado, jarabes contra la tos e incluso lociones para después de afeitar y para

friccionar la espalda.

Aplicaciones terapéuticas. El único uso terapéutico del disulfiram es contra el

alcoholismo crónico. Nunca administrara el fármaco hasta que el paciente se haya

abstenido de alcohol durante 12 horas por lo menos. En la fase inicial se proporcionara

una dosis diaria máxima de 500 mg durante una a dos semanas. La dosificación de

sostén varia entre 125 a 500 mg/día, según la tolerancia a los efectos adversos. La

sensibilización al alcohol puede durar hasta 14 días después de la ultima ingestión de

disulfiram.

El disulfiram no es una cura para el alcoholismo; simplemente brinda “ilusión o esperanza”

de dejar de beber. Otros fármacos para promover la abstinencia en alcohólicos que se

recuperan. Él más promisorio es la naltrexona, antagonista de los opioides y eficaz por

vía oral, reduce la incidencia de recaídas. Últimamente sé esta en investigación la

tiaprida (antagonista D2-dopaminérgico selectivo) para mejorar la abstinencia o reducir la

conducta en alcohólicos.

CAPITULO 18

FÁRMACOS Y TRATAMIENTO PARA TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS

PSICOSIS Y ANSIEDAD

Desde 1950 se han desarrollado fármacos contra trastornos psiquiátricos graves, lo que ha

originado el surgimiento de la subespecialidad de psicofarmacología. Los conocimientos

de los efectos de estos agentes han estimulado la investigación en la psiquiatría biológica,

tendiente a definir los cambios fisiopatológicos.

Los agentes antipsicóticos (neurolépticos) eficaces son fenotiazinas triciclicas, toxantenos

y dibenzazepinas, butirofenomas y sus congéneres, agentes heterocíclicos y benzaminas

experimentales. Estos fármacos bloquean los receptores D2 dopaminérgicos e

inactivan la neurotransmisión de dopamina en la porción anterior del encéfalo

(prosencéfalo); algunos interactúan también con los receptores D1 dopaminérgicos, 5-HT2

serotoninérgicos y (-adrenérgicos. Los neurolépticos son muy lipófilos, se metabolizan

por mecanismos oxidativos en el hígado, y tienen una eliminación compleja. Estos

fármacos ofrecen tratamientos paliativo eficaz de los trastornos psicóticos orgánico o

idiopáticos. Los agentes de alta potencia tienen efectos neurológicos extrapiramidales

más agudos, y los de baja potencia inducen efectos adversos más sedantes, hipotensivos y

autonómicos.

La mayor parte de los neurolépticos inducen efectos neurológicos adversos característicos

(disfonía, acatisia, bradicinesia, discinesia)

INTRODUCCIÓN:

PSICOFARMACOLOGIA

El uso de fármacos para trastornos psiquiátricos se generalizó a mediados del decenio

1950. En la actualidad, 10 a 15% de las prescripciones de medicamentos cuya finalidad

es afectar los procesos mentales: sedar, estimular o cambiar de algún otro modo el estado

de animo, el pensamiento o la conducta.

El estudio de la química, la eliminación, las acciones y la farmacología clínica de estos

fármacos ha dado lugar a la creación de la especialidad psicofarmacología.

Los psicotrópicos pueden clasificarse en cuatro categorías principales. Se llama

antipsicóticos o neurolépticos a fármacos que se utilizan para tratar enfermedades

psiquiátricas muy graves, las psicosis y la manía; tienen efectos beneficiosos en el talante

o estado de animo y el pensamiento, pero entrañan el riesgo de producir efectos adversos

característicos que imitan a las enfermedades neurológicas. Los ansiolíticos y sedantes,

se usan para el tratamiento farmacológico de los trastornos de ansiedad. Los

antidepresores (agentes que mejoran el estado de ánimo) y los antimaniacos o fármacos

estabilizadores del talante, se utilizan para tratar los trastornos afectivos del talante y

otros relacionados.

Nosología. Las diferentes clases de agentes psicotrópicos son selectivos en su

capacidad para modificar los síntomas de las enfermedades mentales. El uso óptimo de

estos fármacos requiere, familiaridad con él diagnostico diferencial de los trastornos

psiquiátricos.

Se establece distinciones básicas entre psicosis, trastornos cognoscitivos, alteraciones del

talante, trastornos de ansiedad y problemas de personalidad. Las psicosis; trastornos

psiquiátricos más graves, y en ellas no solo aparece alteración notable de la conducta, sino

también incapacidad grave para pensar de manera coherente, comprender la realidad o

lograr introspección en la presencia de estas anomalías. En general, las psicosis se

caracterizan por síntomas como creencias falsas (delirios) y sensaciones anormales

(alucinaciones).

Los trastornos cognoscitivos conllevan cambios neuropatológicos, metabólicos o tóxicos

(incluso inducidos por fármacos) definibles, caracterizados por confusión, desorientación y

trastornos de la memoria, lo mismo que desorganización de la conducta.

Aun no ha podido identificarse la base etiológica de otros trastornos psicológicos, se han

propuesto factores causales genéticos y del neurodesarrollo, lo mismo que

ambientales. Los síndromes representativos en esta categoría son esquizofrenia,

psicosis breves y trastornos delirantes, aunque tampoco son raras las características

psicóticas en los trastornos mayores del talante, en particular manía y depresión

grave. Las enfermedades psicóticas se caracterizan por trastornos de los procesos del

pensamiento, comunicaciones ilógicas, con conducta desorganizada o irracional y grados

de agitación excitada y el aislamiento emocional grave. Las psicosis idiopáticas,

caracterizadas por pensamiento crónicamente desordenado y aislamiento emocional, y en

muchos casos aunadas a delirios y alucinaciones auditivas, se llaman esquizofrenia. En el

trastorno delirante o paranoia pueden originarse delirios mas o menos aislados.

Los trastornos mayores del talante o el afecto incluyen los síndromes de depresión mayor

(que antes incluían la melancolía) y el trastorno bipolar (antes trastorno maniaco

depresivo). Incluyen a menudo trastornos del funcionamiento autonómico (ejemplo,

alteración de ritmo de actividad, sueño y apetito) y de la conducta, anomalías persistentes

del talante e incremento del riesgo de lesionarse o suicidarse.

Entre los trastornos psiquiátricos menos penetrantes destacan las neurosis y trastornos

relacionados con la ansiedad. Aunque se conserva la capacidad para comprender la

realidad, el sufrimiento y la incapacidad son a veces muy graves. Las neurosis pueden

ser agudas y transitorias o persistentes o recurrentes. Sus síntomas pueden incluir

cambios del talante (ansiedad, pánico, disforia) o anomalías limitadas del pensamiento

(obsesiones, miedos irracionales) o de la conducta.

Otras alteraciones que duran toda la vida, entre ellas los trastornos de personalidad,

(ejemplo, de evitación, paranoide, de aislamiento, dependiente, inestable). Otros

trastornos abarcan patones de la conducta (ejemplo, abuso de alcohol u otras sustancias,

patrones de alimentación extraños, hipocondriasis, conductas antisociales o anormales de

otros tipos). Los fármacos no son eficaces en estos trastornos crónicos, salvo cuando

ocurren ansiedad o depresión.

I. FÁRMACOS UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS PSICOSIS

Eficaces diversas clases de fármacos para el tratamiento asintomático de los trastornos

psiquiátricos. Se usan para tratar la esquizofrenia, la fase maniaca de la enfermedad

maniaco depresiva y otras enfermedades psicóticas idiopáticas agudas. También se

utilizan como alternativas del tratamiento electro convulsivo (TEC) en la depresión grave

con tintes psicóticos, y a veces para tratar trastornos psicóticos orgánicos. Compuestos

antipsicóticos eficaces son fenotiazinas, tioxantenos estructuralmente similares y

dibenzazepinas heterocíclicas; lo son también butirofenonas (fenilbutilpiperidinas) y

difenilbutilpiperidinas, indolonas y compuestos heterocíclicos. Los alcaloides de la

rauwolfia, menos eficaces.

ANTIPSICÓTICOS TRICICLICOS

Se utilizan para tratar a los pacientes con enfermedades psiquiátricas o psicóticas graves

de algún otro tipo, caracterizadas por agitación y trastornos del raciocinio. Estos

fármacos tienen otras propiedades que pudieran ser de utilidad clínica, entre ellas efectos

antieméticos y antihistamínicos, y capacidad para reforzar la acción de analgésicos,

sedantes y anestésicos generales.

Propiedades farmacológicas

Los antipsicóticos comparten muchos efectos farmacológicos y aplicaciones terapéuticas

como efectos sedantes, ansiolíticos. Los agentes de esta clase no se utilizan en general

con esta finalidad.

Él término neuroléptico para referirse a los efectos de la clorpromazina y la reserpina en

pacientes psiquiátricos. El síndrome neuroléptico consiste en supresión de los

movimientos espontáneos y de las conductas complejas, a la vez que se conservan

intactos los reflejos raquídeos y las conductas nociceptivas de evitación no

condicionadas. En el ser humano, los neurolépticos reducen la iniciativa y el interés por

el ambiente, lo mismo que las manifestaciones de las emociones o el efecto. Al principio

puede haber lentitud en la reacción a los estímulos externos, y somnolencia. Sin

embargo, los sujetos despiertan con facilidad, pueden responder a preguntas directas, y

conservar intactas las funciones intelectuales; en dosis ordinarias no se producen ataxia,

incoordinación ni disartria. Los pacientes psicóticos se vuelven pronto menos agitados, y

los sujetos aislados o autistas en ocasiones son más reactivos y comunicativos; disminuye

la conducta agresiva e impulsiva. De manera gradual tiende a desaparecer síntomas

psicóticos, como alucinaciones, delirios y pensamiento desorganizado o

incoherente. Los efectos de la cloropromazina señalaron también efectos neurológicos,

entre ellos bradicinina, rigidez leve, cierto temblor e inquietud subjetiva (acatisia) que son

similares a los signos de la enfermedad de Parkinson.

Efectos psicofisiológicos generales y conductuales. En dosis bajas se reduce la conducta

operante, pero se conservan sin cambios los reflejos raquídeos. Disminuye la conducta

exploratoria, y son de menor número, rapidez y magnitud las reacciones a diversos

estímulos. Se inhiben las conductas condicionadas de evitación, no sucede con las

reacciones no condicionadas de escape o evitación. Se bloquea la activación conductual,

estimulada por medios ambientales o farmacológicos. Se inhibe la alimentación, la

mayor parte de los neurolépticos bloquean la emesis. En dosis altas, la mayor parte de

los neurolépticos inducen una inmovilidad cataléptica. Se incrementa el tono muscular,

y es típica la ptosis. La mayor parte de los neurolépticos no inducen coma, y la dosis

letal es extraordinariamente alta.

Efectos en la actividad motora. Casi todos los neurolépticos utilizados en psiquiatría

disminuyen la actividad motora espontánea en animales y en seres humanos. Uno de

los efectos secundarios mas perturbadores es la acatisia, que se manifiesta por un

incremento de la actividad inquieta, que no se puede imitar con facilidad en la

conducta. Los antipsicóticos alivian en ocasiones los signos catatonicos.

Efectos en el sueño. Los fármacos antipsicóticos tienen efectos no sostenidos en los

patrones del sueño, pero tienden a normalizar los trastornos. La capacidad para

prolongar y fomentar el efecto de opioides e hipnóticos.

Efectos en la conducta compleja. Los fármacos antipsicóticos trastornan la vigilancia en

los sujetos humanos que efectúan diversas tareas, como las pruebas de persecución

rotatoria continua y de marcación de la velocidad. Producen poco trastorno de la

sustitución de dígitos por símbolos.

Efectos en áreas especificas del sistema nervioso. Los fármacos antipsicóticos son

manifiestos a todos los niveles en el sistema nervioso.

Corteza cerebral. Los efectos de los neurolépticos sobre las proyecciones

dopaminérgicas de las regiones prefrontal y temporal profunda (límbica) de la corteza

cerebral, y en la falta relativa de cambios adaptativos, que sugerirían tolerancia a las

acciones de los neurolépticos. Se tiene poca información de acción de los fármacos

antipsicóticos.

Umbral convulsivo. Muchos fármacos neurolépticos pueden disminuir el umbral

convulsivo en inducir patrones de descarga en el EEG que conllevan trastornos epilépticos

convulsivos. Los agentes neurolépticos; clozapina y fenotiazinas y tioxantenos de baja

potencia deben emplearse con precaución extrema, en pacientes epilépticos no tratados y

en abstinencia de depresores del sistema nervioso central como alcohol, barbitúricos o

benzodiazepinas.

Ganglios básales. Dada la relevancia de los efectos extrapiramidales, los fármacos

antipsicóticos con acciones sobre los ganglios básales, en particular núcleo caudado,

putamen, globo pálido y núcleo relacionados, que desempeñan una función crucial en el

control de la postura y en los aspectos extrapiramidales de los movimientos.

Sistema límbico. Las proyecciones dopaminérgicas provenientes del mesencefalo

terminan sobre los núcleos septales, el tubérculo olfatorio, la amígdala y otras estructuras

dentro de los lóbulos temporal y prefrontal del cerebro. Los sistemas mesolímbico y

mesocortical como posibles sitios de mediación de algunos de los efectos

antipsicóticos. La fisiopatología de las psicosis idiopáticas, como la esquizofrenia, se han

ocupado de la región límbica.

Hipotálamo y sistemas endocrinos. Además de los efectos neurológicos y antipsicóticos

mediados por las acciones antidopaminérgicas de los fármacos neurolépticos, hay

cambios endocrinos como resultado de los efectos sobre el hipotálamo o la

hipófisis. Destaca capacidad de los fármacos neurolépticos para incrementar la

secreción de prolactina en el ser humano.

El efecto de los neurolépticos en la secreción de prolactina se debe, probablemente, a

bloqueo de las acciones hipofisarias del sistema dopaminérgico tuberoinfundibular que se

proyecta desde el núcleo arqueado del hipotálamo hacia la eminencia media. Hay poca

tolerancia al efecto de los fármacos antipsicóticos en la prolactina, incluso después de

años de tratamiento. Sin embargo, el efecto resulta rápidamente reversible cuando se

interrumpe la administración de los fármacos. Se supone que este efecto de los

antipsicóticos es la causa de la ingurgitación mamaria y la galactorrea que en ocasiones se

presentan con su administración, a veces incluso en varones que reciben grandes dosis de

estos agentes. Como los antipsicóticos se administran de manera crónica y, por tanto,

producen hiperprolactinemia prolongada, surgieron preocupaciones sobre su posible

contribución al riesgo de carcinoma mamarios; no hay pruebas convincentes. Deben

evitarse los neurolépticos y otros fármacos que estimulen la secreción de prolactina en

pacientes con carcinoma mamario confirmado, sobre todo si ha hecho

metástasis. Algunos neurolépticos reducen la secreción de gonadotropinas, estrógenos

y progestágenos, con lo que tal vez contribuyan a la amenorrea.

Los efectos de los neurolépticos en otras funciones neuroendocrinas hipotalámicas

inhiben la descarga de hormona del crecimiento, para reducir la secreción de hormona

liberadora de corticotropina (CDH) no son buenos agentes terapéuticos para la

acromegalia. Hay aumento de peso y de apetito. La clorpramazina puede trastornar la

tolerancia a la glucosa y la liberación de insulina.

Los efectos neurolépticos, trastornan la capacidad del cuerpo para regular la temperatura,

puede sobrevenir hipotermia e hipertermia.

Tallo encefálico. Las dosis clínicas de neurolépticos suelen tener poco efecto en la

respiración.

La mayor parte de neurolépticos tiene efecto protector contra los efectos inductores de

náusea y emesis de la apomorfina. El efecto antiemético se produce con dosis bajas.

Sistema nervioso autónomo. Diversos antipsicóticos tienen interacciones antagonistas a

nivel de receptores periféricos (-adrenérgicos, de serotonina (5HT2) y de histamina (H1),

sus efectos en el sistema nervioso autónomo son complejos e impredecibles.

Los efectos muscarínicos colinérgicos de los antipsicóticos son relativamente débiles. La

clorpromazina produce con regularidad miosis en el ser humano, que puede deberse a

bloqueo (-adrenérgico. Otras fenotiazinas pueden causar midriasis. La clorpromazina

puede producir también estreñimiento y reducción de la secreción y la motilidad

gástrica. Las fenotiazinas inhiben la eyaculación sin alterar la erección. La tioridazina

produce este efecto con cierta regularidad.

Riñón. La clorpromazina puede tener efectos diuréticos, a causa de su acción depresora

de la secreción de hormona antidiurética (ADH), o de su inhibición de la absorción de agua

y electrolitos en el túbulo renal. La disminución leve de la presión arterial no tiene un

cambio importante en la filtración glomerular, tiende a incrementarse el flujo sanguíneo

renal.

Aparato cardiovascular. Las acciones de la cloropromazina son complejas, tiene efectos

directos en el corazón y los vasos sanguíneos, acciones indirectas por medio de reflejos

del SNC. La clorpromazina produce hipotensión ortostática leve, y afecta mas a la

presión arterial sistólica que a la diastólica. Hay tolerancia al efecto hipotensor, después

de varias semanas de administración las presiones tienden a volver a los niveles

normales. Puede persistir hipotensión ortostática por tiempo indefinido, en ancianos.

La clorpromazina y otras fenotiazinas de baja potencia pueden tener una acción inotrópica

negativa y un efecto antiarrítmico sobre el corazón. Los cambios ECG incluyen

prolongación de los intervalos Q-T y P-R, embotamiento de las ondas T y depresión del

segmento ST.

Hígado. Además de las reacciones de hipersensibilidad, como una forma obstructiva de

ictericia, estos agentes carecen de efectos hepáticos característicos.

Efectos farmacológicos diversos. Las interacciones de los fármacos antipsicóticos con

neurohumorales centrales distintos de la dopamina pueden contribuir a efectos

antipsicóticos. Ejemplo, muchos neurolépticos incrementan el recambio de acetilcolina.

Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. Algunos fármacos

antipsicóticos tienden a seguir patrones erráticos e impredecibles de absorción, después

de la administración oral. La administración parenteral (intramuscular) incrementa entre

cuatro y 10 veces la biodisponibilidad del fármaco activo. Estas sustancias son muy

lipófilas, se fijan en gran medida en las membranas o en proteínas, y se acumulan en

cerebro, pulmón y otros tejidos que cuentan con riego sanguíneo rico; entran también en

la circulación fetal y en la leche mamaria. Es imposible retirar estos agentes por medio

de diálisis.

La farmacocinética sigue un patrón multifásico. Las vías medias y concentraciones

plasmáticas de 20 a 40 h. Los efectos biológicos de dosis únicas de la mayor parte de los

neurolépticos suelen persistir durante 24 h por lo menos. La eliminación del plasma

puede ser mas rápida que desde los sitios de contenido y fijación altas de lípidos, en

particular en el SNC. Se han identificado metabolitos de algunos agentes en la orina,

hasta durante varios meses después de haber interrumpido la administración.

La administración intramuscular del fármaco evita gran parte del metabolismo hepático

de primer paso y brinda concentraciones perceptibles en el plasma en plazo de 15 a 30

min; se puede incrementar la biodisponibilidad hasta 10 veces con inyecciones, pero la

dosis clínica suele disminuir en tres a cuatro veces. Los alimentos modifican de manera

impredecible la absorción gastrointestinal de clorpromazina, algunos neurolépticos,

agentes antiparkinsonianos. Las concentraciones de algunos neurolépticos (haloperidol)

en el cerebro pueden ser mas de 10 veces las de la sangre, y su volumen manifiesto de

distribución puede ser de hasta 20 min/kg.

Tolerancia y dependencia física. Los antipsicóticos no causan adicción, puede haber

cierto grado de dependencia física, con malestar y dificultad para dormir que se presenta

varios días después de la interrupción repentina de su administración.

Suele haber tolerancia a los efectos sedantes de los neurolépticos durante un periodo de

días o semanas. Se demuestran también tolerancia a los fármacos antipsicóticos y

tolerancia cruzada entre ellos. Esta forma de tolerancia puede ser menos relevante en

las áreas límbicas y corticales del prosencéfalo.

Preparados y posología.

Efectos neurológicos adversos de fármacos neurolépticos.

Reacción Disfonía aguda.

Aspectos Espasmo de los músculos de lengua, cara, cuello, y dorso; puede dar la

impresión de convulsiones, no es histeria.

Tiempo de riesgo máximo 1 a 5 días Mecanismo propuesto No se

conoce Tratamiento Los agentes antiparkinsonianos son diagnósticos y curativos

Reacción Acatísia

Aspectos Inquietud motora; no es ansiedad ni

“agitación”

Tiempo de riesgo máximo 5 a 60 días Mecanismo propuesto No se conoce

Tratamiento Reducir la dosis o cambiar de fármaco; puede ser de utilidad los agentes

antiparkinsonianos, las benzodiazepinas o el propanolol.

Reacción Parkinsonismo

Aspectos Bradicinesia, rigidez, temblor variable, facies de mascara, marcha pesada

Tiempo de riesgo máximo de 5 a 30 días

Mecanismo propuesto Antagonismo de la dopamina

Tratamiento Resultan útiles los agentes antiparkinsonianos.

Reacción Síndrome neuroléptico maligno

Aspectos Catatonia, estupor, fiebre, presión arterial inestable, mioglobinemia; pueden

ser mortales

Tiempo de riesgo máximo Semanas; puede persistir durante días después de terminar la

administración del neuroléptico

Mecanismo propuesto Puede contribuir al antagonismo de la dopamina

Tratamiento Detener de inmediato el neuroléptico; puede ser de utilidad el dantroleno

o la bromocriptina; son eficaces los agentes antiparkinsonianos.

Reacción Temblor peribucal (síndrome del conejo)

Aspectos Temblor peribucal (puede ser una variante tardía del parkinsonismo)

Tiempo de riesgo máximo Después de meses o años de tratamiento

Mecanismo propuesto No se conoce

Tratamiento Suelen resultar útiles los agentes antiparkinsonianos

Reacción Discinesia tardía

Aspectos Discinesia bucofacial; coreo atetosis o disfonía generalizada

Tiempo de riesgo máximo Después de meses o años de tratamiento (peor durante la

abstinencia)

Mecanismo propuesto Se supone una función excesiva de la dopamina

Tratamiento Es crucial la prevención: el tratamiento es insatisfactorio

No es raro que se observen reacciones diatónicas agudas al iniciar el tratamiento con

antipsicóticos, y pueden manifestarse como gesticulación facial, tortícolis o crisis

oculógiras. La administración oral de anticolinérgicos puede prevenir también la

disfonía. Se tratan con facilidad, las reacciones diatónicas agudas son aterradoras para

los pacientes; ha sobrevenido muerte repentina en casos raros, quizá por trastorno de la

respiración causados por disfonía de músculos faríngeos, laríngeos.

También acatisia se refiere a sensaciones subjetivas intensas de tensión o malestar, que

suelen irradiarse a las piernas, necesidad insuperable de estar en movimiento

constante. Los pacientes sienten que deben levantarse y caminar o moverse de manera

continua, y pueden ser incapaces de controlar esta tendencia. La acatisia se confunde a

menudo con agitación en los pacientes psicóticos. Este síndrome frecuente no suele

diagnosticarse

Síndrome parkinsoniano que puede ser indistinguible del parkinsonismo idiopático, ocurre

retardamiento generalizado de los movimientos voluntarios (acinesia) con facies de

mascara y reducción de los movimientos de los brazos. Los signos más notables son

rigidez y temblor en reposo, que afectan en especial a las extremidades superiores, “hacer

píldoras”.

Hay un trastorno raro, el síndrome neuroléptico maligno, parece una forma muy grave de

parkinsonismo con catatonia, fluctuaciones en la intensidad del temblor burdo, signo de

inestabilidad autonómica (pulso y presión arterial lábiles, hipertermia), estupor, aumento

de la creatincinasa del plasma y, en ocasiones, mioglobinemia. En su forma mas grave,

este síndrome puede persistir durante mas de una semana después de interrumpir el

tratamiento. Como la mortalidad es alta (sobre 10%), se requiere atención medica

inmediata. Además de la interrupción inmediata del tratamiento neuroléptico y de la

prestación de cuidados de sostén.

Un trastorno raro de los movimientos, que puede aparecer en fase tardía durante el

tratamiento de los pacientes crónicos con agentes antipsicóticos, es el temblor peribucal,

llamado también “síndrome del conejo” movimientos peculiares que lo caracterizan.

La discinesia tardía es un síndrome neurológico de aparición tardía. Se produce con

mayor frecuencia en ancianos, y el riesgo puede ser mayor en los que tienen trastornos

del talante que en aquellos que experimentan esquizofrenia. La prevalencia es de 15 a

25% con incidencia anual de 3 a 5 % y una tasa anual más pequeña de remisiones

espontáneas. La discinesia tardía se caracteriza por movimientos estereotipados,

repetitivos, indoloros, involuntarios y coreiformes rápidos (a manera de tics) de cara,

párpados (parpadeo o blefaroespasmo), boca (gestos), lengua, extremidades o

tronco. Son varios los grados de atetosis más lenta y las posturas diatónicas sostenidas

más frecuentes en varones jóvenes y pueden ser incapacitantes. Estos movimientos

desaparecen durante el sueño, su intensidad varia con el paso del tiempo, y depende del

nivele de excitación o de tensión emocional. Algunos pacientes discinéticos que

manifiestan aspectos distónicos, pueden beneficiarse del uso de clozapina. Los agentes

antiparkinsonianos tienen poco efecto en la discinesia tardía y otras formas de

coreoatetosis.

Los fármacos antidopaminérgicos tienden a suprimir las manifestaciones de discinesia

tardía o de enfermedad de Huntington, en tanto que los agonistas dopaminérgicos

empeoran estos trastornos; a diferencia del parkinsonismo, los agentes antimuscarínicos

tienden a empeorar la discinesia tardía, pero los colinérgicos suelen ser ineficaces.

Ictericia. Se observo poco después de la aparición de la clorpromazina. Fenómeno que

ocurre por la segunda a la cuarta semanas del tratamiento, suele ser leve y es raro el

prurito. La reacción es una manifestación de hipersensibilidad, porque se produce

infiltración eosinófila del hígado lo mismo que eosinofilia.

Discrasia sanguínea. En ocasiones, se presenta leucocitosis leve, leucopenia y eosinofilia

con las medicaciones antipsicóticas, en particular clozapina y menos a las fenotiazinas. La

clozapina se ha relacionado con supresión de la medula ósea o, con menor frecuencia,

agranulocitosis. Puede ser repentina la iniciación de las discrasias sanguíneas, la

aparición de fiebre, malestar general o infección de las vías respiratorias superiores en un

paciente, con un fármaco Antipsicótico, debe realizarse de inmediato una citología

hemática completa.

Reacciones cutáneas. Son frecuentes las reacciones dermatológicas a las

fenotiazinas. Ocurre urticaria o dermatitis en 5 % de los pacientes. Suelen ocurrir entre

la primera y la octava semana del tratamiento reacciones de hipersensibilidad del tipo de

la urticaria, maculopapulares, petequiales o edematosas. Puede ocurrir dermatitis por

contacto en el personal que manipula clorpromazina, es posible la sensibilidad

cruzada. Reacciones de fotosensibilidad que semejan quemaduras solares

graves. Durante el verano es indispensable prescribir un filtro solar eficaz.

Se observa queratopatía epitelial en los pacientes bajo tratamiento prolongado con

clorpromazina, y opacidad en la cornea y el cristalino, retinopatías pigmentaria.

Interacciones con otros fármacos. La clorpromazina se utilizo para potenciar agentes

depresores centrales en anestesiología. Estos fármacos pueden potenciar de manera

intensa las acciones de los sedantes y analgésicos prescritos, alcohol, sedantes e

hipnóticos, antihistamínicos. La clorpromazina incrementa efectos miótico y sedantes

de la morfina, y puede potenciar sus acciones analgésicas. Incrementa de manera

notable la depresión respiratoria producida por la meperidina.

Otros efectos en el aparato cardiovascular. Clorpromazina y otros antipsicóticos, pueden

bloquear los efectos antihipertensivos de la guanetidina.

La tioridazina puede anular en parte efecto inotrópico de la digital, puede originar de

presión miocárdica, puede producir taquicardia e intensificar los efectos periféricos y

centrales.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LAS PSICOSIS

Los fármacos antipsicóticos; tienen clara eficacia en las psicosis agudas de etiología no

identificada, entre ellas manía, psicosis ideopáticas agudas y exacerbaciones agudas de la

esquizofrenia. Los fármacos antipsicóticos se utiliza de manera empírica en muchos

trastornos, son notorios los síntomas psicóticos y la agitación grave.

Tardo mucho tiempo en aceptarse que las fenotiazinas y otros neurolépticos son

antipsicóticos. Han establecido la eficacia y su superioridad respecto de otros como las

benzodiazepinas. Los síntomas “blanco” sobre los cuales parecen ser especialmente

eficaces los neurolépticos son tensión, hiperactividad, combatividad, hostilidad,

alucinaciones, delirios agudos, insomnio, anorexia, descuido personal, negativismo y, en

ocasiones, aislamiento y retraimiento; son menos probables las mejoras en la

introspección, el juicio, la memoria y la orientación.

En general, los síntomas “positivos” (pensamiento psicótico, delirio, tormentas intensas

alucinaciones) y “negativos” (apatía, aislamiento emocional, falta de interacción social)

tienden a reaccionar, o a no hacerlo, de manera conjunta.

No se puede elegir un fármaco Antipsicótico con base en el efecto terapéutico esperado,

la selección de una medicación particular para el tratamiento suele depender de los

efectos adversos. Si un paciente ha reaccionado bien a un fármaco con anterioridad,

probablemente deberá administrársele de nuevo.

El régimen de dosificación optima de los fármacos antipsicóticos requiere individualización

para establecer las dosis que son eficaces, bien toleradas y aceptadas por un

paciente. Las relaciones entre dosis y reacción de los efectos antipsicóticos y los efectos

neurológicos adversos se superponen, y puede ser difícil establecer un punto terminal de

una reacción te4rapeutica deseada.

En el tratamiento de las psicosis agudas se incrementa la dosis del fármaco Antipsicótico

durante los primeros días, para lograr control de los síntomas. A continuación, la dosis

ajusta durante las varias semanas que siguen, según lo justifique el estado del

paciente. En ocasiones esta indicada la medicación parenteral en los pacientes muy

agitados; se administran por vía intramuscular 5 mg de haloperidol o flufenazina. La

reacción deseada suele obtenerse cuando se dan adicionales a intervalos de cuatro a ocho

horas durante las primeras 24 a 72 horas.

Otra aplicación de los fármacos antipsicóticos es en tratamientos cognoscitivos (ejemplo,

delirio o demencia). Se puede administrar de manera temporal mientras se busca con

energía una causa estructural, infecciosa, metabólica o toxica corregible. Tampoco hay

fármacos específicos. En pacientes con “síndromes cerebrales” agudos sin probabilidad

de convulsiones, puede ser eficaces dosis pequeñas frecuentes (2 a 6 mg) de haloperidol o

piperazina para controlar la agitación. Evitarse agentes de potencia baja por mayor

tendencia a producir sedación, hipotensión y convulsiones, y los que tienen efectos

anticolinérgicos centrales pueden empeorar la confusión y la agitación.

Se ha considerado a la ansiedad como posible indicación para el empleo de fármacos

antipsicóticos, la gran variedad de efectos adversos, es inapropiado el uso sistemático.

Es limitada la información sobre fármacos antipsicóticos en niños, y preadolescentes.

APLICACIONES MEDICAS DIVERSAS DE LOS FÁRMACOS NEUROLÉPTICOS

Los fármacos neurolépticos tienen diversas aplicaciones, además del tratamiento de

pacientes psiquiátricos. Predomina el tratamiento de náusea y vómito, alucinosis

alcohólica, ciertas enfermedades neuropsiquiátricas caracterizadas por trastornos de los

movimientos (síndrome de Tourette y enfermedad de Huntington) y, prurito e hipo

resistente a otras medidas.

II. FÁRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR LA ANSIEDAD

La ansiedad es un síntoma cardinal de muchos trastornos psiquiátricos, y un

componente casi inevitable de muchos trastornos médicos y quirúrgicos. Es una

emoción humana universal estrechamente relacionada con el miedo apropiado, y que en

muchos casos tiene finalidades psicobiológicamente adaptativas. Los síntomas de

ansiedad concurren a menudo con depresión y, en especial, con trastorno distímico

(depresión “neurótica” crónica), pánico, agorafobia y otras fobias, trastorno obsesivo

compulsivo, alteraciones de la alimentación y muchos trastornos de la

personalidad. En estas situaciones se usan a menudo medicaciones ansiolíticas. Las

benzodiazepinas agentes ansiolíticos más utilizados para el trastorno de ansiedad

generalizado. Algunas benzodiazepinas (alprazolam, clonazepam y lorazepam). Las

benzodiazepinas se administran a menudo a pacientes externos con ansiedad aunada a

síntomas de depresión.

Las reacciones más favorables a las benzodiazepinas se obtienen en situaciones que se

caracterizan por manifestaciones de ansiedad relativamente agudas en pacientes médicos

o psiquiátricos que tienen una enfermedad primaria modificable o trastornos de ansiedad

primaria. Se utilizan también fármacos ansiolíticos para tratar a la ansiedad en la

neurosis. Los pacientes con trastorno de personalidad o antecedentes de abuso de

sedantes o alcohol pueden estar en especial peligro de incremento de la dosis y

dependencia de las benzodiazepinas. Estos fármacos tienen cierto riesgo de producir

trastornos cognoscitivos y de las funciones motoras que requieren habilidad, en los

ancianos, en quienes son causa frecuente de confusión, delirio y caídas que ocasionan

fracturas. Es limitado el riesgo de mortalidad por sobredosis aguda de benzodiazepinas.

Historia. Los seres humanos han buscado agentes químicos para modificar los efectos

del estrés y las sensaciones de malestar, tensión, ansiedad y disforia, desde los inicios de

la historia escrita. Muchos esfuerzos han culminado en la creación de agentes como

sedantes, el de mayor uso es uno de los más antiguos, el etanol. Durante él ultimo siglo

empezaron a aplicarse sales de bromuro y compuestos con efectos semejantes a los del

alcohol, entre ellos paraldehído e hidrato de cloral; a estos siguieron, en los primeros años

del sigo xx, los barbitúricos. Agentes ansiolíticos predominantes durante la primera

mitad de este siglo; en el decenio de 1950 preocupaba su proclividad a inducir tolerancia,

dependencia física y reacciones mortales durante la abstinencia, lo que estimulo la

búsqueda de agentes más seguros. Se obtuvieron compuestos como el

meprobamato. A pesar de la aceptación presenta muchas de las mismas características

indeseables de los barbitúricos. Esto abrió el descubrimiento del clordiazepoxido a

finales del decenio de 1950, y para la síntesis de cerca de 3 000 benzodiazepinas, de las

cuales casi 50 están actualmente en aplicación clínica. Los sedantes de esta clase han

dominado el mercado y el ejercicio medico; en los últimos años, el alprazolam, el

diazepam, el lorazepam y sus congéneres.

BENZODIAZEPINAS

En la actualidad, para el tratamiento de la ansiedad se recomiendan nueve derivados

de la benzodiazepina. En orden de aparición son clordiazepóxido, diazepam,

oxazepam. clorazepato, lorazepam, prazepam, alprazolam y halazepam; además, se utiliza

clonazepam (que se distingue por sus propiedades anticonvulsivas potentes) para el

tratamiento del trastorno de pánico. Estos fármacos empleados para tratar la ansiedad,

comparten otras indicaciones terapéuticas, en particular sedación e inducción del sueño.

Compuestos utilizados para tratar la ansiedad: formas posológicas y dosis

Nombre Genérico Formas Dosis diaria

posológicas ordinaria en mg

Benzodiazepinas

Alprazolam O 0.75 a 1.5

Clordiazepoxido O, I 15 a 40

25 a 200 parenteral

Clonazepam O 1.5 a 10

Clorazepato O 15 A 60

Diazepam O, I, L 4 a 40

2 a 20 parenteral

Halazepam O 60 a 120

Lorazepam O, I 2 a 6

2 a 4 parenteral

Oxazepam O 30 a 60

Prazepam O 20 a 40

Agente atípico

Buspirona O 20 a 30

Historia. La primera benzodiazepina clordiazepóxido, fue desarrollada a finales del

decenio de 1950. El clordiazepóxido había manifestado propiedades de relajación

muscular y bloqueo de los reflejos raquídeos. Estas observaciones condujeron a pruebas

clínicas, para evaluar sus efectos ansiolíticos.

Propiedades farmacológicas

Clordiazepóxido, diazepam y lorazepam se pueden considerar fármacos prototípicos de

esta clase.

Sistema nervioso central. Efectos en la conducta

y neurofisiológicos.

Las benzodiazepinas son más eficaces para el tratamiento de grupos de pacientes

neuróticos ansiosos. Se han informado también resultados negativos.

En común con los barbitúricos, el clordiazepóxido bloquea la excitación del EEG. Las

benzodiazepinas ejercen acciones depresivas centrales sobre los reflejos raquídeos. Al

igual que el meprobramato y los barbitúricos, el clordiazepóxido deprime la duración de la

descarga eléctrica ulterior en el sistema límbico, con inclusión de región septal, amígdala,

hipocampo e hipotálamo. Todas las benzodiazepinas elevan el umbral convulsivo, y son

anticonvulsivas.

En concentraciones de orden terapéutico, las benzodiazepinas pueden reducir también la

excitabilidad de algunas neuronas por acciones que no abarcan ni al GABA ni a trastornos

de la permeabilidad de la membrana al Cl-. Además de la facilitación de la conductancia

de Cl- mediada por el GABA, pueden contribuir a efectos en la conducta.

Efectos sobre el sueño. Las benzodiazepinas se pueden utilizar con eficacia como

hipnóticos, como agentes ansiolíticos.

Aparatos cardiovascular y respiratorio. Los efectos de las benzodiazepinas son

leves. En dosis intravenosas de 5 a 10 mg, el diazepam produce disminución leve de la

respiración, la presión arterial y el trabajo del ventrículo izquierdo por

contracción. Puede producirse también aumento de la frecuencia cardiaca y

disminución del gasto cardiaco. Los efectos son mínimos.

Músculo estriado. El diazepam y otras benzodiazepinas se utilizan como relajantes

musculares. Ocurre cierta relajación muscular después de la administración de la mayor

parte de los depresores del SNC.

Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. Prazepam, clonazepam y

oxazepam se absorben con lentitud después de su administración oral, no se alcancen

concentraciones plasmáticas máximas durante horas. El diazepam se absorbe con

rapidez y llega en concentraciones máximas en cerca de una hora en el adulto, y hasta en

15 a 30 min en niños. Alprazolam, clordiazepóxido, halazepam y lorazepam tienen tasas

intermedias de absorción. El clorazepato sé descarboxila con rapidez en el tubo

digestivo, y el producto (nordazepam; desoxidesmoxepam) se absorbe con rapidez; el

prazepam se absorbe con lentitud y se transforma en dordazepam en el hígado, antes de

llegar a la circulación. Otras benzodiazepinas se convierten en nordazepam, entre ellas

clordiazepóxido, diazepam y halazepam.

La mayor parte de las benzodiazepinas se fijan en gran proporción (85 a 95 %) a proteínas

plasmáticas, factor que limita la eficacia de la diálisis para tratar la intoxicación

aguda. Los volúmenes de distribución varían entre 1 a 3 L/kg.

Con frecuencia producen confusión los metabolitos activos, pueden alterar la duración de

los efectos. Nordazepam, de acción prolongada, como metabolito activo puede

extender varias veces la duración de sus efectos. Ejemplo, halazepam (vida media en

plasma de 14 h), cuya duración de la acción refleja en gran medida su conversión

metabólica en nordazepam, que tiene una vida media de hasta 100 h.

La vida media que suele establecerse par la fase de eliminación de las benzodiazepinas

mas lipofilas, la semidistribución (fase () del diazepam es cerca de una hora, en tanto que

la vida media (fase() es de cerca de 1.5 días. El diazepam se absorbe con rapidez y se

descarga en los tejidos con gran perfusión, entre ellos el cerebro, en el cual produce un

efecto psicotrópico rápido. Se redistribuye hacia tejidos menos bien

prefundidos. Tiene una acción que se inicia con rapidez, pero de duración breve

después de una sola dosis. Las benzodiazepinas no se administran ni con eficacia ni con

seguridad una vez al día.

Las benzodiazepinas tienden a experimentar interacciones farmacocinéticas mínimas con

otros fármacos, aunque pueden inhibir su metabolismo oxidativo cimetidina, disulfiram,

isoniazida y anticonceptivos orales, y al parecer lo incrementa la rifampicina. En el

neonato prematuro y el anciano, la vida media del diazepam puede ser tres a cuatro veces

mas prolongada. La hepatopatía grave puede incrementar la vida media del diazepam.

Tolerancia y dependencia física. Si se administran dosis durante periodos prolongados,

y se interrumpen de manera repentina, pueden sobrevenir síntomas graves de

abstinencia, que incluyen convulsiones; los síntomas de abstinencia después del empleo

prolongado pueden no ser manifiestos durante una semana o más.

Reacciones toxicas y efectos adversos. Los efectos adversos esperados de los

depresores del SNC, consisten en somnolencia y ataxia.

En caso del diazepam, cabe esperar efectos ansiolíticos (concentraciones sanguíneas de

300 a 400 ng/ml), algunos efectos sedantes y el trastorno psicomotor; cabe esperar

intoxicación franca del SNC.

Se puede relacionar con benzodiazepinas el incremento de la hostilidad y la irritabilidad, y

la aparición de sueños vividos o aterrados.

En algunos pacientes se produce aumento de peso, que puede ser resultado de apetito

renovado. En las otras reacciones toxicas que se observan con el clordiazepóxido están

erupción cutánea, náuseas, cefalalgia, trastornos de la función sexual, vértigos y

aturdimiento. Rara vez se han informado agranulocitosis y reacciones hepáticas. Se

han observado irregularidades menstruales, y las mujeres quizá dejan de ovular mientras

toman benzodiazepinas.

Es frecuente la sobrdosificación de benzodiazepinas, pero son raras las secuelas graves, a

menos que se estén tomando otros fármacos o etanol. Se han informado algunas

defunciones con dosis que pasan de 700mg.

Los efectos teratógenos en el feto pueden producir un incremento pequeño en el riesgo

de deformidades del surco de la línea media del labio o el paladar, y se puede corregir

mediante intervención quirúrgica. Las benzodiazepinas deprimen la función del SNC en

el neonato.

Interacciones con otros fármacos. Son infrecuentes las interacciones de las

benzodiazepinas con otros fármacos y, salvo por el efecto aditivo con otros depresores del

SNC. El tabaquismo intenso puede disminuir la eficacia de las dosis ordinarias de estos

fármacos.

OTROS SEDANTES EMPLEADOS CONTRA LA ANSIEDAD

Se han utilizado muchas clases de fármacos que actúan en el SNC para la sedación diurna

y el tratamiento de la ansiedad. Entre estos fármacos están carbamatos del propanediol

(ejemplo, meprobamato y tibamato) , barbitúricos.

Otros fármacos que se utilizan son ciertos agentes anticolinérgicos y

antihistamínicos. Entre ellos la hidroxizina. Propranolol y otros antagonistas de los

receptores (-adrenérgicos pueden reducir los síntomas autonómicos que acompañan a

fobias situacionales especificas, otros fármacos antiadrenérgicos, entre ellos la clonidina.

Una nueva clase de agentes con efectos beneficiosos en los trastornos por ansiedad o

disforia de intensidad moderada, son las azapironas (azaspirodecanedionas), es la

buspirona.

CAPITULO 19

FÁRMACOS Y TRATAMIENTO

DE LOS TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS

DEPRESIÓN Y MANÍA

El tratamiento de la depresión se basa en un grupo de agentes terapéuticos

antidepresores. Los primeros fármacos que se utilizaron fueron los antidepresores

tricíclicos, que ejercen efectos neurofarmacológicos, además de su acción primaria, que es

inhibir la captación de noradrenalina (y serotonina) en las terminaciones nerviosas. Se

han empleado inhibidores de la monoaminooxidasa, que incrementa las concentraciones

cerebrales de muchas aminas.

El tratamiento de la manía y sus recurrencias, y de manía y depresión en el trastorno

bipolar, se basa, en el empleo de sales de litio; el litio resulta útil también para tratar la

depresión bipolar y unipolar.

Los trastornos llamados afectivos o emocionales

-depresión mayor y manía (o enfermedad manicodepresiva bipolar)- se expresan

principalmente por cambios del estado de animo. Cualquier extremo del animo puede

ocurrir en la psicosis, que se manifiesta por pensamiento y percepciones desordenadas y

delirantes, en muchos casos congruentes con el estado de animo predominante. A la

inversa, los trastornos psicóticos pueden traer cambios concurrentes o secundarios del

animo, lo mismo que muchas enfermedades medicas. Esta sobreposición de

padecimientos puede producir errores en él diagnostico y el tratamiento clínico. Con un

riesgo de morbilidad a todas las edades de casi 10% en la población general, la depresión

mayor es una de las enfermedades mentales más frecuentes; se distingue de los

sentimientos normales de pesar, tristeza y decepción, y la disforia o la desmoralización se

relaciona a menudo con enfermedades medicas. En muchos casos el trastorno no se

diagnostica y no se trata. La depresión mayor se caracteriza por sentimientos profundos

de tristeza y desesperación, pesimismo, agitación y auto desprecio. Ocurren cambios

físicos, ante todo en la depresión grave o “melancólica”, como insomnio e hipersomnio,

anorexia y perdida de peso, disminución de la energía y la libido, y trastorno de los ritmos

circadianos normales de actividad, así como la temperatura corporal y muchas funciones

endocrinas. De 10 a 15% manifiestan conducta suicida. Los pacientes suelen

reaccionar bien a los fármacos antidepresores y, en los casos graves o resistentes al

tratamiento, a la terapia electro convulsiva (ECT). La decisión de tratar al paciente con

antidepresores se basa en el síndrome clínico de presentación y en su gravedad, en sus

antecedentes personales y familiares. La mayor parte de antidepresores ejercen efectos

importantes en el metabolismo de los neurotransmisores de monomanías y sus

receptores, en particular noradrenalina y serotonina.

La manía y la alteración, o la mezcla de manía y depresión (trastorno bipolar) se tratan con

fármacos antipsicóticos o cales de litio, complementos en ocasiones con un sedante

potente, a corto plazo, y sales de litio o algunos anticonvulsivos para la prevención de

recurrencia a largo plazo. La manía se caracteriza por elación excesiva, matizada

típicamente por disforia o caracterizada por irritabilidad, insomnio grave, hiperactividad,

habla y actividad incontrolables y trastornos de juicio.

ANTIDEPRESORES

Los primeros antidepresores fueron imipramina, amitriptilina.

Antidepresores

Nombre genérico Dosis y presentación Efectos adversos

Inhibidores de la recaptación Dosis Dosis 1 2 3 4 5 6

de noradrenalina: ordinaria extrema expresado en núm.-

tricíclicos de aminas terciarias mg/día mg/día ro por cruz (x)

Amitriptilina 100-200 25-300 3 3 3 3 2 2

Clomipramina 100-200 25-250 2 3 2 3 2 1

Doxepina 100-200 25-300 3 2 3 2 2 2

Imipramina 100-200 25-300 2 2 2 3 2 2

Trimipramina 75-200 25-300 3 3 2 3 2 2

Inhibidores de la recaptación

de noradrenalina:

tricíclicos de aminas secundarias

Amoxapina 200-300 50-600 1 1 2 2 2 1

Desipramina 100-200 25-300 0 1 1 2 1 1

Maprotilina 100-150 25-225 2 2 2 2 3 1

Nortriptilina 75-150 25-250 1 1 1 2 1 1

Protroptilina 15-40 10-60 0 2 1 3 2 1

Inhibidores de la recantación

de serotonina

Fuoxetina 20-40 5-80 0 0 0 0 0 0

Fluvoxamina 100-200 50-300 0 0 0 0 0 0

Paroxetina 20-40 10-50 0 0 0 0 0 0

Sertralina 100-150 50-200 0 0 0 0 0 0

Venlafaxina 75-225 25-375 0 0 0 0 0 0

Antidepresores atípicos

Bupropion 200-300 100-450 0 0 0 0 4 0

Nefazodona 200-400 100-600 3 0 1 0 0 0

Trazodona 150-200 50-600 3 0 2 0 0 1

Inhibidores de la MAO

Fenelzina 30-60 15-90 1 0 3 0 0 1

Tranilcipromina 20-30 10-60 1 0 2 0 0 1

Selegilina 10 5-20 0 0 1 0 0 0

En efectos adversos la primera columna de números se refiere al padecimiento:

1- sedación, 2- efectos anticolinérgicos, 3- hipotensión,

4- efectos cardiacos, 5- convulsiones, 6- aumento de peso

0,insignificante; 1 (x) grado leve; 2 (xx) grado moderado; 3 (xxx) grado moderadamente

grave; 4 (xxxx) grado grave

Propiedades farmacológicas

Son incompletos los conocimientos acerca de las propiedades farmacológicas de los

fármacos antidepresores. Él más antiguo, la imipramina se puede considerar el

prototipo.

Sistema nervioso central. Cabe esperar que un fármaco antidepresor eficaz tenga un

efecto estimulante o elevador del animo cuando se administra a un sujeto normal. Esto

puede suceder con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) y algunos antidepresores

atípicos de tipo estimulante, como el bupropion, no sucede así con los antidepresores

tricíclicos.

La administración de dosis terapéuticas de la imipramina a sujetos normales produce

somnolencia, aturdimiento, disminución leve de la presión arterial y algunos efectos

anticolinérgicos (ejemplo, boca seca, visión borrosa). Los sujetos se sienten cansados, y

tienen dificultad para concentrarse y pensar, estos efectos resultan desagradables y

producen disforia.

Si el fármaco se administra a pacientes deprimidos, sobreviene aumento del

animo. Deben pasar dos o tres semanas para que se manifiesten los efectos

terapéuticos de la mayor parte de los antidepresores.

Efectos en el sueño. Los antidepresores tricíclicos se han utilizado en ocasiones como

hipnóticos, por su propiedad sedante, este efecto puede resultar útil en el tratamiento

inicial del paciente deprimido que no duerme bien. Fármacos del tipo de imipramina

disminuye él numero de despertares, incrementan el sueño de la etapa 4, aumentan en

grado notable la latencia, y disminuyen el tiempo total dedicado al sueño de movimientos

oculares rápidos (REM).

Acciones en las aminas cerebrales. Los antidepresores tricíclicos potencian acciones de

aminas biógenas al bloquear medios principales de inactivación fisiológica, que abarca

transporte o recantación en las terminaciones nerviosas. La imipramina bloquea la

recaptación de noradrenalina, tiene también efectos en la recantación de serotonina. La

clomipramina ejerce efectos en la captación de serotonina. La trimipramina es atípica

porque genera solo efectos débiles en el transporte de amino aminas. Los congéneres

secundarios de imipramina como desipramina y nortriptilina, son inhibidores potentes y

muy selectivos de la recantación de noradrenalina. La venlafaxina influye en el

transporte de serotonina como de noradrenalina; en tanto la paroxetina tiene una

selectividad casi 10 veces mayor por el transporte de la serotonina.

Pueden establecerse generalizaciones tentativas. En primer lugar, el bloqueo del

transporte de la dopamina parece relacionarse con una actividad estimulante, mas que

antidepresiva. En segundo, la inhibición de la captación de serotonina puede producir

actividad antidepresiva. Por ultimo, la inhibición de la captación de noradrenalina

parece producir de manera sostenida dicha actividad.

Sistema nervioso autónomo. Los principales efectos de antidepresores tricíclicos

parecen resultar de inhibidores del transporte de noradrenalina hacia las terminaciones

nerviosas adrenérgicas, y de antagonismo de las reacciones muscarínicas colinérgicas y (1-

adrenérgicas a los neurotransmisores autonómicos. Ejemplo, fenómenos como visión

borrosa, boca seca, estreñimiento y retención urinaria causados por las dosis terapéuticas,

ponen de manifiesto acciones anticolinérgicas. La amitriptilina produce estos efectos con

gran frecuencia, la desipramina menos. Los antidepresores atípicos bupropión y

trazodona tienen propiedades anticolinérgicas muy débiles.

Aparato cardiovascular. A dosis terapéuticas, los antidepresores tricíclicos generan

efectos importantes en el aparato cardiovascular; tales efectos pueden poner en peligro la

vida si ocurre sobre dosificación. En el ser humano, la manife4stacion más frecuente es

la hipotensión postural, taquicardia sinusal leve. Los cambios ECG más relevantes

durante el empleo de imipramina y congéneres consisten en inversión o aplanamiento de

las ondas T y pruebas de tiempos de conducción prolongados, en proporción con la

concentración plasmática; por arriba de 200 ng/ml. Puede ser también notable la

depresión directa del miocardio. Es posible que ocurran niveles potencialmente

peligrosos de depresión cardiaca si se administran a un paciente con un defecto de la

conducción preexistente (como bloqueo de rama del haz de His) o a otro que sé esta

tratando con antiarrítmicos de la clase I (bloqueador de la entrada de Na+). Como los

antidepresores tricíclicos pueden causar hipotensión ortostática, inducir arritmias en dosis

o concentraciones tisulares más altas, e interactuar con otros fármacos. Han de

administrarse con gran precaución en cardiópatas. Los antidepresores mas recientes,

como inhibidores de la recaptación de serotonina y compuestos atípicos bupropion,

nefazodona y trazodona, tienen efectos depresivos (antiarrítmicos) mínimos, riesgo bajo

de inducir hipotensión, y margen alto de seguridad en caso de sobre dosificación aguda.

A pesar de la evidente seguridad relativa de nuevos antidepresores, no se ha establecido

eficacia relativa en la depresión de pacientes de edad avanzada, con cardiopatía o sin

ella. Evitar los antidepresores tricíclicos de aminas terciarias (como amitriptilina) en los

sujetos cardiópatas o de edad avanzada.

Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. Los antidepresores tricíclicos

se absorben bastante bien después de su administración oral. Suelen emplearse al

principio repartidos en varias dosis al día, sus vidas medias relativamente largas y sus

limites bastante amplios de concentraciones toleradas permiten una transición gradual

hacia la dosis diaria única administrada a la hora de dormir. Se logra con mayor

seguridad con dosis hasta de un equivalente de 150 mg de imipramina. Las dosis altas

de estos compuestos fuertemente anticolinérgicos pueden disminuir la actividad

gastrointestinal y el tiempo de vaciamiento gástrico, absorción más lenta o errática.

Las concentraciones plasmáticas alcanzan su máximo de 2 a 8 horas, se pueden retrasar

hasta 12 horas. Se puede usar intramuscular en algunos antidepresores tricíclicos

(amitriptilina y clomipramina) en los pacientes anoréxicos gravemente deprimidos.

Una vez absorbidos, se distribuyen con amplitud. Se fijan con firmeza a proteínas

plasmáticas y a constitutivos tisulares. Las concentraciones plasmáticas entre 100 y 250

ng/ml. Se pueden esperar efectos tóxicos cuando pasan de 500 ng/ml, y las cifras que

pasan de 1 (g/ml pueden ser letales.

La inactivación y la eliminación de la mayor parte de los antidepresores se producen

durante un periodo de varios días. La mayor parte de los compuestos tricíclicos se han

eliminado casi por completo en plazo de 7 a 10 días. Un antidepresor tricíclico de acción

prolongada es la protriptilina (vida media de casi 80 horas) Vida media de la prtina es

aproximadamente 50 h, la de su producto N-desmetilado vida media global a valores de

hasta 150 a 200 h, por lo que su eliminación requiere varias semanas. La bupropión

(vida media de casi 12 h), trazodona y venlafaxina (vida media de cerca de seis horas. La

vida media de la nefazodona (aproximadamente de 18 h.), y la de su metabolito

hidroxiactivo es breve (unas tres horas). Los niños metabolizan los antidepresores con

mayor rapidez, y los pacientes mayores de 60 años de edad lo hacen con mayor lentitud

que los adultos jóvenes.

Los inhibidores de la MAO se absorben con facilidad cuando se administran por vía

oral. Producen inhibición máxima de la MAO en plazo de cinco a 10 días.

Tolerancia y dependencia física. Tiende a desarrollarse alguna tolerancia a la sedación y

a los efectos autonómicos de imipramina. Algunos pacientes manifiestan dependencia

física de los antidepresores tricíclicos, con malestar, escalofríos, coriza y mialgias después

de la interrupción repentina de las grandes dosis de este fármaco. Por tanto, es

conveniente interrumpir gradualmente la administración de un antidepresor tricíclico

durante una semana o más.

Se sospecha una forma más sutil de reacción de “abstinencia” con diversos compuestos

psicotrópicos. Este riesgo se puede reducir mediante interrupción gradual de la

medicación duradera.

Reacciones toxicas y efectos adversos. Son relativamente frecuentes los efectos

adversos de los antidepresores tricíclicos. La mayor parte de estas reacciones consisten

en efectos antimuscarínicos y toxicosis cerebral, la cardiotoxicosis y la hipotensión

ortostática plantean también problemas graves. Las consecuencias clínicas de los

efectos antimuscarínicos consisten en boca seca y sabor amargo o metálico, malestar

epigástrico, estreñimiento, mareos, taquicardia, palpitaciones, visión borrosa y retención

urinaria. Deben tomarse precauciones en varones con hipertrofia prostática. Queja

muy común, es la sudación excesiva. Debilidad y fatiga son atribuibles a los efectos

centrales de estos fármacos. Los pacientes de edad mayor sufren mas mareos,

hipotensión postural, estreñimiento, retraso de la micción, edema y temblores

musculares.

Los inhibidores de la MAO pueden inducir sedación o excitación de la conducta. Los

inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina plantean un riesgo alto de inducir

náuseas y vómito, cefalalgia y disfunción sexual, incluso trastornos de eyaculación. La

fluoxetina sé a relacionado con agitación e inquietud. El bupropión puede actuar como

estimulante, con agitación, anorexia y trastornos del sueño. La trazodona sedante con

riesgo de inducir hipotensión, en sujetos de edad avanzada. Se ha relacionado con

priapismo en varones y con taquiarritmias ventriculares.

Otro efecto adverso de antidepresores es la transición, en algunos pacientes, de la

depresión a la excitación hipomaníaca o maniaca, o hacia un estado maniaco depresivo

disfórico y agitado mixto.

Además son frecuentes la confusión y el delirio. Problemas de memoria y concentración;

en casi 10 % de los pacientes (30% de mayores de 50 años de edad).

Otro efecto tóxico de los antidepresores tricíclicos es el mayor riesgo de convulsiones

tonicoclónicas. Este riesgo parece ser grande, en especial con el bupropión a dosis

mayores de 500mg, y con la maprotilina a dosis mayores de 250 mg/día.

Un efecto oftalmológico adverso frecuente de cualquier medicamento con potencia

anticolinérgica es la perdida de la acomodación, como ocurre con los antidepresores

tricíclicos. Es infrecuente que produzca glaucoma. El riesgo mayor en pacientes de

edad avanzada con glaucoma de ángulo estrecho. Se puede utilizar antidepresores

tricíclicos en personas con glaucoma, en tanto se prosigue con la administración de gotas

oftálmicas de pilocarpina.

Entre los diversos efectos tóxicos de los antidepresores tricíclicos se encuentran ictericia,

leucopenia y erupciones muy infrecuentes. Un efecto adverso habitual es el aumento de

peso, salvo en el caso del bupropión y de los inhibidores de la recaptación de serotonina;

suelen atribuirse a incremento del apetito. En varones y mujeres, se ha señalado

también retraso del orgasmo o impotencia orgásmica, manifestaciones comunes de

inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresores tricíclicos.

Se han informado defunciones con dosis de cerca de 2 000 mg de imipramina, cabe

esperar intoxicación grave con dosis superiores a 1 000mg. Si un sujeto gravemente

deprimido y manifiesta ideación suicida, lo sensato será vigilarlo de manera constante,

administrarle solo medicación para una semana o elegir un fármaco menos peligroso.

En caso de intoxicación aguda con un antidepresor tricíclico. Patrón característico es una

fase breve de excitación e inquietud, a veces con mioclonía, convulsiones tonicoclónicas o

disfonía, a lo que sigue desarrollo rápido de coma, en muchos casos con depresión

respiratoria, hipoxia, disminución de los reflejos, hipotermia e hipotensión. Sobre todo

con antidepresores que tienen una potencia antimuscarínica, los efectos anticolinérgicos

son sobresalientes, con midriasis, bochornos y mucosas secas, ausencia de ruidos

intestinales, retención urinaria y taquicardia u otras arritmias cardiacas. En etapa

crucial, el paciente debe tratarse en una unidad de cuidados intensivos, con apoyo

respiratorio apropiado y, si es necesario, también cardiovascular, lavado gástrico, la

administración de carbón activado para que adsorba al fármaco en el intestino. La etapa

comatosa desaparece de manera gradual, de uno a tres días. Es característico un

periodo ulterior de excitación y delirio, el riesgo de arritmias cardiacas peligrosas para la

vida. En ocasiones el salicilato de fisostigmina produce efectos impresionantes que

alivian muchos de los signos antimuscarínicos y neurotóxicos.

En estos casos, especialmente difíciles de tratar la toxicosis cardiaca y la hipotensión. El

corazón suele encontrarse hiperactivo, con taquicardia supraventricular y gasto cardiaco

alto. Los efectos de los fármacos en el sistema de conducción de His-Purkinje se

manifiestan por larga duración de complejo QRS. Esta contraindicado administrar

glucósidos cardiacos y fármacos antiarrítmicos con quinidina o procainamida, pero se ha

utilizado sin riesgo fenilhidantoóna, útil para suprimir las convulsiones. Se ha

recomendado antagonistas de los receptores (-adrenérgicos y Lidocaína, diazepam; quizá

sea necesario tratar también hipoxia, hipertensión o hipotensión, lo mismo que acidosis

metabólica.

Las reacciones toxicas por sobre dosificación de un inhibidor de la MAO pueden

presentarse en cuestión de horas. Los efectos de la sobredosificación se encuentran

agitación, alucinaciones, hiperreflexia, hiperpirexia y convulsiones, hay también

hipotensión, hipertensión. El tratamiento de intoxicaciones plantea un problema, a

menudo da buenos resultados la terapéutica conservadora.

Los posibles efectos tóxicos de los inhibidores de la MAO son mas variados, y en potencia

mas graves. Los más peligrosos son los que afectan a hígado, cerebro y aparato

cardiovascular.

Otro problema es la estimulación central excesiva, que da por resultado temblores,

insomnio e hiperhidrosis, agitación y conducta hipomaníaca, alucinaciones y confusión,

convulsiones.

Algunos otros efectos adversos, menos graves; mareo y vértigo, cefalalgia, inhibición de la

eyaculación, dificultad para orinar, debilidad, fatiga, boca seca, visión borrosa y

erupciones cutáneas, estreñimiento (pero no se conoce su causa).

Interacciones con otros fármacos. La fijación de los antidepresores tricíclicos a la

albúmina puede reducirse por competencia con fenilhidantoína, fenilbutazona, ácido

acetilsalicílico, aminopirina, escopolamina y fenotiazinas. Otras interacciones que

pueden potenciar los efectos de los antidepresores tricíclicos se deben a interferencia de

su metabolismo en el hígado. Con fármacos neurolépticos, metilfenidato y algunos

esteroides, anticonceptivos orales. Los barbitúricos, el tabaquismo, pueden incrementar

el metabolismo hepático de los antidepresores al inducir a los sistemas enzimáticos

microsómicos.

Los antidepresores potencian los efectos del alcohol, y otros sedantes. Tienen

interacciones relevantes y peligrosas con las aminas biógenas, como

noradrenalina. Bloquean los efectos de las aminas de acción indirecta, como la tiramina,

que debe ser captada por las neuronas simpáticas para que se descargue

noradrenalina. Un mecanismo semejante guanetidina.

Se han observado una interacción entre fármacos particularmente grave, pero

infrecuente, después de la administración simultanea de un inhibidor de la MAO y un

antidepresor tricíclico. El síndrome producido puede consistir en toxicosis grave del

SNC, caracterizado por hiperpirexia, convulsiones y coma.

Los antidepresores tricíclicos se pueden utilizar sin riesgo durante la terapéutica

electroconvulsiva, pero suele omitirse la dosis previa a cada sesión de esta clase.

Además de su tendencia, a inhibir el metabolismo de los antidepresores tricíclicos, los

neurolépticos y otros fármacos, inhibidores de la recaptación de serotonina, la

clomipramina e indolaminoacidos como el triptófano, los inhibidores de la MAO. Otros

medicamentos con propiedades de la serotonina(ejemplo, buspirona, dextrometorfan,

fenfluramina). El síndrome resultante se denomina “síndrome de serotonina”. Este

síndrome incluye inquietud de tipo acatisia, fasciculaciones musculares y mioclonía,

hiperreflexia, sudación, erección del pene, escalofríos y temblor, en preludio de una

intoxicación mas grave, convulsiones y coma. Esta reacción suele corregirse sola; no se

ha valorado la utilidad de antagonistas de serotonina ni otras intervenciones con

antídotos.

El empleo de precursores de la aminas biógenas puede producir acciones notables cuando

se administran después de haber utilizado inhibidores no selectivos de la MAO. La

administración concurrente de levodopa y un inhibidor de la MAO generara agitación e

hipertensión.

Las crisis hipertensivas son efectos tóxicos graves de los inhibidores de la MAO. Algunos

quesos podrían contener una amina presora o una sustancia capaz de liberar a las

catecolaminas almacenadas. Se considero a la tiramina la sustancia causal. La

ingestión promedio de queso naturales envejecidos proporciona tiramina suficiente para

provocar un incremento notable de la presión arterial y otros cambios

cardiovasculares. Se requieren mas de 10 mg de tiramina para generar hipertensión

importante, los más peligrosos son los quesos envejecidos.

En algunos casos se produce hemorragia intracraneal, y a veces sobreviene la

muerte. La cefalalgia es un síndrome frecuente, y la crisis hipertensiva suele concurrir

con fiebre. Nunca administrarse meperidina para estas cefalalgias, y se valora la presión

arterial cuando esta tomando un inhibidor de la MAO. Se puede observar también estas

crisis cuando se administran inhibidores de la MAO aunados a aminas

simpaticomiméticas, metildopa o dopamina, reserpina, guanetidina. Para el tratamiento

de las crisis hipertensivas se recomienda un fármaco de bloqueo (-adrenérgico de acción

breve (ejemplo, fentolamina a la dosis de 2 a 5 mg, por vía intravenosa) o un bloqueador

del canal de Ca2+ como nifedipina. No se recomienda la tranilcipromina para sujetos

mayores de 60 años de edad, ni para aquellos que portan cardiopatía o hipertensión o en

riesgo de accidentes apopléticos.

Aplicaciones terapéuticas. Además de su empleo en el síndrome de depresión mayor del

adulto, útil en muchos trastornos psiquiátricos. Entre las aplicaciones actuales se

encuentran la supresión rápida, por temporal, de la enuresis en niños y en pacientes

geriátricos, por mecanismos inciertos; son seguras y eficaces, dosis de apenas 25 mg de

imipramina antes de acostarse.

Otro trastorno es la hiperactividad con déficit de atención, presente en niños y adultos, y

en el cual parecen ser eficaces imipramina, desipramina y nortriptilina. Desipramina y

nortriptilina son eficaces para tratar incluso trastornos graves de ansiedad, incluso el

síndrome de pánico y la agorafobia, así como la enfermedad obsesiva-compulsiva. En el

trastorno de pánico, los antidepresores tricíclicos y los inhibidores de la MAO han

resultado muy eficaces. Estos compuestos se emplean en el tratamiento del trastorno

de estrés postraumático, que se caracteriza por ansiedad, sobresalto, recuerdos dolorosos

de los sucesos traumáticos y anormalidades del sueño. En el trastorno de pánico,

fármacos mas estudiados son imipramina y fenelzina y quizá tengan eficacia también los

inhibidores de la recaptación de serotonina, que hoy son los fármacos preferidos para

tratar la enfermedad obsesiva-compulsiva.

Diversos trastornos psicosomáticos pueden reaccionar en parte al tratamiento con

antidepresores, de tipos tricíclicos, inhibidores de la MAO o inhibidores de la recaptación

de serotonina. Entre estos destacan bulimia nerviosa; enfermedades con dolor crónico,

incluso síndrome neuropáticos diabéticos y periféricos de otros tipos y fibromialgia; ulcera

péptica y síndrome de colon irritable y, por ultimo, fatiga crónica, cataplexia, jaqueca o

migraña y apnea del sueño. Estos trastornos pueden tener o no alguna relación

psicobiológica con los padecimientos emocionales.

FÁRMACOS ANTIMANIACOS ESTABILIZADORES DEL ANIMO

Las sales de litio empezaron a utilizarse en psiquiatría en 1949 en el tratamiento de la

manía en EE UU hasta 1970. En la actualidad, hay seguridad como eficacia de las sales

de litio para tratar la manía y prevenir las crisis recurrentes de la enfermedad maniaco

depresiva. Hasta la fecha los mejores equivalentes o auxiliares del litio son los

anticonvulsivos carbamazepina y ácido valproico.

Historia. El urato de litio es soluble, y en el siglo XIX se emplearon sales de litio para

tratar la gota. Se utilizó bromuro de litio como sedante en pacientes (maniacos) como

anticonvulsivo. Finales del decenio de 1940, el cloruro de litio como sustitutivo de la sal,

hoy desaconsejable. En 1949 se estableció efecto efectivo en la manía.

Propiedades químicas. El litio es él más ligero de los metales alcalinos (grupo Ia); las

sales de este catión monovalente comparte algunas características con las de Na+ y K+

pero no con otras.

Propiedades farmacológicas

Las concentraciones terapéuticas del ion litio (Li+) no generan casi efectos psicotrópicos

perceptibles en los individuos normales. No es un sedante, un depresor o un

euforizante. Sigue sin dilucidarse el mecanismo precisión de acción del Li+ como agente

estabilizador del ánimo. Una característica del Li+ es que tiene un gradiente de

distribución relativamente pequeño a través de las membranas biológicas, a diferencia del

Na+ y el K+, puede sustituir al Na+ en el apoyo de un solo potencial de acción en una

célula nerviosa, no puede conservar los potenciales de membrana.

Sistema nervioso central. Además de las especulaciones de la distribución alterada de

los iones en el SNC, se presentaron interés en los efectos de las concentraciones bajas del

Li+ en el metabolismo de las monomanías biógenas.

En el tejido encefálico de animales, el Li+, a concentraciones de 1 a 10 meq/L, inhibe la

secreción de noradrenalina y dopamina. El Li+ puede incluso intensificar la descarga de

serotonina, en el hipocampo. Puede alterar la recaptación y el almacenamiento

presináptico de catecolaminas. Puede inhibir los efectos de los agentes bloqueadores de

los receptores para producir hipersensibilidad en ellos. El Li+ modifica las reacciones

hormonales mediadas por la adenililciclasa o la fosfocinasa C en otros tejidos.

Absorción, distribución y eliminación. El Li+ se absorbe con facilidad y casi por completo

a partir del tubo digestivo en 8 horas, con concentraciones plasmáticas máxima de dos a

cuatro horas después de administrar una dosis oral. Los preparados de liberación lenta

ofrece una velocidad más lenta de absorción. Sin embargo, su absorción puede ser

variable. El Li+ se distribuye inicialmente en él líquido extracelular, y a continuación se

acumula de manera gradual en diversos tejidos. El volumen final de distribución (0.7 a

0.9 L/kg) se aproxima al de agua corporal total, y es mucho más bajo que el de la mayor

parte de los otros agentes psicotrópicos lipófilos y fijos a proteínas. Su paso por la

barrera hematoencefálica es lento, y cuando se alcanza un estado de saturación la

concentración del ion en el líquido cefalorraquídeo es de 40 a 50% de la concentración

plasmática. El ion no se fija a proteínas plasmáticas.

Se elimina por la orina una proporción aproximada de 95% de una sola dosis. Se excreta

durante una fase inicial de 6 a 12 h entre 33 y 66% de la dosis aguda, a lo que sigue

excreción lenta durante los 10 a 14 días siguientes. La vida media es de 20 a 24

h. Cuando se interrumpe el tratamiento con Li+, sobreviene una fase rápida de

eliminación renal, seguida de una fase lenta de 10 a 14 días. Como 80% del Li+ filtrado

se resorbe por los túbulos renales proximales, la depuración renal de este ion es

aproximadamente de 20% la de la creatinina, y varia entre 15 y 30 ml/min. Poco más

baja en los pacientes de avanzada edad (10 a 15 ml/min). La carga con Na+ produce un

incremento pequeño de la excreción del Li+, pero la deficiencia de Na+ promueve un

grado clínicamente importante de retención del Li+.

Los preparados son comprimidos o cápsulas de carbono de litio. Se disponen también

compuestos de liberación lenta, de una presentación liquida de citrato de Li+ (con 8 meq

de Li+ por 300 mg de sal de carbonato o 5 ml de una cucharadita de citrato en forma

líquida).

El Li+ no se prescribe por dosis; mas bien medir la concentración del ion en la

sangre. Las cifras consideradas eficaces y seguras se encuentran entre 0.75 y 1.25

meq/L; se recomiendan limites maniacos o hipomaníacos. Se consideran valores

adecuados más bajos 0.5 a 0.75 meq/L, para prevenir la enfermedad maniaco depresiva

recurrente Estos valores son muestras de suero o plasma obtenidas 10 ± 2 h después de

la ultima dosis oral del día. La concentración recomendada suele lograrse con dosis de

900 a 1 500 mg de carbonato de litio al día en pacientes externos, y de 1 200 a 2 400

mg/día en sujetos maniacos hospitalizados.

La farmacocinética varia mucho entre los sujetos, el volumen de distribución y depuración

es estable. Se puede complicar un régimen establecido por periodos ocasionales de

perdida de Na+, o con las perdidas y restricciones de líquidos y electrólitos.

La mayor parte de reabsorción tubular renal del Li+ parece producirse en el túbulo

proximal. Aun así, puede incrementarse la retención de este ion con cualquier diurético

que produzca deficiencia de Na+ tiazida, diuréticos osmóticos, acetazolamida o

aminofilina. El triamtereno puede incrementar la excreción de este ion, la

espironolactona no incrementa la excreción del Li+. Algunos antiinflamatorios no

esteroides (indometazina y fenilbutazona) pueden facilitar la resorción tubular renal

proximal del Li+ y, por tanto, incrementan las concentraciones plasmáticas hasta valores

tóxicos.

Menos de 1 % del Li+ se elimina por las heces, y 4 a 5% se excreta en el sudor. El Li+ se

elimina en la saliva en cifras cercanas al doble de las plasmáticas, su concentración en las

lagrimas es mas o menos la misma que en el plasma. Se excreta también en la leche

humana, las mujeres que reciben Li+ no deben amamantar.

Reacciones toxicas y efectos adversos. La presencia de intoxicación se relaciona con la

concentración plasmática del Li+ y su tasa de incremento después de la

administración. La intoxicación aguda se caracteriza por vomito, diarrea profusa,

temblor burdo, ataxia, coma y convulsiones. Es más probable que ocurran síntomas de

intoxicación leve y consisten en nauseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, sedación y

temblor fino. Los efectos más graves atañen al sistema nervioso central y consisten en

confusión mental, hiperreflexia, temblor burdo, disartria, convulsiones y signos

neurológicos de pares craneales y focales, que progresan hasta coma y muerte; en

ocasiones, la lesión neurológica es irreversible. Otros efectos tóxicos son arritmias

cardiacas, hipotensión y albuminuria. Son frecuentes efectos adversos como náuseas,

diarrea, somnolencia nocturna, poliuria, polidipsia y aumento de peso.

El tratamiento con Li+ se acompaña, al principio, de incremento transitorio en la excreción

de 17-hidroxicorticosteroides, Na+, K+ y agua. No suele persistir mas de 24 h. Se

retiene Na+, y en algunos casos se produce edema pretibial.

Algunos pacientes tratados con Li+ desarrollan aumento tiroideo difuso, no hipersensible

y benigno, puede ir precedido de tiroiditis. Se incrementa la captación tiroidea de 131I,

puede aumentar la secreción de hormona estimulante del tiroides (TSH). Estos efectos

parecen deberse a interferencia en la yodación de la tiroxina y, a la síntesis de

tiroxina. En quienes desarrollan bocio, la interrupción o el tratamiento con hormona

tiroidea da por resultado retracción de la glándula.

Ocurren polidipsia y poliuria en sujetos tratados con Li+ este efecto adverso se puede

reducir si se efectúa la administración una vez al día. La poliuria desaparece al terminar

el tratamiento con Li+. Se han encontrado cambios inflamatorios crónicos en el tejido

renal de biopsia; debe vigilarse las concentraciones plasmáticas de creatinina y el volumen

urinario durante el empleo prolongado del Li+.

Este ion tiene también una acción débil en el mecanismo de los carbohidratos.

El empleo prolongado de Li+ genera depresión benigna y reversible de la onda T del ECG.

El Li+ origina cambios EEG, caracterizados por retardamiento difuso, espectro de

frecuencia ampliado y potenciación con desorganización del ritmo de fondo. Se han

informado convulsiones en pacientes no epilépticos. La miastenia grave puede

empeorar durante el tratamiento con este elemento.

La administración prolongada de Li+ produce un incremento benigno sostenido de los

leucocitos polimorfo nucleares circulantes, se corrige una semana de concluido el

tratamiento.

Puede ocurrir reacciones alérgicas como dermatitis y vasculitis. Un problema frecuente

es el empeoramiento del acne vulgar, y algunos pacientes pueden mostrar alopecia leve.

El empleo de Li+ durante el principio del embarazo se puede acompañar de incremento de

la incidencia de anomalías cardiovasculares del neonato. Anomalía de Epstein

(malformación de la válvula tricúspide, de 1:20 000 recién nacidos vivos. Los

anticonvulsivos antimaniacos ácidos valproico y quizá carbamazepina tiene un riesgo

concurrente de generar espina bífida irreversible que puede exceder de 1:100.

Tratamiento de la intoxicación con litio. No se cuenta con un antídoto especifico para la

intoxicación por litio, y el tratamiento es de sostén. Se debe corroborar que el paciente

no sufra deficiencia de Na+ y agua. La diálisis eficaz para retirar el ion del cuerpo,

considerarse su uso en intoxicaciones graves.

Interacciones con otros fármacos. Interacciones entre el litio y los

diuréticos. Diuréticos tiazídicos, lo mismo que la amilorida, puede corregir la diabetes

insípida nefrógena causada por dicho elemento. La retención del litio puede limitarse

durante la administración de la amilorida, furosemida. Con frecuencia, se administra

litio junto con antipsicóticos, sedantes y antidepresores. Puede incrementar la toxicidad

del litio en el SNC cuando se combina con haloperidol. La retención urinaria que resulta

de los efectos anticolinérgicos. Algunos antiinflamatorios no esteroides puede disminuir

la depuración e incrementar las concentraciones plasmáticas del litio; parece ser

particularmente con la indometacina; tal vez ocurra con ibuprofeno y naproxeno, sulindac

y ácido acetilsalicílico.

Aplicaciones terapéuticas. En la enfermedad maniaco depresiva (trastorno

bipolar). El tratamiento con Li+ resulta ideal solo en pacientes con ingestión normal de

Na+ y funciones cardiacas y renal también normales. El Li+ se utiliza como equivalente

o como auxiliar de los antidepresores en la depresión recurrente grave. La utilidad del

Li+ en la terapéutica de trastornos de la infancia que se caracterizan por manía y

depresión del tipo del adulto, o por crisis de cambios del animo y la conducta.

Se ha valorado el Li+ en otros trastornos con crisis e incluso disforia premenstrual, crisis de

abuso del alcohol y crisis de violencia. Se han aprovechado los efectos colaterales del Li+

en el tratamiento del hipertiroidismo y el síndrome de secreción inapropiada de ADH, para

eliminar las leucopenias espontáneas o inducidas por fármacos con beneficios limitados.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LOS TRASTORNOS EMOCIONALES

Los trastornos emocionales )trastornos afectivos) son extremadamente frecuentes en la

práctica médica general, en psiquiatría. La gravedad abarca un espectro amplio, desde las

reacciones normales de pesar y la distimia, hasta respuestas incapacitantes graves que

pueden culminar en la muerte. El riesgo de suicidio en trastornos afectivos mayores

durante toda la vida es de 10 a 15%. Cierto que los sentimientos humanos de pesar,

tristeza y decepción no siempre son indicación para dar una terapéutica medica, e incluso

los trastornos afectivos graves tienen una tasa alta de remisión espontánea, a condición

de que pase tiempo suficiente. En consecuencia, los antidepresores y antimaniacos se

reservan para las alteraciones emocionales más graves o incapacitantes, y los resultados

más satisfactorios tienden a obtenerse en pacientes que presentan enfermedades

moderadamente graves con características “endógenas” o “melancólicas” sin rasgos

psicóticos.

La depresión geriátrica incluye un exceso de enfermedades crónicas y psicóticas, que

tienden a reaccionar menos bien al tratamiento antidepresivo por si solo, pero que puede

evolucionar menos con terapéutica electro convulsiva o cuando se añaden un

neuroléptico o amoxapina.

Entre 1960 y 1990, los antidepresivos tricíclicos del grupo de la imipramina eran los

antidepresores estándar sobre los que se baso la investigación y del ejercicio clínico. Las

tendencias actuales aceptan los inhibidores de la captación de serotonina recientes

y menos tóxicos. Los inhibidores de la MAO suelen reservarse para aquellos que no

reaccionan por lo menos uno de los nuevos medicamentos y un antidepresor tricíclico

estándar, solo o con litio, o con una dosis baja de hormona tiroidea.

La evolución natural de la depresión mayor esporádica consiste en que cada crisis tiende a

remitir de manera espontánea en plazo de seis a 12 meses; hay riesgo de recaída, después

de interrumpir tratamiento antidepresivo con buenos resultados. Este riesgo es de 50%

en plazo de seis meses, y de 65 a 70% a un año de vigilancia, que se incrementa a 85% a

los tres años. Para reducir este riesgo; lo mejor es proseguir con la medicación

antidepresiva durante no menos de seis meses depuse de la recuperación clínica total

manifiesta.

La bibliografía contiene informes de casos de posible “tolerancia” a los efectos

terapéuticos de los antidepresores después de administración prolongada.

Los inhibidores de la MAO se consideran por lo general fármacos de segunda o tercera

elección en el tratamiento de la depresión grave.

En los últimos años, la intolerancia o la protección incompleta por el uso prolongado del

Li+ en la enfermedad bipolar han hecho que se consideren tratamientos

alternativos. Los fármacos mejor establecidos son dos anticonvulsivos, carbamazepina y

ácido valproico, que han mostrado actividad antimaniaca y acciones estabilizadoras del

animo.

CAPITULO 20

FÁRMACOS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS

Las epilepsias son trastornos frecuentes, y a menudo devastadores. Se han identificado

mas de 40 formas diferentes de epilepsia. Las convulsiones epilépticas suelen producir

alteraciones transitoria del conocimiento, dejan al individuo en riesgo de lesión

corporal. El tratamiento es asintomático, los fármacos disponibles inhiben las

convulsiones, no se cuenta con profilaxia eficaz ni con métodos de curación. Para el

paciente, cumplir con el régimen prescrito es un problema de primer orden, dada la

necesidad de tratamiento a largo plazo, los agentes terapéuticos conllevan efectos

adversos.

Los mecanismos de acción de los fármacos anticonvulsivos encajan en tres categorías

principales. Los medicamentos eficaces contra las formas más frecuentes de crisis

epilépticas, que son las convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera secundaria,

parecen actuar por dos mecanismos. Uno limita la activación repetitiva y sostenida de

una neurona, por estado inactivado de los canales de Na+ activados por voltaje. El otro

en un incremento de la inhibición sináptica mediada por ácido gamma-aminobutírico

(GABA). Los fármacos eficaces contra crisis de ausencia, limitan la activación de un canal

del Ca2+.

TERMINOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS

Él termino convulsión es un trastorno transitorio de la conducta, causado por la activación

desordenada, sincrónica y rítmica de neuronas cerebrales. Epilepsia trastorno de la

función cerebral que se caracteriza por el surgimiento periódico e impredecible de

convulsiones. Estas pueden ser “no epilépticas” cuando se evocan en un cerebro normal

mediante electrochoque o agentes convulsivos químicos, o “epilépticas”. Los fármacos

de uso actual inhiben las convulsiones, denominándolos anticonvulsivos.

Se considera que las convulsiones se originan en la corteza cerebral. Las crisis

epilépticas se han clasificado en convulsiones parciales, que se inician de manera focal en

un sitio cortical, y generalizadas, que abarcan con amplitud ambos hemisferios desde el

principio. Las manifestaciones conductuales en las crisis convulsivas dependen de las

funciones que ejerza normalmente el sitio de la corteza donde se originan las

convulsiones. Ejemplo. La crisis convulsiva que afecta a la corteza motora se relaciona

con sacudidas clónicas de la parte del cuerpo controlada por esa región de la

corteza. Una convulsión parcial simple se vincula con preservación del conocimiento o

estado de conciencia. Una convulsión parcial compleja conlleva un trastorno del

conocimiento. La mayor parte de las convulsiones parciales complejas se originan en el

lóbulo temporal. Ejemplo de convulsiones generalizadas las de ausencia, las mioclónicas

y las tonicoclónicas.

CLASIFICACIÓN DE CONVULSIONES EPILÉPTICAS

CONVULSIONES PARCIALES:

Parciales simples

Características – Diversas manifestaciones que dependen de las regiones de la corteza

activada por la crisis convulsiva (ej., Si la corteza motora representa al pulgar izquierdo, se

producen sacudidas de dicho dedo; si la corteza somatosensorial representa al pulgar

izquierdo, se producirán parestesias del pulgar izquierdo) que duran aproximadamente 20

a 60 s. El aspecto clave es la conservación del conocimiento.

Anticonvulsivos clásicos – carbamazepina, fenilhidantoina, fenobarbital, primidona y

valproato

Fármacos anticonvulsivos de creación reciente – Gabapentina y lamotrigina

Parciales complejas

Características – Perdida del conocimiento que dura 30 s a 2 min., en muchos casos

aunada a movimientos propositivos, como chasquear los labios o agitar la mano.

Anticonvulsivos clásicos – Carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina, primidona y

valproato

Fármacos anticonvulsivos de creación reciente – Gabapentina y lamotrigina

Parciales con convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera secundaria.

Características – la convulsión simple o parcial compleja evoluciona hasta convulsiones

tónico clónica, con perdida del conocimiento y contracciones sostenida (tónicas) de los

músculos de todo el cuerpo, a lo que siguen periodos de contracción (convulsiones

clónicas), que en su forma característica duran uno a dos minutos.

Anticonvulsivos clásicos – Carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina, primidona y

valproato

Fármacos anticonvulsivos de creación reciente – Gabapentina y lamotrigina

CONVULSIONES GENERALIZADAS:

Crisis de ausencia

Características – Inicio repentino de perdida del conocimiento, aunado a mirada fija e

interrupción de las actividades que se estaban efectuando, y que dura de manera

característica menos de 30 segundos.

Anticonvulsivos clásicos – Clonazepam, etosuximida y valproato

Fármacos anticonvulsivos de creación reciente – Lamotrigina

convulsión mioclónica

Características – Contracción muscular breve (quizá de un segundo de duración) de

tipo choque eléctrico ya sea circunscrita a parte de una extremidad, o generalizada.

Anticonvulsivos clásicos – Valproato

convulsión tónico clónica

Características – Lo mismo que en el caso de las convulsiones parciales con

convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera secundaria, salvo que no van

precedidas por una convulsión parcial.

Anticonvulsivos clásicos – Carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina, primidona y

valproato

Aparte de las clasificaciones de las convulsiones epilépticas, existe otro que especifica los

síndromes epilépticos, es decir, grupos de síntomas que suelen concurrir y que incluyen

tipo de convulsión, causa, edad de inicio y otros factores. Se ha identificado mas de 40

tipos distintos de síndromes epilépticos, clasificados en epilepsias parciales y epilepsias

generalizadas. Las parciales constituyen cerca de 60 % de todas las formas de

epilepsia. La causa consiste, con mayor frecuencia, en lesión de alguna parte de la

corteza, como tumor, malformación del desarrollo, lesión por traumatismo o

choque. Con menor frecuencia hay un origen genético. Las epilepsias generalizadas

suelen caracterizarse por uno o más de los tipos de convulsiones y constituyen casi 40 %

de todas las formas epilépticas. La causa suele ser genética. La epilepsia generalizada

más común se denomina epilepsia mioclónica juvenil, y representa cerca del 10 % de

todos los síndromes. La edad de inicio suele ser el principio de la adolescencia, y el

trastorno se expresa por convulsiones mioclónicas y tonicoclónicas y por crisis de

ausencia.

NATURALEZA Y MECANISMO DE LAS CONVULSIONES Y FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS

Epilepsias parciales. Hace mas de un siglo, John Hughlings Jackson, postulo que las

convulsiones eran causadas por “descargas ocasionales, repentinas, excesivas, rápidas y

locales de la sustancia gris” , y que sobrevenía una crisis convulsiva generalizada cuando el

tejido cerebral normal se veía invadido por actividad convulsiva iniciada en un foco

anormal. En el decenio de 1930, por actividad eléctrica a partir de piel cabelluda del ser

humano, demostró que las diversas formas de esta enfermedad eran anormalidades de la

excitabilidad neuronal.

Epilepsias de inicio generalizado: crisis de ausencia. A diferencia de las convulsiones

parciales originadas en regiones de la corteza cerebral, las convulsiones de inicio

generalizado se originan en la activación reciproca del tálamo y de dicha corteza. Entre

las diversas formas están las crisis de ausencia dio origen a la idea de que sincronizaba

descargas convulsivas una estructura situada en el tálamo el tallo encefálico

Criterios genéticos en las epilepsias. Epilepsias parciales. Casi todos los casos de

epilepsia parcial en seres humanos parecen ser adquiridos a través de una lesión focal de

la corteza. La epilepsia parcial se hereda conforme a un patrón mendeliano.

FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS: CONSIDERACIONES GENERALES

Historia. El fenobarbital fue el primer compuesto orgánico sintético en el que se

reconoció actividad anticonvulsiva (Hauptmann, 1912); sus propiedades sedantes para

suprimir las convulsiones. Merritt y Putnam (1938) describieron que la fenilhidantoina

suprimía las convulsiones sin generar efectos sedantes. Los medicamentos que

aparecieron antes de 1965 fenobarbital; fenilhidantoina, oxazolidindionas y

succinimidas. Sustancias después de 1965 son benzodiazepinas (Clonazepam y

clorazepato), un iminoestilbeno (carbamazepina), ácido carboxílico (ácido valproico),

feniltriazina (lamotrigina)

Aspectos terapéuticos. El fármaco anticonvulsivo ideal suprimirá todas las convulsiones,

sin generar efectos adversos de ninguna clase. Desafortunadamente, los medicamentos

de uso actual logran el control de la actividad convulsiva, no sin causar, en muchos casos,

efectos adversos que varían en gravedad desde trastorno mínimo del SNC hasta muerte

por anemia aplástica o insuficiencia hepática. Él médico afronta, el riesgo de seleccionar

el fármaco apropiado o la combinación que logre el mejor control de las convulsiones, a

nivel aceptable de efectos indeseables. Por lo general se pueden suprimir las

convulsiones hasta en 50 % de los pacientes, y esta supresión mejora en grado importante

en una proporción adicional de 25 %. Se obtienen mejores resultados en pacientes con

diagnostico reciente, lo cual depende de factores como tipo de actividad convulsiva,

antecedentes familiares y gravedad de las anomalías neurológicas concomitantes.

Para reducir la toxicidad, suele buscar el tratamiento con un solo fármaco. Si no se

eliminan las convulsiones con concentraciones plasmáticas adecuadas del medicamento

inicial, se prefiere sustituir al primer fármaco por un segundo. Quizá se requiera

terapéutica con fármacos múltiples, en especial cuando ocurren dos o más tipos de

convulsiones en el mismo paciente.

El régimen terapéutico final debe determinarse según la valoración clínica del efectos y la

toxicidad.

HIDANTOINA

Fenilhidantoina

La fenilhidantoina (difenilhidantoina; Dilantin) es eficaz contra todos los tipos de

convulsiones parciales y tonicoclónicas, pero no contra las crisis de ausencia.

Historia. Biltz sintetizo la fenilhidantoina en 1908, su actividad anticonvulsiva no se

descubrió hasta 1938

Este fármaco no es sedante a dosis ordinarias.

Efectos farmacológicos. Sistema nervioso central. La fenilhidantoina actividad

anticonvulsiva sin producir depresión general del SNC. A dosis toxicas, puede originar

signos excitadores y, a valores letales, cierto tipo de rigidez de descerebración.

La fase tónica característica se puede abolir por completo, pero quizá intensifique y

prolongue la fase convulsiva clónica residual.

Mecanismo de acción. La fenilhidantoina limita la activación repetitiva de los

potenciales de acción evocados por la despolarización sostenida de las neuronas de la

medula espinal. Este efecto es mediado por retraso en la velocidad de recuperación de

los canales del Na+ activados por voltaje a partir de la inactivación.

Propiedades farmacocinéticas. Se ven influidas, por su solubilidad acuosa limitada y su

eliminación dependiente de la dosis.

La fenilhidantoina es un ácido débil, con una pKa de casi 8.3; su solubilidad en agua es

limitada, incluso en el intestino. Tras la inyección intramuscular el fármaco se precipita

en el sitio de inyección y se absorbe con lentitud y de manera impredecible; por tanto, no

ha de darse nunca por esta vía.

Por vía oral, la absorción es lenta, a veces variable, y en ocasiones incompletas. Puede

ocurrir concentración plasmática, y en ocasiones incompletas. Puede ocurrir

concentración plasmática tres horas después de administrar una sola dosis, o de manera

tardía, hasta 12 h después. Después de su absorción se distribuye con rapidez por todos

los tejidos.

Se fija (casi 90 %) en proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. La fijación

fraccionada en los tejidos, entre ellos el cerebro, es aproximadamente la misma que la del

plasma. El volumen es de casi 0.6 L/kg. La concentración en LCR es igual a la del

plasma.

Menos de 5 % se excreta por la orina sin cambios. El resto sé metaboliza en el retículo

endoplásmico hepático. El metabolito parahidroxifenílico, es inactivo. A

concentraciones terapéuticas suelen obtenerse cifras de vida media de 20 a 60 h.

Toxicidad. Los efectos tóxicos de la fenilhidantoina dependen de la vida de

administración, el tiempo de exposición y el régimen de dosificación. Cuando se da por

vía intravenosa en el tratamiento urgente, los signos tóxicos más notables son arritmias

cardiacas, con hipotensión o sin ella, depresión del SNC. Aunque ocurre toxicosis

cardiaca con mayor frecuencia en los pacientes geriátricos y en quienes portan cardiopatía

diagnosticada, se puede desarrollar también en pacientes jóvenes y sanos. Estas

complicaciones se tornan mínimas si el fármaco se administra a un ritmo menor de 50

mg/min. La sobre dosificación oral aguda da por resultado signos con efectos en el

cerebelo y el sistema vestibular. Las dosis altas se han relacionado con atrofia

cerebelosa notable. Los efectos tóxicos de la medicación prolongada son también,

efectos cerebelosos y vestibulares, incluyen otras acciones en el SNC, cambios de la

conducta, incremento de la frecuencia de las convulsiones, síntomas gastrointestinales,

hiperplasia gingival, osteomalacia y anemia megaloblástica. El hirsutismo es un efecto

adverso muy preocupante en mujeres jóvenes. Los efectos adversos graves, entre ellos

los de piel, medula ósea e hígado, son probablemente manifestaciones de alergia al

fármaco.

El efecto mas sostenido de la sobre dosificación es de toxicidad para los sistemas

nerviosos central y periférico. Son frecuentes nistagmo, ataxia, diplopía y vértigos, y

otros efectos cerebelosos y vestibulares. También visión borrosa, midriasis y

oftalmología. Entre los cambios de la conducta están hiperactividad, confusión, torpeza,

somnolencia y alucinaciones.

Se produce hiperplasia gingival en casi 20 % de todos los sujetos durante el tratamiento

crónico.

Es posible reducir los trastornos gastrointestinales, incluso náusea, vómito, dolor

epigástrico y anorexia, mediante ingestión del medicamento con los alimentos o dividido

en dosis mas frecuentes.

Los efectos endocrinos inhibición de la descarga de hormona

antidiurética Hiperglucemia y glucosuria tal vez se deban a inhibición de la secreción

de insulina. La fenilhidantoina incrementa el metabolismo de la vitamina K, y reduce la

concentración de proteínas dependientes de esta vitamina que son importantes para el

metabolismo normal del Caa+ en el hueso.

Entre las reacciones de hipersensibilidad se encuentran erupción morbiliforme en 2 a 5 %

de los pacientes y, a veces, reacciones cutáneas más graves, síndrome de Stevens-

Johnson. Se ha informado lupus eritematoso sistémico y necrosis hepática

potencialmente mortal. Entre las reacciones hematológicas están neutropenia y

leucopenia. Reportes de aplasia eritrocítica, agranulocitosis y trombocitopenia. La

anemia megaloblástica se atribuye a trastornos de la absorción del folato y reacciona a la

administración de ácido fólico.

Concentraciones plasmáticas del fármaco. Por lo general, se logra control de las

convulsiones con concentraciones superiores a 10 (g/ml, en tanto se desarrollan efectos

tóxicos como nistagmo con cifras cercanas a 20 (g/ml. La ataxia es evidente a

concentraciones de 30 (g/ml, y el letargo a las de 40 (g/ml.

Interacciones farmacológicas. La administración concurrente de cloranfenicol,

dicumarol, disulfiram, isoniazida, fenetidina o algunas sulfonamidas puede incrementar la

concentración de fenilhidantoina en plasma. Diversos compuestos, entre ellos

sulfisoxazol, salicilicos y tolbutamida, pueden competir por los sitios de fijación en las

proteínas plasmáticas. El valproato y fenilbutazona reducen tanto la tasa metabólica de

la fenilhidantoina como su fijación a proteínas plasmáticas.

La carbamazepina, que puede intensificar el metabolismo de la fenilhidantoina. A la

inversa la fenilhidantoina reduce la concentración de carbamazepina; incrementa la

velocidad de depuración de la teofilina, y cuando se administran de manera simultanea

ambos fármacos, se reducen también las cifras plasmáticas de fenilhidantoina.

El fenobarbital disminuye la absorción oral de fenilhidantoina. El etanol genera efectos

oponentes similares sobre la inactivación de la fenilhidantoina.

Este fármaco intensifica el metabolismo de los corticosteroides, y que puede disminuir la

eficacia de los anticonceptivos orales.

Aplicaciones terapéuticas. Epilepsia. La fenilhidantoina es uno de los anticonvulsivos

mas utilizados y resulta eficaz contra convulsiones parciales y tonicoclónicas, pero no en

las cifras de ausencia.

La dosis diaria inicial para adultos es de 5 a 6 mg/kg. El régimen puede incrementarse a

intervalos de una semana de dosificación baja, pero a intervalos de dos semanas cuando

esta pase de 300 mg/día. Rara vez se toleran dosis mayores de 600 mg/día. En niños

(4 a 8 mg/kg de peso corporal al día).

Otras hidantoinas

Mefenilhidantoina. Efectos farmacológicos y metabolismo. Eleva el umbral convulsivo

y es sedante. Se absorbe con rapidez después de la administración oral.

Aplicaciones terapéuticas y toxicidad. La mefenilhidantoína apareció en 1945 para el

tratamiento de la epilepsia. La vida media del metabolito activo es de casi 95 h. La

mefenilhidantoína genera ataxia, hiperplasia gingival, malestar gástrico e hirsutismo en

menos grado que fenilhidantoina, y menos sedación que el fenobarbital, es habitual la

intoxicación grave por este compuesto. Entre los efectos adversos están erupción

morbiliforme, fiebre, linfadenopatía, anemia aplástica, leucopenia, pancitopenia,

agranulocitosis, hepatotoxicosis, periarteritis nodosa y lupus eritematoso.

La dosificación diaria es de 200 a 600 mg en adultos y de 100 a 400 mg en niños.

Etotoína. Apareció en 1957, se empleo solo en ocasiones, principalmente como auxiliar

de otros fármacos. La dosificación diaria ordinaria para el adulto es de 2 a 3 g. Divididos,

en cuatro a seis dosis.

Los efectos adversos frecuentes son erupción cutánea, malestar gastrointestinal y

somnolencia. Se ha informado linfadenopatía. La vida media plasmática es casi de

cinco horas.

BARBITÚRICOS ANTICONVULSIVOS

Fenobarbital

El fenobarbital (Luminal) primer anticonvulsivo orgánico eficaz. Tiene toxicidad

relativamente baja.

Propiedades anticonvulsivas. La mayor parte de los barbitúricos posee propiedades

anticonvulsivas. El fenobarbital ejerce acción anticonvulsiva máxima a dosis inferiores a

las requeridas para la hipnosis. Es activo en la mayor parte de las pruebas

anticonvulsivas.

Mecanismo de acción. El fenobarbital inhibe las convulsiones por la intensificación de

las reacciones al GABA. A concentraciones que exceden a las terapéuticas, limita la

activación repetitiva sostenida.

Propiedades farmacocinéticas. La absorción oral es completa, lenta en cierto grado;

concentraciones plasmáticas máximas varias horas después de administrar una sola

dosis. Se fija en una proporción de 40 a 60 %, y en un grado similar a los tejidos, entre

ellos el cerebral. El volumen de distribución es de casi 0.5 L/kg de peso. La pKa es de

7.3, y hasta 25 % de una dosis se elimina sin cambios mediante excreción renal

dependiente del pH; el resto se inactiva por acción de las enzimas microsomicas

hepáticas. La vida media plasmática del fenobarbital es de 100 h en el adulto y más

prolongada en neonatos.

Toxicidad. La sedación, efecto adverso más frecuente, observado en todos los

pacientes, pero se desarrolla tolerancia. Ocurren nistagmo y ataxia con la dosificación

excesiva. En ocasiones produce irritabilidad e hiperactividad en niños, y agitación y

confusión en los sujetos de avanzada edad.

En 1 a 2 % de los pacientes, sobreviene una erupción escarlatiniforme o

morbiliforme. Infrecuente la dermatitis exfoliativa. Se ha observado

hipoprotrombinemia con hemorragia en los neonatos de mujeres que han recibido

fenobarbital durante el embarazo; la vitamina K es eficaz en el tratamiento o la

profilaxia. Se produce anemia megaloblástica que reacciona al folato, y osteomalacia

que responde a dosis altas de vitamina D.

Concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante el tratamiento prolongado en adultos,

la concentración plasmática es de 10 (g/ml por dosis diaria de 1 mg/Kg de peso; en niños,

el valor es de 5 a 7 (g/ml por 1 mg/Kg de peso.

Las relaciones entre concentración plasmática y sus efectos adversos varían con el

desarrollo de tolerancia. No suele haber sedación, nistagmo ni ataxia con

concentraciones menores de 30 (g/ml durante el tratamiento prolongado.

Interacciones farmacológicas. Las cifras plasmáticas se pueden incrementar hasta 40 %

durante la administración concurrente de ácido valproico.

Aplicaciones terapéuticas. El fenobarbital es eficaz para tratar las convulsiones

tonicoclónicas generalizadas y las parciales.

La dosis diaria habitual para adultos es de 1 a 5 mg/Kg (60 a 250 mg). La vida media en

plasma promedia 100 h, requieren semanas para llegar al estado de meseta. La dosis

diaria en niños es de 3 a 5 mg/Kg de peso, que se dividen en dos porciones.

Otros barbitúricos

Mefobarbital. (Mebaral) propiedades farmacológicas, toxicidad y aplicaciones clínicas

del mefobarbital son las mismas que las del fenobarbital.

DESOXIBARBITURICOS

Primidona

La primidona (Mysoline) es eficaz contra las convulsiones parciales y tonicoclónicas.

Propiedades anticonvulsivas. La primidona es similar al fenobarbital, es mucho menos

potente para antagonizar las convulsiones inducidas por el pentilenotetrazol.

Propiedades farmacocinéticas. La primidona se absorbe con rapidez y casi por completo

después de administración oral, concentraciones plasmáticas de tres horas después de la

ingestión. La vida media plasmática es variable entre cinco y 15 horas.

L primidona se convierte en dos metabolitos activos, fenobarbital y feniletilmalonamida

(PEMA), con vida media de la PEMA en plasma es de 16 h, se acumulan durante el

tratamiento prolongado. Casi 40 % se excreta sin cambios por la orina.

Toxicidad. Los síntomas mas frecuentes son sedación, vértigo, mareos, náuseas,

vómitos, ataxia, diplopía y nistagmus. En ocasiones, los efectos adversos son demasiado

intensos cuando se inicia la terapéutica.

Son infrecuentes los efectos adversos graves, se han notificado erupción morbiliforme,

leucopenia, b

, lupus eritematoso sistémico y linfadenopatía, reacciones psicóticas agudas, enfermedad

hemorrágica en el neonato, anemia megaloblástica y osteomalacia.

Concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante el tratamiento a largo plazo, las cifras

plasmáticas de primidona y fenobarbital promedian entre 1 a 2 (g/ml, por dosis diaria de 1

mg/Kg de peso.

Aplicaciones terapéuticas. La primidona es de utilidad contra las convulsiones

tonicoclónicas generalizadas y contra las convulsiones tanto simples como parciales

complejas. Ineficaz contra las crisis de ausencia. La dosificación diaria para el adulto es

de 750 a 1 500 mg, en varias dosis; en niños menores de ocho años de edad, lo

recomendable es 10 a 25 mg/Kg de peso.

IMINOESTILBENOS

Carbamazepina

La carbamazepina (Tegretol). Se ha utilizado desde el decenio de 1960 para tratar la

neuralgia del trigémino. En la actualidad, se considera un medicamento primario para

las convulsiones parciales y tonicoclónicas.

Efectos farmacológicos. Los efectos de la carbamazepina son similares a los de la

fenilhidantoina, la carbamazepina genera reacciones terapéuticas en pacientes

maniacodepresivos, además tiene efectos antidiuréticos.

Mecanismo de acción. Igual que la fenilhidantoina, la carbamazepina limita la activación

repetitiva de potenciales de acción evocados por la despolarización sostenida de la

medula espinal o las neuronas corticales conservadas in vitro. Este fenómeno aparece

mediado por un decremento en la velocidad de recuperación de los canales del Na+

activados por voltaje, a partir de la inactivacion. Estas acciones se manifiestan con

concentraciones dentro de los limites terapéuticos del fármaco en el LCR del ser humano.

Propiedades farmacocinéticas. Son complejas. Dependen de su solubilidad acuosa

limitada y de la capacidad de muchos anticonvulsivos.

Administrada por vía oral, la carbamazepina se absorbe con lentitud y de manera

errática. Suelen observarse cifras plasmáticas máximas en plazo de cuatro a ocho horas

después de la ingestión, pero se puede retrasar hasta 24 horas. El medicamento se

distribuye con rapidez por todos los tejidos. Ocurre fijación a proteínas plasmáticas

aproximadamente de 75 %.

La metabolización produce 10,11-epóxido. Este metabolito es tan activo como el

compuesto original y sus concentraciones en plasma y cerebro pueden llegar a 50 %. El

10,11-epóxido sé metaboliza hasta compuestos inactivos, que se excretan por la

orina. Durante el tratamiento a largo plazo, la vida media en plasma varia entre 10 y 20

horas.

Toxicidad. La intoxicación aguda con carbamazepina puede culminar en estupor o coma,

hiperirritabilidad, convulsiones y depresión respiratoria. Durante el tratamiento

prolongado, los efectos adversos más frecuentes son somnolencia, vértigo, ataxia,

diplopía y visión borrosa. Puede incrementarse la frecuencia de convulsiones, sobre

todo en caso de sobre dosificación. Otros efectos adversos son náuseas, vómito, toxicosis

hematológica grave (anemia aplásica, agranulocitosis) y reacciones de hipersensibilidad

(dermatitis, eosinofilia, linfadenopatía y esplenomegalia). Una complicación tardía es la

retención de agua, con disminución de la osmolaridad y la concentración del Na+ en

plasma, en sujetos geriátricos cardiópatas.

Se desarrolla cierta tolerancia a los efectos neurotóxicos, mediante incremento gradual

del régimen de dosificación o ajuste de la dosis de sostén. Se han informado anomalías

hepáticas o pancreáticas durante el tratamiento. Hay leucopenia leve transitoria en casi

10 % de los enfermos durante el inicio de la terapéutica, se ha observado también

trombocitopenia transitoria. En el 2 % de los sujetos, se presenta leucopenia

persistente, que requiere suspender la administración del fármaco.

Concentraciones plasmáticas del fármaco. Se han informado cifras terapéuticas de 6 a 12

(g/ml.

Interacciones farmacológicas. Fenobarbital, fenilhidantoina y valproato pueden

aumentar el metabolismo de la carbamazepina. La administración de carbamazepina

disminuye las concentraciones del valproato, reduce cifra plasmática como el efecto

terapéutico del haloperidol. Propoxifeno y eritromicina pueden inhibir el metabolismo

de la carbamazepina.

Aplicaciones terapéuticas. La carbamazepina es de utilidad en convulsiones

tonicoclónicas generalizadas y convulsiones parciales tanto simples como parciales

complejas. Se deben vigilar las funciones renales y hepáticas, y los datos hematológicos.

La carbamazepina fue introducida en la terapéutica por Blom, en 1960, y en la actualidad

es el compuesto primario en el tratamiento de las neuralgias del trigémino y

glosofaríngea. Eficaz para mitigar el dolor tabético.

El tratamiento de la epilepsia suele iniciarse a una posología de 200 mg, que se reparten

en dos tomas al día para tornar mínimos los efectos adversos. La dosificación se

incrementa gradualmente hasta un nivel de 600 a 1 200 mg/dia en adultos, y de 20 a 30

mg/Kg de peso en niños. Se recomienda dividir la ingestión diaria en tres o cuatro dosis.

El tratamiento de la neuralgia del trigémino suele iniciarse con dosis de 200 mg/día, se

puede incrementar de manera gradual, según se requiera, hasta un nivel de 1 200 mg/día

si se tolera bien.

SUCCINIMIDAS

Etosuximida

Las succinimidas se obtuvieron a partir de medicamentos eficaces menos tóxicos que

oxazolidindionas para el tratamiento de crisis de ausencia. La etosuximida (Zarontin) para

tratar epilepsia primaria.

Efectos farmacológicos. La característica mas relevante a dosis no toxicas es la

protección contra las convulsiones motoras clónicas a dosis no toxicas, la etosuximida no

inhibe la extensión tónica de las convulsiones por electrochoque o convulsiones de

ignición o activación inducida.

Mecanismo de acción. La etosuximida reduce las corrientes del Ca2+ de bajo umbral en

las neuronas talámicas. A concentraciones clínicas, inhibe la corriente T; reduce sin

modificar la dependencia del voltaje de la inactivacion de estado de meseta. La

etosuximida no inhibe la activación repetitiva sostenida ni incrementa las reacciones del

GABA a concentraciones clínicas. La etosuximida inhibe las crisis de ausencia.

Propiedades farmacocinéticas. La absorción parece ser completa, y ocurren

concentraciones plasmáticas máximas dentro de las tres horas siguientes a la

administración de una sola dosis oral. No se fija en grado importante a proteínas

plasmáticas. El volumen de distribución promedia 0.7 L/Kg de peso.

Se excreta proporción del 25 % sin cambios en orina. La restante sé metaboliza por

acción de las enzimas microsómicas hepáticas. El metabolito hidroxietil, constituye

cerca de 40 % del fármaco administrado, es inactivo, y se excreta como tal en la

orina. La vida media plasmática es de 40 a 50 horas en el adulto y de cerca de 30 horas

en el niño.

Toxicidad. Los efectos adversos relacionados con la dosis, los más frecuentes son

manifestaciones gastrointestinales (náuseas, vómito y anorexia) y efectos en el SNC

(somnolencia, letargo, euforia, mareos, cefalalgia e hipo). Se genera cierta tolerancia a

estos efectos. Se han informado síntomas de tipo parkinsoniano y fotofobia. Han

ocurrido inquietud, agitación, ansiedad, agresividad, incapacidad para concentrarse.

También hay urticaria y otras reacciones cutáneas, síndrome de Stevens-Johnson, lupus

eritematoso sistémico, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia y anemia

aplásica. Se han producido varias muertes por depresión de la médula ósea.

Aplicaciones terapéuticas. La etosuximida es más eficaz que la trimetadiona contra las

crisis de ausencia .

La dosis inicial de 250 mg en niños de 3 a 6 años de edad, y de 500 mg en los mayores y en

adultos, se incrementa en 250 mg a intervalos semanales, hasta que se controlan las

convulsiones o sobreviene intoxicación. En ocasiones, se requiere dosificación dividida

para prevenir la náusea o la somnolencia que conlleva una sola dosis diaria. La dosis de

sostén es de 20 mg/Kg de peso al día. Precaución si la dosis diaria excede de 1 500 mg

en adultos o de 750 a 1 000 mg en niños.

ÁCIDO VALPROICO

El ácido valproico (Depakene). Las propiedades anticonvulsivas del valproato se

descubrieron por casualidad.

Efectos farmacológicos. El ácido valproico eficaz para inhibir las convulsiones en

diversos modelos. Bloquea la extensión tónica de los cuartos traseros, y en los de

convulsiones por ignición o activación inducida, sin causar intoxicación. El ácido

valproico inhibe las convulsiones motoras clónicas. Su eficacia en crisis de ausencia,

convulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas.

Mecanismo de acción. En neuronas aisladas, el ácido valproico a concentraciones

terapéuticas inhibe la activación repentina sostenida, inducida por la despolarización de

las neuronas corticales o de la medula espinal. Acción semejante a las de

fenilhidantoina y carbamazepina. El ácido valproico no modifica las reacciones

neuronales al GABA.

Propiedades farmacocinéticas. El ácido valproico se absorbe con rapidez y por completo

después de la administración oral. Se observa concentración plasmática máxima en

plazo de una a cuatro horas. El volumen de distribución es de unos 0.2 L/Kg de

peso. El grado de su fijación a proteínas plasmáticas suele ser de 90%, pero la fracción

fija se reduce al incrementarse la concentración total.

Casi no se excreta valproato sin cambios por orina o heces. A dosis terapéuticas, la

mayor parte del medicamento se convierte en el éster conjugado del ácido glucurónico, el

resto queda a cargo del metabolismo mitocondrial. La vida media del valproato es de

casi 15 horas, pero se reduce en los pacientes que toman otros antiepilépticos.

Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes consisten en síntomas gastrointestinales

transitorios, como anorexia, náuseas y vómito, en cerca de 16 % de los pacientes. Los

efectos en el SNC consisten en sedación, ataxia y temblor; síntomas poco frecuentes. En

ocasiones, se observan erupción, alopecia y estimulación del apetito. Ocurre aumento

de las enzimas hepáticas en plasma hasta en 40 % de los enfermos. Una complicación

infrecuente es la hepatitis fulminante, en muchos casos mortal. El examen de patología

revela esteatosis microvesicular, la incidencia de insuficiencia hepática fue de 1:10

000. a disminuido a casi 1:50 000.

Concentraciones plasmáticas. Es de 30 a 100 (g/ml.

Interacciones farmacológicas. La interacción entre valproato y fenobarbital. Las

concentraciones plasmáticas de este ultimo se incrementa hasta 40 % cuando se

administra valproato. Su vida media se prolonga, y se incrementa su excreción urinaria

sin cambios. El valproato puede bloquear también el metabolismo de la fenilhidantoina.

Aplicaciones terapéuticas. En las crisis de ausencia, convulsiones parciales y

generalizadas. La dosis inicial suele ser de 15 mg/kg, que se incrementa a intervalos

semanales 5 a 10 mg/kg de peso al día, hasta alcanzar una dosis diaria máxima de 60

mg/kg de peso. Debe darse en dosis repartidas cuando la dosificación total excede de

250 mg.

OXAZOLIDINDIONAS

Trimetadiona (Tridione) eficaz para tratar las crisis de ausencia.

Efectos farmacológicos. La propiedad anticonvulsiva es protector contra las convulsiones

producidas por pentilenotetrazol, es bastante inferior a la fenilhidantoina en su capacidad

para modificar el patrón de las convulsiones máximas por electrochoque.

Trimetadona sé desmetiliza hasta dimetadiona, metabolito; las concentraciones

terapéuticas libres en suero varían entre 3 y 9 (M. La dimetadiona inhibe las corrientes

del Ca2+ del tipo T en neuronas talámicas disociadas, a concentraciones de valor

terapéutico.

Propiedades farmacocinéticas. La trimetadiona se absorbe con rapidez en el tubo

digestivo; alcanza su concentración plasmática máxima después de una sola dosis en plazo

de 0.5 a 2 h. No se fija en grado importante a proteínas plasmáticas y se distribuye con

uniformidad por los tejidos. Dimetadiona se excreta sin cambios por la orina con una

vida media de seis a 13 días.

Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son sedación y hemeralopia (visión

borrosa bajo luz brillante, o efecto de resplandor).

Efectos indeseables menos frecuentes, pero más graves, son dermatitis exfoliativa y otras

erupciones cutáneas, discrasias sanguíneas, hepatitis y nefrosis. No es infrecuente la

neutropenia moderada (20%); han ocurrido pancitopenia fulminante y anemia aplástica,

también lupus eritematoso y linfadenopatía; síndrome miasténico.

Concentraciones plasmáticas del fármaco. De trimetadiona promedia 0.6 (g/ml dosis

diaria de 1 mg/kg de peso. Cifras plasmáticas del metabolito activo son 20 veces

superiores (12 (g/ml por mg/kg de peso). La cifra plasmática de dimetadiona suele

conservarse por arriba de 700 (g/ml para el control de convulsiones.

Aplicaciones terapéuticas. La trimetadiona se emplea solo para tratar las crisis de

ausencia. A causa de su toxicidad potencial grave, requiere supervisión medica

constante, sobre todo durante el primer año de tratamiento. La dosis diaria habitual es

de 900 a 2 400 mg en el adulto y de 20 a 40 mg/kg (300 a 900 mg) en el niño.

BENZODIAZEPINAS

La principal aplicación clínica se refiere a sus efectos sedantes y ansiolíticos. Utilidad en

el tratamiento de las epilepsias. Son muchas benzodiazepinas con propiedades

anticonvulsivas, pero solo el Clonazepam (Klonopin) y el clorazepato (Tranxene) para el

tratamiento a largo plazo de algunos tipos de convulsiones. Diazepam (Valium) y

lorazepam (Ativan) tienen funciones terapéuticas del estado epiléptico.

Propiedades anticonvulsivas. En animales es más relevante la prevención de las

convulsiones inducidas por pentilentetrazol por las benzodiazepinas. El Clonazepam

potente para antagonizar los efectos del pentilentetrazol. Las benzodiazepinas, entre

ellas Clonazepam, suprime la amplitud de las convulsiones por ignición o activación

inducida y las crisis generalizadas causadas por estimulación de la amígdala, pero no

destruyen la descarga anormal en el sitio de estimulación. Tiene actividad

anticonvulsiva en seres humanos con gran variedad de trastornos de este tipo, con

excepción de las convulsiones tonicoclónicas generalizadas.

Mecanismo de acción. Los efectos anticonvulsivos de las benzodiazepinas en gran parte

de su capacidad para intensificar los incrementos inducidos por el GABA en la

conductancia del Cl-. A concentraciones de importancia terapéutica, el diazepam y otras

benzodiazepinas activas potencian los efectos inhibidores.

A concentraciones mas altas, el diazepam y otras benzodiazepinas pueden reducir la

activación sostenida de alta frecuencia de las neuronas, un efecto semejante a las

acciones de fenilhidantoina, carbamazepina y valproato.

Propiedades farmacocinéticas. Las benzodiazepinas se absorben bien por vía oral, y las

cifras plasmáticas máximas en plazo de una a cuatro horas.

1). Se logran pronto efectos centrales, pero se disipan con rapidez conforme los fármacos

pasan a otros tejidos. El diazepam se redistribuye con especial rapidez, con una

semirredistribución cercana a una hora. El grado de fijación de las benzodiazepinas a

proteínas plasmáticas se correlaciona con su solubilidad en lípidos, y varia entre 99 % en el

caso del diazepam, y 85 % en el del clonazepam.

El metabolito principal del diazepam, N-desmetildiazepam, menos activo que el

original. La vida media del diazepam en plasma es de uno a dos días. La vida media del

Clonazepam en plasma es de casi un día. El lorazepam, su vida media en plasma es de

casi 14 horas.

Toxicidad. La intoxicación aguda por benzodiazepinas es infrecuente, con la posología

clínica. Ejemplo, ingestión oral de hasta 60 mg (niños pequeños) o de 100 mg (adultos) de

clonazepam sin secuelas permanentes; el tratamiento consiste en lavado gástrico y

medidas de sostén.

Los principales efectos adversos del tratamiento oral a largo plazo con Clonazepam son

somnolencia y letargo. Se genera en 50 % de los pacientes al inicio del tratamiento,

pero tiende a desaparecer con la administración continua. Otros efectos adversos son

hipotonía, disartria y mareos. Puede ocurrir problemas con trastornos de la conducta,

sobre todo en niños, que consisten en agresividad, hiperactividad, irritabilidad y dificultad

para concentrarse. A veces, se exacerban las convulsiones, y puede desencadenarse

estado epiléptico si la medicación se interrumpe de manera repentina.

Concentraciones plasmáticas del fármaco. las cifras plasmáticas eficaces del

Clonazepam varían entre 5 y 70 (g/ml.

Aplicaciones terapéuticas. El Clonazepam es de utilidad para tratar las crisis de ausencia,

convulsiones mioclónicas en niños. Suele desarrollarse tolerancia a sus efectos

anticonvulsivos después de uno a seis meses de administración. Dosificación inicial para

el adulto no debe pasar de 1.5 mg al día, y de 0.01 a 0.03 mg/kg de peso al día en

niños. La dosificación se puede incrementar cada tres días en cantidades de 0.25 a 0.5

mg al día en niños y de 0.5 a 1 mg al día en adultos. La dosis máxima recomendada es de

20 mg al día en adultos y de 0.2 mg/kg de peso al día en niños.

En la actualidad el diazepam es el medicamento preferido para el tratamiento del estado

epiléptico. Contra el estado epiléptico, se administra diazepam por vía intravenosa a

una velocidad no mayor de 5 mg/min. Dosis usual para el adulto es de 5 a 10 mg, puede

repetirse a intervalos de 10 a 15 min., hasta alcanzar una dosis máxima de 20 mg. Se

repite en plazo de dos a cuatro horas, no deben darse mas de 100 mg durante un periodo

de 24 horas.

El clorazepato resulta eficaz para tratar las convulsiones parciales. La dosis máxima

inicial es de 22.5 mg/día divididos en tres partes para el adulto, y de 15 mg/día divididos

en dos dosis en niños. Las dosis diarias deben aumentarse en no más de 7.5 mg durante

cualquier semana determinada. La dosis máxima recomendada es de 90 mg/día para el

adulto y de 60 mg/día para niños. No se recomienda el clorazepato en menores de

nueve años de edad.

OTROS FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS

Gabapentina

La Gabapentina (Neurontin) para tratamiento de las convulsiones parciales, con

generalización secundaria o sin ella.

Efectos farmacológicos y mecanismos de acción. Bloquea convulsiones clónicas

inducidas por el pentilentetrazol. Su eficacia es paralela a la del ácido vaproico. La

Gabapentina parece actuar por un mecanismo nuevo; incrementa la descarga de GABA

mediante un proceso aun no identificado.

Farmacocinética. Se absorbe bien por vía oral y no sé metaboliza en el ser humano. Se

excreta sin cambios por la orina. Su vida media es de cinco a nueve horas. El uso

concurrente de gabapentina no afecta las concentraciones plasmáticas de fenilhidantoina,

carbamazepina, fenobarbital o valproato.

Aplicaciones terapéuticas. Estudios doble ciego en pacientes con convulsiones parciales

refractarias, manifestaron que la adicción de gabapentina a otros fármacos

anticonvulsivos daba resultados superiores al placebo. La disminución de las

convulsiones inducida por la gabapentina fue de casi 27 %, en comparación con 12 % en el

caso del placebo.

La Gabapentina suele ser eficaz a dosis de 900 a 1 800 mg al día repartidos en tres

tomas. El tratamiento inicia con una dosificación baja (300 mg una vez el primer día),

que se incrementa todos los días 300 mg hasta que se llega a la dosificación eficaz.

Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son somnolencia, mareos, ataxia y

fatiga. Suelen ser de leves a moderados, y desaparecen en plazo de dos semanas.

Lamotrigina

La lamotrigina (Lamictal) derivado de feniltriazina, para tratar convulsiones parciales en

adultos cuando se utiliza combinado con otros fármacos.

Efectos farmacológicos y mecanismos de acción. La lamotrigina inhibe la extensión

tónica, bloquea la activación repetida sostenida inducida por la despolarización de las

neuronas de la medula espinal in vitro, acción compatible con el bloqueo de los canales de

Na+.

Farmacocinética. La lamotrigina se absorbe por completo desde el tubo digestivo, y sé

metaboliza por glucuronidación. La vida media plasmática de una sola dosis es de cadi

24 horas. El empleo simultaneo de fenilhidantoina, carbamazepina, fenobarbital o

prednisona reduce la vida media de la lamotrigina hasta cerca de 15 horas.

Aplicaciones terapéuticas. Ensayos doble ciego de sujetos con convulsiones parciales

refractarias. Cerca de 25 % de los pacientes tratados con lamotrigina tuvo un

decremento de por lo menos 50 % en la frecuencia de convulsiones. Los estudios

preliminares de lamotrigina pueden ser eficaces en las crisis de ausencia. En pacientes

que han estado tomando un anticonvulsivo inductor de las enzimas hepáticas (como

carbamazepina, fenilhidantoina, fenobarbital o primidona, pero no valproato) la

lamotrigina debe darse al principio a dosis de 50 mg/día durante dos semanas. A

continuación, la dosis se incrementa a 50 mg dos veces al día, por otras dos semanas y,

por ultimo, se efectúan incrementos de 100 mg/día, cada semana, hasta alcanzar una

dosificación de sostén de 300 a 500 mg/día, repartida en dos dosis. En los pacientes que

toman valproato además de un fármaco anticonvulsivo inductor de enzimas, la dosis

inicial debe ser de 25 mg cada tercer día durante dos semanas, seguida de un incremento

a 25 mg/día, durante dos semanas; a continuación, la dosis se puede aumentar 25 a 50

mg/día cada una a dos semanas, hasta alcanzar un régimen de sostén de 100 a 150

mg/día, divididos en dos dosis.

(-Vinil GABA

Él (-vinil GABA (GVG: vigabatrina; Sabril), primer anticonvulsivo. La finalidad era

incrementar la inhibición sináptica mediada por GABA mediante bloqueo irreversible de la

enzima degradadora, GABA transaminasa. El fármaco inhibe tanto la extensión tónica,

como las convulsiones por ignición o activación inducida. El GVG es eficaz contra las

convulsiones parciales y generalizadas de manera secundaria. Los principales efectos

adversos son trastornos psiquiátricos, entre ellos depresión y psicosis.

Acetazolamida

La acetazolamida, prototipo de inhibidores de la anhidrasa carbónica. En ocasiones es

eficaz contra las crisis de ausencia, su utilidad se ve limitada por el desarrollo rápido de

tolerancia.

Felbamato

El felbamato (Felbatol) es un dicarbamato, para tratar las convulsiones parciales.

Las concentraciones de importancia clínica, inhiben las reacciones evocadas por NMDA, y

potencian las evocadas por el GABA en registros de voltaje.

El felbamato era útil contra las convulsiones en pacientes con síndrome de Lennox-

Gastaut. Dicho síndrome es un trastorno de la infancia que se caracteriza por tipos

múltiples de convulsiones, retraso mental y estado refractario a la medicación

anticonvulsiva.

PRINCIPIOS GENERALES Y ELECCIÓN DE FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS

EPILEPSIAS

Él diagnóstico y el tratamiento oportuno de los trastornos convulsivos con un solo

medicamento ofrece probabilidades de lograr periodos prolongados libres de

convulsiones, con el riesgo mas bajo de intoxicación. Identificar la causa de la epilepsia,

con el fin de descubrir una lesión corregible, ya sea estructural o metabólica. La

finalidad del tratamiento será conservar al paciente libre de convulsiones sin alterar sus

funciones normales.

La medicación debe iniciarse con un solo fármaco. se valoraran resultados iniciales. La

dosis se incrementa según lo requieran el control de las convulsiones o las limitaciones de

la toxicidad, mediante vigilancia de las concentraciones plasmáticas.

Si un solo compuesto no brinda control de las convulsiones en la dosificación máxima

tolerada, debe efectuarse sustitución por otro medicamento. Al interrumpir una

medicación, la dosificación ha de reducirse siempre de manera gradual para abatir el

riesgo de desencadenar estado epiléptico. La frecuencia y gravedad de la intoxicación se

reduce al evitar los regímenes de dos o más medicamentos (en particular quienes

presentan mas de un tipo de problema convulsivo) no se controlan de manera adecuada si

no se emplean simultáneamente dos o más anticonvulsivos. Es apropiado efectuar

vigilancia a largo plazo, con exámenes neurológicos y posiblemente EEG y estudios

imagenológicos. La eficacia del tratamiento es la regularidad de la medicación.

Duración del tratamiento. En un estudio prospectivo, el tratamiento de sujetos con

crisis convulsivas generalizadas o parciales se interrumpió después de dos años de

ausencia de las convulsiones; se incluyo solo a pacientes tratados con un solo fármaco

(fenilhidantoina, carbamazepina o valproato). La tasa global de recaídas (en plazo de

tres años) fue de casi 33 %.

Estos resultados son alentadores, aun es imposible ofrecer guías básicas claras en quienes

se pueden interrumpir el tratamiento. Estas decisiones se toman considerando el caso

particular.

Si se decide suspender la administración de los anticonvulsivos, debe efectuarse de

manera gradual durante un periodo de meses. Se incrementa el riesgo de estado

epiléptico al detener de manera repentina el tratamiento.

Convulsiones tonicoclónicas parciales y generalizadas de manera secundaria, de tipos

simple y complejo. La carbamazepina y la fenilhidantoina fueron los compuestos más

eficaces en el tratamiento de convulsiones tonicoclónicas parciales o generalizadas con un

solo fármaco. Con los cuatro fármacos se relacionaron disminución de la libido e

impotencia (carbamazepina, 13 %; fenobarbital, 16 %; fenilhidantoina, 11 %; y primidona,

22 %.

Crisis de ausencia. La etosuximida y valproato son útiles para tratar las crisis de

ausencia. Pueden quedar libres de crisis de este tipo entre 50 y 75 % de los pacientes

con diagnostico reciente. En caso de existir convulsiones tonicoclónicas o de surgir

durante el tratamiento, el medicamento de primera elección será el valproato.

Convulsiones mioclónicas. El ácido valproico es el fármaco preferido para tratar las

convulsiones mioclónicas del síndrome de epilepsia juvenil.

Convulsiones febriles. Una proporción de 2 a 4 % de los niños presenta una crisis

convulsiva relacionada con una enfermedad febril. Solo 2 a 3 % se vuelven epilépticos

en los años ulteriores. Diversos factores se relacionan con el mayor riesgo de desarrollar

epilepsia: trastorno neurológico preexistente o retraso del desarrollo, antecedentes

familiares de epilepsia o crisis convulsiva febril complicada (es decir, la que duro mas de

15 min). Presentes todos estos factores el riesgo será de solo 10 %.

La preocupación relacionada con el mayor riesgo de que se desarrolle epilepsia, u otras

secuelas neurológicas hizo que muchos médicos prescribieran fármacos anticonvulsivos

de manera profiláctica después de una crisis convulsiva febril. El diazepam administrado

por vía rectal en el momento de la crisis febril puede prevenir las convulsiones

recurrentes.

Convulsiones en lactantes y niños pequeños. Los espasmos mioclónicos infantiles con

hipsarritmia son resistentes a los anticonvulsivos ordinarios; los medicamentos más

adecuados son corticotropina o adrenocorticosteroides. Se han empleado con buenos

resultados ácido valproico, clonazepam. La fenilhidantoina carece de eficacia y puede

causar inquietud e hiperactividad en niños pequeños.

Profilaxis de la epilepsia parcial. Se manifiestan diversas formas de epilepsia parcial

meses o años después de la producción de una lesión cerebral.ia La lesión traumática

del cerebro es la causa mas frecuente. A consecuencia de lesión de la corteza producida

por accidente vascular cerebral.

Estado epiléptico y otras urgencias convulsivas. El estado epiléptico es una urgencia

neurológica. Su mortalidad varia entre 3 y 35 %. La finalidad del tratamiento es la

terminación rápida de la actividad convulsiva clínica y eléctrica; cuando más se retrase el

tratamiento de la crisis de estado epiléptico, tanto más difícil será controlarlo y más

probable que ocurra lesión cerebral permanente. Importancia critica en el tratamiento

es un plan bien definido, con administración inmediata de fármacos eficaces, a dosis

adecuadas, y atención de la hipoventilación e hipotensión. Los fármacos deben darse

solo por vía intravenosa; útil la terapéutica rectal con diazepam o paraldehído.

Se ha demostrado la eficacia de diversos fármacos para tratar el estado epiléptico; 1) Las

benzodiazepinas son potentes y eficaces en la terapéutica inicial del estado

epiléptico. Diazepam y lorazepam. El diazepam 0.2 mg/kg de peso en el adulto) entra

pronto en el cerebro y detiene rápidamente las convulsiones. Debe administrarse un

fármaco de acción mas prolongada, como fenilhidantoina (15 a 20 mg/kg de peso en

adultos), para suprimir las convulsiones recurrentes. Otra opción es utilizar lorazepam

(0.1 mg/kg de peso), por su acción más duradera. 2) La fenilhidantoina intravenosa (15 a

20 mg/kg de peso) permite tratar pacientes en estado epiléptico y 3) El fenobarbital

intravenoso (20 mg/kg de peso en el adulto) eficaz para tratar el estado epiléptico.

En la asistencia del estado epiléptico, tiene importancia critica en el cuidado adecuado de

la respiración y circulación, el tratamiento farmacológico inmediato.

Tratamiento anticonvulsivo y embarazo. Las tasas de niños nacidos muertos y de

mortalidad infantil son mas altas en las madres epilépticas. Los hijos de mujeres con

epilepsia que recibieron medicación anticonvulsiva durante los primeros meses del

embarazo tienen mayor incidencia de diversos defectos del nacimiento. Los

anticonvulsivos son la causa 1) Concentración mas alta en el plasma de madres de niños

malformados 2) Tasas mas bajas de malformación en hijos de epilépticas tratadas, en

comparación con aquellas que recibieron tratamiento anticonvulsivo, y 3 ) Tasas mas

altas de malformaciones en los descendientes expuestos durante la vida intrauterina a

combinaciones de fármacos. Se ha relacionado a la espina bífida con el consumo

materno de valproato, y el riesgo de defecto del tubo neural. Las malformaciones

relacionadas con el uso de carbamazepina durante el embarazo con defectos

craneofaciales, hipoplasia de las uñas de los dedos y retraso del desarrollo.

CAPITULO 21

FÁRMACOS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA

Un problema en la farmacoterapia de la migraña o jaqueca ha sido la falta de normas para

el tratamiento. Se han identificado fármacos antimigrañosos eficaces, pero es difícil

saber cual será su eficacia en un individuo determinado. El médico no tiene mas opción

que individualizar para cada caso los tratamientos contra este trastorno. Se describe un

criterio escalonado. Se recomiendan analgésicos leves y en combinación para personas

con cefalalgias pulsátiles leves ocasionales. En muchos casos unilaterales, tiene un efecto

negativo en el desempeño del individuo. Se requieren criterios profilácticos contra la

migraña cuando las cefalalgias se vuelven intensas y tienen un efecto negativo en la vida

del sujeto.

La migraña, llamada también jaqueca, molestias mas frecuentes en el ser humano, y la

más común en los pacientes atendidos por neurólogos. En un gran porcentaje de dolor

de cabeza se diagnosticará migraña, en un 10 a 20% es sorprendentemente limitado él

numero de fármacos eficaces para su tratamiento agudo.

La migraña es un síndrome neurológico especifico que tiene gran variedad de

manifestaciones. Al nivel más básico, la migraña sin aura se puede describir como una

cefalalgia pulsátil (casi siempre unilateral) con náusea concurrente. Se produce una fase

premonitoria que puede durar hasta 24 h antes de que aparezca la cefalalgia, y puede

consistir en cambios de humor y apetito. La propia cefalalgia suele acompañarse de

fotofobia, hiperacusia, poliuria, diarrea o una combinación. La crisis de migraña suele

durar entre horas y días, seguido de intervalos prolongados libres de dolor. La

frecuencia de la cefalalgia es variable en extremo, pero suele aparecer entre una y dos

veces por año, y una y cuatro veces por mes. Las crisis pueden ir precedidas, además por

un fenómeno neurológico focal denominado “aura”, alteración visual, que puede incluir

cambios sensoriales motores o de ambos tipos.

Cuadro 21-1 Subtipos clínicos de la migraña (definidos por la International headache

Society)

Migraña sin aura (“migraña común”)

Migraña con aura (“migraña clásica”)

Migraña con aura típica

Migraña con aura prolongada

Migraña hemipléjica familiar

Migraña basilar

Aura de migraña sin cefalalgia

Migraña con aura de inicio agudo

Migraña oftalmopléjica

Migraña retiniana

TEORÍA DE LA PATOLOGÍA DE LA MIGRAÑA

La migraña se puede tratar por medios farmacológicos mediante un programa intensivo,

profiláctico o combinado. En la elección del método, se deben considerar diversos

factores como frecuencia y gravedad de la cefalalgia, edad del paciente, antecedentes de

reacción a las medicaciones, contraindicaciones y efectos adversos potenciales. Valorar

la presencia de otros tipos de cefalalgia (ejemplo, contracción muscular, cefalalgia en

racimos), para establecer el criterio terapéutico optimo.

La selección del método terapéutico apropiado debe basarse en una valoración detallada

de la frecuencia y gravedad de la migraña.

Algunos factores desencadenantes pueden inducir o exacerbarla. Estos factores varían

entre los individuos, los factores desencadenantes, como consumo de alcohol o ciertos

alimentos. (cuadro 21-2 y 21-3)

Cuadro 21-2 Consejo general para los pacientes con respecto al tratamiento de la migraña

Identificar, y a continuación evitar, factores desencadenantes como:

Alcohol (ejemplo, vino tinto)

Alimentos (ejemplo, chocolates, algunos quesos)

Patrones irregulares del sueño

Cambios agudos en los niveles de estrés

Intento para tratar los cambios ambientales:

Cambios de la zona horaria

Grandes altitudes

Cambios en la presión barométrica

Valorar las relaciones con el ciclo menstrual

Cuadro 21-3 Criterio escalonado para la farmacoterapia de la migraña

Etapa de la Características medidas terapéuticas

migraña

Leve cefalalgias pulsátiles Analgésicos leves

ocasionales Analgésicos en com-

No hay tratamiento binación

importantes del funcion- Antieméticos según

amiento la gravedad

Moderada Cefalalgias moderadas Analgésicos en com-

o graves binación

Algún trastorno del Alcaloides del corne-

funcionamiento zuelo del centeno o

Náuseas frecuentes sumatriptán

Antieméticos

Grave Mas de 3 crisis de Alcaloides del corne-

cefalalgia grave al mes zuelo del centeno o

Trastorno funcional sumatriptán

importante Medicaciones

Náuseas o vómito nota- profilácticas

bles Antieméticos

Migraña leve

Tras el interrogatorio directo, individuos admiten presentar cefalalgias pulsátiles

ocasionales, por lo general unilateral, que ocurre con poca frecuencia, menos de una vez

al mes. El dolor es de intensidad leve o moderada, y la cefalalgia dura entre cuatro y

ocho horas; a menudo hay también nauseas. Pueden proseguir las actividades diarias

normales, pero el individuo suele sentirse incapacitado en cierto grado; los pacientes

nunca acuden al médico sé automedican.

Analgésicos leves. Por lo general, las crisis de migraña se puede tratar simplemente con

analgésicos leves como ácido acetilsalicílico o acetaminofén (cuadro 21-4)

Cuadro 21-4 Fármacos eficaces en el tratamiento agudo de la migraña de leve a moderada

Fármacos Posología

Ácido acetilsalicílico 650 mg cada 4 horas

Acetaminofén 650 mg cada 4 horas

Ibuprofeno 400 a 800 mg 3 veces al día

Indometacina 50 mg 3 veces al día

Naproxeno sódico 550 mg y, a continuación, 275 mg

cada 6 a 8 horas (1.375g como

máximo al día)

Isometepteno, 65 mg con Dos caps al principio, seguida de acetaminofén, 325 mg y una

caps cada hora (5 caps como dicloralfenazona, 100 mg máximo)

Ácido acetilsalicílico, Un comprimido c/4 h (máximo, 650 mg, con butalbital, seis

comprimidos)

50 mg

Ácido acetilsalicílico, 300 uno o dos comprimidos c/4h mg, con cafeína, 50 mg, (máximo,

seis comprimidos)

y butalbital, 50 mg

Acetaminofén, 325 mg, uno o dos comprimidos c/4 h con butalbital, 50 mg (máximo,

seis comprimidos)

Son también eficaces otros antiinflamatorios no esteroides (ejemplo ibuprofeno,

indometazina, naproxeno). Los analgésicos leves deben tomarse al primer signo de crisis

aguda, y luego cada cuatro horas hasta que se alivie por completo el dolor.

Analgésicos en combinación. Rara vez los analgésicos leves alivian por completo el dolor

de las crisis más moderadas. Cada preparado contiene una combinación de ácido

acetilsalicílico o Acetaminofén con un vasoconstrictor leve (ejemplo isometepteno) o un

sedante (ejemplo, butalbital). El isometepteno posee propiedades ( y (-

adrenérgicas. Están contraindicadas en pacientes con glaucoma, lo mismo que en casos

graves de enfermedad renal, hipertensión, cardiopatía orgánica y enfermedad hepática, y

en administración concurrente con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).

Antieméticos. Empleados con poca frecuencia en el tratamiento asintomático de la

migraña. Como la náusea es un componente esencial para el diagnóstico de

migraña. En la náusea moderada o grave, están indicados antieméticos como

proclorperazina, prometazina o metoclopramida.

Migraña moderada

Los individuos se quejan de cefalalgias pulsátiles, por lo general unilaterales, que se

producen a intervalos regulares (mas de una vez al mes). El dolor es de intensidad

moderada o grave, y la crisis suele durar mas de cuatro horas, pero puede prolongarse

durante mas de 24 h. A menudo hay náusea, y en ocasiones sobreviene vómito. El

individuo se siente moderadamente incapacitado. Solicita ayuda médica para resolver el

problema. (cuadro 21-5)

Cuadro 21-5 Fármacos eficaces en el tratamiento agudo de la migraña de moderada a

grave

Fármaco Dosificación

Ergotamina, 1 mg, mas 1 o 2 comprimidos al principio, cafeína, 100 mg (comp.) y luego 1

c/30min (máximo, 6

Ergotamina, 2 mg, mas comprimidos al día y 10 por sem)

Cafeína, 100 mg (sups) o bien, un supositorio al principio

y otro 1 h después (máximo 2 por

crisis y cinco por semana)

Ergotamina 1 comprimido sublingual de 2 mg

Al principio, y luego c/30min

(máximo, 3 al día o 5 a la sem)

Dihidroergotamina 1 mg por vía IM o IV al principio

Y luego cada hora (máximo, 2

Mg por vía IV o 3 mg por vía IM

Al día, o bien, 6 mg por sem)

Sumatriptán 6 mg por vía subcutánea al prin-

cipio (puede repetirse una vez en

24 h), o 25 a 100 mg por vía oral

Migraña grave

Los individuos se quejan de crisis de cefalalgia pulsátil, casi siempre unilateral, que se

repiten a menudo (mas de 3 veces al mes). El dolor es de intensidad moderada o grave,

y la cefalalgia suele durar mas de 12 h. Es común la náusea, y en ocasiones sobreviene

vómito. No puede proseguirse las actividades cotidianas normales. No necesitan recibir

tratamiento tanto intensivos como profilácticos.

FÁRMACOS USADOS PARA EL TRATAMIENTO AGUDO DE LAS FORMAS MODERADA Y

GRAVE DE MIGRAÑA

Cornezuelo del centeno y sus alcaloides

Desde hace mas de 2 000 años, se conoce el efecto del cornezuelo del centeno, empleada

como agente estimulante del útero, hace casi 400 años.

Origen. La ergotina es el extracto del cornezuelo, un hongo (Claviceps purpúrea).

Diversos insectos o el viento transportan las esporas hacia los ovarios del centeno joven,

sitio en que germinan, convirtiéndose en filamentos hifales. Penetran en la profundidad

del ovario del centeno, se forma un tejido denso, el cual consume gradualmente toda la

sustancia del grano, y se endurece para convertirse en un cuerpo purpúreo incurvado

denominado esclerotio. Fuente de los alcaloides del cornezuelo del centeno.

Propiedades químicas. Todos los alcaloides del cornezuelo del centeno pueden

considerarse dervidados del compuesto tetracíclico 6-metilergolina.

Los alcaloides naturales de interés terapéutico son derivados amídicos del ácido d-

lisérgico

Cuadro 21-6 Alcaloides del cornezuelo del centeno naturales y semisintéticos

A. Alcaloides amínicos y sus congeneres

Ácido d-lisérgico

Ácido d-isolisérgico

Dietilamida del ácido d-lisérgico (LSD)

Ergonovina (ergometrina)

Metilergonovina

Metisergida

Lisurida

Lisergol

Lergotrilo

Metergolina

B. Alcaloides aminoácidos

Ergotamina

Ergosina

Ergostina

Grupo de la ergotoxina:

Ergocornina

Ergocristina

(-ergocriptina

(-ergocriptina

Bromocriptina

Stoll obtuvo en 1920 el primer alcaloide puro del cornezuelo del centeno, la

ergotamina. En 1932 Moir encontró utilidad para el útero ergonovina (ergometrina).

Propiedades farmacológicas generales. Los efectos farmacológicos de los alcaloides del

cornezuelo del centeno son variados y complejos; algunos carecen de interrelación, y

otros son incluso antagonistas entre sí. Efectos de la ergotamina en el aparato

cardiovascular, por ejemplo, se debe a vasoconstricción periférica, depresión de los

centros vasomotores y bloqueo adrenérgico periférico simultáneos.

En general, los efectos de todos estos alcaloides parecen deberse a su acción como

agonistas o antagonistas parciales a nivel de los receptores adrenérgicos, dopaminérgicos

y triptaminérgicos. El espectro del efecto depende del tipo de fármaco, dosificación,

especie, tejido y condiciones experimentales o fisiológicas; 1) Los efectos agonistas son

manifiestos solo a concentraciones que son mas bajas que las requeridas para observar

antagonismo, no siempre sucede así (ejemplo, la actividad de la metisergida en los vasos

sanguíneos cerebrales); 2) Los efectos de los agonistas completos (ejemplo, la

noradrenalina) suelen incrementarse a causa de las concentraciones bajas de alcaloides

del cornezuelo del centeno, (ejemplo, la acción de la ergonavina en las arteriolas).

En general, los derivados pequeños de amidas del ácido lisérgico son antagonistas

potentes y relativamente selectivos de la 5-HT

Aparato cardiovascular. La ergotamina, los otros alcaloides aminoácidos naturales y los

derivados dihidrogenados ejercen acciones complejas en el aparato cardiovascular.

Los alcaloides aminoácidos naturales, la ergotamina, producen constricción tanto de

arterias como de venas. La dihidroergotamina conserva una actividad vasoconstrictora

mucho más eficaz en los vasos de capacitancia que en los de resistencia. Esta propiedad

es la base de su utilidad en el tratamiento de la hipotensión postural. A las

concentraciones plasmáticas más altas que se logran con la administración intravenosa,

tanto ergotamina como dihidroergotamina generan un incremento rápido de la presión

arterial que se disipa en unas cuantas horas. Con excepción del cerebro, el incremento

prolongado de la resistencia vascular conlleva disminución del flujo sanguíneo hacia

diversos órganos. Los alcaloides amínicos pueden también aumentar levemente la

presión arterial y disminuir el flujo sanguíneo en las extremidades cuando se administran

a dosis terapéuticas.

Propiedades farmacológicas de los alcaloides del cornezuelo del centeno relacionadas con

el tratamiento de la migraña. Agentes terapéuticos de primera elección para el alivio

agudo de la migraña moderada o grave. Estos alcaloides son fármacos no selectivos,

pues interactúan con gran numero de receptores de neurotransmisores. No se ha

observado alguna actividad de la adenilil ciclasa con los agentes profilácticos contra la

jaqueca, como metisergida amitriptilina, propanolol o verapamil.

Efectos vasculares de los alcaloides del cornezuelo del centeno. Ha sido difícil atribuir

los efectos vasculares de los fármacos antimigrañosos a un subtipo especifico de receptor

5-HT1.

Los efectos que disminuyen la amplitud de las pulsaciones (ejemplo, presión digital en la

carótida) disminuyen la intensidad de la cefalalgia, y ocurre una disminución paralela de la

pulsación arterial cuando la ergotamina genera alivio del dolor. Además de reducir el

flujo sanguíneo extracraneal, la ergotamina puede disminuir la hiperperfusión de las

regiones irrigadas por la arteria basilar, sin disminuir el flujo cerebral hemisférico.

Absorción, destino y eliminación. Las propiedades farmacocinéticas de los alcaloides del

cornezuelo del centeno.

Por si sola, la administración oral de ergotamina da por resultado concentraciones

generales imperceptibles del fármaco, a causa de su metabolismo extenso de primer

paso. La biodisponibilidad después de la administración sublingual es también

deficiente, y en muchos casos insuficiente para las finalidades terapéuticas.. La

biodisponibilidad después de administración de supositorios rectales, es mayor, y se

pueden lograr concentraciones plasmáticas de ergotamina de hasta 400 pg/ml o más

después de 2 mg lo que contrasta con las concentraciones plasmáticas máximas de ~ 20

pg/ml en plasma, 70 min. Después de una dosis oral de 2 mg.

La ergotamina sé metaboliza en el hígado, y 90 % de su metabolitos se excretan por la

bilis. En orina y heces, se encuentran indicios sin metabolizar. La ergotamina genera

vasoconstricción que persiste durante 24 h o mas, a pesar de su vida media plasmática de

apenas dos horas.

Aplicación en el tratamiento de la migraña. El uso de alcaloides del cornezuelo del

centeno debe restringirse a pacientes que tienen crisis frecuentes de migraña moderada o

graves pero poco frecuentes, se pueden administrar por vía oral, sublingual, rectal,

intramuscular, intravenosa o por inhalación. Debe aconsejarse al paciente que tome tan

pronto como le sea posible después de iniciarse la cefalalgia. La absorción

gastrointestinal de alcaloides del cornezuelo del centeno es errática, lo cual explicaría las

grandes variaciones en la reacción. Como coadministración de cafeína incrementa la

absorción intestinal de la ergotamina. Se cuenta con diversos preparados de los

alcaloides del cornezuelo del centeno, la mayor parte de los cuales contienen ingredientes

adicionales, como cafeína, derivados de barbitúricos o ambas cosas.

En preparados de ergotamina, se debe tomar una dosis de 1 a 2 mg al principio de la

cefalalgia, a lo que seguirían hasta cuatro comprimidos adicionales de 1 mg, tomados a

intervalos de 30 min. El paciente no debe tomar mas de 10 mg de ergotamina por

semana. La administración de dosis mayores de 1 mg al día puede causar vasospasmo

periférico y, en casos infrecuentes, efectos adversos graves, como gangrena.

Se ha recomendado por vía intravenosa para tratar la migraña grave.

Efectos adversos toxicidad. Se producen náuseas y vómito en casi 10 % de los

pacientes después de la administración oral de ergotamina, casi se duplica después de la

aplicación parenteral; el fármaco tiene efecto directo en los centros eméticos del

SNC. Este efecto adverso es un problema, puesto que la náusea, y en ocasiones el

vómito, son parte de la sintomatología de las cefalalgias jaquecosas. Es frecuente la

debilidad de las piernas, y pueden ocurrir dolores musculares, a veces intensos, en

extremidades. Adormecimiento y hormigueo de los dedos de manos y pies. Se han

observado también opresión precordial y dolor sugerente de angina de pecho, taquicardia

o bradicardia transitorias, al parecer como resultado de vasospasmo coronario inducido

por la ergotamina. Reporte por lo menos un caso de muerte repentina. Pueden ocurrir

edema localizado y prurito.

En caso de intoxicación aguda o crónica (ergotamina) el tratamiento consiste en supresión

completa del fármaco que esta causando el problema y aplicar medidas sintomáticas.

Contraindicaciones. Los alcaloides del cornezuelo del centeno están

contraindicados en mujeres embarazadas o que podrían estarlo, puesto que puede dañar

al feto. En pacientes con enfermedad vascular periférica, cardiopatía coronaria,

hipertensión, trastornos de las funciones hepáticas o renal, y sepsis. No deben tomarse

dentro de las 24 h que siguen a la administración de sumatriptán. También en caso de

migraña complicada.

Sumatriptán

Propiedades farmacológicas. Selectividad a nivel de los sitos de fijación en los

receptores de neurotransmisores. A diferencia de alcaloides del cornezuelo del

centeno los efectos farmacológicos del sumatriptán parecen limitarse a la familia de

receptores 5-HT1. El sumatriptán es más selectivo que la dihidroergotamina, es inactivo

en los receptores (1 y (2-adrenérgicos, (-adrenérgicos, de dopamina, muscarínicos

Colinérgicos y de benzodiazepinas. Las observaciones clínicas sugieren el siguiente orden

de potencia en el tratamiento de la migraña: dihidroergotamina ( ergotamina >

sumatriptán.

Inhibición de la descarga de neurotransmisores. El sumatriptán inhibe las

contracciones de la vena safena del perro mediadas por vía neural. En la vena safena

humana se observo que el receptor presináptico inhibidor de la 5-HT situado en las

neuronas simpáticas manifiesta características farmacológicas muy semejantes a las de los

receptores tanto 5-HT1B como 5-HT1D; otro estudio se observó que 5-HT y sumatriptán

tenían la misma eficacia para inhibir la descarga inducida de 5-HT radiomarcada.

Es concebible que los agonistas de los receptores 5-HT1 bloqueen la descarga de

neurotransmisores proinflamatorios a nivel de la terminación nerviosa en el espacio

perivascular. La ergotamina, dihidroergotamina y sumatriptán bloquean el desarrollo de

extravasación plasmática neurogena en la duramadre que ocurre después de la

despolarización de los axones perivasculares tras la inyección de capsaicina o la

estimulación eléctrica unilateral del nervio trigémino. La capacidad de los agonistas

potentes de los receptores 5-HT1 para inhibir la descarga endógena de transmisor en el

espacio perivascular podría explicar su eficacia en el tratamiento agudo de la migraña.

Absorción, destino y eliminación. Cuando se da por vía subcutánea, el sumatriptán

alcanza su concentración plasmática máxima en cerca de 12 minutos. Después de la

administración oral, se produce concentraciones plasmáticas máximas después de unas

dos horas. La biodisponibilidad por vía subcutánea se acerca a 97 % en tanto que la

consecutiva a administración oral es solo de 14 %. La fijación a proteínas se aproxima a

un nivel de 14 a 21 %. La semieliminación terminal es de casi dos horas. Su metabolito

se excreta por la orina.

Efectos adversos. En general, solo se observan efectos adversos menores con el

sumatriptán en el tratamiento agudo de la migraña, aunque hasta 83 % de los pacientes

presentan por lo menos un efecto adverso después de la inyección subcutánea del

fármaco. La mayoría informa dolor leve, picazón o ardor en el sitio de inyección que

duran hasta 30s. También sensación de pesadez o presión en la cabeza y otras partes

del cuerpo, sensación de calor, parestesias o una combinación de estas

manifestaciones. Un 5 % de los individuos notifican malestar toráxico (sensación de

opresión) después de la administración de 6 mg por vía subcutánea. Todos los síntomas

parecen ser transitorios y relacionados con la dosis. Los efectos adversos parecen mas

graves después de las inyecciones intravenosas rápidas que después de la administración

oral.

Los efectos adversos cardiacos constituyen la preocupación mas grave respecto a la

toxicidad del sumatriptán. El fármaco no debe darse por vía intravenosa, por su

potencial de producir vasospasmo coronario. Tampoco debe aplicarse por vía

subcutánea a individuos con signos o síntomas de cardiopatía isquémica o angina de

Prinzmetal. Se han atribuido al sumatriptán casos infrecuentes de infarto miocárdico

transmural.

Aplicaciones en el tratamiento de la migraña. El sumatriptán eficaz en el

tratamiento agudo de las crisis de migraña. La administración intravenosa de 2 mg de

sumatriptán abolía por completo los síntomas de migraña en 71 % de las crisis, y reducía

en gado importante los síntomas de cefalalgia en los demás pacientes, con solo efectos

adversos menores.

Contraindicaciones. El sumatriptán no debe darse por vía intravenosa, por su

potencial de producir vasospasmo coronario. No ha de aplicarse por vía subcutánea en

individuos con signos o síntomas de cardiopatía isquémica (ejemplo, angina de pecho,

antecedentes de infarto de miocardio o isquemia silenciosa comprobada). El

sumatriptán puede causar un incremento agudo, por lo general es pequeño, de la presión

arterial, no se administrara a individuos que tienen hipertensión no

controlada. Contraindicado en sujetos con sensibilidad al fármaco.

Otros fármacos usados en el tratamiento de la migraña aguda. Los corticosteroides

son eficaces en algunos casos resistentes de migraña. La administración actual de

esteroides en la migraña aguda es infrecuente. Muchos pacientes se tratan de manera

sistemática con analgésicos opioides potentes. El empleo de narcóticos como

meperidina deberá limitarse a los casos agudos de migraña intensa en los que hayan

fracasado todas las demás medidas. Nunca esta indicado el empleo de opioides a largo

palazo para tratar la migraña.

FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO PROFILÁCTICO DE LA MIGRAÑA GRAVE

Existe consenso general entre los neurólogos para tratar de manera profiláctica a los

pacientes que tienen tres o más crisis de migraña cada mes si la intensidad del dolor

cefalálgico es moderada o grave. (cuadro 21-7)

Cuadro 21-7 Fármacos eficaces en el tratamiento profiláctico de la migraña grave.

Fármaco Dosificación

Amitriptilina 10 a 50 mg al acostarse

Nortriptilina 25 a 75 mg al acostarse

Metisergida 4 a 8 mg/día

Ciproheptadina 4 a 16 mg/día

Propranolol 80 a 320 mg/día

Timolol 20 a 60 mg/día

Atenolol 50 a 100 mg/día

Nadolol 40 a 80 mg/día

Metoprolol 100 a 450 mg/día

Fenelzina 15 mg cada 8 horas

Isocarboxazida 10 mg cada 6 horas

Antes de considerarse ineficaz, los medicamentos empleados en el tratamiento

profiláctico deben valorarse por lo menos 6 a 12 semanas. Si muestran eficacia, se

prosigue su uso durante 6 meses.

Amitriptilina

El antidepresor tricíclico amitriptilina es un fármaco profiláctico eficaz contra la

migraña. Este efecto es independientemente de sus acciones antidepresivas. La

amitriptilina es un bloqueador potente del transportador de 5-HT, también es un

antagonista de múltiples receptores de neurotransmisores.

La amitriptilina suele administrarse en casos de cefalalgia “mixta” (con síntomas tanto de

migraña como de cefalalgia por contracciones musculares). Se iniciara el tratamiento

con una dosis de 10 a 25 mg a la hora de acostarse, la cual podrá incrementarse hasta 150

a 200 mg/día.

Efectos adversos. Suelen relacionarse con propiedades anticolinérgicas del fármaco (es

decir, boca seca, mareos, visión borrosa, retención urinaria y arritmias cardiacas). En

ocasiones se encuentran sedación y aumento de peso, pueden limitar la obediencia del

paciente. Si ocurren efectos adversos, la dosis se disminuirá a la mitad. Se recomienda

una prueba de 6 a 12 semanas antes de considerar ineficaz al fármaco.

Contraindicaciones. En caso de cardiopatía.

Antagonistas del receptor de 5-HT

Los antagonistas serotoninérgicos, como metisergida, la primera clase de fármacos con

eficacia demostrada para la profilaxia de la migraña. La metisergida es un derivado del

cornezuelo del centeno. Se ha demostrado su eficacia en 60 a 80 % de los pacientes de

migraña, y debe administrarse durante una prueba de por lo menos seis

semanas. Efectos adversos frecuentes son náuseas, vómitos y diarrea. Algunos sujetos

han desarrollado fibrosis retroperitoneal después de la administración prolongada de

metisergida. Se recomienda durante no más de 6 meses consecutivos. Interrumpir la

medicación durante 4 a 8 semanas por lo menos. La ergonovina se ha utilizado de

manera profiláctica.

Antagonistas del receptor (-adrenérgico

Un descubrimiento casual en pacientes con angina de esfuerzo consistió en que el

propanolol era capaz de prevenir en ello las crisis frecuentes de migraña. Se demostró

que 50 a 70 % de los pacientes obtienen algún beneficio profiláctico. La profilaxia suele

iniciarse con una dosis de 40 mg dos veces al día.

Se han utilizado otros diversos antagonistas (-adrenérgicos como; Atenolol, metoprolol,

nadolol y timolol parecen ser tan eficaces como el propanolol en la profilaxia de la

migraña.

Rara vez son graves los efectos adversos de los antagonistas del receptor (-

adrenérgico. Tales fármacos están contraindicados en casos de asma, bloqueo AV

avanzado, bradicardia sinusal y diabetes mellitus. Efectos adversos frecuentes son

letargo, malestar gastrointestinal e hipotensión ortostática.

Inhibidores de la monoaminooxidasa

Como la fenelzina e isocarboxazida, han mostrado eficacia en la profilaxia de la migraña,

debido a su capacidad de incrementar las concentraciones de 5-HT endógena. Efectos

adversos frecuentes son hipotensión ortostática, insomnio y náuseas.

Bloqueadores de la entrada de Ca2+

Estos podrían ser eficaces en la profilaxia de la migraña. La flunarizina relativamente

débil. Disminuye la frecuencia y gravedad de la migraña medicamentos como diltiazem,

verapamil, nifedipina y nimodipina. Se emplean a menudo para tratar la migraña aguda,

la inyección intravenosa de verapamil tiene eficacia para aliviar los síntomas agudos y

graves.

Estudios recientes han puesto en duda la eficacia de los bloqueadores de la entrada del

Ca2+ en la migraña, y han revelado una gran incidencia de efectos adversos en pacientes

con migraña.

Se manifiestan efectos adversos en 20 a 60 % de los pacientes, pero por lo general son

leves y consisten en estreñimiento e hipotensión ortostática leve.

En la actualidad, los bloqueadores de la entrada de Ca2+ no deben considerarse una clase

eficaz de agentes profilácticos de la migraña.

Otros fármacos en el tratamiento profiláctico de la migraña

Se han señalado eficacia de varios otros fármacos en la profilaxia de la migraña. La

clorpromazina, que es una fenotiazina con propiedades antieméticas, se ha recomendado

de primera elección con esta finalidad. También del antiinflamatorio no esteroide

naproxeno. Los narcóticos están contraindicados en la profilaxia de la migraña, por su

capacidad de crear farmacodependencia.

CAPITULO 22

TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DEGENERATIVOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Entre las enfermedades neurodegenerativas se encuentran alteraciones frecuentes y

debilitantes, como las enfermedades de Parkinson, de Alzheimer y de Huntington, y la

esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por perdida progresiva e irreversible de

neuronas de regiones especificas del cerebro. Estos trastornos son relativamente

frecuentes y constituyen un problema medico y social importante. Se trata de

trastornos de la parte final de la vida. La EP se observa en mas de 1 % de personas

mayores de 65 años de edad.

En la actualidad, el tratamiento farmacológico de los padecimientos neurodegenerativos

se limita a métodos sintomáticos que no alteran la evolución de la enfermedad de base.

VULNERABILIDAD SELECTIVA Y ESTRATEGIAS NEUROPROTECTORAS

Vulnerabilidad selectiva. En el parkinson se produce destrucción extensa de las

neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, en tanto que no se ven afectadas las de la

corteza y de otras muchas partes del encéfalo.

La enfermedad de Alzheimer, la lesión neural es mas grave en el hipocampo y la

neocorteza, e incluso dentro de esta, y la perdida de neuronas no es uniforme, sino varia

en grado en las diferentes regiones funcionales.

La enfermedad de Huntington, el gene mutante que causa el trastorno se expresa por

todo el cerebro y muchos órganos y, sin embargo, los cambios patológicos se restringen

en gran medida al cuerpo neostriado.

La esclerosis lateral amiotrófica, hay perdida de las neuronas motoras raquídeas y de las

neuronas corticales, que ofrecen la emisión de impulsos descendentes.

Genética y ambiente. La predisposición genética desempeña una función importante en

la causa de los trastornos neurodegenerativos; sucede con la enfermedad de Huntington,

que se transmite por herencia autosómica dominante. Comprobado la existencia de

familias con gran incidencia de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o

esclerosis lateral amiotrófica y, sin embargo, los casos manifiestamente familiares

constituyen solo una fracción minúscula de la población de pacientes afectados.

Excitotoxicosis. Se refiere a la lesión neural resultante del exceso de glutamato en el

cerebro; muchos sistemas neurales emplean al glutamato como neurotransmisor, se

piensa que es mediador de la mayor parte de la transmisión sináptica excitadora en el

cerebro del mamífero. Se requiere glutamato para la función cerebral normal, su

presencia en cantidades excesivas puede producir muerte celular excitotóxica.

ENFERMEDAD DE PARKINSON

Revisión clínica. El parkinsonismo es un síndrome clínico que abarca cuatro aspectos

cardinales: bradicinesia (lentitud y escasez de movimientos), rigidez muscular, temblor en

reposo (que suele abatirse durante los movimientos voluntarios) y trastorno del equilibrio

postural, que genera alteraciones de la marcha y caídas al cuelo. La causa más común

de parkinsonismo es la enfermedad de parkinson idiopática. Llamada parálisiss agitante,

o “parálisis temblorosa”. La patología de la EP es la perdida de las neuronas

dopaminérgicas pigmentadas de la parte compacta de la sustancia negra, con aparición de

inclusiones intracelulares llamadas cuerpos de Lewy. La perdida progresiva de neuronas

dopaminérgicas es un aspecto del envejecimiento normal; la mayoría de las personas no

pierden la proporción de 80 a 90 % de neuronas dopaminérgicas que se requieren para

que se produzca EP sintomática. Sin tratamiento la EP progresa en plazo de cinco a 10

años hasta un estado acinético rígido en el cual los pacientes son incapaces de valerse por

sí mismos. La muerte suele sobrevenir por complicaciones de la inmovilidad, entre ellas

neumonía por aspiración o embolia pulmonar. La disponibilidad de tratamiento

farmacológico eficaz a cambiado él pronóstico de la enfermedad; en la mayor parte de los

casos, se puede conservar una buena movilidad funcional durante muchos años.

Diversos trastornos distintos de la EP pueden generar también parkinsonismo, entre ellos

problemas neurodegenerativos, relativamente infrecuentes, los accidentes apopléticos y

la intoxicación con fármacos que bloquean al receptor de dopamina. Fármacos de uso

frecuente en clínica que pueden producir parkinsonismo son antipsicóticos como

haloperidol y torazina, y antieméticos como proclorperazina y metoclopramida.

Enfermedad de parkinson: fisiopatología. Es la perdida de las neuronas de la parte

compacta de la sustancia negra, que brinda innervación dopaminérgica al cuerpo estriado

(núcleo caudado y putamen). Una reducción mayor de 80 % del contenido de dopamina

del cuerpo estriado.

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Cuadro 22-1 Fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Fármaco Dosis inicial Dosis diaria

Típica limites de utilidad

Carbidopa/levodopa 25 a 100 mg 200 a 1 200 mg de

2-3 veces al día levodopa

Carbidopa/levodopa 50 a 200 mg 200 a 1 200 mg de

de liberación sostenida 2 veces al día levodopa

Pergolida 0.05 mg/al día 0.75 a 5.0 mg

Bromocriptina 1.25 mg dos 3.75 a 40 mg

veces al día

Selegilina 5.0mg dos 2.5 a 10 mg

veces al día

Amantadina 100 mg dos 200 mg

veces al día

Clorhidrato de 1 mg dos veces 2 a 15 mg

trihexifenidil al día

Levodopa. (L-DOPA) precursor metabólico de la dopamina, es el medicamento más

eficaz en el tratamiento de la EP. Es incierto; sus efectos terapéuticos, lo mismo que

adversos, son resultado de su descarboxilación hasta dopamina. Cuando se administra

por vía oral se absorbe con rapidez por intestino delgado. Las concentraciones

plasmáticas alcanzan su nivel máximo entre 0.5 y 2 h después de la administración de una

dosis oral. Su vida media en el plasma es breve (una a tres horas). La velocidad y el

grado de absorción de la levodopa dependen del vaciamiento gástrico, el pH del jugo

gástrico y el tiempo expuesto a las enzimas degradadoras de las mucosas gástrica e

intestinal. La competencia por los sitios de absorción en el intestino delgado puede

tener también un efecto notable en la absorción de levodopa; los alimentos retrasan su

absorción y reduce las concentraciones plasmáticas máximas.

La levodopa se administra casi simpre en combinación con in inhibidor de acción periférica

de la descarboxilasa, como carbidopa o benserazida. Si la levodopa se proporciona sola

sé descarboxila en gran medida por acción de las enzimas de la mucosa intestinal y otros

sitios ricos en MAO. Efectos adversos en particular de la levodopa son náusea.

Una limitación del tratamiento con levodopa a largo plazo consiste en que, con el paso del

tiempo, se pierde esta capacidad “amortiguadora”. Otros efectos adversos de

frecuencia y preocupante, es la inducción de confusión y alucinaciones en sujetos

geriátricos. Los agentes antipsicóticos ordinarios, como las fenotiazinas, pueden

producir empeoramiento del parkinsonismo.

La descarboxilación periférica de la levodopa, y la descarga de dopamina en la circulación,

puede activar a los receptores vasculares y producir hipotensión ortostática. Las

acciones de la dopamina a nivel de los receptores ( y (-adrenérgicos pueden inducir

arritmias cardiacas. La administración de la levodopa con inhibidores inespecíficos de la

MAO como na

, puede desencadenar crisis hipertensivas e hiperpirexia que ponen en peligro la vida. La

interacción repentina de la administración de levodopa, puede desencadenar el síndrome

neuroléptico maligno.

Agonistas del receptor de dopamina. La bromocriptina (Parlodel) y pergolida (Permax)

son dervidados del cornezuelo del centeno. Son similares a sus acciones y su espectro

de efectos adversos. Las dos sustancias se absorben bien por vía oral y tienen vidas

medias plasmáticas de tres a seis horas. La pergolina es mucho más potente que la

bromocriptina. Las acciones y efectos adversos de estos fármacos son semejantes a las

de la levodopa, pueden causar hipotensión ortostática. El tratamiento debe iniciarse a

dosificación baja, y ajustarse “hasta arriba” con lentitud, en pacientes que están tomando

antihipertensores o que tienen hipotensión ortostática preexistente. La bromocriptina

como pergolida pueden inducir alucinosis o confusión semejante al de levodopa.

Selegilina. Se ha utilizado como agente terapéutico asintomático en la enfermedad de

Parkinson, sus beneficios son bastante moderados. Su capacidad para retrasar la

desintegración de la dopamina en el cuerpo estriado.

Los metabolitos de la selegilina son anfetamina y metanfetamina que pueden causar

ansiedad, insomnio y otros síntomas adversos como estupor, rigidez, agitación e

hipertermia.

Antagonistas de los receptores muscarínicos. Se utilizaron en la terapéutica del

parkinson, actualmente se utilizan diversos fármacos como, trihexifenidol (Artane, 2 a 4

mg, tres veces al día), mesilato de benztropina (Cogentin, 1 a 4 mg dos veces al día) y

clorhidrato de difenhidramina (Benadryl, 25 a 50 mg, tres a cuatro veces al día). Estos

tienen acción antiparkinsoniana moderada. Los efectos adversos, los que causan mas

problemas, sedacián y la confusión mental en sujetos geriátricos. También puede

originar estreñimiento, retención urinaria y visión borrosa.

Amantadina. Antiviral. No esta claro su mecanismo de acción. Se tolera bien. En

ocasiones se observan mareos, letargo y trastornos del sueño, lo mismo que náuseas y

vómito, pero aun cuando ocurran, estos efectos serán leves y reversibles.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Esta enfermedad se caracteriza por trastorno de las capacidades cognoscitivas que es de

inicio gradual, pero de progreso irrefrenable. La primera manifestación clínica cuele ser

la alteración de la memoria de acontecimientos recientes, en tanto que se preservan

relativamente bien los recuerdos más antiguos durante la evolución de la

enfermedad. Conforme progresa el trastorno, se van dañando otras funciones

cognoscitivas, entre ellas la capacidad para efectuar cálculos, habilidades bioespaciales y

la habilidad para manipular objetos e instrumentos comunes (apraxia ideomotora). El

nivel de excitación o de estado de alerta del paciente no se afecta hasta que el trastorno

esta muy avanzado, ni existe debilidad motora, las contracturas musculares son un

aspecto casi universal de las etapas avanzadas de la enfermedad. La muerte, mas a

menudo por una complicación de la inmovilidad, como neumonía o embolia pulmonar,

suele sobrevenir en plazo de 6 a 12 años. Él diagnóstico de EA se basa en la valoración

clínica y en las pruebas apropiadas de laboratorio.

Fisiopatología. La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por atrofia notable de la

corteza cerebral y perdida de neuronas corticales y subcorticales.

Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Incluye esfuerzos por incrementar la

función colinérgica del cerebro. Síntesis de acetilcolina, como cloruro de colina y

fosfotidilcolina (lecitina). La inyección directa de agonistas Colinérgicos en los

ventrículos cerebrales, como betanecol, parece tener ciertos efectos beneficiosos, aunque

esto requiere implantación quirúrgica de un reservorio que se conecta con el espacio

subaracnoideo. Una estrategia que ha dado mejores resultados ha sido el uso de

inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE). La fisostigmina, inhibidor de la AChE)

reversible de acción rápida, produce reacciones mejoradas en modelos animales de

aprendizaje, en pacientes ha demostrado mejoría transitoria leve de la memoria.

La tacrina inhibidor de la AChE. Efectos adversos retortijones, náusea, vómito y diarrea

hasta en 33 % de los pacientes, hepatotoxicidad hasta en un 20 %, las cuales suelen

desaparecer si se interrumpe el tratamiento.

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

Aspectos clínicos. La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno de herencia

dominante, caracterizado por inicio gradual de incoordinación motora y disminución

cognoscitiva durante los años de la madurez. Los síntomas se desarrollan de manera

insidiosa, ya sea por la manifestación de sacudidas breves de extremidades, tronco, cara y

cuello (corea), de cambios de la personalidad o de ambas cosas. Los primeros datos

consisten en incoordinación motora fina y trastorno de los movimientos oculares

rápidos. Cuando los síntomas inician antes de los 20 años de edad, predominan

bradicinesia y disfonía. Al avanzar el padecimiento, los movimientos involuntarios se

vuelven mas graves, se desarrolla disartria y disfagia y se altera el equilibrio. El trastorno

cognoscitivo se manifiesta en primer termino por procesos mentales más lentos, con

dificultad para organizar las tareas complejas. Se afecta la memoria, rara vez pierden el

recuerdo de familiares, amigos y la situación inmediata. Estos sujetos suelen tornarse

irritables, ansiosos y deprimidos. En todos los casos, el desenlace de la EH, es mortal; en

plazo de 15 a 30 años la persona afectada se vuelve totalmente invalida e incapaz de

comunicarse, y requerirá cuidados de tiempo completo; la muerte sobreviene por

complicaciones de la inmovilidad.

Patología y fisiopatología. La enfermedad de Huntington (EH) se caracteriza por perdida

neuronal importante del núcleo caudado y putamen. La atrofia de estas estructuras sigue

un orden determinado, con afección inicial de la cola del núcleo caudado, y a continuación

hacia delante, en sentidos de medial a dorsal y de lateral a ventral. Se afectan también

otras áreas del cerebro, en grado mucho menor, hay menos neuronas en corteza cerebral,

hipotálamo y tálamo/

En la mayor parte de los casos de inicio en la edad adulta, las neuronas de (vía indirecta)

parecen verse afectadas con mayor prontitud que (vía directa).

Genética. La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno autosómico dominante de

penetrancia casi completa. La edad promedio de inicio es de 35 a 45 años. La

enfermedad se hereda.

Tratamiento asintomático de la enfermedad de Huntington (EH). Ningún medicamento

actual retrasa el avance de la enfermedad. Requieren tratamiento los pacientes que

están deprimidos, irritables, paranoides, excesivamente ansiosos o psicóticos. La

fluoxetina es eficaz en la depresión, irritabilidad. La carbamazepina es eficaz contra la

depresión.

Los individuos con EH predominantemente rígida, pueden ser más eficaces la clozapina o

la carbamazepina para el tratamiento de la paranoia y psicosis.

En ocasiones, estos individuos generan también mioclonía y convulsiones, que pueden

reaccionar a clonazepam, ácido valproico u otros anticonvulsivos.

ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA

Aspectos clínicos y patológicos. (ELA) es un trastorno de las neuronas motoras del asta

ventral de la medula espinal y las neuronas corticales que les brindan sus impulsos

aferentes. La tasa entre varones y mujeres afectados es de 1.5:1 El trastorno se

caracteriza por debilidad de avance rápido, atrofia y fasciculaciones musculares,

espásticas, disartria, disfagia y anomalidades respiratorias. Por lo general, se conservan

indemne la función sensorial, las actividades cognoscitiva, autonómica y oculomotor. La

ELA suele ser progresiva y mortal a causa de trastornos respiratorios. La patología de la

ELA, corresponde a aspectos clínicos: hay perdida considerable de neuronas motoras

raquídeas y del tallo encefálico, que se proyectan hacia los músculos estriados, perdida de

grandes neuronas motoras primarias en la capa V de la corteza motora que son el origen

de los fascículos corticospinales descendentes. En los casas familiares, se afectan en

ocasiones la columna de Clark y las astas dorsales.

Etiología. No se ha dilucidado la causa de la perdida de neuronas motoras en caso de

esclerosis lateral amiotrófica (ELA), pero las teorías incluyen autoinmunidad,

Excitotoxicosis, intoxicación por radicales libres e infección viral.

Espasticidad y reflejo raquídeo. La espasticidad suele producir dolor y molestia

considerables y reduce la movilidad. Se define la espasticidad como el incremento del

tono muscular caracterizado por resistencia inicial al desplazamiento pasivo de una

extremidad a nivel de una articulación, a lo que sigue relajación súbita (el llamado

fenómeno de la navaja de muelle trabada).

Tratamiento asintomático. Se ha centrado en la espasticidad. El fármaco más eficaz

para corregir el tono extensor incrementado y el clono es el agonista GABAb

baclofen. Se recomiendan dosis iniciales de 5 a 10 mg al día, hasta llegar a 200 mg al

día si es necesario. Si sobreviene debilidad, debe disminuirse la dosis. El tratamiento

puede incluir también medicación antidepresora, y para la salivación, en la forma bulbar

de la ELA (oxibutinina, trihexifenidilo, amitriptilina).

CAPITULO 23

ANALGÉSICOS OPIOIDES Y SUS ANTAGONISTAS

Los opioides que más se utilizan para tratar el dolor. Los opioides endógenos, entre ellos

encefalinas, endorfinas y dinorfinas, se comparan con los opioides sintéticos.

Historia. La palabra opio significa “jugo” se obtiene del jugo de la amapola o adormidera

Papaver somniferum.

El opio contiene mas de 20 alcaloides distintos. En 1806 Sertürner informo al

aislamiento de una sustancia pura contenida en el opio a la que se denomino

morfina. Después de la morfina sobrevino otros alcaloides del opio (la codeína por

Robuquet en 1832, la papaverina por Merck en 1848).

En Estados Unidos se intensificó el abuso de los opioides con disponibilidad irrestricta, y al

influjo de inmigrantes fumadores del opio desde el Oriente. La invención de la aguja

hipodérmica facilito la administración parenteral de morfina y una variedad mas grave de

abuso compulsivo de sustancias.

El problema de la adicción a los opioides estimulo la búsqueda de analgésicos potentes

libres de potencia adictivo. Poco antes y después de la Segunda Guerra Mundial,

aparecieron compuestos sintéticos como meperidina y metadona. La nalorfina, uno de

los derivados. Antagonizaba los efectos de la morfina, y se empleo para corregir la

intoxicación causada. Las dosis mas altas de nalorfina son analgésicas en pacientes

operados, no se aplica en clínica como analgésicos, a causa de efectos adversos como

ansiedad y disforia. Su perfil farmacológico propicio creación de nuevos fármacos, como

el antagonista puro naloxona y compuestos con acciones mixtas (pentazocina, butorfanol

y buprenorfina).

Terminología. Los opioides son fármacos derivados del opio y en el grupo se encuentran

morfina, codeína y gran variedad de congéneres semisintéticos derivados de ellas y de la

tebaína. El término opioide se aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad

del tipo de la morfina. Endorfina termino genérico que se refiere a las tres familias de

pépticos opioides endógenos: encefalinas, dinorfinas y (-endorfinas (Cuadro 23-1).

Él termino narcótico deriva de la palabra griega que significa “estupor”, se relaciono con

los opioides analgésicos potentes.

Pépticos opioides endógenos. Se han identificado tres familias de pépticos: encefalinas,

endorfinas y dinorfinas. Cada familia deriva de un polipéptido. Estos precursores se

designan proencefalina, (también proencefalina A), pro-opiomelanocortina (POMC) y

prodinorfina (también proencefalina B).

Cuadro 23-1 Pépticos opioides endógenos y sintéticos

Pépticos opioides endógenos

[Leu5]encefalina

[Met5]encefalina

Dinorfina A

Dinorfina B

(-Neoendorfina

(-Neoendorfina

(h-Endorfina

Pépticos opioides sintéticos

DAMGO

DPDPE

DSLET

DADL

CTOP

FK-33824

[D-ala2]Deltorfina I

[d-Ala2,Glu4]Deltorfina (Deltorfina II)

Morficeptina

PL-017

DALCE

Los pépticos no se confinan al sistema nervioso central (SNC). La distribución de

pépticos a partir de POMC es relativamente limitada dentro del SNC, con

kconcentraciones altas en el núcleo arqueado, que se proyecta hacia las áreas límbicas y

del tallo encefálico y hacia la medula espinal. La distribución de la POMC a ciertas áreas

del encéfalo humano en las que la estimulación eléctrica puede aliviar el dolor.

Los pépticos derivados de la prodinorfina y de la proencefalina se encuentra distribuidos

por todo el SNC. Cada familia esta localizada en grupos diferentes de neuronas. Tiene

interés particular proencefalina se encuentra en áreas del SNC, con la percepción del dolor

(ejemplo lamina I y II de la medula espinal, núcleo trigémino espinal y sustancia gris

periacueduetal) para la modulación de l conducta afectiva (ejemplo, amígdala,

hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral) la modulación del control motor (núcleo

caudal y globo pálido) y para la regulación del sistema nervioso autónomo (bulbo

raquídeo) y de las funciones neuroendocrinas (eminencia media).

Otros opioides endógenos. Además de pépticos, se piensa que morfina, codeína y

morfinanos se encuentran de manera natural en los tejidos, cuelen estar en forma

conjugada o fijos en proteínas.

Receptores múltiples de opioides. En el sistema nervioso central hay 3 clases principales

de receptores de opioides, designados (, ( y (, lo mismo que indicaciones de subtipos

dentro de cada clase.

Receptores (. La mayor parte de opioides son relativamente selectivos por receptores

semejantes con la morfina. Algunos fármacos, en particular los agonistas y antagonistas

mixtos, interactúan con mas de una clase de receptores en las dosis clínicas ordinarias.

Los receptores ( se definieron por su afinidad con la morfina. La (-endorfina tiene gran

afinidad por los receptores (, también por las encefalinas. La dinorfina A se fija a los

receptores ( pero no tanto como a los (1.

Receptores Kappa. Diversos subtipos de receptores (. La dinorfina A es él ligando

endógeno para el receptor (1. los receptores (2, no han podido dilucidarse sus

propiedades farmacológicas. Los receptores (3 se han establecido propiedades

farmacológicas. De los receptores (1, que producen analgesia a nivel raquídeo,

receptores (3 alivian el dolor por medio de mecanismos suprarraquídeos. Los efectos de

los receptores (3 se corrigen mediante diversos antagonistas de los opioides. Los

receptores (3 corresponden a los receptores de nalorfina.

Receptores delta. Las encefalinas son los ligandos endógenos de los receptores (. Los

conocimientos farmacológicos de los receptores ( encuentran base firme en la creación de

agonistas y antagonistas altamente selectivos, como el naltrindol. Por medio de estos

fármacos, han establecido analgesia dental a nivel tanto raquídeo como

suprarraquídeo. Se han propuesto dos subclases, los receptores (1 y (2 de los opioides.

Cuadro 23-2 Propiedades de los receptores de opioides clonados

Suptipo Ligando selectivo ligando no selectivo

de

receptor Agonistas Antagonistas Agonistas Antagonistas

( DAMGO CTOP Levorfanol Naloxona

Morfina Etorfina Naltrexona

Metadona (-Funaltre-

Xamina

Fentanil

Dermorfina

( Espiradolina Nor-BNI Levarfanol Naloxona

U50,488 Etorfona Naltrexona

Dinorfina A EKC

( DPDPE Naltrindol Levarfanol Naloxona

Deltorfina NTB Etorfina Naltrexona

DXLET BNTX

ABREVIATURAS: BNTX, 7-bensilidenonaltrexona; NTB, análogo benzofurano del naltrindol;

Nor-BNI, nor binaltrorfimina.

Perfiles de las acciones de los opioides. Los opioides se clasifican en tres grupos: morfina

y antagonistas de los opioides; opioides con acciones mixtas, como nalorfina y

pentazocina, que son agonistas en ciertos receptores y antagonistas o agonistas parciales

muy débiles en otros; por ultimo, antagonistas de opioides, como naloxona.

Morfina y otros agonistas de los opioides del tipo de la morfina producen analgesia por

interacción con los receptores ( de los opioides. Otras consecuencias de la activación

de los receptores ( son depresiones respiratorias, miosis, reducción de l motilidad

gastrointestinal y sensación de bienestar (euforia).

Los fármacos que interactúan con los receptores (. Actúan principalmente a nivel de la

medula espinal y producen miosis y depresión respiratoria menos intensa que los

agonistas (. En vez de euforia, los agonistas ( tienen efectos psicotomiméticos disfóricos

(sensaciones de desorientación y despersonalización).

MORFINA Y AGONISTAS DE LOS OPIOIDES RELACIONADOS

En la actualidad se cuenta con muchos compuestos semejantes a las de la morfina, pero

no se ha demostrado que ninguno sea clínicamente superior para aliviar el dolor. La

morfina se conserva como el patrón de comparación de los nuevos analgésicos. Las

reacciones de un paciente en particular puede variar con los diferentes fármacos del tipo

de la morfina.

Fuentes y composición del opio. El fármaco sigue obteniéndose del opio o extrayéndose

de la paja de la adormidera. El opio se obtiene de la cápsula de las semillas no maduras

de la adormidera Papaver somniferum. El jugo lechoso se deseca y se convierte en polvo

para obtener opio en polvo, que contiene diversos alcaloides. Solo algunos poseen

utilidad clínica, y son morfina, codeína y papaverina. Estos alcaloides se pueden clasificar

en dos clases químicas definidas, fenantrenos y benzilisoquinolinas. Los principales

fenantrenos son morfina (10 % del opio), codeína (0.5 %) y tebaína (1.0 %), que es un

relajante del músculo liso, y noscapina (6.0 %).

Propiedades farmacológicas

La morfina y los opioides relacionados producen sus efectos principales en el SNC y el

intestino por medio de los receptores (. Puede interactuar con otros en dosis

altas. Los efectos son diversos, analgesia, somnolencia, cambios del humor, depresión

respiratoria, disminución de la motilidad gastrointestinal, náusea, vómito y alteraciones de

los sistemas endocrino y nervio autonómico.

Sistema nervioso central. En el ser humano, los fármacos del tipo de la morfina

producen analgesia, somnolencia, cambios del estado de animo y embotamiento

mental. La analgesia se produce sin que se pierda el conocimiento. Cuando se

administran dosis terapéuticas de morfina los pacientes que experimentan dolor,

manifiestan que el dolor es menos intenso, les molesta menos o ha desaparecido por

completo; sobreviene a menudo somnolencia. Algunos experimentan euforia.

Cuando se administra morfina en la misma dosis a un individuo normal y libre de dolor, la

experiencia puede ser desagradable. La náusea es frecuente, y puede ocurrir también

vómito. Sensaciones de somnolencia, dificultad para pensar, apatía y disminución de la

actividad física. Conforme se incrementa la dosis se vuelven mas pronunciados los

efectos subjetivos, analgésicos y tóxicos, incluso depresión respiratoria. La morfina

carece de actividad anticonvulsiva, y no suele producir habla farfullante, labilidad

emocional ni incoordinación motora importante. Analgesia. El alivio del dolor por

los opioides del tipo de la morfina es relativamente selectivo. El dolor sordo continuo se

alivia con mayor eficacia que el dolor intermitente agudo, cantidades suficientes de

morfina es posible aliviar incluso el dolor intenso que caracteriza a los cólicos renal o

biliar.

Cuadro 23-3 Opioides y sus antagonistas relacionados con la morfina

Nombre genérico

Morfina

Heroína

Hidromorfona

Oximorfina

Levorfanol

Levalorfan

Codeína

Hidrocodona

Oxicodona

Nalmefeno

Nalorfina

Naloxona

Naltrexona

Buprenorfina

Butorfenol

Nalbufina

Mecanismos de otros efectos en el SNC. Las dosis altas de opioides pueden producir

rigidez muscular de la pared torácica de gravedad suficiente para poner en peligro la

respiración durante la anestesia con fentanil, alfentanil y sulfentanil. Los opioides y los

pépticos endógenos producen catalepsia, locomoción en círculos y conducta

estereotipada.

Efectos en el hipotálamo. Los opioides alteran el punto de equilibrio de los mecanismos

hipotalámicos reguladores del calor, la temperatura corporal suele disminuir un

poco. Una dosificación crónicamente alta puede incrementar la temperatura.

Miosis. La morfina y la mayor parte de los agonistas ( y ( producen constricción de la

pupila por acción excitatoria en el nervio parasimpático que inerva la pupila. Después de

administrar dosis toxicas de agonistas (, la miosis es notable y son patognomónicas las

pupilas puntiformes; sin embargo, ocurre midriasis notable cuando sobreviene

asfixia. Las dosis terapéuticas de morfina incrementan el poder de acomodación y

disminuyen la tensión intraocular en ojos tanto normales como glaucomatosos.

Convulsiones. En animales, las dosis altas de morfina y opioides relacionados producen

convulsiones.

La naloxona es más potente para antagonizar las convulsiones causadas por algunos

opioides (ejemplo, morfina, metadona y d-propoxifeno) que las causadas por otros

(meperidina). Los anticonvulsivos pueden no ser siempre eficaces para suprimir las

convulsiones inducidas por opioides.

Respiración. Los opioides del tipo de la morfina deprimen la respiración, un efecto

directo en los centros respiratorios del tallo encefálico. La depresión respiratoria es

notable con dosis pequeñas. En el ser humano, la muerte a causa de envenenamiento

por morfina sobreviene casi siempre por paro respiratorio. Los efectos terapéuticos de

esta sustancia en el ser humano deprimen todas las fases de la actividad respiratoria

(frecuencia, volumen por minuto e intercambio de ventilación pulmonar), y pueden

producir también respiración irregular y periódica. La combinación de opioides con

anestésicos generales, tranquilizantes, alcohol o sedantes hipnóticos, puede plantear un

riesgo mayor de depresión respiratoria.

Se presenta depresión respiratoria máxima en plazo de cinco a 10 min de la aplicación

intravenosa de morfina, o de 30 a 90 min. después de la administración intramuscular o

subcutánea. Después de la administración de dosis terapéuticas, el volumen respiratorio

por minuto puede reducirse hasta durante cuatro a cinco horas.

El mecanismo primario de la depresión consiste en reducción de la capacidad de reacción

de los centros respiratorios del tallo encefálico al bióxido de carbono. Los opioides

deprimen los centros pontinos y bulbares que participan en la regulación de la ritmicidad

respiratoria.

Tos. Morfina y opioides deprimen el reflejo de la tos, por un efecto directo en el centro

bulbar de la tos. No hay una relación entre la depresión de la respiración y la depresión

de la tos, y se cuenta con agentes antitusivos eficaces que no deprimen la respiración.

Efectos nauseoso y emético. La nausea y el vomito causados por fármacos del tipo de la

morfina son efectos adversos desagradables causados por estimulación directa de la zona

quimiorreceptora desencadenante de la emesis, situada en el área postrema del bulbo.

Aparato cardiovascular. En el paciente en posición supina, las dosis terapéuticas del tipo

de la morfina no tiene efectos importantes en la presión arterial ni en la frecuencia o el

ritmo cardiacos. Estas dosis producen vasodilatación periférica, reducción de la

resistencia periférica e inhibición de los reflejos barorreceptores. Cuando el paciente en

posición supina adopta la postura con la cabeza alta, puede experimentar hipotensión

ortostática y desmayo. La morfina y algunos opioides producen descarga de histamina

desempeña una función en la hipotensión. Se corrige de manera eficaz con naloxona.

Se puede emplear dosis muy grandes de morfina para producir anestesia, sin embargo,

plantea problemas la disminución de la resistencia periférica y de la presión

arterial. Fentanil y sufentanil, que son agonistas ( potentes y selectivos, tienden menos

a crear inestabilidad hemodinámica.

La circulación cerebral no se ve afectada de manera directa con las dosis terapéuticas de

morfina. Sin embargo, la depresión respiratoria y la retención de CO2 inducidas por los

opioides pueden ocasionar vasodilatación cerebral y aumento de la presión del liquido

cefalorraquídeo.

Tubo digestivo. Estomago. La morfina y otros agonistas ( suelen disminuir la

secreción de ácido clorhídrico. Las dosis bajas de morfina disminuyen la motilidad

gástrica y, prolongan el tiempo de vaciamiento del estomago; esto puede incrementar la

posibilidad de reflujo esofágico. Se incrementa el tono de la porción antral del

estomago y de la primera porción del duodeno. Se puede retrasar el paso del

contenido gástrico a través del duodeno hasta en 12 h, y se retrasa la absorción de los

fármacos administrados por vía oral.

Intestino delgado. La morfina disminuye las secreciones biliares, pancreáticas e

intestinales y retrasa la digestión de alimentos en el intestino delgado. Se incrementa el

tono en reposo, y se observan espasmos periódicos, disminuye las contracciones

propulsoras. El agua se absorbe de manera mas completa

Intestino grueso. Después de la administración de morfina disminuye o sé abolen las

ondas peristálticas propulsoras en el colon, y se incrementa el tono de este hasta el punto

del espasmo. El retraso resultante produce desecación del excremento, retrasa su paso

por el colon. Suele aumentarse la amplitud de las contracciones rítmicas de tipo

propulsor del colon. El tono del esfínter anal aumenta en grado notable, y se reduce la

relajación refleja por reacción a la distensión rectal. Estas acciones constituyen al

estreñimiento inducido por morfina.

Vías biliares. La inyección subcutánea de 10 mg de sulfato de morfina, el esfínter de

Oddi entra en constricción y la presión del colédoco puede incrementarse mas de 10 veces

en plazo de 15 min.; este efecto puede persistir hasta dos horas o más. La presión del

liquido puede incrementarse también en la vesícula biliar y producir síntomas; malestar

epigástrico y cólico biliar.

La causa probable de las elevaciones de la lipasa y la amilasa plasmática es el espasmo del

esfínter de Oddi. La atropina solo previene de manera parcial el espasmo biliar, los

antagonistas de los opioides lo previenen o lo alivian. La nitroglicerina disminuye

también la presión intrabiliar alta. Meperidina, fentanil y algunos de los agonistas y

antagonistas (butorfanol y nalbufina)

Otros tipos de músculo liso. Uréter y vejiga urinaria. Las dosis terapéuticas de morfina

incrementan el tono y la amplitud de las contracciones del útero. Cuando disminuye el

flujo urinario, el uréter puede paralizarse.

La morfina inhibe el reflejo urinario de micción, y se incrementan el tono del esfínter

externo como la capacidad de la vejiga; en ocasiones se requiere colocar sonda. Hay

tolerancia a estos efectos de los opioides en la vejiga.

Útero. Las dosis terapéuticas de morfina pueden prolongar el trabajo de parto. Si el

útero se ha vuelto hiperactivo por acción de agentes oxitócicos, la morfina tenderá a

restaurar el tono, la frecuencia y la amplitud de las contracciones, hacia valores

normales. Puede incrementar la mortalidad neonatal cuando se administran de manera

imprudente opioides del tipo de la morfina durante el trabajo de parto.

Piel. Las dosis terapéuticas de morfina producen dilatación de los vasos sanguíneos

cutáneos. A menudo se enrojece la piel de cara, cuello y parte alta del tórax. Estos

cambios pueden deberse a la descarga de histamina.

Sistema inmunitario. Algunos pépticos opioides pueden producir diversos efectos

sensibles a la naloxona en la función de los macrófagos y los leucocitos. El efecto mejor

conocido es su capacidad para inhibir la formación de rosetas de linfocitos humanos.

Tolerancia y dependencia física. La aparición de tolerancia y dependencia física con la

administración repetida, es aspecto característico de los opioides. Tolerancia y

dependencia son reacciones fisiológicas que se observan en todos los pacientes, y no son

indicadores del riesgo de abuso.

Absorción, distribución, biotransformación y eliminación. Absorción. En general, los

opioides se absorben por tubo digestivo, mucosa rectal. Los opioides mas lipófilos se

absorben con facilidad a través de las mucosas nasal y bucal. Los que tienen la mayor

solubilidad en lípidos se absorben también por vía transdérmica. Se absorben con

facilidad después de la inyección subcutánea o intramuscular, y puede penetrar lo

suficiente en la medula espinal después de la administración epidural o intrarraquídea.

La mayoría de los opioides el efecto de una dosis determinada es menor después de la

administración oral que después de la parenteral, a causa del metabolismo variable, pero

importante de primer paso en el hígado.

Al administrar morfina y la mayoría por vía intravenosa, estos actúan de inmediato. Sin

embargo los compuestos más liposolubles los hacen con mayor rapidez que la morfina

después de la administración subcutánea, a causa de las diferencias de velocidad de

absorción y de entrada en el SNC. (Cuadro 23-4)

Cuadro 23-4 Comparación de analgésicos opioides con respecto a dosificación, duración

de efecto.

Nombre genérico Nombre comercial Vía Dosis Duración Vida

mg de efecto media

horas

Morfina IM,SC 10 4 a 5 2

O 60 4 a 7

Heroína IM,SC 5 4 a 5 0.5

(diacetilmorfina) O 60 4 a 5

Hidromorfona Dolaudid IM,SC 1.3 4 a 5 2 a 3

(dihidromorfenona) O 7.5 4 a 6

Oximorfina Numorphan IM,SC 1 4 a 6 2 a 3

(dihidrohidroximorfinona) R 5 4 a 6

Levorfanol Levo-dromoran IM,SC 2 4 a 5 12 a 16

O 4 4 a 7

Metadona Dolorphine IM 10 4 a 5 15 a 40

O 20 4 a 6

Meperidina Demerol, Pethadol IM,SC 75 3 a 5 3 a 4

(petidina) O 300 4 a 6

Fentanil Sublimaze IM 0.1 1 a 2 3 a 4

Codeína IM 130 4 a 6 2 a 4

O 200 4 a 6

O 10-20g

Hidrocodona Hycodan O 5-10h 4 a 5 4

(dehidrocodeinona) O 5-10g

Drocode Synalgos-Dc O 32h 4 a 5 4

(dihidrocodeina)

Oxicodona Roxicodone O 5-10h 4 a 5

(dihidrohidroxicodeinona) Percodan

Propoxifeno Darvon O 65h 4 a 6 6 a 12

Buprenorfina Buprenex IM 0.4 4 a 5 5

SL 0.8 5 a 6

Pentazocina Talwin IM,SC 30-60 4 a 6 4 a 5

O 180 4 a 7

Nalbufina Nubain IM 10 4 a 6 2 a 3

Butorfanol Stadol IM 2 4 a 6 2.5 a 3.5

Distribución y biotransformación. En concentraciones terapéuticas de morfina en el

plasma, cerca de 33 % del fármaco esta fijo en proteínas. La propia morfina no persiste

en los tejidos, y sus concentraciones tisulares son bajas 24 h después de la ultima dosis.

Aunque el sitio primario de acción de la morfina es el SNC, en el adulto solo pasan

pequeñas cantidades por la barrera hematoencefálica.

Las cantidades pequeñas de morfina administradas por vía epidural o directamente en el

conducto raquídeo pueden producir analgesia profunda que durara 12 a 24 h. Sin

embargo pueden aparecer depresión respiratoria.

La vía principal del metabolismo de la morfina consiste en conjugación con ácido

glucurónico para formar productos tanto activos como inactivos.

La morfina 6-glucurónido se excreta por riñón. En caso de insuficiencia renal sus

concentraciones se pueden incrementar de manera acumulativa. En adultos jóvenes, la

vida media de la morfina es de dos a tres horas; la vida media de la morfina 6-glucurónido

es un poco mas larga. Los niños alcanzan los valores del adulto a los seis meses de

edad. En pacientes de mayor edad se recomienda dosis mas bajas de morfina, esto

debido en base a su volumen más pequeño de distribución, y en la disminución general de

la función renal en los ancianos.

Eliminación. Se excreta muy poca morfina sin cambios. Se elimina por filtración

glomerular, primordialmente como morfina-3-glucurónido; ocurre 90 % de la excreción

total durante el primer día. Se produce circulación entero hepática, lo que explica

cantidades pequeñas en el excremento y en la orina durante varios días después de la

ultima dosis.

Codeína. A diferencia de la morfina, la codeína es 60 % más eficaz por la vía oral que por

la parenteral, lo mismo como analgésico que como depresor respiratorio. Presenta este

atributo también levorfanol, oxicodona y metadona. Una vez absorbida, la codeína sé

metaboliza en este órgano y se excreta principalmente por la orina, en formas

inactivas. Cerca de 10 % de la codeína administrada sé desmetila para formar morfina,

pueden encontrar fracciones tanto libre como conjugada en la orina después de dosis

terapéuticas de codeína. Tiene afinidad baja por receptores de opioides, y su efecto

analgésico se debe a su conversión en morfina. Sus acciones antitusivas abarcan

distintos receptores que fijan a la propia codeína. La vida media en el plasma es de dos

a cuatro horas.

Heroína. La heroína (diacetilmorfina) se hidroliza con rapidez hasta dar 6-

monoacetilmorfina (6-MAM), que a su vez se hidroliza en morfina. Se excreta

principalmente por la orina, como morfina libre y conjugada.

Efectos adversos y precauciones. La morfina y opioides producen efectos adversos,

entre ellos depresión respiratoria, náuseas, vómito, mareos, embotamiento, disforia,

prurito, estreñimiento, incremento de la presión en las vías biliares, retención urinaria e

hipotensión. En contados pacientes se presenta delirio.

Son diversos los factores que alteran la sensibilidad a los analgésicos opioides, entre ellos

la integridad de la barrera hematoencefálica. Por ejemplo, cuando se administra morfina

a una mujer antes del parto, el neonato puede manifestar depresión respiratoria aunque

el fármaco no haya causado depresión importante en la madre. En el adulto la duración

de la analgesia por la morfina se incrementa con la edad. El paciente con dolor intenso

puede tolerar dosis mayores de morfina. Conforme el dolor cede, el paciente tendera a

manifestar sedación e incluso depresión respiratoria.

Todos los analgésicos opioides sé metabolizan en el hígado, y deben administrarse con

precaución a pacientes hepatópatas. La enfermedad renal trastorna en grado

importante la farmacocinética de morfina, codeína, drocoda (dihidrocodeina), meperidina

y Propoxifeno. La administración sostenida puede acumularse el metabolito activo,

morfina-6-glucurónido. Puede acumularse durante la administración repetida de

codeína a pacientes con trastornos de la función renal. Cuando se da meperidina, la

acumulación de normeperidina puede ocasionar temblor y convulsiones. La

administración repetida de Propoxifeno entraña el peligro de toxicosis cardiaca, que es

insensible a la naloxona.

La morfina y los opioides deben administrarse con precaución a pacientes que tienen

trastornos de la función respiratoria como enfisema, cifoscoliosis o incluso obesidad

importante.

Los efectos depresores respiratorios de la morfina y su capacidad relacionada para elevar

la presión intracraneal pueden intensificarse demasiado en caso de traumatismo

craneoencefálico o de presión alta del liquido cefalorraquídeo a causa de traumatismo.

Los opioides pueden desencadenar ataques de asma en pacientes anestesiados. Evitarse

durante los ataques asmáticos, pues deprimen el reflejo de la tos y la respiración y

tienden a desecar las secreciones. Algunos provocan la descarga de histamina, que puede

agravar la bronco constricción.

Interacciones con otros fármacos. Fenotiazinas, inhibidores de la monoaminooxidasa y

antidepresores tricíclicos pueden intensificar y prolongar los efectos depresores de los

opioides.

Intoxicación aguda por opioides.

Los opioides pueden causar intoxicación aguda a consecuencia de sobre dosificación

clínica, sobre dosificación accidental en adictos o intentos de suicidio. El fármaco no se

absorbe por completo. Cuando se restablece la circulación normal puede absorberse de

manera repentina. Es difícil definir la cantidad exacta de opioide que resulta tóxico o

letal para el ser humano. Con metadona, individuos no tolerantes, pude ocurrir

intoxicación grave después de la ingestión de 40 a 60 mg

Síntomas y diagnostico. El paciente que ha tomado dosis excesiva de opioide suele

mostrarse estuporoso, si la dosis ha sido muy grande, caer en coma profundo. Su

frecuencia respiratoria será muy baja (dos a cuatro respiraciones por minuto), y quizá

experimente cianosis. Conforme disminuya el intercambio respiratorio descenderá

progresivamente la presión arterial. Si se restaura la oxigenación, mejorara la presión

arterial, si la hipoxia persiste sin tratamiento, el peligro será lesión capilar, y quizá se

requieran medidas para combatir el choque. Las pupilas serán simétricas y puntiformes,

si la hipoxia es grave puede estar dilatada. Disminuye la formación de orina, baja la

temperatura corporal, y la piel se vuelve fría y húmeda, los músculos estriados se tornan

fláccidos, se relajan las mandíbulas y la lengua puede caer hacia atrás y obstruir las vías

respiratorias. En ocasiones se observan convulsiones francas en lactantes y

niños. Cuando sobreviene la muerte, se debe a insuficiencia respiratoria. A menudo

se observa edema pulmonar no cardiógenico tras la intoxicación, después de la

administración de dosis toxicas de morfina, metadona, Propoxifeno y heroína no

contaminada.

La tríada constituida por coma, pupila puntiformes y depresión respiratoria sugiere con

franqueza intoxicación por opioides. El descubrimiento de pinchazos de aguja apoya él

diagnostico. No son raros los envenenamientos mixtos. La investigación de la orina y

el contenido gástrico en busca de fármacos ayudara al diagnostico, pero los resultados

suelen llegar demasiado tarde para influir en el tratamiento.

Tratamiento. La primera etapa consiste en establecer la permeabilidad respiratoria y

ventilar al paciente. Los antagonistas de los opioides pueden producir corrección de la

depresión respiratoria grave, el agente mas adecuado es el antagonista naloxona. El

método mas seguro consiste en diluir la dosis estándar de naloxona (0.4 mg) y

administrarla con lentitud por vía intravenosa, con vigilancia de la excitación y la función

respiratoria. Será posible revertir la depresión respiratoria. Si no se observa reacción

con la primera dosis, podrán darse dosis adicionales. Se observara al paciente en busca

de incremento de rebote de la actividad del sistema nervioso simpático, que pueden

culminar en arritmias cardiacas y edema pulmonar. Para revertir la intoxicación con

opioides en niños, la dosis inicial de naloxona es de 0.01 mg/kg. Si no se observan

efectos después de una dosis total de 10 mg, podrá ponerse en duda la precisión del

diagnostico. El edema pulmonar que se acompaña en ocasiones a la sobre dosificación

de opioides se puede contrarrestar mediante respiración a presión positiva.

Aplicaciones terapéuticas. Los fármacos del tipo de la morfina, importantes para tratar

el dolor intenso y el dolor de las enfermedades terminales.

Principios generales. Los analgésicos opioides brindan alivio asintomático de dolor, tos o

diarrea, pero persiste la enfermedad subyacente. Le medico debe calcular los beneficios

de este alivio y compararlos con los riesgos que imponen al paciente, los cuales pueden

ser muy diferentes según la enfermedad sea aguda o crónica.

En problemas agudos, los opioides pueden ocultar el avance de la enfermedad o la

localización o la intensidad del dolor. El alivio de este puede facilitar la elaboración de la

historia clínica, la exploración y la capacidad del paciente para tolerar los procedimientos

diagnósticos.

Los problemas crónicos son más complejos. La administración diaria repetida suele

acabar produciendo, tolerancia a los efectos terapéuticos del fármaco, y también cierto

grado de dependencia física. Cuando el dolor se debe a una enfermedad crónica no

maligna, deberá recurrirse a otras medidas, incluyen agentes antiinflamatorios no

esteroides, bloqueo nervioso local, fármacos antidepresores, estimulación eléctrica,

acupuntura, hipnosis o modificación de la conducta.

En dosis ordinaria, los fármacos del tipo de la morfina alivia el sufrimiento al cambiar el

componente emocional de la experiencia dolorosa, al producir analgesia. El control del

dolor, crónico, debe incluir atención a los factores psicológicos como al impacto social de

la enfermedad. Por tanto, algunos pacientes pueden requerir muchos mas que una

dosis promedio para experimentar algún alivio del dolor, otros pueden requerir fármaco a

intervalos más breves.

En muchos tipos de dolor, el ácido acetilsalicílico o cualquiera derivados antiinflamatorios

no esteroides brindan alivio equivalente al que producen 60 mg de codeína oral; algunos

de sus efectos son equivalentes a 8 mg o más de morfina parenteral.

La morfina sigue siendo el fármaco principal para el tratamiento del dolor moderado o

grave. Administrado por vía subcutánea o intramuscular, en dosis de 10 mg/70 kg de

peso corporal. Es necesario ajustar las dosis con base en la sensibilidad de cada

individuo, puede estar indicada la vía intravenosa en el dolor intenso, mediante venoclisis

continua o en dosis intermitentes. La morfina se aplica también por vía epidural e

intrarraquídea en determinadas situaciones; hay una solución estéril de sulfato de morfina

libre de conservadores (Infumorph).

Se cuenta con morfina para administración oral en comprimidos ordinarios y preparados

de liberación controlada. A causa de su metabolismo de primer paso, la morfina es dos a

seis veces menos potente por vía oral que por la parenteral.

La codeína se utiliza por vía oral, dosis de 30 mg de codeína es aproximadamente

equianalgésica a una de 325 a 600 mg de ácido acetilsalicílico.

Pueden usarse muchos fármacos en vez de morfina o codeína. La oxicodona, se emplea

en combinación con ácido acetilsalicílico (Percodan) o Acetaminofén (Percocet).

Pueden ser útiles otros agentes (coadyuvantes) ejemplo, la combinación de opioide con

una dosis pequeña de anfetamina puede incrementar la analgesia a la vez que reduce los

efectos sedantes. Ciertos antidepresores, como la amitriptilina y la desipramina, pueden

intensificar también la analgesia por opioides. Otros útiles son ciertos antihistamínicos,

fármacos anticonvulsivos como carbamazepina y fenilhidantoina, y glucocorticoides.

Dolor en las enfermedades terminales y dolor del cáncer. Los opioides no están

indicados en todos los casos de enfermedad terminal, pero la analgesia, y la sensación de

tranquilidad o incluso de euforia que producen los opioides, pueden volver menos

angustiosos los últimos días de la vida para el paciente y sus familiares. Aunque pueden

presentarse dependencia física y tolerancia, esta posibilidad no debe impedir que os

médicos satisfagan su obligación primaria de aliviar el sufrimiento del paciente.

El estreñimiento es un problema extraordinariamente frecuente cuando se administran

opioides, y deben iniciarse pronto el empleo de ablandadores de excremento y de

laxantes. Las anfetaminas tienen efectos elevadores del animo y analgésicos

demostrables, y fomentan la analgesia inducida por los opioides.

Cuando ya no son satisfactorios los opioides u otros analgésicos, podría requerirse

bloqueo de nervios, cordotomía, neurostimulación. La administración epidural o

intrarraquídea.

Dolor postoperatorio. Cuando el dolor no es demasiado intenso, se logra analgesia

adecuada con codeína u oxicodona por vía oral, combinada con agentes antiinflamatorios

no esteroides. Cuando el dolor es más intenso se utiliza analgésicos opioides durante el

periodo postoperatorio inmediato. Si se usan en exceso pueden impedir el

reconocimiento oportuno de complicaciones, disminuir la eficiencia de la tos, reducir la

ventilación respiratoria, predisponer al paciente a la neumonía, disminuir la motilidad

intestinal y producir retención urinaria.

Cefalalgia. Las diversas cefalalgias se originan en muchos factores causales. La

primera etapa de su tratamiento consiste en obtener un diagnostico preciso del origen.

Analgesia obstétrica. El uso de fármacos del tipo de la morfina en la analgesia

obstétrica es un campo muy especializado que requiere experiencia y buen juicio para

garantizar la analgesia especifica, la seguridad para el feto y la interferencia mínima con el

progreso del trabajo de parto.

Tos. El efecto antitusivo de los fármacos opioides se pueden demostrar de manera

experimental. Ocurre supresión de la tos con dosis más bajas que las necesarias para la

analgesia. La dosis oral de codeína de 10 a 20 mg (ineficaz para producir analgesia),

tiene un efecto antitusivo demostrable.

Diseña. Se emplea morfina para aliviar la diseña de la insuficiencia ventricular

izquierda aguda y del edema pulmonar, y puede ser impresionante la reacción tras su

administración intravenosa. El beneficio principal se deba a los efectos cardiovasculares

del fármaco, como disminución de la resistencia periférica y aumento de la capacidad de

los compartimentos vasculares periférico y esplácnico. Los opioides están

contraindicados en el edema pulmonar causado por irritación respiratoria, amenos que

haya también dolor intenso.

Efectos astringentes. Los opioides del tipo de la morfina son eficaces para producir

estreñimiento o tratar la diarrea. Después de ileostomía o colostomía, y el efecto

astringente es valioso en especial para tratar la diarrea profusa y las disenterías. Se

requiere menos morfina para afectar al intestino. Se usa difenoxilato, loperamida y

difenoxina.

Anestesia especial. Se han empleado dosis altas de morfina o de otros opioides

como anestésicos primarios. La respiración se deprime tanto que se requiere asistencia

física, los pacientes conservan el conocimiento.

LEVORFANOL Y SUS CONGENERES

El levorfanol (Levo-dromoran) es el único agonista de los opioides de la morfina.

Los efectos farmacológicos del levorfanol son estrechamente paralelos a los de la

morfina. Produce menos náuseas y vómitos. El isómero no analgésico dextrorfan posee

actividad antitusiva. El levorfanol es menos eficaz por la vía oral. La dosis promedio

para el adulto (2 mg por vía subcutánea) produce analgesia durante un periodo un poco

mayor que la morfina. El levorfanol sé metaboliza con menor rapidez, y su vida media

aproximada es de 12 a 16 horas. El levorfanol actúa primordialmente a través

de receptores (, tiene acciones (3, en dosis muy altas.

MEPERIDINA Y SUS CONGENERES

La meperidina es una fenilpiperidina, es predominante, un agonista (, y ejerce sus efectos

farmacológicos sobre el SNC y los elementos neurales en el intestino. (Cuadro 23-5).

Cuadro 23-5 analgésicos del grupo de la piperidina y la fenilpiperidina.

Meperidina

Difenoxilato

Loperamida

Fentanil

Sufentanil

Alfentanil

Propiedades farmacológicas

Sistema nervioso central. La meperidina produce efectos semejantes de la morfina.

Analgesia. Los efectos analgésicos a unos 15 min. de su administración oral, nivel

máximo en cerca de dos horas, y ceden gradualmente durante varias horas. El inicio del

efecto analgésico es más rápido (10 min.) después de administración subcutánea o

intramuscular, y el efecto máximo en cerca de una hora. En la aplicación clínica la

duración de la analgesia eficaz es de tres a cinco horas.

La administración parenteral de 75 a 100 mg de clorhidrato de meperidina (petidina,

Demerol, Pethadol) equivale a 10 mg de morfina, y en dosis equiabalgésicas produce tanta

sedación, depresión respiratoria y euforia como la morfina. Efecto analgésico es menos

de la mitad de eficaz por vía oral que por la parenteral.

Otras acciones en el SNC. Se observan depresión respiratoria máxima en plazo de una

hora después de la administración intramuscular, y se produce retraso a lo normal cuando

ha transcurrido cerca de dos horas. La meperidina causa constricción vascular e

incremento de la sensibilidad del aparato vascular e incremento de la sensibilidad del

aparato laberíntico, y tiene efectos en la secreción de hormonas hipofisiarias semejantes a

la morfina. La meperidina difiere en que, en ocasiones, las dosis toxicas producen una

excitación del SNC que se caracteriza por temblores, fasciculaciones musculares y

convulsiones.

Aparato cardiovascular. Los efectos de la meperidina en el aparato cardiovascular son

similares a los de la morfina, capacidad para descargar histamina. La frecuencia cardiaca,

pero la administración intravenosa la incrementa. La depresión respiratoria origina la

acumulación de CO2 que, produce dilatación vascular cerebral, incrementa el flujo

sanguíneo cerebral y eleva la presión del liquido cefalorraquídeo.

Músculo liso. La meperidina ejerce efectos en ciertos tipos de músculo liso.

No provoca tanto estreñimiento como la morfina. Después de dar dosis equianalgésicas,

el incremento de la presión inducido dentro del colédoco por la meperidina es menor que

el causado por la morfina, pero mayor que el que genera la codeína. Las dosis clínicas

retardan el vaciamiento gástrico lo suficiente para retrasar la absorción de otros fármacos.

La meperidina suele estimular en grado muy leve el útero de la mujer no

embarazada. Las dosis terapéutica utilizada durante el trabajo de parto activo no

retrasan el proceso del nacimiento; en ocasiones se incrementan la duración y la amplitud

de las contracciones uterinas. No interfiere con la contracción o la involución normal del

útero posparto, ni incrementa la incidencia de hemorragia posparto.

Absorción, destino y eliminación. La meperidina se absorbe por todas las vías de

administración. La concentración plasmática máxima de 45 min., pero después de la

administración oral, solo escapa del metabolismo de primer paso el 50 % y la

concentración máxima suele producirse en 1 – 2 horas.

La meperidina sé metaboliza principalmente en el hígado, con una vida media aproximada

de 3 horas. En pacientes cirróticos, la biodisponibilidad se incrementa hasta en 80 % y

se prolongan las vidas medias. Cerca de 60 % de la meperidina plasmática se encuentra

fija en proteínas.

La meperidina se hidroliza hasta ácido meperidínico, que se conjuga de manera

parcial. La meperidina se N-desmetila hasta normeperidina, y a continuación se conjuga.

Efectos adversos, precauciones y contraindicaciones. Los efectos indeseables que

ocurren después de administrar meperidina son semejantes a los de morfina, son menos

frecuentes estreñimiento y retención urinaria. En pacientes o sujetos adictos que son

tolerantes a los efectos depresores de la meperidina, las grandes dosis repetidas a

intervalos breves producen temblores, fasciculaciones musculares, dilatación de las

pupilas, reflejos hiperactivos y convulsiones. Estos síntomas excitatorios se deben a la

acumulación de normeperidina, que tiene una vida media de 15 a 20 h, en comparación

con las 3 horas de la meperidina.

Interacción con otros fármacos. Pueden ocurrir reacciones graves después de

administrar meperidina a pacientes que se están tratando con inhibidores de la

monoamionooxidasa (MAO). Quizá se observen reacciones: depresión respiratoria grave

o excitación, delirio, hiperpirexia y convulsiones.

La clorpromazina incrementa los efectos depresores de la respiración que produce la

meperidina, como lo hacen los antidepresores tricíclicos; no sucede lo mismo con el

diazepam. La administración concurrente de promazina o clorpromazina puede

incrementar sedación inducida por meperidina. El fenobarbital o fenilhidantoina

incrementa la depuración general y disminuye la biodisponibilidad oral de la meperidina.

Tolerancia y dependencia física. Como sucede con otros agonistas (, la administración

repetida de dosis terapéuticas de meperidina a intervalos breves puede generar

tolerancia. Cuando hay tolerancia, las dosis altas administradas pueden producir un

síndrome excitatorio caracterizado por alucinaciones y convulsiones.

Los síntomas de supresión repentina de meperidina difieren, con la morfina, de los efectos

autonómicos con menores y los síntomas aparecen con mayor rapidez y son de duración

más breve.

Aplicaciones terapéuticas.

La aplicación principal de la meperidina es para la analgesia.

Se puede utilizar en situación en la que se requiera un analgésico opioide.

Las concentraciones plasmáticas de meperidina que se requieren para producir analgesia

satisfactoria varían entre 100 y 800 ng/ml (promedio, 500 ng/ml). La administración de

cerca de 25 mg de meperidina por hora solera producir concentraciones plasmáticas de

500 ng/ml.

La meperidina cruza la barrera placentaria, produce un incremento importante en el

recién nacido que manifiestan retraso de la respiración, disminución del volumen

respiratorio por minuto o disminución de la saturación de oxigeno, o que requieren

reanimación. Tanto la depresión respiratoria fetal como la materna inducida por la

meperidina se pueden tratar con naloxona.

Congéneres de la meperidina

Difenoxilato. Tiene un efecto astringente. Su única aplicación reconocida en el

tratamiento de la diarrea; en dosis altas (40 a 60 mg), el fármaco pone de manifiesto

actividad opioide típica, caracterizada por euforia, corrección de los síntomas de

supresión, y dependencia física. Se dispone de clorhidrato de difenoxilato, solo o en

combinación con sulfato de atropina (Lomotil). La dosis diaria recomendada de

difenoxilato para tratar la diarrea en adultos es de 20 mg en varia dosis al día.

Loperamida. (Imodium) derivado de la piperidina. Vuelve más lenta la motilidad

gastrointestinal por efectos en los músculos circular y longitudinal del intestino.

El efecto adverso más frecuente consiste en cólicos.

La vida media es de 7 a 14 h. La loperamida no se absorbe bien después de la

administración oral. Una gran proporción del fármaco se elimina por el excremento.

El régimen de dosificación ordinaria es de 4 a 8 mg/día; la dosis diaria no debe pasar de 16

miligramos.

FENTANIL

El fentanil es un opioide sintético relacionado con las fenilpiperidinas. Es

primordialmente agonista ( 80 veces más potente que la morfina como analgésico. El

efecto depresivo respiratorio dura menos tiempo que el de la meperidina. Las dosis

altas de fentanil producen rigidez muscular notable, como resultado de los efectos sobre

la transmisores dopaminérgica en el cuerpo estriado; este efecto se puede antagonizar

con naloxona. Suele utilizarse citrato de fentanil, solo (Sublimaze) o con droperidol

(Innovar). El fentanil se ha usado para dolor postoperatorio, con parches

transdérmicos. A pesar de las ventajas de los parches transdérmicos, han causado

intoxicación grave en situaciones raras, debido a incremento inesperado de la

absorción. Los congéneres del fentanil, como citrato de sufentanil (Sufenta) y clorhidrato

de alfentanil (Alfenta), son agonistas ( muy potentes.

METADONA Y SUS CONGENERES

La metadona es agonista ( con propiedades semejantes a las de la morfina.

Acciones farmacológicas. Las propiedades sobresalientes de la metadona son su buena

actividad analgésica, eficacia por vía oral, su acción prolongada para suprimir los síntomas

de supresión en los individuos con dependencia física. Se puede identificar efectos

miótico y depresores de la respiración durante mas de 24 h después de una sola dosis y, al

repetirse la administración, se observa sedación. Sus efectos en tos, motilidad intestinal,

tono biliar y secreción de hormonas hipofisarias son semejantes a los de la morfina.

Absorción, destino y eliminación. La metadona se absorbe bien en el tubo digestivo, y se

puede identificar en el plasma durante los 30 min. que siguen a la ingestión oral; alcanza

concentraciones máximas en cerca de cuatro horas. Cerca de 90 % de la metadona se

encuentra fina en proteínas plasmáticas. Concentración máxima en el encéfalo en plazo

de 1 a 8 horas. Se absorbe también por la mucosa bucal.

La metadona experimenta biotransformación extensa en el hígado. Sus metabolitos

principales, resultantes de la N-desmetilación como pirrolidina y pirrolina se excretan por

la orina y la bilis junto con pequeñas cantidades del fármaco intacto. La vida media es

de 15 a 40 horas.

La metadona parece fijarse con firmeza a proteínas en los diversos tejidos, el encéfalo.

Efecto adversos, toxicidad, interacciones farmacológicas y precauciones. Efectos

adversos, toxicidad y trastornos que alteran la sensibilidad. La administración a largo

plazo puede haber sudación, excreción, linfocitosis e incremento de las concentraciones

de prolactina, albúmina y globulinas en el plasma. Rifampicina y fenilhidantoina

aceleran el metabolismo de la metadona.

Tolerancia y dependencia física. Adictos que se administro el fármaco por varios días

presentaron tolerancia parcial a los efectos nauseosos, anoréxicos, miótico, sedación,

depresión respiratoria y cardiovasculares de la metadona. La conducta de los adictos

por vía parenteral semejante a la de los adictos con la morfina.

Aplicaciones terapéuticas. Las aplicaciones del clorhidrato de metadona (Dolaphine) son

alivio del dolor, tratamiento de los síntomas de supresión de opioides y tratamiento de los

consumidores de heroína.

Analgesia. La analgesia suele iniciarse 10 a 20 min. después de la administración

parenteral, y 30 a 60 min. después de la medicación oral. La concentración analgésica

eficaz mínima en la sangre es de cerca de 30 ng/ml.

La dosis oral típica es de 2.5 a 15 mg.

La dosis parenteral inicial suele ser de 2.5 a 10 mg.

l-(-Acetilmetadol (LAAM)

l-(-acetilmetadol (acetato de levometadil) es un congénere de la metadona, su empleo en

programas de sostén para el tratamiento de los adictos a la heroína. Este fármaco actúa

por metabolitos activos (noracetilmetadol, dinoracetilmetadol y normetadol).

PROPOXIFENO

De los cuatro estereoisómeros solo el racemato (, conocido como propoxifeno, tiene

actividad analgésica. reside en el dextroisómero d-propoxifeno (dextropropoxifeno).

Acciones farmacológicas. Poco menos selectivo que la morfina el propoxifeno se fija en

los receptores ( de los opioides y produce en el SNC analgesia y otros efectos semejantes a

los opioides de la morfina. En dosis equianalgásicas los efectos adversos como náuseas,

anorexia, estreñimiento, dolor abdominal y somnolencia sean semejantes a los de la

codeína.

Como analgésico, la pote4ncia del propoxifeno es entre 50 y 66 % de la de la codeína, vía

oral. La administración oral de 90 a 120 mg de propoxifeno igualaría los efectos

analgésicos de 60 mg de codeína; produce tanta analgesia como la administración de 600

mg de ácido acetilsalicílico. Las combinaciones de propoxifeno y ácido acetilsalicílico

ofrecen un nivel mas alto de analgesia que cualquiera de estos agentes por sí solos.

Absorción, destino y eliminación. Después de administración oral, las concentraciones

de propoxifeno en el plasma alcanza valores altos en una a dos horas. La vida media

promedio en el plasma después de una sola dosis varia entre seis y 12 h. En el ser

humano, la vía principal del metabolismo es la N-desmetilación para producir

norpropoxifeno. La vida media es de 30 horas.

Toxicidad. Por vía oral, el propoxifeno tiene una potencia aproximada de 33 % de la de

la codeína, para deprimir la respiración. Las dosis moderadamente toxicas suelen causar

depresión del SNC y respiratorio, con dosis mayores hay convulsiones además de la

depresión respiratoria. Se han observado también delirios, alucinaciones, confusión,

cardiotoxicosis y edema pulmonar. Los efectos que deprimen la respiración se

intensifican, cuando se ingieren de manera concurrente etanol o sedantes y

depresores. La naloxona antagoniza los efectos convulsivos y depresores de la

respiración del propoxifeno y algunos de los efectos cardiotóxicos.

Tolerancia y dependencia. Las dosis muy grandes (800 mg de clorhidrato de propoxifeno

(Darvón) o 1200 mg del napsilato (Darvón-N al día reducen la intensidad del síndrome de

supresión de morfina. Las dosis máximas toleradas son equivalentes a las dosis diarias

de 210 a 25 mg de morfina por vía subcutánea. Es incompleta la tolerancia cruzada

entre propoxifeno y morfina. El fármaco es irritante en administración intravenosa o

subcutánea, el abuso por esta vía da lesión grave de venas y tejidos blandos.

Aplicaciones terapéuticas. Se recomienda el propoxifeno para el tratamiento del dolor

leve a moderado. La combinación de 32 mg de propoxifeno con ácido acetilsalicílico

puede no producir mas analgesia que este ultimo, y se sugieren dosis de 65 mg del

clorhidrato o de 100 mg de napsilato.

OPIOIDES DE ACCIONES MIXTAS:

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS MIXTOS Y AGONISTAS PARCIALESo

Estos fármacos difieren de la morfina en que no son agonistas completos de todas las

poblaciones de receptores de opioides. Los fármacos como nalorfina, ciclazocina y

nalbufina son antagonistas ( competitivo, pero ejercen sus efectos analgésicos

principalmente por su acción como agonistas de los receptores (, la pentazocina es similar

a estos fármacos.

Pentazocina

Ejerce acciones tanto agonistas como antagonistas débiles de los opioides.

Acciones farmacológicas. Efectos en el SNC causados por la pentazocina es, semejante

al causado por opioides del tipo de la morfina, entre ellos analgesia, sedación y depresión

respiratoria. Los efectos analgésicos de la pentazocina se debe a acciones agonistas a

nivel de los receptores de opioides (1. Las dosis mas altas desencadenan efectos

psicotomiméticos y disfóricos semejantes a los de la nalorfina.

Los efectos de dosis bajas de pentazocina en el tubo digestivo son semejantes a los de los

opioides agonistas (. El fármaco produce menos aumento de la presión biliar que la

morfina.

En pacientes con arteriopatía coronaria, la pentazocina por vía intravenosa incrementa las

presiones aórtica media, diastólica terminal del ventrículo izquierdo y arterial pulmonar

media, y produce incremento en el trabajo cardiaco.

Las dosis bajas (20 mg por vía parenteral) deprimen la respiración al igual que 10 mg de

morfina, la dosis de pentazocina a 30 mg no eleva de modo proporcional la depresión

respiratoria.

Absorción, destino y eliminación. La pentazocina se absorbe bien por tubo digestivo,

subcutánea e intramuscular. Las concentraciones plasmáticas se obtienen valores

máximos 15 min. a una hora después de la administración intramuscular, y una a tres

horas después de la oral. La vida media en el plasma es de cuatro a cinco horas.

La acción del fármaco se termina en biotransformación en el hígado; los metabolitos se

excretan por el riñón. La pentazocina atraviesa la barrera placentaria.

Efectos adversos, toxicidad y precauciones. Los efectos adversos son sedación,

diaforesis, y mareo o aturdimiento, náusea, vómito menos frecuente que con la

morfina. Con dosis parenterales de mas de 60 mg se producen efectos psicomiméticos,

como pensamiento incontrolables o fantasmagóricos, ansiedad, pesadillas y

alucinaciones. Rara vez causa la muerte una sobredosis de pentazocina. Las dosis

altas originan depresión respiratoria notable, aunada a aumento de la presión arterial y

taquicardia. La naloxona antagoniza la depresión respiratoria. Administrada por vía

subcutánea o intramuscular, la pentazocina es irritante. Las inyecciones repetidas

durante periodos prolongados pueden producir fibrosis extensa de los tejidos subcutáneo

y muscular.

Tolerancia y dependencia física. A administración frecuente y repetida origina

tolerancia a los efectos analgésicos de la pentazocina. La pentazocina no previene ni

mejora el síndrome de supresión de morfina.

Después de uso prolongado (60 mg cada 4 horas), los que fueron adictos desarrollan

dependencia física. Después de dosis crónicas superiores a 500 mg/día, el síndrome de

supresión, consiste en cólicos, ansiedad, escalofríos, aumento de la temperatura, vómito,

epífora y sudación.

Los síntomas de supresión se pueden tratar mediante reducción gradual del propio

fármaco o sustitución por antagonistas (, como morfina o metadona.

Aplicaciones terapéuticas. La pentazocina se utiliza como analgésico, en sujetos que

tienen dolor crónico intenso y en los que experimentan problemas por abuso de

sustancias toxicas. Aunque existe el riesgo de dependencia.

Se cuenta con lactato de pentazocina (Talwin) inyectable, disponible para oral clorhidrato

de pentazocina 50 mg de base) y clorhidrato de naloxona (0.5 mg de base). Después de

la ingestión oral, la naloxona se destruye con rapidez en el hígado. En cuanto al efecto

analgésico, la administración de 30 a 60 mg de pentazocina por vía parenteral equivale

aproximadamente a la de 10 mg de morfina. La dosis oral 50 mg de pentazocina da

analgesia equivalente a 60 mg de codeína por vía oral.

Nalbufina

Es un opioide agonista y antagonista con efectos similares al dela pentazocina., es un

antagonista más potente a nivel de los receptores (, y menor riesgo de efectos adversos

disfóricos que la pentazocina.

Acción farmacológica y efectos adversos. La dosis intramuscular de 10 mg de nalbufina

es equianalgésica a la de 10 gm de morfina. La nalbufina deprime la respiración, la

nalbufina muestra un efecto con limite máximo, incremento de la dosificación por arriba

de 30 mg no producen depresión respiratoria ulterior. La administración de 10 mg de

nalbufina a pacientes con arteriopatía coronaria estable no produce incremento en el

índice cardiaco, la presión arterial pulmonar o el trabajo cardiaco, y no se altera en grado

importante la presión arterial general; estos índices son relativamente estables cuando se

da nalbufina a pacientes con infarto agudo del miocardio. Sus efectos gastrointestinales

son, semejantes a los de la pentazocina. La nalbufina produce pocos efectos adversos

en dosis de 10 mg o menos; los más frecuentes son sedación, diaforesis y cefalalgia. En

dosis mas altas (70 mg) los efectos adversos son similares a los de la nalorfina (disforia,

torbellino de ideas, y deformaciones de la imagen corporal). Sé metaboliza en el hígado

y tiene una vida media en plasma de 2 a 3 horas.

Tolerancia y dependencia física. El síndrome de supresión es semejante en intensidad al

de la pentazocina. Desde 1979, se han informado muy pocos casos de abuso de la

nalbufina.

Aplicaciones terapéuticas. El clorhidrato de nalbufina (Nubain) se emplea para producir

analgesia. La dosis usual en el adulto es de 10 mg por vía parenteral cada 3 a 6 horas;

puede incrementarse a 20 mg en los individuos no tolerantes.

Butorfanol

Es un congénere del morfinán, con perfil de acciones semejante al de la pentazocina.

Acciones farmacológicas y efectos adversos. Una dosis de 2 a 3 mg de butorfanol

produce, en pacientes operados, analgesia y depresión respiratoria iguales a las causadas

por 10 mg de morfina u 80 mg de meperidina. La vida media plasmática es de cerca de 3

horas; se observan valores más altos en los ancianos. Actúan en los receptores (, el

aumento de la presión respiratoria es mucho menos pronunciado conforme se incrementa

la dosis. Las dosis analgésicas de butorfanol producen incremento de la presión

pulmonar y el trabajo cardiaco; disminuye en grado leve la presión arterial general.

Los efectos adversos son somnolencia, debilidad, sudación, sensación de flotar y náuseas.

Tolerancia y dependencia física. El butorfanol no suprime ni provoca síndrome de

supresión en sujetos que dependen de 60 mg de morfina al día. Sin embargo,

desencadena el síndrome en los pacientes a régimen de metadona. Los sujetos que

fueron adictos y que se han estabilizado con 12 mg de butorfanol 4 veces al día, se quejan

de somnolencia, estreñimiento, dificultad para orinar e incapacidad para dormir. El

fármaco se identifica con mucho mayor frecuencia como barbitúrico que como opioide.

Aplicación terapéutica. El tartrato de butorfanol (Stadol) adecuado para aliviar el dolor

agudo que el dolor crónico. A causa de sus efectos adversos en el corazón, es menos útil

que la morfina o la meperidina. La dosis ordinaria es de 1 a 4 mg del tartrato por vía

intramuscular, o 0.5 a 2 mg por vía intravenosa, cada 3 a 4 horas.

Buprenorfina

Es un opioide semisintético altamente lipófilo derivado de la tebaína. Es 25 a 50 veces

más potente que la morfina.

Acciones farmacológicas y efectos adversos. La buprenorfina produce analgesia y otros

efectos en el SNC que son cualitativamente semejantes a los de la morfina. Una dosis de

0.4 mg de bupernorfina es equianalgésica a una de 10 mg de morfina por vía

intramuscular. La analgesia suele ser mayor que con la morfina. Algunos efectos

subjetivos y depresores de la respiración son de inicio mas lento y de mayor duración que

los de la morfina. Ejemplo, ocurre miosis máxima cerca de 6 horas después de la

inyección intramuscular, se observa depresión respiratoria máxima en cerca de 3 horas

La buprenorfina parece ser un agonista ( parcial. En pacientes que dependen de 30 mg de

metadona oral, la administración de 2 mg de buprenorfina por vía sublingual no provoca

síntomas de supresión ni produce efectos opioides, estas dosis pueden evitar los síntomas

de supresión de opioides. La depresión respiratoria y otros efectos de la buprenorfina se

pueden prevenir mediante administración previa de naloxona, pero no se corrigen con

facilidad una vez que se presentan. Los efectos adversos cardiovasculares y de otro tipo

(sedación, náuseas, vómito, mareos, sudación y cefalalgia).

La buprenorfina se absorbe relativamente bien por casi todas las vías. Por vía sublingual

(0.4 a 0.8 mg) produce analgesia satisfactoria en pacientes operados. Las

concentraciones en sangre máximas dentro de los 5 min. siguientes a la inyección

intramuscular, y en plazo de 2 horas cuando se da por vía oral o sublingual. Una vida

media plasmática de cerca de 3 horas. Cerca de 96 % del fármaco circulante se

encuentra fijo en proteínas.

Tolerancia y dependencia física. En sujetos que fueron adictos, dosis subcutáneas de

buprenorfina que varían entre 0.2 y 2 mg producen efectos típicos causados por la

morfina, entre ellos euforia y constricción pupilar, esta miosis dura 72 horas. La

administración a largo plazo (8 mg por vía subcutánea u 8 a 16 mg por vía sublingual al

día) en dosis de (hasta 120 mg) se previene o atenúan de manera notable. Esta

atenuación o “bloqueo”, persiste mas de 30 h después de la ultima dosis. Al interrumpir

su administración se genera síndrome de supresión, con signos y síntomas parecidos a los

de la supresión de morfina, pero por lo general no muy graves, y persiste durante una a

dos semanas.

Aplicación terapéutica. La buprenorfina (Buprenex) se puede usar como analgésico;

parece ser útil como sostén en sujetos dependientes de opioides, pero no ha sido

aprobado para esta finalidad. La dosis intramuscular o intravenosa para lograr analgesia

es de 0.3 mg cada 6 horas. Las dosis sublinguales de 0.4 a 0.8 mg producen analgesia

real.

ANTAGONISTAS DE LOS OPIOIDES

Los fármacos ejercen pocos efectos, a menos que con anterioridad se hayan administrado

opioides con acciones agonistas. Cuando se activan los sistemas de opioides encógenos,

como en el choque por ciertas formas de estrés, el uso de un antagonista tiene utilidad

terapéutica para el tratamiento de la sobre dosificación de opioides.

El nalmefeno antagonista ( puro, más potente que la naloxona. Otros antagonistas no

peptídico; cipridima y (-funaltrexamina ((-FNA) naloxonazina ((1), naltrindol (() y nor-

binaltorfimina (()

Propiedades farmacológicas

Efectos en ausencia de fármacos opioides. Las dosis subcutáneas de naloxona (Narcan;

hasta 12 mg) no tienen efectos perceptibles, y la de 24 mg produce solo somnolencia

ligera. La naltrexona (Trexan) antagonista puro, con mayor eficacia por vía oral y acción

de mayor duración. En dosis altas naloxona como natrexona muestran efectos

agonistas. En dosis superiores a 0.3 mg/kg de naloxona, los sujetos normales

manifiestan aumento de la presión arterial sistólica y disminución de rendimiento en

pruebas de memoria.

Los efectos subjetivos de nalorfina y levalorfan dependen de la dosis, el individuo y la

situación. Ejemplo; en pacientes con dolor postoperatorio, una dosis de 10 a 15 mg de

nalorfina es tan eficaz como una de 10 mg de morfina para producir analgesia. Con esta

dosis, un porcentaje de pacientes experimentan reacciones desagradables, ansiedad y

sueño diurnos :irreales” vividos que los asustan, hasta alucinaciones francas.

Nalorfina y levalorfan producen cierto grado de depresión respiratoria.

Naloxona y naltrexan incrementan la secreción de hormona liberadora de gonadotropina

y de factor liberador de corticotropina, e incrementa las concentraciones plasmáticas de

LH, FSH y ACYH. La naloxona estimula la descarga de prolactina en la mujer. Los

antagonistas de opioides agrandan los aumentos de las concentraciones plasmáticas de

cortisol y catecolaminas.

Uso experimental de antagonistas de opioides para el tratamiento de la obesidad humana,

la relacionada con trastornos de la alimentación inducida por estrés. La naltrexona no

acelera la perdida de peso en sujetos muy obesos.

Acciones antagonistas. Dosis pequeñas (0.4 a 0.8 mg) de naloxona, por vía intramuscular

o intravenosa, impiden o corrigen pronto los efectos de los agonistas (. Se corrigen los

efectos sedantes, y la presión arterial se normaliza si se encontraba deprimida. Se

requieren dosis mas altas de naloxona para antagonizar los efectos de depresión

respiratoria de la buprenorfina; la administración intravenosa de 1 mg de naloxona

bloquea por completo los efectos de 25 mg de heroína. La naloxona corrige los efectos

psicomiméticos y disfóricos de pentazocina, se requieren dosis altas (10 a 15 mg). La

duración puede ser de 1 a 4 horas.

Efectos en la dependencia física. En sujetos dependientes de opioides tipo de la

morfina, las dosis subcutáneas de naloxona (0.5 mg) desencadenan supresión entre

moderado y grave, el síndrome surge a los pocos minutos de la administración y

desaparecen en dos horas. Dosis mas altas de naloxona generan síndrome de supresión

en pacientes dependientes de pentazocina butorfanol o nalbufina.

Tolerancia y dependencia física. Incluso después de la administración prolongada de

dosis altas, la abstinencia de naloxona no va seguida de síndrome de supresión, y la de

naltrexona produce muy pocos signos y síntomas. Tienen poco potencial de abuso, o

ninguno.

Absorción, destino y eliminación. Aunque se absorbe con facilidad por el tubo

digestivo, la naloxona sé metaboliza casi por completo en el hígado antes de llegar a la

circulación general, y debe administrarse por vía parenteral. La acción de la naloxona

dura de 1 a 4 horas.

La naltrexona retiene mucho mas su eficacia por vía oral, y la duración de sus efectos se

aproximan a 24 horas después de administrar dosis orales moderadas. Concentraciones

máximas en el plasma en 1 a 2 horas, con una vida media aparente de 14 horas. Es

mucho más potente que la naloxona, en pacientes adictos a los opioides, dosis orales de

100 mg suficiente para bloquear los efectos euforígenos de las dosis intravenosas de 25

mg de heroína durante 48 horas.

Aplicaciones terapéuticas

Los agonistas de los opioides tienen aplicaciones en el tratamiento de la intoxicación por

estos, en la depresión respiratoria, en diagnostico de la dependencia física de los opioides,

como agentes terapéuticos para el tratamiento de consumidores compulsivos de

opioides. Esta por establecerse su utilidad potencial para tratar choque, accidente

apopléjico, lesiones traumáticas de medula espinal y encéfalo. Food and Drug

Administration aprobó el uso de la naltrexona para el tratamiento del alcoholismo.

Tratamiento de la sobre dosificación de opioides. El clorhidrato de naloxona (Narcan) se

emplea para tratar la sobredosificación de opioides. Actúa con rapidez para corregir la

depresión respiratoria vinculada con las dosis altas de opioides. Debe utilizarse con

precaución.

El efecto de la naloxona dura un tiempo relativamente breve, en muchos casos debe

administrarse de manera repetida o por vía intravenosa continua. Los antagonistas de

los opioides se han usado también para disminuir la depresión respiratoria neonatal

secundaria a la administración de opioides a la madre. En el neonato, la dosis inicial es

de 10(g/kg por vía intravenosa, intramuscular y subcutánea.

FARMACOS ANTITUSIVOS DE ACCIÓN CENTRAL

La tos es un mecanismo fisiológico útil, que permite limpiar las vías respiratorias de

material extraño y secreciones excesivas. No debe suprimirse sin un motivo

definido. En muchas situaciones la tos carece de utilidad y, solo trastorna al paciente o

le impide descansar y dormir. La tos crónica contribuye a la fatiga, en los ancianos. En

estas situaciones, el médico debe prescribir un fármaco que reduzca la frecuencia o la

intensidad de la tos. El refejo tusígeno es complejo, y abarca a los sistemas nerviosos

central y periférico, músculo liso bronquial. La irritación de la mucosa bronquial produce

bronco constricción, la cual, a su vez, estimula a los receptores de la tos localizados en las

vías traqueo bronquiales. La conducción aferente a partir de estos receptores ocurre

por fibras del nervio vago.

Los fármacos que pueden afectar este mecanismo de manera directa o indirecta, son

diversos, ejemplo, la tos puede ser el primero o el único síntoma del asma bronquial o de

la alergia, en cuyo caso se ha demostrado que los broncodilatadores (agonistas (2-

adrenérgicos) la reducen sin ejercer ningún efecto central, otros fármacos actúan en los

componentes de los sistemas nerviosos central o periférico del reflejo de la tos.

Fármacos que reducen la tos a través de sus efectos centrales. Se encuentran los

analgésicos opioides (codeína e hidrocodona de uso más frecuente para suprimir la tos).

Tras seleccionar un agente de acción central especifico para un paciente determinado, son

consideraciones de importancia la eficacia antitusiva del agente contra la tos patológica, y

la incidencia y tipo de efectos adversos que cabe esperar.

Dextrometorfán. (d-3-metoxi-N-metilmorfinán) es el d-isomero del ángulo de la codeína

levorfanol; carece de propiedades analgésicas o de adicción y no actúa en los receptores

de opioides. Ejerce una acción central para elevar el umbral de la tos. Eficacia en tos

patológica; su potencia es casi igual a la de la codeína. En comparación, el

dextrometorfán produce menos efectos adversos subjetivos y gastrointestinales. En

dosificaciones terapéuticas no inhibe la actividad ciliar, y sus efectos antitusivos persisten

durante 5 a 6 horas. Las dosis demasiado altas pueden producir depresión del SNC.

Otros antitusivos como; el carbetapentano y el caramifeno, codeína y

levopropoxifeno. Indican que la supresión de la tos se puede lograr por diferentes

mecanismos.

La dosis promedio para el adulto, de bromhidrato de dextrometorfán, es de 10 a 30 mg

tres a seis veces al día. Se surte en jarabes u trociscos, o en combinación con

antihistamínicos y otros agentes.

Otros fármacos. El napsilato de levopropoxifeno, l-isómero del dextropropoxifeno,

parece suprimir la tos en dosis de 50 a 100 mg por vía oral. Tiene poca actividad

analgésica.

La noscarpina es un alcaloide del opio natural del grupo benzilisoquinolina; salvo por su

efecto antitusivo, carece de acciones en el SNC. Es un liberador potente de histamina, y

en dosis grandes produce bronco constricción e hipotensión transitoria.

Otros fármacos que se han empleado como antitusivos de acción central son

carbetapentano, caramifeno, clofedinato, difenhidramina y glaucina.

CAPITULO 24

ADICCIÓN Y ABUSO DE SUSTANCIAS TOXICAS

A lo largo de la historia escrita, en todas las sociedades se han consumido sustancias que

alteran el estado de animo, el pensamiento y los sentimientos. Los adelantos

farmacológicos han traído dependencia física, conductual, respecto de agentes que en un

principio se utilizaron con finalidades terapéuticas.

DEPENDENCIA FÍSICA Y PSICOLÓGICA

El uso inapropiado de cualquier sustancia puede ser intencional o inadvertido. Las que

afectan la conducta tienden a consumir en exceso cuando sus efectos resultan

placenteros. Los factores psicosociales tienen la misma importancia en la patogenia de

los trastornos por consumo de sustancias psicoactivas y en la persistencia de su empleo

patológico.

Preocupa a médicos el riesgo de “crear adictos”, son muy pocos los individuos que llegan a

tener problemas de drogadicción por el uso indebido de fármacos que se les

prescriben. Causa confusión, el uso correcto de regímenes prescritos contra el dolor, la

ansiedad e incluso la hipertensión, produce tolerancia y dependencia física; no obstante,

se trata de adaptaciones fisiológicas normales. No implica abuso o adicción.

Definiciones. Abuso y adicción son síndromes conductuales que abarca desde el

consumo mínimo hasta el abuso y el consumo adictivo. Aunque tolerancia y

dependencia física son fenómenos biológicos que se definen con precisión en el

laboratorio, y se diagnostica con exactitud en clínica. Él término adicción se refiere al

consumo compulsivo de sustancias.

La America Psychiatric Association (APA) define la dependencia de sustancias toxicas

(adicción) como un conjunto de síntomas que indican que el individuo sigue consumiendo

la sustancia a pesar de problemas importantes relacionados con su consumo. El abuso

de sustancias toxicas, diagnostico menos grave, del consumo repetido de una sustancia.

Orígenes de la dependencia de sustancias toxicas. Muchas variables influyen en la

probabilidad de que un individuo llegue a abusar de sustancias toxicas. Estas variables

se puede organizar en tres categorías: agente (droga), huésped (consumidor) y

ambiente. (Cuadro 24-1)

(Cuadro 24 – 1) Variables simultaneas múltiples que alteran el inicio y la continuación del

abuso y la adicción a sustancias tóxicas.

Agente (sustancia)

Disponibilidad

Costo

Pureza y potencia

Modo de administración

Masticación (absorción por las mucosas de la boca)

Gastrointestinal

Intranasal

Subcutánea e intramuscular

Intravenosa

Inhalación

Rapidez de inicio y terminación de los efectos

Farmacocinética: combinación de agente y huésped

Huésped (consumidor)

Herencia

Tolerancia innata

Rapidez para que ocurra tolerancia adquirida

Probabilidad de interpretar la intoxicación como pacer

Síntomas psiquiátricos

Experiencias y expectativas

Proclividad a la conducta peligrosa

Ambiente

Entorno social

Actitudes comunitarias

Influencia de los compañeros, modelos de papel social (rol)

Disponibilidad de otros reforzadores (fuentes de placer o recreación)

Empleo u oportunidades educativas

Fenómenos farmacológicos

Tolerancia

Factores de agente o droga. Las sustancias varían en su capacidad para producir

sensaciones agradables en el consumidor. Aquellas que producen sensaciones

placenteras (euforia) son las que se consumirán de manera repentina. Él termino

refuerzo es la capacidad que despierta en el consumidor el deseo de obtenerlas otra

vez. Cuando más potente sea el refuerzo que produce mayor será la probabilidad de

que se abuse de ellas.

Las propiedades de refuerzo de las sustancias se relacionan con su capacidad para

incrementar las concentraciones de neurotransmisores en zonas criticas del

cerebro. Cocaína, anfetamina, etanol, opioides y nicotina aumentan con toda claridad

las concentraciones de dopamina.

Factores del huésped o consumidor. Los efectos de las sustancias varían según el

individuo. Las concentraciones sanguíneas manifiestan gran variación al administrar la

misma dosis del fármaco en miligramos por kilogramo (mg/kg). Los genes codificados

de las enzimas que participan en absorción, metabolismo y eliminación, y en las

reacciones mediadas por el receptor, puede contribuir a los grados diferentes de

refuerzos o euforia que se observan entre individuos.

Los hijos de alcohólicos tienen mayor probabilidad de desarrollar alcoholismo. Los

estudios de las influencias genéticas es este trastorno ponen de manifiesto solo un riesgo

mayor de desarrollar alcoholismo. Ni siquiera los gemelos idénticos que, tienen la

misma dotación genética, presentan una concordancia de 100 % cuando uno de ellos es

alcohólico; la concordancia entre gemelos idénticos es mucho más alta que entre los

fraternos.

La tolerancia al alcohol puede representar un rasgo biológico que constituye al desarrollo

del alcoholismo.

Factores ambientales. El inicio y la presencia en el consumo de sustancias psicoactivas

parece depender en buena medida de las normas sociales y la presión de los

compañeros. Tomar droga puede parecer, al principio, una forma de rebelión contra la

autoridad.

Fenómenos farmacológicos. Tolerancia. Abuso y adicción son situaciones

complicadas, se producen diversos fenómenos farmacológicos importantes,

independientemente de las dimensiones sociales y psicológicas. La tolerancia es la

reacción mas recuente al consumo repentino de la misma sustancia, como una reducción

en la reacción, después de administraciones repetidas (tolerancia). Por tanto, se

requiere una dosis más alta para obtener el efecto logrado antes con una mas baja. El

diazepam, ejemplo, produce sedación en dosis de 5 a 10 mg en el consumidor de primera

vez, quienes lo toman de manera rápida, puede volverse tolerante en dosis de varios

cientos de miligramos; a mas de 1 000 mg/día.(Cuadro 24-2)

Se genera tolerancia a ciertos efectos de un fármaco con mucho mayor rapidez que a

otros del mismo fármaco. ejemplo, sobreviene tolerancia con rapidez a la euforia

producida por opioides como heroína, y los adictos tienden a incrementar su dosis con

objeto de volver a experimentar.

Él término tolerancia innata se refiere a la sensibilidad (o falta de ella) a un fármaco

cuando se administra por primera vez.

La tolerancia adquirida puede clasificarse en tres tipos: farmacocinética, farmacodinamia y

aprendida; esta ultima incluye tolerancia conductual que se llama tolerancia

condicionada.

Él termino tolerancia farmacocinética, o de eliminación, se refiere a los cambios en la

distribución o metabolismo del fármaco después de la administración repetida.

El termino tolerancia farmacodinámica se refiere a los cambios adaptativos que ocurren

dentro de los sistemas afectados por el fármaco.

El termino tolerancia aprendida se refiere a la reducción de los efectos de un fármaco

o sustancia a causa de mecanismos compensadores que son aprendidos. Tolerancia

conductual se refiere a las capacidades que se pueden desarrollar mediante la

experimentación repetida del intento de funcionar, a pesar de un estado de intoxicación

leve a moderada.

Un caso especial de tolerancia conductual se denomina tolerancia condicionada. Se

trata de un mecanismo de aprendizaje que se origina cuando la administración del

fármaco se asocia con “señales” ambientales como visiones, olores o situaciones

particulares.

Él término tolerancia aguda se refiere a aquella que se genera rápidamente con el empleo

repetido en una sola ocasión, como en una farra o “festín”

Sensibilización. Con estimulantes como la cocaína o las anfetaminas, puede ocurrir

tolerancia invertida o sensibilización. Se trata de un incremento en la reacción originado

por la repetición de la misma dosis del estimulante.

Tolerancia cruzada. Es cuando el uso repetido de sustancias de una categoría

determinada confiere tolerancia no solo a la que sé esta empleando, sino también a otras

de la misma categoría estructural o mecanística.

Cuadro 24-2 Tipos de tolerancia

Innata (sensibilidad o insensibilidad preexistentes)

Adquirida

Farmacocinética (de eliminación o metabólica)

Farmacodinámica

Tolerancia aprendida

Conductual

Condicionada

Tolerancia aguda

Tolerancia invertida (sensibilización)

Tolerancia cruzada

Dependencia física

Es un estado que resulta de la adaptación (tolerancia) ante la administración repetida de

una sustancia. Las drogas pueden afectar múltiples sistemas que antes estaban en

equilibrio; este se recuperara con la inhibición o estimulación ejercida por un fármaco

especifico. Requiere administración sostenida de la sustancia para conservar su

desempeño normal. Si deja de administrarse, ocurrirá otro desequilibrio.

Síndrome de supresión. La única prueba real de dependencia física es la aparición del

síndrome de supresión (síndrome de abstinencia) cuando la droga deja de

administrarse. Ocurren signos y síntomas cuando se interrumpe repentinamente la

administración.

Los síntomas de abstinencia tienen por lo menos dos orígenes; 1) retiro de la sustancia de

dependencia, y 2) hiperexcitación del sistema nervioso central a causa de readaptación a

la falta de la sustancia. Las variables farmacocinéticas tienen importancia considerable

en la amplitud y la duración del síndrome de supresión.

Tolerancia, dependencia física y supresión (abstinencia) son fenómenos biológicos. Son

consecuencias naturales del consumo de la sustancia. Estos síntomas no implican que el

individuo abuse o que sea adicto. Los pacientes que consumen medicamentos por

indicaciones medicas apropiadas y en las dosis correctas pueden seguir manifestando

tolerancia, dependencia física y síntomas de supresión si el fármaco se interrumpe de

manera repentina en vez de gradualmente. Ejemplo, el paciente que recibe un receptor

(-adrenérgico, propanolol, puede tener una buena reacción terapéutica, pero si de pronto

se interrumpe el régimen puede sobrevenir un síndrome de supresión, consistente en un

incremento temporal de la presión arterial, que queda por arriba de la presión arterial

previa al inicio de la medicación.

“Adicto médico” paciente que durante el tratamiento médico se vuelve

“adicto”. Ejemplo, paciente con dolor crónico ansiedad o insomnio que empieza a tomar

la medicación prescrita con mayor frecuencia que la ordenada pro el médico. Si este

restringe las prescripciones, el paciente puede empezar a acudir a diversos médicos;

puede visitar salas de urgencias con la finalidad de obtener mas medicamentos. El

temor a producir estos adictos médicos da por resultado un sufrimiento innecesario entre

los pacientes con dolor. Tolerancia y dependencia física son consecuencia inevitable del

tratamiento crónico con opioides y algunos otros fármacos.

ASPECTOS CLÍNICOS

El tratamiento de pacientes con dependencia física se analizara con referencias a la

sustancia de abuso y a los problemas de dependencia de cada categoría: sustancias

depresoras del sistema nervioso central (SNC), como alcohol y sedantes; nicotina y tabaco;

opioides; psicostimulantes, como anfetamina y cocaína; cannabinoides; sustancias

psicodélicas y, por ultimo, inhalantes (solventes volátiles, oxido nitroso, éter etílico). Es

frecuente el abuso de combinaciones de sustancias de todas estas categorías.

Depresores del sistema nervioso central

Etanol. El empleo de alcohol etílico, producto de la fermentación de azucares,

almidones u otros carbohidratos. La experimentación con el etanol es casi universal, y a

una gran proporción de los consumidores les resulta placentera la experiencia.

El etanol se considera depresor, porque produce sedación y sueño. Sin embargo, sus

efectos iniciales, en particular en dosis bajas, suelen percibirse como estimulación, a causa

de la supresión de los sistemas inhibidores.

El alcohol trastorna la memoria reciente, y en dosis altas produce el fenómeno de

“lagunas mentales” el bebedor no recuerda lo que hizo mientras se encontraba

intoxicado. Las personas dependientes del alcohol suelen decir que beben para aliviar

su angustia o depresión.

Tolerancia, dependencia física y supresión. La intoxicación leve con alcohol es conocida

para casi todas las personas, pero los síntomas varían entre los individuos. Algunos

experimentan solo incoordinación motora y somnolencia. Otros se muestran al principio

muy estimulados y locuaces. Conforme se incrementa la concentración sanguínea

aumentan los efectos sedantes, y pueden sobrevenir coma y muerte con concentraciones

muy altas.

El síndrome de supresión del alcohol depende, en general del tamaño de la dosis diaria

promedio. Con frecuencia se experimentan síntomas de supresión, pero no suelen ser

tan graves ni peligrosos para la vida hasta que se añaden otros problemas, como

infecciones, traumatismos, desnutrición o desequilibrio electrolítico. En caso de estas

complicaciones se vuelve probable el síndrome de delirium tremens. (Cuadro 24 – 3)

Cuadro 24 – 3) Síndrome de supresión de alcohol

Deseo vehemente de beber

Temblor, irritabilidad

Náuseas

Trastornos del sueño

Taquicardia

Hipertensión

Sudación

Deformación perceptual

Convulsiones (18 a 24 h después de la ultima copa)

Delirium tremens (raro en la abstinencia no complicada)

Agitación grave

Confusión

Alucinaciones visuales

Fiebre, sudación profusa

Taquicardia

Náuseas, diarrea

Pupilas dilatadas

El alcohol produce tolerancia cruzada a otros sedantes como las benzodiazepinas. Pero

mientras el alcohólico esta bebiendo los efectos sedantes del alcohol se suman a los de los

otros fármacos, lo que hace más peligrosa la combinación.

El consumo crónico de alcohol, sedantes, conlleva a la depresión y el riesgo de

suicidio. El trastorno más grave de la memoria reciente se vincula con una lesión

cerebral especifica causada por deficiencia nutricional, frecuentes en los alcohólicos.

El alcohol es toxico para muchos sistemas orgánicos. Las complicaciones medicas de su

abuso y dependencia consisten en hepatopatía, enfermedad cardiovascular, efectos

endocrinos y gastrointestinales y desnutrición, además de las disfunciones del SNC ya

señaladas. El etanol atraviesa fácilmente la barrera placentaria y produce el síndrome

de alcoholismo fetal, causa importante de retraso mental.

Intervenciones farmacológicas. Desintoxicación. El paciente con síndrome de

supresión alcohólica debe considerarse propenso a sufrir un trastorno potencialmente

mortal. Los casos graves requieren valoración general, prestar atención a la hidratación

y a los electrolitos, y administrar vitaminas, en especial tiamina en grandes dosis, un

medicamento sedante que tenga tolerancia cruzada con el alcohol. Se puede administrar

una benzodiazepina de acción breve, como oxazepam. Algunos expertos recomiendan

una benzodiazepina de acción prolongada, a menos que exista trastorno hepático

demostrado. Se requerirá hospitalización cuando existan problemas médicos o

antecedentes de convulsiones.

Otros medicamentos es la naltrexona. Este antagonista de los opioides parece bloquear

algunas propiedades de refuerzo del alcohol.

Benzodiazepinas y otros sedantes no alcohólicos. Las benzodiazepinas es de los

fármacos prescritos con mayor frecuencia para tratar los trastornos de ansiedad y el

insomnio. Cuando se toma benzodiazepina durante varias semanas, ocurre poca

tolerancia. Después de varios meses se vuelven tolerancia, y al reducir la dosis se

presentan síntomas de abstinencia (cuadro 24 – 4). Difícil distinguir síntomas de

supresión y la reaparición de los de ansiedad que motivaron la prescripción de la

benzodiazepina

Cuadro 24 – 4 Síntomas de abstinencia de las benzodiazepinas

Después de dosis moderadas

Ansiedad, agitación

Incremento de la sensibilidad a la luz y al ruido

Parestesia, sensaciones extrañas

Calambres

Sacudidas mioclónicas

Trastornos del sueño

Mareos

Después de dosis altas

Convulsiones

Delirio

Estos pacientes siguen tomando el fármaco durante años según las instrucciones del

medico, sin incrementar la dosis, y son capaces de funcionar con eficacia sostenida en

tanto sigan tomando la benzodiazepina.

Los individuos que abusan pueden combinar las benzodiazepinas con otras sustancias para

aumentar su efecto. Ejemplo, diazepam 30 min. después de una dosis oral de metadona

producirá mayor embriaguez.

Hay uso ilícito de las benzodiazepinas como fármacos primarios de abuso no supervisado,

y que intenta automedicarse para interrumpir los efectos adversos o los síntomas de

supresión de la sustancia primaria de que abusan. Los adictos a la cocaína suelen tomar

diazepam para aliviar la irritabilidad y la agitación que dejan los festines de la droga.

Intervenciones farmacológicas. los pacientes que reciben tratamiento con

benzodiazepinas a largo plazo por prescripción desean interrumpir el régimen, el proceso

puede requerir meses de reducción gradual de la dosis. Los síntomas pueden ocurrir

durante esta desintoxicación en la mayor parte de los casos son leves. Si vuelven los

síntomas de ansiedad, puede prescribirse un fármaco de otro grupo, como buspirona,

para corregir la ansiedad. Algunos recomiendan benzodiazepina de vida media

prolongada durante la desintoxicación. Otros agentes recomendados son los

anticonvulsivos carbamazepina y fenobarbital.

Barbitúricos y sedantes no benzodiazepinicos. El uso de barbitúricos y otras

medicaciones sedantes que no pertenecen al grupo de las benzodiazepinas ha disminuido

en los últimos años.

Fármacos de esta categoría a menudo se prescriben como hipnóticos a pacientes que

aquejan insomnio, él medico debe tener presentes los problemas que pueda provocar la

interrupción. El insomnio suele ser síntoma de un problema crónico subyacente, como

depresión, o simplemente a cambio en las necesidades de sueño al aumentar la edad.

Nicotina

Esta sustancia ejerce efectos complejos que motivan su auto administración. La nicotina

brinda el refuerzo para el consumo de cigarrillos, causa más frecuente de muerte, se la

considera el fármaco más potente productor de dependencia.

En la adicción al tabaco (nicotina) inciden múltiples variables. La propia nicotina produce

refuerzo, los consumidores la comparan con estimulantes como cocaína o anfetamina.

La nicotina se absorbe con facilidad por la piel, las mucosas y, por supuesto, los

pulmones. La vía pulmonar produce efectos en el sistema nervioso central en un lapso

de apenas siete segundos. Cada aspiración brinda cierto refuerzo definido. Con 10

aspiraciones por cigarrillo, el fumador de una cajetilla al día refuerza su habito 200 veces

diarias.

La nicotina tiene efectos estimulantes y depresivos. El fumador se siente alerta,

experimenta cierta relajación muscular.

Intervenciones farmacológicas. El síndrome de supresión de nicotina se puede aliviar

mediante terapéutica de restitución de esta sustancia. Ni el chicle ni el parche de

nicotina generan las concentraciones máximas que se obtienen con los cigarrillos, no

ofrecen la misma magnitud de efecto. (cuadro 24 – 5)

Cuadro 24 – 5 Síndrome de supresión de nicotina

Irritabilidad, impaciencia, hostilidad

Ansiedad

Humor disfórico o deprimido

Dificultad para concentrarse

Inquietud

Disminución de la frecuencia cardiaca

Incremento del apetito o aumento de peso

Opioides

Se usan para el tratamiento del dolor. Algunos mecanismos del SNC que reducen la

percepción de este producen también un estado de bienestar o de euforia. Por tanto se

consumen también fuera del ámbito medico con la finalidad de obtener efectos

agradables en el estado de animo.

Algunos pacientes que sufren dolores agradan las propiedades relajantes, ansiolíticas y

euforigenas, tanto como de alivio del dolor. Los voluntarios normales sin dolor que

reciben opioides pueden considerar desagradables los efectos, por su carácter adverso,

como náusea, vómito y sedición. Pacientes con dolor rara vez presentan problemas de

abuso o adicción. Desarrollan tolerancia sistemática.

Si esta indicado un régimen crónico de opioides, prescribir uno de inicio lento, y activo por

vía oral, de acción muy prolongada. La metadona es un fármaco excelente para el

tratamiento del dolor crónico grave. La morfina oral de liberación

controlada. Resultan excelentes también los opioides de acción breve y de pronto inicio,

como hidromorfona y oxicodona, para administración aguda a corto plazo, como se

requiere durante el periodo postoperatorio.

El riesgo principal de abuso o adicción se produce en los pacientes que se quejan de dolor

sin una explicación física clara, o trastorno crónico que no pone en peligro la

vida. Ejemplo son cefalalgia crónica, dorsalgia, dolor abdominal o neuropatía

periférica. En estos casos la administración de un opioide como tratamiento de urgencia

breve, no es aconsejable un régimen a largo plazo.

La heroína opioide del que se abusa en mayor grado. Esta droga tiene propiedades

analgésicas únicas para el tratamiento del dolor intenso.

Tolerancia, dependencia y supresión. La inyección de una solución de heroína da lugar a

diversas sensaciones, como calor, sabor o un placer profundo a intenso, comparable al

orgasmo sexual. La meperidina produce mayor excitación. Después de la inyección

intravenosa los efectos empiezan en menos de un minuto. La heroína tiene gran

solubilidad en lípidos, cruza pronto la barrera hematoencefálica y sé desacetila en los

metabolitos activos 6-mono-acetilmorfina y morfina. Después de la euforia intensa, que

dura entre 45 seg y varios minutos, sobreviene un periodo de sedación y tranquilidad

(“somnolencia”) que dura hasta una hora. Los efectos de la heroína se disipan en tres a

cinco horas. Esto produce problemas en los sistemas homeostáticos que están

regulados, por lo menos en parte, por los opioides encógenos. Ejemplo, los ejes

hipotálamo-hipófisis-gónadas e hipotálamo-hipófisis-suprarrenales son anormales en los

adictos a la heroína. Las mujeres adictas tienen menstruación irregular, y los varones

experimentan diversos problemas con la vida sexual.

La adicción a la heroína o a otros opioides de acción breve produce trastornos

conductuales, y suele volverse incompatible con una vida productiva.

Con frecuencia se usan opioides en combinación con otras sustancias. Una combinación

es la heroína con cocaína (“bola rápida”). Los consumidores informan mayor euforia con

la combinación.

El uso compartido de jeringas y agujas. Los consumidores de heroína adquieren a

menudo infecciones bacterianas que les producen abscesos cutáneos, infecciones

pulmonares y endocarditis, e infecciones virales como hepatitis y síndrome de

inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

La primera etapa del tratamiento se ocupa de la dependencia física y consiste en

desintoxicación. El síndrome de supresión de opioides (cuadro 24 – 6) pese a ser muy

desagradable, no pone en peligro la vida. Se inicia en plazo de seis a 12 h después de la

ultima dosis de un opioide de acción breve, y hasta 72 a 84 h después de la de un opioide

de acción muy prolongada.

Cuadro 24 –6) Síndrome de supresión de opioides

Síntomas Signos

Abstinencia regular

Deseo vehemente de opioides Dilatación pupilar

Inquietud, irritabilidad Sudación

Incremento de sensibilidad Piloerección (“carne de

al dolor gallina”) Taquicardia

Náusea, cólicos Vómito, diarrea

Mialgias Incremento de la presión

arterial

Humor disfórico Bostezos

Insomnio, ansiedad Fiebre

Abstinencia prolongada

Ansiedad Cambios cíclicos de

peso, tamaño de las

pupilas y sensibilidad

del centro respiratorio

Insomnio

Deseo vehemente de la droga

Intervenciones farmacológicas. Los signos y síntomas de la supresión o abstinencia de

opioides se pueden tratar según tres criterios diferentes. El primero consiste en efectuar

transferencia a un régimen de opioides de prescripción, para luego reducir en forma

gradual la dosis.

Los mismos principios se aplican a la desintoxicación. Es conveniente cambiar de un

opioide de acción breve, como la heroína, a uno de acción prolongada, como la

metadona. La dosis inicial de metadona es de 20 mg. Dosis de prueba para identificar

el nivel necesario para reducir los síntomas de abstinencia. El consumidor de la calle se

sentirá bien con 20 mg dos veces al día y con una reducción de 20 % en cada dosis diaria

durante el curso de la desintoxicación.

Un segundo criterio de desintoxicación consiste en emplear clonidina. Es un agonista (2-

adrenérgico. Muchos de los síntomas de la abstinencia de opioides, como náuseas,

vómito, cólicos, sudación, taquicardia e hipertensión son resultado de perdida del sistema

de supresión de opioides del locus cereleus durante el síndrome. La clonidina puede

aliviar muchos de los síntomas de abstinencia de estos.

Un tercer método de tratamiento de la abstinencia de opioides es teórico. Consiste en

acupuntura y diversos métodos de activación del SNC mediante estimulación eléctrica

transcutanea.

Cocaína y otros psicostimulantes

Cocaína. No todos los consumidores se vuelven adictos. Un factor clave es la

disponibilidad generalizada de la cocaína relativamente barata en su forma alcaloide (base

libre, “crack”) adecuada para fumar, y del polvo de clorhidrato para administración nasal

o intravenosa.

Los efectos de refuerzo de la cocaína se relacionan con su eficacia para bloquear al

transportador de dopamina, lo que da por resultado aumento de la estimulación

dopaminérgica. La cocaína bloquea también la recaptación de noradrenalina (NE) y

serotonina (5-HT), y el consumo crónico de cocaína produce cambios en estos sistemas

neurotransmisores.

Este alcaloide produce un incremento dependiente de la dosis en la frecuencia cardiaca y

la presión arterial, aunado a un aumento de la excitación, rendimiento mejorado en las

tareas de vigilancia y alerta, y sensación de confianza en sí mismo y de bienestar. Las

dosis altas inducen una euforia de duración breve. Puede ocurrir actividad motora

involuntaria, conducta estereotipada y paranoia, después de las dosis repetidas. Entre los

consumidores crónicos intensos se observan irritabilidad y mayor propensión a la

violencia.

La vida media plasmática de la cocaína es de cerca de 50 min. Las administraciones

intranasales e intravenosa inducen euforia más breve.

La adicción es la complicación mas frecuente del consumo de cocaína. Otros se vuelven

consumidores compulsivos. Los estimulantes tienden a usarse con una

irregularidad. El empleo en la modalidad de festín es muy frecuente, y una “farra” de

esta clase puede durar horas o días, y no terminar hasta que se acaba la dotación de la

sustancia.

La vía metabólica principal de la cocaína consiste en la hidrólisis de cada uno de sus dos

grupos éster. Las pruebas de benzoilecgonina resultan útiles para identificar el consumo

de cocaína; los grandes consumidores tienen cantidades detectables del metabolito en la

orina hasta durante 10 días después.

La cocaína suele emplearse en combinación con otras sustancias, ejemplo cocaína y

heroína, alcohol y cocaína.

Toxicidad. Otros riesgos del consumo de cocaína, además de adicción, son arritmias

cardiacas, isquemia del miocardio, miocarditis, disección aórtica, vasoconstricción cerebral

y convulsiones, muerte. Las embarazadas consumidoras de cocaína pueden

experimentar trabajo de parto prematuro y de desprendimiento prematuro de placenta.

Se ha informado que la cocaína produce un orgasmo prolongado e intenso si se administra

antes del coito, y su empleo concurre a menudo con una actividad sexual compulsiva y

promiscua. A largo plazo, el consumo de cocaína suele culminar en disminución del

impulso sexual.

Tolerancia, dependencia y supresión. En consumidores humanos de cocaína no es un

dato característico la sensibilización al efecto de euforia. Por lo contrario, los

consumidores informan que, con el tiempo, requieren mas cocaína para lograr dicho

estado, es decir, desarrollan tolerancia. La sensibilización en el ser humano se ha

relacionado con manifestaciones psicóticas paranoides del consumo de cocaína.

Como es típico el consumo intermitente, en consumidores de cocaína pasan por periodos

frecuentes de abstinencia o “bajón” (crash). Cuadro 24 – 7

Puede observarse depresión residual después de la abstinencia de cocaína y se tratara con

sustancias antidepresoras.

Cuadro 24 – 7 Signos y síntomas de la supresión de cocaína.

Disforia, depresión

Somnolencia, fatiga

Deseo vehemente de la droga

Bradicardia

Intervenciones farmacológicas. La abstinencia de cocaína suele ser leve, por lo general

no se requiere tratar síndrome de supresión. El problema principal del tratamiento es

ayudar al paciente a resistir el deseo vehemente de recaer en el consumo compulsivo de

la sustancia. Los programas de rehabilitación, que consisten en psicoterapia individual y

de grupo, y en tratamientos conductuales.

La desipramina es un antidepresor tricíclico inhibe la recaptación de los

neurotransmisores monoamínicos pero ejerce sus principales efectos en la recaptación de

noradrenalina.

Se han sometido a prueba muchos otros medicamentos, ejemplo, amantadina,

dopaminérgico que favorece la desintoxicación, fluoxetina, antagonista selectivo de la

recaptación de serotonina que según se informa reduce el consumo de cocaína, y

buprenorfina, agonista parcial de los opioides que reduce la autoadministración. Hasta

ahora estudios sobre fármacos que ayudan a prevenir la recaída en la administración de

cocaína han revelado beneficios modestos o nulos. En la actualidad no se dispone de un

régimen farmacológico adecuado para tratar la adicción a la cocaína.

Otros estimulantes del SNC. Anfetaminas y agentes relacionados. Anfetamina,

dextroanfetamina, metanfetamina, fenmetrazina, metilfenidato, y

dietilpropion producen efectos subjetivos semejantes a los causados por la

cocaína. Las anfetaminas incrementan la cantidad de dopamina sináptica, ante todo al

estimular la descarga presináptica. La metanfetamina intravenosa o fumada es causa de

un síndrome de abuso y dependencia semejante al que produce la cocaína. Los

estimulantes orales, como los prescritos en reducción de peso crean tolerancia.

Cafeína. Estimulante leve es la sustancia psicoactiva más consumida en el mundo. Se

encuentra en bebidas no alcohólicas, café, té, cocoa, chocolate y gran variedad de

fármacos de prescripción y de venta directa. Aumenta la secreción de noradrenalina, y

estimula la actividad neural en múltiples regiones del cerebro. La cafeína se absorbe por

el tubo digestivo, se distribuye con rapidez por todos los tejidos, y atraviesa con facilidad

la barrera placentaria. Muchos de los efectos de la cafeína se deben a antagonistas

competitivos a nivel de los receptores de adenosina.

Pronto se adquiere tolerancia a los efectos estimulantes de la cafeína. Se ha producido

un síndrome de supresión leve al interrumpir de manera repentina él habito de beber a lo

sumo una o dos tazas de café al día. Los síntomas consisten en sensación de fatiga y

sedición. Dosis mas altas se han informado cefalalgias y náusea durante la abstinencia;

es raro el vómito

Cannabinoides (marihuana)

Durante siglos se han cultivado las plantas del genero Canabis, para obtener la fibra de

cáñamo como por sus supuestas propiedades medicinales y psicoactivas. El humo del

cáñamo en ignición contiene muchas sustancias químicas, entre ellas 61 canabinoides

diferentes identificados. El (-9-tetrahidrocanabinol ((-9-THC) produce la mayor parte de

los efectos farmacológicos característicos de la marihuana fumada.

La marihuana es la sustancia ilegal consumida con mayor frecuencia en EE.UU. Su

consumo fue máximo durante finales del decenio de 1970.

Los efectos farmacológicos del (-9-THC varían según la dosis, la vida de administración, la

experiencia del consumidor, su vulnerabilidad a los efectos psicoactivos, y el sitio en que

se efectuó el consumo. La intoxicación con marihuana produce cambios en el estado de

animo, la percepción y la motivación, pero el efecto que buscan muchos es el

“achispamiento”. Los efectos varían según la dosis, en fumador típico tiene una

duración cercana a las dos horas. Durante este tiempo se trastornan las funciones

cognoscitivas, la percepción, el tiempo de reacción, el aprendizaje y la memoria. Se ha

informado trastorno de la coordinación y conducta de persecución que persisten varias

horas después del efecto inicial. Tienen implicaciones francas en el manejo de vehículos

de motor, en el rendimiento en el trabajo o el aprovechamiento escolar.

La marihuana produce también cambios complejos de la conducta, como aturdimiento e

incremento de la sensación de hambre. Algunos informan aumento del placer sexual y

de la capacidad de introspección durante el estado eufórico, no se han comprobado estas

afirmaciones. Pueden presentarse reacciones desagradables, como pánico o

alucinaciones, o incluso psicosis aguda.

Se han descrito diversas aplicaciones medicinales de la marihuana. Entre ellas efectos

contra la náusea, que se han aplicado a las reacciones adversas a la quimioterapia contra

el cáncer, sus efectos relajantes musculares y anticonvulsivos, y la reducción de la presión

intraocular para el tratamiento del glaucoma.

Tolerancia, dependencia y supresión. Después de solo unas cuantas dosis pueden

ocurrir tolerancia a la mayor parte de los efectos de la marihuana, sin embargo,

desaparece también con rapidez. No es típico observar síntomas y signos de

abstinencia. Se han descrito síndrome de supresión en consumidores que reciben dosis

orales regulares del agente en una sala de investigación ( cuadro 24 – 8). Se observa

solo en personas que fuman la hierba todos los días e interrumpen su consumo de manera

repentina.

Cuadro 24 – 8) Síndrome de supresión de marihuana

Inquietud

Irritabilidad

Agitación leve

Insomnio

Trastornos EEG del sueño

Náusea, cólicos

Intervenciones farmacológicas. El abuso y la adicción a la marihuana no tiene

tratamiento especifico.

Agentes psicodélicos

Las dosis toxicas de muchas sustancias pueden producir alteraciones preceptúales, que

consisten en alucinaciones, ilusiones y trastornos del pensamiento, como

paranoia. Estos fenómenos se observan también durante la abstinencia toxica de

sedantes como alcohol. Hay ciertas sustancias que tienen como primer efecto la

producción de trastornos de la percepción, el pensamiento o el humor en dosis bajas, con

efectos mínimos en la memoria y la orientación. Se les llaman comúnmente sustancias

alucinógenas. Las sustancias psicodélicas consumidas con mayor frecuencia son

dietilamida del ácido lisérgico (LSD), fenciclidina (PAC), MDMA

(metilenodioximetanfetamina, “éxtasis”) y diversas sustancias anticolinérgicas (atropina,

mesilato de benztropina).

Aunque sustancias muy distintas pueden producir dichos efectos, los compuestos

psicodélicos pertenecen a dos grandes categorías. Los alucinógenos de la indolamina son

LSD, DMT (N,N-dimetilamina) y psilocibina. Las fenetilaminas son mescalina,

dimetoximetilanfetamina (DOM), metilenodioxianfetamina (MDA) y MDMA. Los

compuestos de ambos grupos tienen afinidad relativamente alta por los receptores 5-HT2

de la serotonina.

LSD. Es la sustancia alucinógena más potente, y produce efectos psicodélicos

importantes en una dosis total de apenas 25 a 50 (g. Es cerca de 3 000 veces más

potente que la mescalina. Un sistema muy usual es de impregnar papelillos del tamaño

de una estampilla postal, con dosis diversas de LSD (50 a 300 (g o más).

Los efectos de las sustancias alucinógenas son variables. El LSD se absorbe con rapidez

por vía oral, sus efectos se inician en 40 a 60 min. Llegan a su máximo a las dos a cuatro

horas, y vuelven de manera gradual a la línea de referencia en plazo de 6 a 8 horas. En

dosis de 100 (g, el LSD produce alteraciones preceptúales y a veces alucinaciones, cambios

del animo que incluyen elación, paranoia o depresión, excitación intensa, y a veces

sensación de pánico. Los signos de ingestión de LSD incluyen dilatación pupilar,

incremento de la presión arterial y el pulso, bochornos, salivación, epifora e

hiperreflexia. Son relevantes los efectos visuales. Los colores parecen más intensos y se

altera la configuración de los objetos.

No hay indicación actual para su uso terapéutico.

El llamado “mal viaje” suele consistir en ansiedad intensa, a veces se caracteriza por fuerte

depresión y pensamientos suicidas.

Pueden ocurrir reacciones psicóticas prolongadas que duran dos días o más después de la

ingestión de un alucinógeno. Pueden desencadenarse crisis esquizofrénicas.

Tolerancia, dependencia física y supresión. Es inusual el consumo frecuente y repentino

de sustancias psicodélicas, y por tanto no suele ocurrir tolerancia. Se origina esta

después de tres a cuatro dosis diaria.

Intervenciones farmacológicas. No se producen dependencia ni adicción. La agitación

grave puede hacer necesario el tratamiento, y es eficaz el diazepam (20 mg por vía oral).

MDMA (“éxtasis”) y MDA. Estas sustancias son feniletilaminas con efectos estimulantes

lo mismo que psicodélicos. Los efectos agudos dependen de la dosis y consiste en

taquicardia, boca seca, trismo (mandíbulas trabadas) y mialgias. En dosis altas se suman

otros efectos, como alucinaciones visuales, agitación, hipertermia y ataque de pánico.

Fenciclidina (PCP). Merece mención especial porque sus efectos farmacológicos son

diferentes de los productos por sustancias psicodélicas. La PCP surgió como anestésico,

en 1950, y se abandono mas tarde, por la gran frecuencia con que producía delirio

postoperatorio con alucinaciones. Se clasifico como un anestésico disociativo. Basta con

50 (g/kg para que se produzcan aislamiento emocional, pensamiento concreto y

reacciones extrañas. Se produce postura catatónica similar a la observada en caso de

esquizofrenia. Puede sobrevenir estupor o coma, con rigidez muscular, rabdomiólisis e

hipertermia. Los pacientes intoxicados pueden progresar desde la conducta agresiva

hasta el coma, con aumento de la presión arterial y pupilas dilatadas y no reactivas.

La PCP se fija en sitios localizados en la corteza y las estructuras límbicas, lo que da por

resultado bloqueo de los receptores del glutamato.

El coma por PCP puede durar siete a 10 días. El estado agitado o psicótico se puede

tratar con diazepam. La conducta psicótica prolongada requiere un medicamento

neuroléptico, como haloperidol.

Inhalantes

Los inhalantes objeto de abuso constituyen muchas categorías diferentes de sustancias

químicas que son volátiles a la temperatura ambiente, y que producen cambios

repentinos en el estado mental cuando se inhalan. Ejemplos están tolueno (pegamento

para modelos para armar), queroseno, gasolina, tetracloruro de carbono, nitrato de amilo

y oxido nitroso. El material suele colocarse en bolsa de plástico de la cual se inhalan los

vapores. Después de varios minutos de inhalación sobrevienen mareos e

intoxicación. La exposición prolongada o el uso diario puede ocasionar lesión de

diversos sistemas orgánicos. Entre los problemas clínicos están arritmias cardiacas,

depresión de medula ósea, degeneración cerebral y lesión de hígado, riñón y nervios

periféricos. Se han registrado muertes.

El nitrato de amilo produce dilatación del músculo liso. Los efectos adversos consisten en

palpitaciones, hipotensión postural y cefalalgia, que progresa hasta perdida del

conocimiento.

El oxido nitroso produce euforia y analgesia y, a continuación perdida del

conocimiento. El consumo crónico produce neuropatía periférica.

TRATAMIENTO DE LA ADICCIÓN Y EL ABUSO DE SUSTANCIAS TOXICAS

El tratamiento de los problemas de adicción y abuso de tóxicos debe individualizarse

según la sustancia y de los problemas específicos del paciente.

El proceso es comparable al tratamiento de otros trastornos crónicos, como diabetes,

asma o hipertensión. Quizá se requiera un régimen a largo plazo, y no es segura la

curación (rehabilitación).

El tratamiento a largo plazo produce mejoría del estado físico, lo mismo que de las

funciones mentales, sociales y ocupacionales.

SECCION IV

AUTACOIDES; FARMACOTERAPIA DE LA INFLAMACIÓN

INTRODUCCIÓN

Las sustancias en esta sección poseen actividades fisiológicas y farmacológicas diversas; se

les agrupa en una sola categoría por que participan en las reacciones fisiológicas o

fisiopatológicas a lesiones. Se expone lo referente a fármacos que antagonizan sus

acciones o que inhiben su síntesis.

La sección presente incluye, datos de muy diversas sustancias que están en el organismo

en circunstancias normales o que el las forma; a pesar de que ellas funcionan en la

regulación humoral, no podrían ser clasificadas adecuadamente junto con otros de este

grupo heterogéneo como serian hormonas y neurotransmisores. Las sustancias en

cuestión tienen una vida media breve y actúan cerca de sus sitios de síntesis, se les ha

descrito como hormonas locales. Sin embargo, a diferencia de las hormonas verdaderas

que llegan a su sitio de acción por la corriente sanguínea, los materiales mencionados por

lo común ejercen sus efectos sin que en ellos medie la circulación, es decir, están

circunscritas al área de la inflamación. Por tal razón, se ha utilizado él termino autacoide.

CAPITULO 25

HISTAMINA, BRADICININA Y SUS ANTAGONISTAS

HISTAMINA

Historia. La (-aminoetilimidazol o histamina es paralela a la de la acetilcolina

(ACh). Los dos compuestos fueron sintetizados antes de identificarse su importancia

biológica; se detectaron por primera vez como sustancias que estimulaban al útero, en los

extractos del cornezuelo de centeno.

Dale y Laidlaw (1910, 1911) efectuaron estudios farmacológicos con la histamina y

descubrieron que esta estimulaba muy diversos músculos lisos y tenia intensa acción

vasodepresora. En 1927, Best y colaboradores aislaron la histamina de muestras frescas

de hígado y pulmón, y así advirtieron que dicha amina era un constitutivo natural del

organismo. Pronta presencia en otros tejidos y se acuño el nombre de histamina.

Lewis y colaboradores habían acumulado pruebas de que las células de la piel después de

estimularlos lesivos liberaban una sustancia con las propiedades de la histamina

(“sustancia H”), incluida la reacción de antígeno y anticuerpo (Lewis 1927). No hubo duda

para suponer que la “sustancia H” era la propia histamina. Se sabe que dicha sustancia

producida por el organismo (endógena) interviene en la respuesta alérgica inmediata y es

una reguladora importante de la secreción ácida por él estomago; también se ha definido

su participación como neurotransmisora en el sistema nervioso central (SNC).

La histamina actuaba en mas de un receptor y lo hace en tres clases de receptores

diferentes llamados H1, H2 y H3. Los receptores H1 los bloquean de modo selectivo los

clásicos “antihistamínicos” (como la pirilamina). Los antagonistas de receptores H2

fueron introducidos en clínica en los comienzos del decenio de 1970. En el decenio de

1980, se descubrieron los receptores H3 y su inhibición retroalimentaria por acciones

mediadas por receptores H1

Propiedades químicas. La histamina es una molécula hidrófila compuesta de un anillo

imidazol y un grupo amino unidos por dos grupos metileno. Las tres clases de

receptores histamínicos pueden ser activados en forma diferente por análogos de la

histamina.

Distribución y biosíntesis de histamina

Distribución. Esta distribuida en forma amplia (aunque quizá desigual) en todo el reino

animal y forma parte de muchos venenos, bacterias y plantas. Casi todos los tejidos de

los mamíferos la contienen en cantidades de menos de 1 (g/g a mas de 100 (g/g. Las

concentraciones en plasma y otros líquidos corporales son pequeñísimas, en liquido

cefalorraquídeo humano se halla en cantidades importantes. La célula cebada es el sitio

predominante de almacenamiento de la histamina. Es grande en tejidos, como piel y

mucosas del árbol bronquial y de las vías intestinales.

Síntesis, almacenamiento y degradación. La histamina ingerida o formada por bacterias

de vías gastrointestinales es metabolizada rápidamente y eliminada por la orina. Todos

los tejidos de mamíferos que la contienen son capaces de sintetizarla a partir de la

histidina. El sitio principal de deposito de la histamina en casi todos los tejidos es la

célula cebada, y en la sangre, el basófilo. La rapidez de recambio de la histamina en los

gránulos secretores es pequeña, y cuando los tejidos en que abundan las células cebadas

agotan sus reservas, se necesitan semanas para que se normalicen. Los sitios de

formación o almacenamiento de histamina fuera de las células cebadas incluyen células de

epidermis, mucosa gástrica, neuronas en el sistema nervioso central (SNC), y células de

tejidos en regeneración o con proliferación rápida.

Se conocen dos vías importantes del metabolismo de la histamina en seres humanos; la

más notoria de ellas incluye la metilación del anillo, y es catalizada por la enzima

histamina-N-metil-transferasa. En la otra vía es cometida a desaminación oxidativa, que

es catalizada pro la diaminooxidasa (DAO). Los metabolitos poseen poca o nula

actividad y son excretados por la orina.

Funciones de la histamina endógena

La histamina desempeña actividades fisiológicas importantes. Es uno de los mediadores

preformados almacenados en la célula cebada, su liberación como consecuencia de la

interacción del antígeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha célula interviene

decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alérgicas. Las acciones

de la histamina en músculo liso de bronquios y de vasos sanguíneos explican en parte los

síntomas de la reacción nerviosa central.

Participación en reacciones alérgicas. Las principales células “precondicionadas”

(“blanco”) en que ocurren las reacciones de hipersensibilidad inmediata son las cebadas y

los basófilos. Como parte de la respuesta alérgica a un antígeno, se generan anticuerpos

reaginicos (IgE) y se unen a la superficie de las dos células, por medio de receptores

Fc. Las moléculas de IgE actúan como receptores, por medio de Fc(RI e interactúan con

sistemas de transducción de señales en la membrana de células sensibilizadas.

Liberación de otros autacoides. La descarga de histamina explica, los diversos efectos

que surgen por las reacciones de hipersensibilidad. Con la activación de las células

cebadas, se libera toda una gama de mediadores de la inflamación (fig. 25 – 1) y (cuadro

25 – 1)

Los estimulantes de los receptores IgE además de activar la fosfolipasa C y la hidrólisis de

los fosfolípidos de inositol, también activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy

diversos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas (PAF) y metabolitos del

ácido araquidónico. Las cininas también son generadas durante algunas respuestas

alérgicas; de este modo, las células cebadas secretan muy diversos compuestos

inflamatorios además de la histamina, y cada uno contribuye en medida diversa a los

síntomas principales de la respuesta alérgica: contrición bronquial, hipotensión arterial,

mayor permeabilidad capilar y formación de edema.

Regulación de la liberación de mediadores. La gran variedad de mediadores liberados

durante la reacción alérgica explica la ineficacia de fármacos orientados contra un solo

mediador. Se ha dado gran importancia a la regulación de la descarga de mediadores

desde las células con sistemas de “envíos de señales” que intensifican o bloquean la

liberación de mediadores inducida por IgE.

Los compuestos que actúan en los receptores muscarínicos o (-adrenérgicos intensifican la

liberación de mediadores, poca importancia en seres humanos. Puede lograrse

inhibición de la respuesta secretora con adrenalina y fármacos afines que actúan en

receptores (-adrenérgicos.

Fig. 25 – 1 Mediadores de inflamación liberados por células cebadas activadas

alergeno

IgE

LIBERACIÓN MEDIADORES PRODUCCIÓN

DELCONTENIDO DE LÍPIDOS DE CITOCINA:

DEL GRANULO: DERIVADOS DE

LA MEMBRANA:

síntesis

Liberación metabolismo de mRNA nuevo

inmediata de de lípidos y proteínas en

sustancias en un lapso un lapso de

preformadas de minutos horas

como

histamina

prostaglandinas interleucinas

proteasas

leucitrienos IL-1 IL-3

heparina IL-4 IL-5

IL-6 IL-8

factor

factor de necrosis activador

tumoral (TNF) de plaquetas TNF

Liberación de histamina por acción de fármacos, pépticos, venenos y otros

compuestos. Innumerables sustancias en numero grande de fármacos terapéuticos,

inician la liberación de histamina de las células cebadas en forma directa y sin

sensibilización previa. Es muy probable que las respuestas surjan después de inyección

intravenosa de algunos tipos de sustancias y, en particular, las que son bases o álcalis

orgánicos. Entre ellas están amidas, amidinas, compuestos de amonio cuaternario y de

piridino, piperidinas, alcaloides y antibióticos básicos. La respuesta también puede ser

desencadenada por tubocurarina, succinilcolina, morfina, medios de contraste radiopacos

y algunos expansores plasmáticos tipo carbohidrato. El fenómeno tiene gran

importancia clínica pues puede explicar reacciones anafilácticas inesperadas.

Los polipéptidos básicos liberadores eficaces de histamina. La polimixina B es muy

activa; Otros bradicinina y la sustancia P. Los polipéptidos mencionados se liberan

después de lesión tisular o se hallan en venenos, constituyen estímulos fisiopatológicos a

la secreción de casi todas las células cebadas y basófilos.

En segundos, luego de la inyección intravenosa de un liberador de histamina, los seres

humanos tienen una sensación ardorosa y pruriginosa; dicho efecto, más intenso en las

palmas de las manos y en la cara, el cuero cabelludo y las orejas, es seguido a muy breve

plazo por la sensación de calor intenso. La piel se enrojece y el rubor se disemina

rápidamente hacia el tronco. Disminuye la presión arterial, se acelera el latido cardiaco

y la persona se queja de dolor de cabeza. Al cabo de minutos, se normaliza la presión

arterial y en la piel aparecen edema y grupos de ronchas (pápulas) gigantes. Hay cólico,

náusea, hipersecreción de ácido y broncospasmo moderado. El efecto es menos intenso

con las inyecciones sucesivas dado que se agotan las reservas de histamina en las células

cebadas.

Cuadro 25 – 1 Mediadores del proceso inflamatorio provenientes de células cebadas.

Clases Mediador Efectos

Preformados Histamina vasodilatación, permeabilidad vascular,

prurito, tos, broncoconstricción, rinorrea

TNF-( Regulación de moléculas de adherencia

Proteasas Vasodilatación, permeabilidad vascular,

brancoconstricción

Heparina ?

Derivados de lípidos LTC4 Bronco constricción, vasodilatación,

permeabilidad vascular

LTB4 Quimiotaxia de leucocitos

PGD2 Vasodilatación, permeabilidad vascular,

Bronco constricción, secreción de moco

PAF Bronco constricción, quimiotaxia de

leucocitos

Citocinas TNF-( Regulación de moléculas de adherencia

IL-1 Estimulación amplia de la inflamación

IL-3 División de células cebadas

IL-4 División de células cebadas, cambio en

la clase de inmunoglobulina de linfo-

citos B para la producción de IgE

IL-5 Diferenciación y quimiotaxia de eosin-

ófilos

IL-6 Crecimiento y diferenciación de linfo-

citos

IL-8 Quimiotaxia de leucocitos

GM-CSF Estimulación de neutrófilos, eosinófi-

los y macrófagos

MIP-1( Quimiotaxia de monocitos, linfocitos

T y eosinófilos

Mecanismo. Todas las sustancias que liberan histamina activan las respuestas secretoras

de las células cebadas o de los basófilos, al hacer que aumente el ion calcio

intracelular. Algunas son ionoforas y transportan calcio al interior de la célula, otras,

como las anafilotoxinas intensifican la permeabilidad de la membrana al calcio.

Acumulación de células cebadas y basófilos. En la urticaria pigmentosa (mastocitosis),

las células cebadas se agregan en la porción superior del corion y origina lesiones cutáneas

pigmentadas que son pruriginosas si se les percute. En la mastocitosis sistémica. Las

personas muestran diversos signos y síntomas atribuibles al exceso de histamina liberada,

como son urticaria, dermografismo, prurito, cefalea, debilidad, hipotensión, hiperemia

facial, y efectos gastrointestinales como ulcera péptica. Los signos y síntomas son

desencadenados o exacerbados por diversos estimulantes, como la fricción de la piel con

una toalla o la exposición a fármacos que liberan histamina de manera directa.

Secreción de ácido por él estomago. La histamina es un potente secretagogo gástrico y

desencadena excreción abundante de ácido por las células apriétales, al actuar en los

receptores H2. También aumenta la producción de pepsina, la secreción de ácido

también es incitada por las estimulaciones del neumogástrico y por la gastrina. Hay

células en la mucosa gástrica que contienen somatostatina, la cual inhibe la secreción de

ácido por las de tipo parietal; la acetilcolina bloquea la liberación de somatostatina. La

histamina es el mediador fisiológico predominante de la secreción ácida, porque el

bloqueo de los receptores H2, además de erradicar dicha secreción en respuesta a la

histamina, también inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la

estimulación vagal.

Sistema nervioso central. La histamina es un neurotransmisor en el sistema nervioso

central (SNC). Esta distribución de manera irregular la histamina, histidina descarboxilasa

y las enzimas que catalizan la degradación de histamina y estas se hallan concentradas en

las fracciones sinaptosómicas. Los receptores de H1 están distribuidos en todo el SNC y

se concentran densamente en el hipotálamo. La histamina intensifica el estado de vigilia

por medio de los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los

antihistamínicos clásicos. La histamina actúa en los receptores H1 e inhibe el

apetito. Las neuronas que contienen histamina pueden participar en la regulación de la

ingestión de líquidos, temperatura corporal y secreción de hormona antidiurética, así

como en el control de la presión arterial y percepción del dolor.

Efectos farmacológicos: receptores H1 y H2

La histamina liberada, ejerce sus efectos locales o generales en músculos liso y

glándulas. La histamina contrae muchos de estos músculos, como los de bronquios e

intestino, pero relaja potentemente otros, como los vasos sanguíneos muy delgados. Es

un estimulo intenso para la secreción de ácido en él estomago. Hay otras

manifestaciones como la formación de edema y estimulación de las terminaciones de

nervios sensitivos. Muchas de las acciones mencionadas, son mediadas por receptores y

son bloqueadas en cierta forma por la difenhidramina (Benadryl) y otros antihistamínicos

clásicos antagonistas de receptores H1

Ingestión de histamina. Sé identificado a la histamina como la toxina que interviene en

la intoxicación alimentaría (peces). La contaminación bacteriana del pescado genera

histamina, y la ingestión de esta ultima ocasiona nauseas, vómito, cefalea, hiperemia e

hiperhidrosis intensa. La toxicidad por histamina, se manifiesta por dolor de cabeza y

otros síntomas, también surge después del consumo de vino tinto. Los antagonistas de

receptores H1 es posible evitar los síntomas de intoxicación.

Aparato cardiovascular. La histamina dilata loa vasos sanguíneos más delgados, con

lo cual hay hiperemia, disminución de la resistencia periférica total e hipotensión

arterial. Tiende a intensificar la permeabilidad capilar.

Vasodilatación. Conocida como “dilatación capilar”, acción característica de la histamina,

es el efecto más importante. La vasodilatación entraña la participación de los receptores

H1 y H2 distribuidos en todos los vasos de resistencia y en casi todos los lechos vasculares.

La actividad de uno u otro tipo de receptores histamínicos desencadena vasodilatración

máxima, pero las respuestas difieren en la sensibilidad a la histamina, en la duración del

efecto y en el mecanismo de su producción. Los receptores H1, poseen mayor afinidad

por la histamina y median una respuesta dilatadora de inicio relativamente rápido, pero

breve. A diferencia receptores H2 genera dilatación que aparece con mayor lentitud y es

mas sostenida. Los antagonistas de receptores H1 anulan las respuestas dilatadoras en

vasos delgados.

Hiperpermeabilidad “capilar”. El efecto clásico de la histamina en los vasos finos es

consecuencia de la salida de proteínas plasmáticas y liquido hacia los espacios

extracelulares, incremento del flujo de linfa y su contenido proteico y de la formación de

edema. Los receptores H1 son importantes para que ocurra dicha respuesta.

La mayor permeabilidad surge por efectos de la histamina en las venillas poscapilares,

hace que se contraigan las células endoteliales y así separan sus membranas limitantes

para dejar al descubierto la membrana basal, que es totalmente permeable a la proteína y

al liquido plasmático. Dejan pasar también células circulantes.

Respuesta triple. Si se inyecta en la dermis, la histamina desencadena “respuesta triple”

que consiste en: 1) una zona de rubor localizado que se extiende en un radio de

milímetros alrededor del sitio de inyección, que surge en término de segundos y que

alcanza su máximo en un minuto, aproximadamente, 2) hiperemia más intensa o

“eritema” que se extiende en promedio 1 cm o más allá de la zona de rubor original y que

surge con mayor lentitud, y 3) una roncha o pápula que se identifica luego de uno a dos

minutos y que ocupa la misma área que la pequeña zona de eritema en el sitio de

inyección. La zona de rubor es consecuencia del efecto vasodilatador directo de la

histamina; el área hiperémica se debe a la estimulación de los reflejos axónicos, inducida

por histamina que ocasiona de manera indirecta vasodilatación, y la pápula refleja la

capacidad de la histamina de causar edema.

Corazón. La histamina genera efectos directos en el corazón que incluyen contractilidad

y fenómenos eléctricos. Intensifica la fuerza de contracción en los músculos de aurículas

y ventrículos al estimular la penetración del ion calcio y acelera la frecuencia cardiaca al

volver más rápida la despolarización diastólica en el nodo sinoauricular. También actúa

de manera directa para tomar lenta la conducción auriculoventricular, intensifica el

automatismo y, a dosis altas especialmente, desencadenar arritmias. Todos los efectos

mencionados son atribuidos en gran medida a los receptores H2.

Choque histamínico. La histamina, aplicada a dosis grandes o liberada durante la

anafilaxia sistémica, ocasiona una disminución profunda y progresiva de la presión

arterial. Conforme se dilatan los vasos finos, atrapan gran cantidad de sangre; al

aumentar su permeabilidad, sale plasma de la circulación.

Músculo liso extravascular. La histamina estimula o, relaja diversos músculos lisos. La

contracción se debe a activación de los receptores H1, y la relajación esta dada por

receptores H2. Dosis minúsculas de histamina desencadenaran bronco constricción

intensa en seres humanos con asma bronquial y otras neuropatías; en sujetos normales el

efecto es mucho menos intenso.

El útero se contrae con la histamina, en la mujer, embarazada o no, la respuesta es

insignificante. Las reacciones de los músculos intestinales es la contracción. Es poca o

inconstante la influencia en vejiga, uréteres, vesícula, iris.

Glándulas exocrinas. La histamina es un regulador fisiológico importante de la secreción

de ácido por él estomago.

Terminaciones nerviosas: dolor, prurito y efectos indirectos. La histamina estimula

terminaciones nerviosas de diversos tipos; si es liberada en la epidermis, genera prurito;

en la dermis, desencadena dolor a veces acompañado de prurito. Acciones estimulantes

de uno u otro tipo en las terminaciones nerviosas que incluyen las aferentes y eferentes

de tipo autónomo, como factores que contribuyen al componente de “eritema” de la

respuesta triple, y a efectos indirectos en los bronquios y otros órganos. En la periferia,

los receptores neuronales de histamina por lo común son de tipo H1

Mecanismo de acción. Los receptores H1 se encuentran acoplados a fosfolipasa C y su

activación hace que se firmen inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilgliceroles a partir de los

fosfolípidos de la membrana celular; IP3 ocasiona liberación rápida de iones de calcio

desde el retículo endoplásmico. Los diacilgliceroles (y el calcio) activan la proteincinasa

C, en tanto que el calcio activa a las proteincinasas que dependen de calcio/calmodulina y

fosfolipasa A2 en la célula “blanco” para generar la respuesta característica. Los

receptores H2 guardan relación con la estimulación de la adenil ciclasa y, con la activación

de la proteincinasa dependiente de cAMP en la célula. Los receptores de adenosina

pueden interactuar con los de H1. En el SNC de seres humanos, la activación de los

receptores de adenosina A1 inhibe la generación del segundo mensajero, por medio de

receptores H1.

Aplicaciones

Las aplicaciones de la histamina se limitan a su utilización como sustancia diagnostica. El

fosfato de histamina se utiliza para evaluar la hiperreactividad inespecífica de bronquios

en asmáticos y como inyección “testigo” positiva durante cutirreacciones en el estudio de

alergia.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H1

Se han sintetizado antagonistas que actúan en los tres tipos de receptores histamínicos, se

limita a propiedades y uso clínico de los antagonistas de receptores H1. Los antagonistas

específicos de receptores H2, como la cimetidina y la ranitidina, se usan en el tratamiento

de ulceras pépticas.

Historia. En 1937, Bovet y Staub detectaron por primera vez la actividad de bloqueo

histamínico, en un compuesto de una serie de aminas con una función de éter

fenólico. El producto era demasiado toxico para emplearlo en seres humanos, en 1944,

Bovet y colaboradores describieron el maleato de pirilamina que sigue siendo antagonista

histamínico. Se descubrieron otros antagonistas similares como la difenhidramina y la

tripelenamina.

En los comienzos de 1950, Black y colaboradores descubrieron una nueva clase de

fármacos que bloqueaban la secreción de ácido gástrico inducida por histamina, se

descubrieron antagonistas de receptores H2, que incluyeron la cimetidina (Tagamet), la

famotidina (Pepcid), la nizatidina (Axid) y la ranitidina (Zantac).

Propiedades farmacológicas

Casi todos los antagonistas de receptores H1 poseen acciones farmacológicas y

aplicaciones terapéuticas similares.

Músculo liso. Los antagonistas de receptores H1 inhiben casi todas las respuestas del

músculo liso a la histamina.

En árbol vascular, los antagonistas de receptores H1 inhiben los efectos vasoconstrictores

de la histamina y, los efectos vasodilatadores más rápidos mediados por dichos receptores

en la célula endotelial.

La vasodilatación residual manifiesta la participación de los receptores H2 en músculo liso

y puede suprimirse sólo por la administración concomitante del antagonista.

Permeabilidad capilar. Los antagonistas de receptores H1 bloquean potentemente la

acción de la histamina, lo cual genera mayor permeabilidad capilar y formación de edema

y pápula.

Glándulas exocrinas. La secreción gástrica no es inhibida absolutamente por

antagonistas de receptores H1, y ellas suprimen las secreciones de glándulas salivales,

lagrimales y otras secreciones exocrinas.

Sistema nervioso central. La primera generación de antagonistas de receptores H1

estimula y deprime al sistema nervioso central. A veces con dosis habituales surge

estimulación en sujetos, presentando inquietud, nerviosidad e incapacidad para conciliar

el sueño. La excitación central es un signo notable de intoxicación, que a veces culmina

en convulsiones, en particular en lactantes. El embotamiento del estado de alerta,

tiempos más lentos de reacción y somnolencia son las manifestaciones

comunes. Algunos antagonistas de receptores H1 tienen una mayor posibilidad de

deprimir al SNC que otros, y hay variabilidad en cuanto a la sensibilidad y reacciones a

fármacos individuales. Las etanolaminas, como la difenhidramina muestra facilidad para

generar sedación. (Cuadro 25 – 2)

La segunda generación de antagonistas de receptores H1 (no sedantes), como

terfenadina, astemizol y loratadina, son excluidos en gran medida del encéfalo si se

administran a dosis terapéuticas porque no cruzan en grado apreciable la barrera

hematoencefálica. La falta de sedición pudiera tener gran beneficio clínico.

Una propiedad interesante y útil de algunos antagonistas de receptores H1 es su

capacidad de reducir la cinetosis; el efecto se observo con dimenhidrinato y

difenhidramina (la fracción activa del dimenhidrinato), con algunos derivados

piperazinicos y con la prometazina. Esta ultima quizá posee la actividad más potente de

bloqueo muscarínico y constituye uno de los fármacos más eficaces entre los antagonistas

H1 para combatir la cinetosis. La escopolamina es el medicamento más potente para

evitar cinetosis.

Cuadro 25 – 2 Antagonistas de H1 representativos

Difenhidramina (una etanolamina)

Clorfeniramina (una alquilamina)

Pirilamina (una etilendiamina)

Clorciclizina (una piperazina)

Prometazina (una fenotiazina)

Terfenadina (una piperidina)

Efectos anticolinérgicos. Muchos de los antagonistas de H1 de la primera generación

tienden a inhibir respuestas a la acetilcolina que son mediadas por receptores

muscarínicos. Los antagonistas de H1 de la segunda generación (como terfenadina,

astemizol, loratadina) no generan efecto alguno en los receptores muscarínicos.

Absorción, destino y disminución. Los antagonistas de H1 se absorben adecuadamente

en vías gastrointestinales. Después de ingerirlos, en dos horas alcanza concentraciones

plasmáticas máximas y los efectos suelen durar de cuatro a seis horas; algunos tienen una

acción más duradera. (cuadro 25 – 3).

Son pocos los estudios sobre la biotransformación metabólica (destino) de los primeros

antagonistas de receptores H1. la difenhidramina, después de ingerida, alcanza su

concentración máxima en la sangre en unas dos horas, permanece en ese nivel otras dos

horas, y disminuye de manera exponencial con una vida media desde el plasma, de unas

cuatro horas. El fármaco se distribuye ampliamente en todo el organismo, incluido el

sistema nervioso central. Es poco el que se excreta en estado original en la orina,

aparece en su mayor parte, en forma de metabolitos.

No se cuenta con información sobre las concentraciones de estos medicamentos en piel ni

en mucosas. Los antagonistas de H1 son eliminados con mayor rapidez por niños que por

adultos, y con mayor lentitud por personas con hepatopatías graves.

El astemizol, la loratadina y la terfenadina, antagonistas de H1 de la segunda generación,

son absorbidos rápidamente de las vías gastrointestinales y metabolizados en hígado

hasta generar metabolitos activos por el sistema p450 microsómico. El metabolismo

puede ser modificado al establecer competencia con otros fármacos por las enzimas P450;

la alteración del metabolito puede asumir importancia clínica.

Efectos adversos. Sedición y otros efectos adversos frecuentes. La sedición

constituye el efecto indeseable con mayor frecuencia con los antagonistas de H1 en la

primera generación aunque no lo es en el caso de la segunda generación.

La ingestión concomitante de alcohol u otros depresores del SNC ocasionan un efecto

aditivo que entorpece las funciones motoras “aprendidas”. Otras acciones indeseables a

los efectos en sistema nervioso central incluyen mareos, tinnitus, lasitud, incoordinación,

fatiga, visión borrosa, diplopía, euforia, nerviosismo, insomnio y temblores.

En orden de frecuencia, los efectos adversos afectan al tubo digestivo e incluyen anorexia,

náusea, vómito, molestias epigástricas y estreñimiento o diarrea. Su incidencia puede

disminuir si se administra el fármaco junto con los alimentos. Los antagonistas H1

intensifican el apetito.

Otros efectos son xerostomía y sequedad de vías respiratorias, que a veces induce tos,

retención urinaria, poliaquiuria y disuria. Los efectos anteriores no se observan con

antagonistas de la segunda generación como son terfenadina, astemizol y loratadina.

Cuadro 25 – 3 Preparados y dosis de antagonistas de receptores H1

Clase y nombre Duración de Preparados Dosis usual

genérico acción en

horas

Fármacos de primera generación

Etanolaminas

Maleato de carbinoxamina 3 a 6 líq. oral 4 a 8 mg

Fumarato de clemastina 12 a 24 SO, LO 1.34 a 2.68 mg

Clorhidrato de difenhidramina 4 a 6 SO. LO. I, L 25 a 50 mg

Dimenhidrinato 4 a 6 SO, LO, I 50 a 100mg

Etilendiaminas

Maleato de pirilamina 4 a 6 SO 25 a 50 mg

Clorhidrato de tripelennamina 4 a 6 SO 25 a 50 mg

100 mg Lsost.

Citrato de tripelennamina LO 37.5 a 75 mg

Alquilaminas

Maleato de clorfeniramina 4 a 6 SO, LO, I 4mg

8 a 12 mg Lsost

5 a 20 inyección

Maleato de bromofeniramina 4 a 6 SO. LO, I I 4mg

8 a 12 mg Lsost

5 a 20 inyección

Piperazinas

Clorhidrato de hidroxizina 6 a 24 SO, LO, I 25 a 100 mg

Pamoato de hidroxizina 6 a 24 SO, LO, I 25 a 100 mg

Clorhidrato de ciclizina 4 a 6 SO, I 50 mg

Lactato de ciclizina 4 a 6 I 50 mg

Clorhidrato de meclizina 12 a 24 SO 12.5 a 50 mg

Fenotiazinas

Clorhidrato de prometazina 4 a 6 SO, LO, I, S 25 mg

Fármacos de segunda generación

Alquilaminas

Acrivastina 6 a 8 SO 8 mg

Piperazinas

Clorhidrato de cetirizina 12 a 24 SO 5 a 10 mg

Pipereidinas

Astemizol >24 SO 10 mg

Clorhidrato de levocabastina 16 a 24 L Una gota

Loratadina 24 SO 10 mg

Terfenadina 12 a 24 SO 60 mg

Taquicardia ventricular polimórfica. Casi nunca la terfenadina y el astemizol prolongan

el intervalo QTc y, por consecuencia, surge taquicardia ventricular polimórfica (trastornos

de pointes). Los trastornos de pointes surgen cuando se ingiere terfenadina a dosis

mayores de las recomendadas o en situaciones en que disminuye el metabolismo hepático

por enfermedad o por administración concomitante de fármacos que inhiben a CYP3A4

que parece ser la encargada del metabolismo del fármaco. El resultado de la sobre

dosificación o la disminución del metabolismo es la conversión incompleta del fármaco

original, al metabolito carboxi, en el primer paso por el hígado. El metabolito es el que

origina las acciones clínicas antihistamínicas. El fármaco original bloquea los canales de

potasio. Los intervalos QTc prolongados preexistentes o la disfunción hepática

significativa son factores de riesgo. Los medicamentos que con mayor frecuencia

inhiben al metabolismo de la terfenadina, son los antibióticos macrólidos (eritromicina,

claritromicina) y antimicótico ketoconazol e itraconazol. La azitromicina y el fluconazol

que se excretan en estado original en la orina, no trastornan el metabolismo de la

terfenadina.

Otros efectos adversos. La alergia puede surgir si se ingieren los antagonistas de H1

pero suele ser mas frecuente después de aplicación local. La dermatitis alérgica no es

rara, y otras reacciones de hipersensibilidad incluyen fiebre medicamentosa y foto

sensibilización. Son muy infrecuentes las complicaciones hematológicas como la

leucopenia, agranulocitosis y anemia hemolítica.

En la intoxicación aguda con antagonistas de receptores H1 el máximo peligro esta por sus

efectos excitadores centrales. El síndrome incluye alucinaciones, excitación, ataxia,

incoordinación, atetosis y convulsiones. Las pupilas fijas y midriáticas con hiperemia

facial junto con taquicardia sinusal, retención de orina, xerostomía y fiebre conforman un

síndrome muy similar al de la intoxicación por atropina. En fase terminal, se advierte

coma cada vez más profundo con colapso cardio-respiratorio y muerte, por lo común, en

termino de 12 a 18 h. El tratamiento casi siempre es asintomático, con colocación de

catéteres para introducir fármacos de sostén.

Agentes antagonistas de H1 disponibles

Etanolaminas (prototipo: difenhidramina). Los compuestos de este grupo poseen

notable actividad antimuscarínica y tendencia intensa a inducir sedición. La mitad de los

pacientes muestran somnolencia. Es pequeña la incidencia de efectos gastrointestinales.

Etilendiaminas (prototipo: pirilamina). Los fármacos de esta categoría incluyen algunos

antagonistas de H1 más específicos. Sus efectos en sistema nervioso central son débiles,

aparece somnolencia. Los efectos adversos en vías gastrointestinales son bastante

comunes.

Piperazinas. Él más antiguo de este grupo, la clorciclizina, tiene una acción más

duradera y origina una incidencia de somnolencia. La hidroxizina es de larga acción quizá

se utiliza en alergias cutáneas; su notable actividad depresora del sistema nervioso central

puede contribuir a su extraordinaria acción antipruriginosa. La cetirizina muestra una

menor sedición,

Fenotiazinas (prototipo: prometazina). Casi todos son antagonistas de los receptores H1

poseen notable actividad anticolinérgica. La prometazina genera efectos sedantes.

Piperidinas (prototipo: terfenadina). Antagonistas de receptores H1 incluyen

terfenadina, astemizol y loratadina. No tienen acciones anticolinérgicas. Su

penetración en el sistema nervioso central es mínima. Poca frecuencia de efectos

adversos.

Aplicaciones terapéuticas

Los antagonistas de receptores H1 son útiles en el tratamiento asintomático de diversas

reacciones de hipersensibilidad inmediata. Las propiedades de algunos se han

aprovechado en terapéutica para suprimir la cinetosis o para lograr sedación.

Cuadros alérgicos. Los antagonistas de H1 tienen su mayor utilidad en tipos agudos de

alergia que incluyen manifestaciones iniciales síntomas de rinitis, urticaria y

conjuntivitis. En el asma bronquial tienen poco efecto beneficioso. En la anafilaxia

sistémica, los antagonistas de histamina tienen solo una participación secundaria y

coadyuvante. También en caso de angioedema intenso, en que el edema laríngeo

constituye una amenaza para la vida.

Los mejores resultados se obtienen en la rinitis estacional y conjuntivitis (fiebre de heno,

polinosis), los fármacos alivian estornudos, la rinorrea y el prurito de ojos, vías

respiratorias y faringe.

Algunas de las dermatitis mejoran de manera adecuada con los antagonistas de H1, y el

beneficio es más notable en la urticaria aguda. La urticaria crónica no reacciona tan

satisfactoriamente, pero se puede obtener algún beneficio. El angioedema también

mejora con los antagonistas de H1, la adrenalina en la crisis aguda e intensa de la laringe,

sobre todo si hay afección que pueda ser letal. Los antagonistas son útiles en el

tratamiento del prurito, dermatitis atópica, picadura de insectos e intoxicación por

zumaque y dermatosis alérgica.

Muchas respuestas medicamentosas atribuibles a fenómenos alérgicos mejoran con los

antagonistas de H1 y en particular las caracterizadas por prurito, urticaria y angioedema,

enfermedad del suero.

Resfriado común. Los antagonistas de H1 carecen de utilidad para combatir el resfriado

común, quizá aminoren la rinorrea, el efecto secante puede ser más nocivo que

beneficioso.

Cinetosis, vértigo y sedición. La escopolamina, por vía oral parenteral o transdérmica, es

él más eficaz de todos, para evitar y tratar la cinetosis, pero los antagonistas de H1 son

útiles en muy diversos cuadros mas leves y tienen la ventaja de que poseen menos efectos

adversos; entre ellos están el dimenhidrinato y las piperazinas como la ciclizina y la

meclizina.

El dimenhidrinato y la meclizina, suelen ser útiles en perturbaciones vestibulares como la

enfermedad de Ménière. Solo la prometazina sirve para tratar la náusea y el vómito que

surge después del uso de quimioterápicos o de radioterapia contra cáncer.

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H3

En 1983 Arrang y col. Indicaron que los receptores H3 actúan en muy diversos tejidos. A

semejanza de los receptores H1 y H2, los H3 son receptores acoplados a proteínas G y al

ser ocupados disminuye la penetración de calcio en la célula. (R)-(-metilhistamina es un

agonista H3 selectivo 1 500 veces mayor que el receptor H3 que por el H2, y una

selectividad 3 000 veces mayor por el receptor (H3) que por H1.

Muchos de los primeros antagonistas del receptor H3, como la impromidina y la

burimamida, poseían efectos mixtos porque son agonistas del receptor H2. la

tioperamida primer antagonista especifico de H3, él más utilizado. Otros antagonistas

incluyen el inhibidor competitivo clobenpropil y el inhibidor irreversible N-etoxicarbonil-2-

etoxil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ).

Los receptores H3 actúan como inhibidores retroalimentarios en muy diversos sistemas y

órganos. En el sistema nervioso central, los agonistas del receptor H3 ocasionan

sedación al oponerse al estado del despertar inducido por H1. en las vías

gastrointestinales, los receptores H3 antagonizan la contracción ileal inducida por H1 y

ejercen regulación sustractiva en los valores de histamina, a causa de acciones

autorreguladoras en la mucosa gástrica. La respuesta bronco constrictora de H1 es

antagonizada por una reacción broncodilatadora de H3 en el árbol pulmonar.

Ishikawa y Sperelakis (1987) corroboran la existencia de receptores H3 en el aparato

cardiovascular. Los agonistas de receptores H3 deprimen la neurotransmisión simpática

peri vascular y dilataban las arterias mesentéricas del cobayo. Se identificaron

receptores H3 en terminaciones nerviosas simpáticas en la vena safena del ser humano,

en la cual inhibían la corriente centrífuga simpática y la liberación de

noradrenalina. Además de interferir en la vasoconstricción simpática, poseen efectos

crono trópicos negativos en las aurículas.

BRADICININA Y CALIDINA Y SUS ANTAGONISTAS

Factores diversos como lesión tisular, reacciones alérgicas, infecciones por virus y otros

trastornos inflamatorios activan una serie de reacciones proteolíticas que generan

bradicinina y calidina en los tejidos. Dichos pépticos son autacoides que actúan

localmente y producen dolor, vasodilatación, mayor permeabilidad vascular y síntesis de

prostaglandina.

Los metabolitos de cininas, son considerados como mediadores potentes de la inflamación

y el dolor; los pépticos interactúan con receptores específicos cuya presencia es inducida

por daño tisular.

Historia. La observación antigua de que la orina inyectada por vía intravenosa disminuía

la presión arterial permitió identificar las cininas. Entre 1920 y 1939, Frey y sus

colaboradores, y Kraut y Werle, identificaron la sustancia y demostraron que podría

obtenerse un material similar en saliva, plasma y diversos tejidos. El páncreas era una

fuente rica de tal sustancia, la llamaron calicreina. En 1948, Werle y Berek llamaron a la

sustancia activa calidina y demostraron que era un polipéptido separado de una globulina

plasmática que llamaron calidinógeno.

Rocha e Silva y colaboradores (1949) señalaron que la tripsina y algunos venenos de

serpiente actuaban en la globulina plasmática para producir una sustancia que disminuía

la presión arterial y que ocasionaba contracción de aparición lenta en el intestino; y la

llamaron bradicinina.

Síntesis endógena de calicreina-cininógeno-cinina

Síntesis y metabolismo de cininas. La bradicinina es un nonapéptido. La calidina posee

un residuo de lisina adicional en la terminación amino. Los pépticos son separados de

las (2 globulinas que son sintetizadas por el hígado y circulan en el plasma.

Calicreínas. Circulan en el plasma en forma inactiva y deben ser activadas por otras

proteasas. Dos calicreínas actúan en los cininógenos: la plasmática y la tisular. La

precalicreína plasmática proteína inactiva esta unida con su sustrato, el

cininógeno. Después de su síntesis por el hígado, la precalicreína plasmática es

desdoblada y activada por el factor XII conocido como de Hageman, proteasa que actúa en

coagulación intrínseca y en la cinina para activar la calicreina.

En comparación con la calicreina plasmática, la tisular es una proteína más pequeña. Es

sintetizada en diversos tejidos como glándulas salivales, sistema nervioso central y

aparato cardiovascular. La síntesis de procalicreína tisular es regulada por diversos

factores que incluyen aldosterona en riñón y glándulas salivales, y andrógenos, en otras

glándulas. La secreción de la procalicreína tisular también puede ser regulada, ejemplo;

su secreción desde el páncreas aumenta por la estimulación del neumogástrico.

Cininógenos. Los dos sustratos de las calicreínas, que son los cininógenos de alto y bajo

peso molecular, surgen por el procesamiento alternativo de mRNA. El cininógeno de

alto peso molecular es desdoblado por la calicreina plasmática y tisular para generar

bradicinina y calidina. El de bajo peso molecular es un sustrato solo para la calicreina

tisular, y el producto es la calidina.

Metabolismo. El decapéptido calidina tiene casi la misma actividad que el nonapéptido

bradicinina y es innecesario que se transforme en este ultimo para que genere sus efectos

característicos.

Las cininas tienen existencia bravísima y su vida media en el plasma es solo de unos 15

s. En un solo paso por el lecho vascular pulmonar pueden destruirse 80 a 90 % de las

cininas. En la circulación se identifican concentraciones picomolares.

Receptores de bradicinina. Se conocen como mínimo dos receptores de cininas que han

sido llamados B1 y B2. El receptor clásico, llamado ahora B2, liga selectivamente

bradicinina y calidina, y es un constitutivo de casi todos los tejidos normales. Los

receptores B2 median la mayor parte de los efectos de la bradicinina y calidrina, en

ausencia de inflamación. El receptor B1 se liga de modo selectivo a los metabolitos, de

la bradicinina y calidina, y es menor su numero en casi todos los tejidos. Los receptores

B1 están en el músculo liso normal de vasos; son regulados por la inflamación. Durante

situaciones de estrés, como traumatismos, presión tisular o inflamación, pueden

predominar los efectos en receptores B1.

El receptor B2 se acopla a proteínas G y activa a las fosfolipasas A2 y C. La activación de

la fosfolipasa C inducida por cinina hace que aumente IP3 (y con ello el calcio citosólico) y

el diacilglicol (y con ello la actividad de proteincinasa C). La estimulación de la

fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana, puede ser

metabolizado a la forma de mediadores inflamatorios potentes.

Funciones y propiedades farmacológicas de las calicreínas y las cininas

Los antagonistas de bradicinina, han permitido obtener mayores conocimientos de las

acciones de las cininas. Interés por la intervención de compuestos en fenómenos como

dolor, inflamación y enfermedades inflamatorias crónicas, en el aparato cardiovascular y

en el de reproducción.

Dolor. Las cininas son potentes algesicos que ocasionan dolor ardoroso e intenso si

se aplican a la base cruenta y al descubierto de una vesícula, y un dolor ardoroso pulsátil

en la mano si se inyectan en la arteria humeral. La bradicinina estimula neuronas

sensitivas primarias y hace que se liberen neuropéptidos como la sustancia P, la

neurocinina A. En el dolor agudo, los receptores B2 median la algesia por bradicinina;

dicho dolor disminuye por acción de los antagonistas de B2. El dolor de la inflamación

crónica entraña la participación de un numero mayor de receptores B1.

Inflamación. Las cininas inyectadas semejan un cuadro inflamatorio. Las cininas

plasmáticas intensifican la permeabilidad en la microcirculación. El efecto, similar al

observado con la histamina y la serotonina, ocurre en las venas finas y entraña la

separación de las uniones entre células endoteliales. Lo anterior, aunado a un mayor

gradiente de presión hidrostática genera edema, y este acoplado a la estimulación de las

terminaciones nerviosas, origina “roncha y eritema” a las inyecciones intradérmicas en

seres humanos. Los receptores B1 en células de inflamación, como macrófagos, puede

desencadenar la producción de los mediadores inflamatorios IL-1 y el factor ( de necrosis

tumoral.

En cuadros inflamatorios crónicos, se ha detectado mayores concentraciones de cinina;

entre ellos están rinitis causada por la inhalación de antígenos y la que surge con infección

por rinovirus. Se forma bradicinina y se agotan los de cinina durante crisis de hinchazón,

edema laringeo y dolor abdominal en el angioedema hereditario. Las cininas también

pueden intervenir en gota, coagulación intra vascular diseminada, enteropatias

inflamatorias, artritis reumatoide y asma. También contribuyen a los cambios en huesos

en estados inflamatorios crónicos. Las cininas estimulan la resorción ósea a través de los

receptores B1 y quizá B2.

Enfermedades de vías respiratorias. La intervención de cininas en la inflamación y

permeabilidad vascular constituye un aspecto importante en la fisiopatología de

neuropatías como el asma. La inhalación o la inyección intravenosa de cininas causa

broncospasmo en asmáticos, pero no en sujetos normales; bronco constricción es

bloqueada por compuestos anticolinérgicos no por antihistamínicos.

Propiedades farmacológicas. Aparato cardiovascular. Las cininas plasmáticas son

vasodilatadores cuya potencia es 10 veces mayor que la histamina. Inyectadas por la

vena ocasionan hiperemia en la zona con mayor riego y una cefalalgia pulsátil. También

dilatan otros lechos viscerales, corazón y riñones. Algunos de los efectos directos de la

cinina pueden ser la capacidad para estimular la liberación de histamina y metabolitos

vasoactivos de las células cebadas. La vasodilatación sistémica por cinina hace que

disminuyan las presiones sistólica y diastólica. La bradicinina puede causar

vasoconstricción directa en vasos con lesión endotelial.

El goteo intravenoso de cininas produce siempre efectos vasodepresores. Los

antagonistas de cininas hacen que aumente en grado notable la presión arterial. Las

cininas tal vez intervengan muy poco en la regulación de la presión arterial en personas

normales, tienen función reguladora de la vasodepresión en estados hipertensivos como

los causados por exceso de mineralocorticoides e hipertensión renovascular.

Las cininas también pueden incrementar las eferencias simpáticas por medio de

mecanismos de los sistemas nerviosos central y periférico. Puede mediar la hipertensión,

en circunstancias, a través del sistema nervioso simpático.

Los inhibidores de ACE aumentan los valores de cinina en tejidos y plasma.

Riñones. Las cininas regulan el volumen y la composición de la orina. Intensifican

la corriente sanguínea por riñones y también el transporte electrógeno de cloruro en el

conducto colector, al estimular receptores en la superficie basolateral del túbulo

renal. Los antagonistas de cinina B2 disminuyen los efectos diuréticos de la furosemida

y también los inhibidores de ACE en la excreción de agua y sodio. La aldosterona

aumenta las concentraciones tisulares de calicreina renal.

Otros factores. El útero de rata sensible a contraerse por acción de las cininas, por

intervención del receptor B2. Las cininas actúan en el sistema reproductor del varón en

funciones como espermatogénesis y para estimular la movilidad de

espermatozoides. Las cininas estimulan la dilatación de la arteria pulmonar fetal, el

cierre del conducto arterioso y la constricción de los vasos umbilicales, fenómenos que

ocurren en la fase de ajuste de la circulación fetal a la neonatal.

El sistema de calicreina-cinina actúa en diversas funciones corporales y sirve como

mediador en la formación de edema y en la contracción del músculo liso.

Aplicaciones terapéuticas potenciales. Los posibles usos de cininas en infecundidad

del varón por astenozoospermia y oligospermia. También quizá sean eficaces para

incrementar la penetración de compuestos quimioterápicos, a través de la barrera

hematoencefálica.

Inhibidores de calicreínas y cininas. Los inhibidores endógenos de las calicreínas

(proteínas plasmáticas) incluyen aprotinina, el inhibidor de la esterasa C1 y de la (2-

macroglobulina.

Los inhibidores de calicreina han sido estudiados para usarlos como fármacos

terapéuticos en cuadros como pancreatitis aguda, sepsis, síndrome carcinoide y edema

cerebral.

Antagonistas de receptores. Los primeros antagonistas de cininas fueron agonistas

parciales y su vida media fue breve por degradación enzimática in vitro.

No se dispone de los antagonistas de cinina para administrar en seres humanos.

De extractos vegetales, se han obtenido esteroides glicólicos que poseen actividad

como antagonistas de cinina.

CAPITULO 26

AUTOCOIDES DERIVADOS DE LÍPIDOS

Eicosanoides y factor activador de plaquetas

EICOSANOIDES

Historia. En 1930, dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, observaron que las

tiras de útero humano in vitro se rebajaban o contraían cuando se les exponía al semen

del varón. Mas tarde Goldblatt en Inglaterra y von Euler en Suecia, señalaron la

actividad contráctil del músculo izo y el efecto vasodepresor en liquido seminal y

glándulas accesorias de la reproducción. Von Euler identifico el material activo como un

ácido liposoluble, al cual dio el nombre de “prostaglandina” (von Euler,

1973). Demostración de que la prostaglandina constituía una familia de compuestos;

en 1962 sé dilucidaron las estructuras de dos que son la E1 (PGE1) y la F1a

(PGF1a). Pronto se identificaron mas prostaglandinas y resultaron ser ácido carboxílicos

insaturados de 20 carbonos con un anillo ciclo pentano. La estructura general de las

prostaglandinas, se identifico su parentesco con los ácidos grasos esenciales. En 1964,

Bergstrom y colaboradores, y van Dorp y colaboradores de manera independiente

lograron la biosíntesis de PGE2 a partir del ácido araquidónico.

Las prostaglandinas “clásicas” constituyen solo una parte de productos fisiológicamente

activos del metabolismo del ácido araquidónico permitió el descubrimiento del

tromboxano A2 de la prostaglandina (PGI2) y de los leucocitos. El descubrimiento de

Vane, Smith y Willis (1971) de que le ácido acetilsalicílico (aspirina) y fármacos similares

inhibían la biosíntesis de prostaglandinas permitió conocer el mecanismo de acción de

estos fármacos, y sirvió para la investigación de autacoides.

Han sido llamadas eicosanoides las familias de prostaglandinas, leucotrienos y

compuestos similares porque derivan de ácidos grasos esenciales. En seres humanos, el

ácido araquidónico es el precursor más abundante y proviene del ácido linoleico de los

alimentos o se ingiere como parte de la dieta. Se ha observado la presencia de ácido

5,8,11,14,17-eicosapentaenoico en grandes cantidades en aceites de pescado. El ácido

araquidónico se esterifica hasta generar fosfolípidos en las membranas celulares. Es

muy pequeña la concentración del ácido araquidónico libre en la célula, la biosíntesis

depende mas bien de su disponibilidad para que actúen las enzimas que los

sintetizan. La mayor biosíntesis de los eicosanoides es regulada en forma precisa y

surge en reacción a muy diversos estímulos físicos, químicos y hormonales.

Biosíntesis. Las hormonas, los autacoides y otras sustancias intensifican la biosíntesis de

los eicosanoides al interactuar con los receptores en la membrana plasmática que se

acopla con las proteínas reguladoras de unión con GTP (proteínas G); el resultado es la

activación directa de las fosfolipasas (C, A2 o ambas) o incremento de las concentraciones

citosólicas de calcio.

Productos de ciclooxigenasas. Las prostaglandinas y los tromboxanos se consideran

como análogos de compuestos “no naturales” y tienen los nombres corrientes de ácidos

prostanoico y trombanoico.

Las prostaglandinas de las series E y D son hidroxicetonas en tanto que las F( son 1,3-

dioles. Las prostaglandinas A, B y C son cetonas insaturadas obtenidas por mecanismos

no enzimáticos. Las prostaglandinas derivadas del ácido araquidónico llevan el

subíndice 2 y son las más importantes en los mamíferos.

La síntesis de prostaglandinas ocurre por enzimas microsómicas de distribución muy

amplia. La primera enzima de síntesis es la síntesis del endoperóxido de prostaglandina,

llamada también ciclooxigenasa del ácido graso. Existen dos isoformas COX-1, COX-

2. La primera constitutiva en casi todas las células. La COX-2 no se encuentra

normalmente pero puede ser inducida por algunos factores séricos, citosinas y factores de

crecimiento, efecto que es inhibido por la administración de glucocorticoides como la

dexametasona. Las ciclooxigenasa poseen dos actividades diferentes; una de sintetasa

de endoperóxido que oxigena el ácido graso precursor no esterificado para formar

endoperóxido cíclico de PPG, y una actividad de peroxidasa que transforma PGG en

PGH. Las prostaglandinas G y H son químicamente inestables, pero por acción

enzimática se transforman en PG1, TXA, PGE, PGF Y PGD.

El endoperóxido PGH2 también es metabolizado en dos compuestos inestables y

fuertemente activos. El tromboxano A2 (TXA2) es formado por la tromboxano

sintetasa; TXA2 se degrada por mecanismos no enzimáticos (t½ = 30 s) en el tromboxano

B2 que es estable pero inactivo (TXB2).

Casi todos los tejidos pueden sintetizar los productos intermedios PGG y PGH a partir del

ácido araquidónico libre, pero su biotransformación varia en cada tejido y depende del

conjunto de enzimas que exista en él y de su abundancia relativa. Ejemplo, pulmón y

bazo pueden sintetizar toda la gama de productos. A diferencia de las plaquetas

contienen tromboxano sintetasa, enzima principal que metaboliza PGH.

Producto de la lipooxigenasa. Las lipooxigenasa son enzimas citosólicas que catalizan la

oxigenación de ácidos grasos poliénicos hasta originar los hidroperóxidos lípidos. El

ácido araquidónico es metabolizado hasta dar diversos metabolitos reciben el nombre de

ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETE).

Todos los HPETE pueden transformarse en su ácido graso hidroxi (HETE) mediante una

peroxidasa o por mecanismos no enzimáticos.

El ácido araquidónico es el precursor de las cuatro series de leucotrienos, y ácido

5,8,11,14,17-eicosapentanoico, de la serie quinta.

Productos del citocromo P450. El ácido araquidónico es metabolizado, hasta generar

metabolitos, por enzimas citocromo P450. Los metabolitos poseen efectos en vasos,

sistema endocrino, riñones y ojos no se ha dilucidado la importancia fisiológica de esta vía.

Otras vías. Vía no enzimática de la conversión del ácido araquidónico la cual generan

series nuevas de agentes llamados isoprostanos. Las prostaglandinas derivadas de la

ciclooxigenasa. Su producción no es bloqueada por agentes que suprimen el

metabolismo del ácido araquidónico libre como el ácido acetilsalicílico o los

antiinflamatorios no esteroides, o por antiinflamatorios esteroides.

En el cerebro, el ácido araquidónico se acopla a la etanolamina para generar

araquidoniletanolamina llamada también anandamida. La anandamida se liga a un

receptor cannabinoide y manifiesta; inhibición de la adenilil ciclasa y de los canales de

calcio de tipo L, analgesia e hipotermia.

Inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides. Muchas fases de la biosíntesis pueden ser

bloqueadas por fármacos. La inhibición de la fosfolipasa A2 disminuye la liberación del

ácido graso precursor y, con ello, la síntesis de todos los metabolitos derivados. La

fosfolipasa A2 es activada por calcio y por calmodulina y, por ello, su acción puede ser

inhibida con medicamentos que disminuyan la disponibilidad del ion. Los

glucocorticoides también la inhiben, de manera indirecta.

Los medicamentos no inhiben el metabolismo del ácido araquidónico por parte de

lipooxigenasa.

Diferentes metabolitos de PHG2 a veces producen efectos biológicos

contrarios. Ejemplo, fármacos como el dazoxibén y el pirmagrel que inhiben la

tromboxano sintetasa, por el ridogrel que anula la acción de los receptores de

tromboxano sintetasa y de tromboxano, los fármacos aminoran de modo selectivo la

formación de TXA2 (que estimula la agregación plaquetaria y la vasoconstricción) y

aumentan la producción de PGI2 (que inhibe la agregación plaquetaria y causa

vasodilatación). Dichos medicamentos no cambian la hemodinámica sistemática, ni el

tiempo de hemorragia ni la agregación plaquetaria. No han producido mejoría clínica en

cuadros vasculares, pulmonares, cardiacos y renales que incluyen síndrome de Raynaud,

hipertensión pulmonar, vasospasmo cerebral, síndrome hepatorrenal, síndrome se

insuficiencia respiratoria del adulto, angina estable crónica, angina vasospástica y

métodos cardiovasculares de circulación extracorporal y hemodiálisis. En individuos

con angina inestable hay mejoría sintomática. El dazoxibén también disminuye los

síntomas de la preeclampsia.

Catabolismo de eicosanoides. Hay mecanismos eficaces para el catabolismo y la

inactivacion de casi todos los eicosanoides. En promedio, 95 % de PGE2 en venoclisis

son inactivados durante su paso por la circulación pulmonar. El lecho vascular pulmonar

constituye un filtro importante de muchas sustancias (incluidas algunas prostaglandinas)

que actúan en forma local antes de pasar a la circulación venosa. Las reacciones

catabólicas enzimáticas son de dos tipos una fase inicial (relativamente rápida), catalizada

por enzimas especiales de prostaglandina, de distribución amplia en que las

prostaglandinas pierden gran parte de su actividad biológica, y una segunda fase

(relativamente lenta) en que dichos metabolitos son oxidados por enzimas quizás

idénticas a las que se encargan de la oxidación ( y ( de casi todos los ácidos grasos.

La degradación de LTC4 se lleva a cabo en pulmones, riñones e hígado.

Propiedades farmacológicas de los eicosanoides

Ninguno otro autacoide tiene tantos y diversos efectos como las prostaglandinas y otros

metabolitos del ácido araquidónico.

Aparato cardiovascular. Prostaglandinas. En casi todos los lechos vasculares, la

prostaglandinas de tipo E son vasodilatadores potentes. Abarca arteriolas, esfínteres

precapilares y vénulas poscapilares; no afectan venas de gran calibre.

La PGD2 ocasiona vasodilatación y vasoconstricción, en casi todos los lechos vasculares,

incluidos el mesentérico, el coronario y el renal, se produce vasodilatación a

concentraciones de PGD2 menores de las que generan vasoconstricción. Una excepción

seria la circulación pulmonar, en que PGD2 ocasiona solo vasoconstricción. Las

respuestas a PGF2a varían según serán la especie y el lecho vascular. Es un constrictor

potente de arterias y venas pulmonares.

Por lo general, la presión arterial disminuye en reacción a las PGE y aumenta la corriente

sanguínea en casi todos los organismos, incluidos corazón, mesenterio y riñón. Notables

en sujetos hipertensos.

Las prostaglandinas E y F incrementan el gasto cardiaco.

La administración intravenosa de PGI2 ocasiona hipotensión profunda; es cinco veces mas

potente que PGE2 para producir dicho efecto. La disminución tensional se acompaña de

una aceleración refleja de la frecuencia cardiaca. Refleja al músculo liso de los

vasos. La PGI2 no es inactivada por pulmones y al parecer constituye una modulación

fisiológica del tono vascular que se opone a las acciones de los vasoconstrictores.

Tromboxano A2. Es un vasoconstrictor potente; contrae el músculo liso de vasos y es

un vasoconstrictor en el animal entero y en lechos vasculares aislados.

Leucotrienos. En seres humanos, el LC4 y LTD4 ocasionan hipotensión puede ser

consecuencia parcial de una disminución del volumen intravascular y de la contractilidad

cardiaca, que es consecuencia de una reducción extraordinaria del flujo coronario

inducida por leucotrienos. El LTC4 Y LTD4 tienen poco efecto en casi todas las arterias o

venas de gran calibre, pero las arterias coronarias y segmentos dístales de la arteria

pulmonar muestran contracción. Los vasos renales son resistentes a dicha acción

constrictora, pero no los vasos mesentéricos.

Sangre. Los eicosanoides modifican la función de los elementos figurados de la

sangre. Las prostaglandinas modulan la función plaquetaria. La PGI2 inhibe la

agregación de plaquetas humanas a concentraciones de 1 a 10 nM y contribuye a las

propiedades antitrombógenas de la pared vascular intacta.

El TXA2 es el producto principal del metabolismo de ácido araquidónico en plaquetas y,

como inductor potente de la agregación plaquetaria y de la reacción de liberación de

plaquetas, es un mediador fisiológico de la agregación mencionada. Las prostaglandinas

inhiben la función y la proliferación linfocíticas y suprimen su respuesta inmunitaria. La

PGE2 inhibe la diferenciación de linfocitos B en plasmocitos que secretan anticuerpos, y

así disminuye la respuesta humoral a base de anticuerpos. También impide la

proliferación de linfocitos T estimulantes por mitógenos y la liberación de linfocinas por

linfocitos T sensibilizados. Se ha dicho que las prostaglandinas exógenas prolongan la

vida de un aloinjerto de piel.

Músculo liso. Las prostaglandinas contraen o relajan muchos músculos lisos además de

los que poseen los vasos.

Músculo de bronquios y traquea. Las prostaglandinas F y D2 contraen y las de tipo E

relajan el músculo de bronquios y traquea. Los asmáticos son sensibles a la

prostaglandinas F2( que puede causar intenso broncospasmo. La PGE1 y la PGE2

producen bronco dilatación si estas se aplican por medio de aerosol, a veces se observan

bronco constricción. Los endoperóxidos de prostaglandinas y el TXA2 contraen el

músculo el músculo liso de bronquios. La PGI2 ocasiona bronco dilatación en todas las

especies; el tejido bronquial de seres humanos es sensible y la PGI2 antagoniza la bronco

constricción inducida por otros agentes.

El LTC4 y LTD4 son broncoconstrictores, actúan en músculo liso de vías respiratorias

periféricas y tienen una potencia 1 000 veces mayor que la histamina. También

estimulan la secreción de moco por bronquios y causan edema de la mucosa.

Útero. Las PGE y el TXA2 contraen las tiras de útero de mujer no embarazada, pero las

PGE las relajan. La respuesta contráctil es más notable antes de la menstruación, en

tanto que la relajación es máxima a la mitad del ciclo menstrual. El goteo intravenoso de

PGE2 o PGF2( en embarazadas incrementa el tono uterino, que depende de la dosis, y

aumenta la frecuencia e intensidad de las contracciones uterinas rítmicas. La reactividad

uterina a las prostaglandinas se incrementan conforme avanza el embarazo; no obstante,

dicho incremento es mucho menor que el observado con la oxitocina.

Músculo de vías gastrointestinales. Las prostaglandinas E y F contraen el músculo

longitudinal que va del estomago hasta el colon, el circular se relaja en respuesta a las

prostaglandinas C y se contrae en reacción a las de tipo F. Los leucotrienos generan

potentes efectos contráctiles. Las prostaglandinas disminuyen los tiempos de transito en

intestino delgado y colon. Después de la ingestión de prostaglandinas E se han

observado diarrea, cólico y reflujo de bilis, y estos son efectos adversos frecuentes (junto

con la náusea y el vómito) en mujeres que reciben dichos compuestos para abortar.

Secreciones gástricas e intestinales. Las prostaglandinas E y I2 inhiben la secreción de

ácido en estomago, estimulada por alimentos, histamina o gastrina. Las prostaglandinas

dilatan los vasos de la mucosa gástrica. Las prostaglandinas E aumentan la secreción de

moco en estomago e intestino delgado, y todos los efectos anteriores permiten conservar

la integridad de la mucosa gástrica y se les conoce como propiedades citoprotectoras de

dichos compuestos. Las prostaglandinas E y sus análogos inhiben el daño gástrico

causado por diversos agentes ulcerógenos y estimulan la cicatrización de las ulceras

duodenales y gástricas. Las PGE y PGF incitan el paso de agua y electrolitos al interior

del intestino, los efectos quizás expliquen la diarrea acuosa; a diferencia de ellos los

compuestos de tipo I2no inducen diarrea.

Efectos en riñón y en la formación de orina. Las prostaglandinas incluyen en la excreción

de sodio y agua por riñones al modificar la corriente sanguínea en dichos órganos, y por

efectos directos en los túbulos renales. La PGE inhibe la resorción de agua inducida por

la hormona antidiurética (ADH). La PGE2 inhibe la resorción de cloro en la rama

ascendente gruesa del asa de Henle.

Sistema nervioso central. Las prostaglandinas no hay datos de que tengan alguna función

particular.

Nervios aferentes y dolor. LAS prostaglandinas E ocasionan dolor con la inyección

intradérmica. Las PGE y PGI2 sensibilizan las terminaciones nerviosas aferentes a los

efectos de estímulos químicos o mecánicos al disminuir el umbral de los

nocioceptores. La hiperalgesia es producida por leucotrieno B2.

Sistema endocrino. Diversos tejidos endocrinos reaccionan a las prostaglandinas. La

administración sistémica de tipo E2 aumenta las concentraciones circulantes de ACTH,

hormona de crecimiento, prolactina y gonadotropinas. Otros efectos incluyen

estimulación de la producción de esteroides por las suprarrenales, estimulación de la

liberación de insulina, efectos similares a los de la tirotropina en la glándula tiroides y

acciones similares a las de la hormona luteinizante en el tejido ovárico aislado. Son

características de la prostaglandina F2(.

Los metabolitos de lipooxigenasa del ácido araquidónico también poseen efectos

endocrinos. El 12-HETE estimula la liberación de aldosterona por la corteza

suprarrenal. El 12-HETE puede mediar la liberación de insulina inducida por glucosa.

Efectos metabólicos. Las prostaglandinas de tipo E inhiben la tasa basal de la lipólisis por

tejido adiposo y también la lipólisis estimulada por la exposición a catecolaminas u otras

hormonas lipolíticas.

Agonistas de receptores. No se cuenta con antagonistas selectivos y potentes de los

receptores DP, EP, FP e IP para uso clínico corriente.

Se han descrito compuestos que antagonizan de manera selectiva las respuestas a TXA2 y

a los endoperóxidos (PGH2). Los fármacos inhiben la agregación plaquetaria estimulada

por colágena, ácido araquidónico y PGH2. Los compuestos disminuyen la formación de

trombos arteriales y venosos y el tamaño de los infartos del miocardio. El sulotrobán y

vapiprost eficaces después de ser ingeridos e inhiben la agregación plaquetaria y

prolongan el tiempo de hemorragia si se administran a enfermos de aterosclerosis.

También están los antagonistas selectivos de subtipos de receptores EP. Los

compuestos principales incluyen SC 19220 y AH 6809, en cuanto a receptores EP1 y AH

23848B y en EP4. Los antagonistas activos de leucotrieno D4 ingeribles; inhiben la

bronco constricción, formación de pápula y “fuga” vascular causada por

LTD4. Disminuyen la bronco constricción inducida por antígeno.

Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos endógenos: funciones posibles en procesos

fisiológicos y patológicosa

Todas las células del cuerpo forman eicosanoides y cada efecto farmacológico manifieste

una función fisiológica o fisiopatológica.

Plaquetas. Un aspecto de notable interés es diluidar la intervención de los

endoperóxidos de prostaglandinas t del TXA2 en la agregación plaquetaria y trombosis, y

el papel que desempeña la PGI2. La estimulación de la agregación plaquetaria culmina

en la activación de las fosfolipasas de membrana y con ello la liberación de ácido

araquidónico y su transformación en endoperóxido de prostaglandina y tromboxano A2,

sustancia que inducen la agregación plaquetaria. La importancia de la vía de

tromboxano en las plaquetas se deduce de que el ácido acetilsalicílico (aspirina) y los

antagonistas de receptores TP inhiben la segunda fase de agregación plaquetaria o

inducen un defecto hemostático leve.

La PGI2, que es generada en la pared vascular, puede ser el antagonista fisiológico; inhibe

la agregación plaquetaria y constituye a las propiedades no trombogenas del endotelio.

Reproducción y parto. Su altísima concentración en semen del varón, así como la

absorción importante de ellas por la vagina han sido el punto de partida de hipótesis que

señalan que tales sustancias se depositan durante el coito, y que esto quizá facilite la

concepción por acciones en cuello y cuerpo uterino, trompas de Falopio y en el transporte

de semen.

En la menstruación hay liberación de ácido araquidónico y estimulación de la síntesis de

prostaglandinas. En él liquido menstrual, aumentan las concentraciones y al parecer

contraen el músculo liso de útero y vías gastrointestinales y sensibilizan las fibras

aferentes del dolor, y con ello contribuyen a los síntomas de dismenorrea primaria.

En la embarazada aumenta poco a poco la propiedad de las membranas fetales para

elaborar prostaglandinas. Durante el trabajo de parto, se incrementan las

concentraciones en sangre y liquido amniótico. Los inhibidores de la ciclooxigenasa

prolongan la gestación y la duración del trabajo de parteo espontáneo e interrumpen el

trabajo de parto prematuro.

Músculo liso de vasos y pulmones. Las prostaglandinas E2 e I2 generadas localmente,

modulan el tono vascular. La del tipo I2 producida por el endotelio vascular es liberada

por fuerza de “cizallamiento” y autocoides vasoconstrictores y vasodilatadores; al parecer,

antagoniza los efectos de autacoides vasoconstrictores circulantes para conservar el flujo

arterial a órganos vitales y para mediar la dilatación. La importancia de estas acciones

vasculares, en la hipotensión que acompaña al choque séptico. También intervienen en

la conservación de libre transito por el conducto arterioso; hipótesis reforzada por el

hecho de que los antiinflamatorios no esteroides inducen el cierre del

conducto. También participan en la conservación de la corriente sanguínea por la

placenta.

Cuando se estimula, con el antígeno adecuado, tejido sensibilizado de pulmón, se libera

prostaglandinas y leucotrienos. Se liberan sustancias broncodilatadoras (PGE2) y

broncoconstrictoras (PGF2(, TXA2, LTC4), pero las respuestas a los peptidoleucotrienos

quizá predominan durante la constricción alérgica de las vías respiratorias. El

metabolismo relativamente lento de los leucotrienos en tejido pulmonar contribuye a la

bronco constricción persistente que sigue a la estimulación con antígeno y pudiera

intervenir en la hipertonía bronquial que se observa en asmáticos.

Riñón. Las prostaglandinas modulan la corriente sanguínea que pasa por riñones y

puede regular la formación de orina debido a sus efectos renovasculares y tubulares. La

producción y acción concomitante de PGE2 tal vez “frene” los efectos de la ADH en la

resorción de agua.

En el síndrome de Bartter aumenta la biosíntesis de prostaglandinas; cuadro infrecuente

caracterizado por presión arterial baja o normal, menor sensibilidad a la angiotensina,

hiperreninemia, hiperaldosteronismo y perdida excesiva del ion potasio; se observa

también una mayor granulación de las células intersticiales de la función renal y mayor

excreción de prostaglandinas en orina.

Respuestas inflamatoria y inmunitaria. Las prostaglandinas y los leucotrienos son

liberados por muy diversos factores mecánicos, térmicos, químicos, bacterianos y de otro

orden, de tipo lesivo y puede contribuir de manera importante a la génesis de signos y

síntomas de inflamación. Las prostaglandinas al parecer no generan efecto directo en la

permeabilidad vascular, pero las de tipo E2 e I2 acrecientan en grado sumo la formación

de edema y de infiltración por leucocitos al estimular la corriente sanguínea en la región

inflamada. Las PGE inhiben la participación de los leucocitos en reacciones de

hipersensibilidad tardía.

Algunos tumores espontáneos en seres humanos (carcinoma medular de tiroides,

adenocarcinoma de células renales; carcinoma de la glándula mamaria) se acompañan de

grandes concentraciones de prostaglandinas locales o circulantes, metástasis ósea e

hipercalcemia.

Aplicaciones terapéuticas

Aborto terapéutico. Surgió gran interés por los efectos de las prostaglandinas en el

aparato reproductor de la mujer. Se han definido sus acciones como abortifacientes si

se proporcionan al principio de la gestación. Su eficacia aumenta hasta 90 % en abortos

tempranos si se aplica en combinación con mifepristona, también metotrexato. Las

prostaglandinas al parecer son útiles en el aborto diferido y en la gestación molar y se les

ha utilizado en forma amplia para inducir aborto en el segundo trimestre. Las del tipo E2

y F2( inducen el trabajo de parto en él termino de la gestación.

Citoprotección gástrica. La propiedad de algunos análogos de prostaglandina para

suprimir las ulceras gástricas, citoprotección. Análogos de la PGE1 (rioprostil y

misoprostol) y de la PGE2 (emprostil, arbaprostil, y trimoprostil). El misoprostol

(Cytotec) puede obtenerse para uso general.

El misoprostol, a dosis que suprimen la secreción de ácido por él estomago, cura ulceras

gástricas casi con la misma eficacia que los antagonistas de H2, no siempre alivia el dolor

por ulcera y la cicatrización de las ulceras duodenales. El fármaco se utiliza para evitar

ulceras que pueden surgir durante el tratamiento a largo plazo con antiinflamatorios no

esteroides. Quizá también sea beneficioso para evitar el rechazo de un riñón

trasplantado y la insuficiencia renal causada por los antiinflamatorios no esteroides. A

menudo se observa diarrea, pero es leve. El misoprostol se absorbe con rapidez y en un

lapso de 30 min. se alcanzan concentraciones máximas en sangre; vida media de 30 a 60

min. La dosis recomendada es de 200 (g cuatro veces al día. No proporcionar el

fármaco a gestantes por su actividad uterotónica.

Isquemia. No hay consenso en cuanto al empleo de fármacos que inhiben la agregación

plaquetaria en el tratamiento del infarto agudo de miocardio, pero hay datos de que la

PGI2 y sus análogos (carbaciclina e iloprost) aminorona el daño isquémico, no se han

demostrado efectos beneficiosos en seres humanos. La PGI2 e iloprost disminuyen la

presión arterial, inhiben la agregación plaquetaria y aminoran la resistencia pulmonar en

sujetos normales y en individuos con angina de pecho. Con estos agentes, se advierte el

dolor retroesternal característico de la angina de pecho y manifestaciones de isquemia me

miocardio. Los episodios son consecuencia de dilatación de vasos coronarios finos, que

desvía la corriente sanguínea y la aleja de la zona isquémica. El efecto limita la utilidad.

Almacenamiento y transfusión de plaquetas. Las prostaglandinas E1 e I2 sirven para

mejorar la obtención y el almacenamiento de plaquetas para la transfusión

terapéutica. La PGI2 también es útil para evitar la agregación plaquetaria en sistemas

de circulación extracorporea. La PGI2 puede utilizarse en vez de la heparina durante la

diálisis en personas con neuropatía.

Impotencia. La PGE1 puede utilizarse en el tratamiento la impotencia. La inyección

intracavernosa ocasiona erección completa o parcial en sujetos impotentes que no

muestran trastornos del aparato vascular, ni daño en el cuerpo cavernoso. La erección

dura de una a tres horas y tiene la misma eficacia que la papaverina no ocasiona erección

duradera ni priapismo.

Intensificación de la corriente sanguínea por pulmones. Los efectos dilatadores de las

prostaglandinas E1 e I2. En conducto arterioso mejora la corriente sanguínea y la

oxigenación tisular. En 10% de los neonatos que reciben el fármaco se observa apnea,

sobre todo en aquellos que pesan menos de 2 Kg al nacer.

FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS

Él PAF es sintetizado por plaquetas, neutrófilos, monocitos, células cebadas, eosinófilos,

células mesangiales y medulares de riñones y del endotelio vascular.

Propiedades farmacológicas. Aparato cardiovascular. Él PAF es vasodilatador potente

que aminora la resistencia vascular periférica y la presión arterial sistémica cuando se

inyecta por la vena. La vasodilatación inducida, es independiente de los efectos que

tiene en la innervación simpática o en el metabolismo del ácido araquidónico. Las

acciones de PAF en la circulación coronaria constituyen efectos directos e indirectos. La

administración intracoronaria de cantidades pequeñas del fármaco intensifica la corriente

por los vasos del corazón, mediante un mecanismo que entraña la liberación de un

vasodilatador derivado de plaquetas. A dosis mayores, la corriente coronaria disminuye,

por la formación de agregados intravasculares de plaquetas, formación de TXA2 o por

ambos fenómenos. La inyección intradérmica de PAF ocasiona vasoconstricción inicial

seguida de la característica “roncha y eritema”.

La PAF intensifica la permeabilidad vascular y estimula la salida de liquido desde los vasos;

como la histamina y la bradicinina, el incremento de la permeabilidad se debe a

contracción de las células del endotelio de vénulas.

Plaquetas. El PAF es un estimulado potente de la agregación plaquetaria, se acompaña

de liberación de TXA2 y del contenido granular de la plaqueta. La inyección intravenosa

de PAF hace que se formen agregados plaquetarios dentro de los vasos y surja

trombocitopenia.

Leucocitos. El factor activador de plaquetas activa la agregación de polimorfonucleares,

la liberación de leucotrienos y enzimas lisosómicas. El PAF estimula la agregación de

monocitos y la desgranulación de eosinófilos.

Él PAF es un factor quimiotáctico de eosinófilos, neutrófilos y monocitos; también

estimula la adherencia de los neutrófilos a las células endoteliales. En la administración

sistémica, él PAF ocasiona leucocitopenia y la mayor disminución se observa en él numero

de neutrófilos.

La inyección intradérmica hace que se acumulen neutrófilos y mononucleares en el sitio

de aplicación, y la inhalación de PAF incrementa la infiltración de eosinófilos en las vías

respiratorias.

Músculo liso. Él PAF casi siempre contrae el músculo liso de vías gastrointestinales,

útero y pulmones, y al parecer por medio de mecanismos directos e

indirectos. Aumenta la amplitud de las contracciones uterinas espontáneas, y el

músculo inactivo se contrae rápidamente en forma fásica. El PAF no afecta al músculo

liso de traquea, pero contrae el de las vías respiratorias periféricas. Por aerosol, él PAF

intensifica la resistencia de vías respiratorias y también la reactividad a otros

broncoconstrictores. Dicha hiperreactividad se produce después de que transcurran

unos tres días y puede persistir de una a cuatro semanas. También intensifica la

secreción de moco y la permeabilidad de los vasos pulmonares finos; ello ocasiona

acumulación de liquido en la mucosa y submucosa de traquea y bronquios.

Estomago. Además de contraer el fondo del estomago, él PAF es el agente ulcerógeno

más potente que se conoce. Por vía intravenosa causa erosiones hemorrágicas de la

mucosa gástrica que llegan a las submucosa.

Riñones. En animales, él PAF disminuye la corriente sanguínea de los riñones, la

filtración glomerular, el volumen de orina y la excreción de sodio. También estimula la

liberación de prostaglandinas vasodilatadoras, que tienden a antagonizar la

vasoconstricción renal.

Mecanismo de acción del factor activador de plaquetas. Este factor actúa al estimular

los receptores de superficie celular vinculados con la proteína G; en membranas

plasmáticas de diversos tipos celulares. El calcio citosólico aumenta por la acción del PAF

debido a la penetración de ion a través de canales de calcio. El ácido araquidónico

liberado por PAF es transformado en prostaglandinas, TXA2 o leucotrienos que pueden

actuar como mediadores extracelulares de los efectos del PAF. La unión de este

receptor en las plaquetas “descubre” sitios de unión en la superficie celular para el

fibrinógeno, lo que estimula en forma directa la agregación plaquetaria.

La acumulación intracelular de PAF se acompaña de adherencia de neutrófilos en las

superficies de las células andoteliales, porque estimula la expresión o el “descubrimiento”

de proteínas superficiales.

Antagonistas de receptores. Se han descrito innumerables compuestos que inhiben las

acciones de PAF, evitan la unión a receptor y bloquean selectivamente sus

acciones. Entre los antagonistas están los análogos del PAF, diversos productos vegetales

naturales, como las triazolobenzodiazepinas como apafant, alprazolam y triazolam.

Efectos fisiológicos y patológicos del factor activador de plaquetas. A diferencia de los

eicosanoides, él PAF es sintetizado por algunas células escogidas y que limita su

participación en diversos procesos fisiológicos y patológicos.

Plaquetas. Él PAF es sintetizado por plaquetas y estimula la agregación de estas. El

PAF no actúa como mediador independiente de la agregación, sino que contribuye a la

formación de trombos de una manera análoga.

Reproducción y parto. El PAF quizá intervenga en la ovulación, la implantación y el

parto. La administración de PAF restaura la ovulación. Después de la ovulación y la

fecundación, el embrión comienza a producir PAF que estimula la agregación plaquetaria y

la liberación de factores trombocíticos que al parecer estimulan la activación e

implantación del blastocisto.

El factor activador de plaquetas se detecta solo en él liquido amniótico después de

comenzar el trabajo de parto y por ello se piensa que contribuye a este. Puede contraer

el miometrio en forma directa o estimula la liberación de PGE2 ( y PAF adicional) de

células del amnios y estimular las contracciones uterinas en forma indirecta. La fuente

de PAF en liquido amniótico al parecer es el pulmón fetal.

Respuestas inflamatorias y alergias. Él PAF es elaborado por leucocitos y células cebadas

y posee efectos proinflamatorios; ejemplo, la inyección intradérmica de PAF duplica

muchos de los signos y síntomas de la inflamación, que incluye mayor permeabilidad

vascular, hiperalgesia, edema e inflamación por neutrófilos. Él PAF ocasiona participación

importante en el asma; cuando se inhala constituye un broncoconstrictor potente, incita

la acumulación de eosinófilos en pulmón, genera edema traqueal y bronquial, y estimula

la secreción de moco. Él PAF origina hiperreactividad bronquial duradera. Los efectos

de los antagonistas del factor de activación plaquetaria son bastante

limitados. Revierten la bronco constricción del choque anafiláctico y mejoran la

supervivencia.

CAPITULO 27

ANALGÉSICOS ANTIPIRÉTICOS Y ANTIINFLAMATORIOS, Y FÁRMACOS ANTIGOTOSOS

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES

(NSAID)

Los fármacos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos incluyen muy diversos

compuestos que casi nunca tienen relación química alguna (casi todos son ácidos

orgánicos), pero comparten algunas actividades terapéuticas y efectos colaterales. El

compuesto prototípico seria el ácido acetilsalicílico (aspirina) se les conoce como

“fármacos similares a aspirina” pero el nombre de antiinflamatorios no esteroides

(NSAID).

Se piensa que el aspecto más importante del mecanismo de acción es la inhibición de la

ciclooxigenasa, enzima encargada de la biosíntesis de prostaglandinas y otros autacoides

similares.

Historia. El salicilato de sodio se utilizo para combinar la fiebre reumática y como

antipirético en 1875, y muy pronto se identificaron sus efectos uricosúricos y su actividad

para combatir la gota. Después de demostrar sus efectos antiinflamatorios, Dreser

comenzó a utilizarlo (1899), con el nombre de aspirina.

Los salicilatos sintéticos desplazaron compuestos naturales más costosos. En los primeros

años del siglo XX, se identificaron los principales beneficios terapéuticos de la aspirina, se

descubrieron otros fármacos y se utilizaron todavía derivados del para-aminofenol (como

el acetaminofén). En los últimos 30 años, otros medicamentos nuevos, comenzando por

la indometazina.

Medicamentos de acción de los antiinflamatorios no esteroide

Los antiinflamatorios no esteroides inhiben reacciones in vitro, 1971 Vane y

colaboradores, y Smith y Willis comprobaron que las concentraciones pequeñas de

aspirina e indometacina inhibían la producción enzimática de prostaglandinas. Las

prostaglandinas se liberan siempre que hay daño celular, que aparecen en exudados

inflamatorios, y que los antiinflamatorios no esteroides inhiben la biosíntesis y liberación

de estas. Los antiinflamatorios de esta categoría casi nunca inhiben la formación de

eicosanoides, como los leucotrienos que también contribuyen a la inflamación, ni

modifican la síntesis de otros mediadores inflamatorios.

Inflamación. El proceso inflamatorio incluye una serie de fenómenos que pueden ser

desencadenados por diversos estímulos (agentes infecciosos, isquemia, interacciones

antígeno-anticuerpo, y lesiones térmicas o físicas de otra índole). Cada tipo de estimulo

desencadena un patrón característico de reacción o respuesta. La respuesta por lo

común se acompaña de los conocidos signos clínicos como eritema, edema, y dolor

(hiperalgesia) a la palpación y espontánea. Las respuestas inflamatorias surgen en tres

fases diferentes y cada una al parecer es mediada por mecanismos distintos: 1) una fase

transitoria aguda que se caracteriza por vasodilatación local y mayor permeabilidad

capilar; 2) una fase subaguda tardía que se identifica mas bien por infiltración de

leucocitos y fagocitos, y 3) una fase proliferativa crónica en que se advierten degeneración

y fibrosis tisulares.

En la inflamación intervienen diversos tipos de leucocitos. Las células endoteliales

activadas intervienen para orientar a las células circulantes hacia sitios de inflamación.

Artritis reumatoide. Se desconoce en gran medida la patogenia de la artritis

reumatoide, pero al parecer se trata de una enfermedad autoinmunitaria que depende de

la activación de linfocitos T. Son eventos también la activación de los linfocitos B y la

respuesta humoral, pero casi todos los anticuerpos generados son de tipo IgG.

En la membrana sinovial de enfermos con artritis reumatoide se han identificado muchas

citocinas, incluidas IL-I y TNF. Entre los antiinflamatorios disponibles, únicamente los

corticosteroides suprarrenales interfieren en la síntesis, en los efectos de las citocinas,

como IL-I o TNF. Muchas acciones de las prostaglandinas la respuesta inmunitaria que

incluye supresión de la función de los linfocitos T auxiliares y las células B, y bloqueo de la

producción de IL-I; es difícil atribuir los efectos antirreumatoideos a la aspirina y

similares. Los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroides inhiben de manera

directa la activación y función de los neutrófilos.

Dolor. Los antiinflamatorios no esteroides son clasificados como analgésicos leves, esta

clasificación no es del todo precisa. En algunas formas de dolor postoperatorio,

ejemplo, los antiinflamatorios de esta categoría pueden ser mejores que los analgésicos

opioides. Son eficaces en situaciones en que la inflamación ha sensibilizado a los

receptores del dolor a estímulos mecánicos que normalmente son indoloros.

Los antiinflamatorios no esteroides no modifican la hiperalgesia ni el dolor causado por

acción directa de las prostaglandinas.

Fiebre. La regulación de la temperatura corporal necesita un equilibrio entre la

producción y perdida de calor; el hipotálamo regula el punto en que se conserva la

temperatura del cuerpo. En la fiebre, el nivel de este punto “termorregulador” aumenta

y los antiinflamatorios no esteroides intervienen en su normalización.

La fiebre puede ser consecuencia de infección o secuela de lesión tisular, inflamación,

rechazo de injerto, cáncer u otros cuadros patológicos. Un signo común mayor formación

de citocinas, IL-I(, IL-6, interferones alfa y beta y TNF(. Las citocinas incrementan las

síntesis de PGE2, al aumentar la cantidad de cAMP, estimula al hipotálamo para elevar la

temperatura corporal, lo cual genera incrementos en la generación de calor y

disminuciones en la perdida del mismo. Los NSAID suprimen esta respuesta al inhibir la

síntesis de PGE2. La fiebre es un efecto colateral frecuente de las prostaglandinas. Los

antiinflamatorios no esteroides no inhiben la fiebre causada por las prostaglandinas, pero

si inhiben la generada por agentes que estimulan la síntesis de IL-I y otras citocinas.

Inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas por acción de los antiinflamatorios no

esteroides. Los principales efectos terapéuticos de los NSAID son consecuencia de su

propiedad de inhibir la producción prostaglandinica. Los antiinflamatorios no esteroides

interfieren en las síntesis de prostaglandinas. La primera enzima en la vía sintética de

prostaglandina es la prostaglandina de endoperóxido sintetaza o ciclooxigenasa de ácidos

grasos; esa enzima transforma al ácido araquidónico en productos intermediarios

inestables, PGG2 y PGH2. Se sabe que hay dos formas de ciclooxigenasa

ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2). La primera es una isoforma que

aparece en vasos sanguíneos, estomago y riñones, la segunda se presenta en situaciones

de inflamación por citocinas y mediadores inflamatorios. La biotransformación de

ciclooxigenasa PGG2/PGH2 difiere de un tejido a otro. El ácido araquidónico puede ser

transformado por medio de 12-lipooxigenasa en 12-HPETE y 12-HETE, o por la vía de la 5-

lipooxigenasa en diversos leucotrienos. El ácido acetilsalicílico y los antiinflamatorios no

esteroides inhiben a la enzima ciclooxigenasa y la producción de prostaglandinas, pero no

suprimen las vías de la lipooxigenasa ni la formación de leucotrienos.

En el cuadro 27-1 incluye clasificación de los compuestos y otros analgésicos y

antipiréticos con base en sus categorías químicas.

La aspirina covalente modifica las dos variedades de ciclooxigenasa (1 y 2), y logra

inhibición irreversible de la actividad de estas enzimas; la duración de los efectos depende

de la velocidad de recambio de la ciclooxigenasa en diferentes tejidos. En la estructura

COX-1, la aspirina acetila la serina 530, de modo que impide que se ligue el ácido

araquidónico al sitio activo de la enzima. En el caso de COX-2 por parte de la aspirina

también bloquea la actividad de la ciloooxigenasa.

Las plaquetas son especialmente sensibles a la inactivacion irreversible de la

ciclooxigenasa mediada por aspirina porque poseen escasa o nula habilidad para la

biosíntesis de proteínas. Una sola dosis del fármaco inhibirá la ciclooxigenasa

plaquetaria, 40 mg de aspirina. Los antiinflamatorios se dividen en dos grupos, los que

tienen vida media breve (menos de seis horas) y larga (mas de 10 horas). La aspirina y

otros antiinflamatorios no esteroides son ácidos orgánicos y por esa razón se acumulan en

sitios de inflamación.

Los NSAID de mayor uso inhiben de manera no selectiva las formas de COX-1 y COX-

2. Una excepción es la nabumetona, que inhibe a COX-2

Cuadro 27-1 Clasificación química de analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios no

esteroides

Derivados del ácido salicílico

Aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de magnesio

y colina, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico,

sulfasalazina, olsalazina

Derivados del para-aminofenol

Acetaminofén

Indol y ácidos indenacéticos

Indometazina, sulindac, etodolac

Ácidos heteroarilacéticos

Tolmetín, diclofenac, ketorolac

Ácidos arilpropiónicos

Ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, ketoprofeno,

fenoprofeno, oxaprozina

Ácidos antranílicos (fenamatos)

Ácido mefenámico; ácido meclofenámico

Ácidos enólicos

Oxicam (piroxicam tenoxicam), pirozalidindionas

(fenilbutazona, oxifenbutazona)

Alcanonas

Nabumetona

Hay pruebas adecuadas de que las dosis terapéuticas de aspirina y otros antiinflamatorios

no esteroides disminuyen la biosíntesis de prostaglandinas en seres humanos. Como

inhibidores de la ciclooxigenasa, y su actividad antiinflamatoria la indometacina excepción

notable dado que es más potente en valoraciones inflamatorias.

Efectos terapéuticos compartidos y efectos colaterales de los antiinflamatorios no

esteroides

Efectos terapéuticos. Todos los antiinflamatorios no esteroides son además

antipiréticos y analgésicos, con diferencias importantes en sus actividades; ejemplo, el

acetaminofén es antipirético y analgésico pero solo débilmente antiinflamatorio.

Los fármacos se utilizan como analgésicos no originan las manifestaciones indeseables de

los opioides en el sistema nervioso central, que incluyen depresión respiratoria y aparición

de dependencia física. Los antiinflamatorios no esteroides no cambian la percepción de

las modalidades sensitivas, excepto la del dolor. El dolor postoperatorio crónico o el que

proviene de la inflamación es particularmente controlado, no alivian el dolor que surge de

vísceras huecas.

Los NSAID aminoran la temperatura corporal en estados febriles; todos son antipiréticos y

analgésicos, algunos no son idóneos en el empleo sistemático o duradero dada su

toxicidad, ejemplo la fenilbutazona.

La aplicación clínica principal es antiinflamatorios en trastornos músculo esquelético como

artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante.

Otros dos usos de los productos dependen de su habilidad de bloquear la biosíntesis de

prostaglandinas. Las prostaglandinas intervienen en la persistencia del conducto

arterioso con libre transito, en neonatos se ha utilizado la indometazina para cerrar dicho

conducto, en caso de seguir abierto. La liberación de prostaglandinas durante la

menstruación puede ocasionar cólico intenso y otros síntomas de dismenorrea primaria, y

el tratamiento por medio de antiinflamatorios no esteroides ha tenido muy buenos

resultados.

Efectos colaterales de los antiinflamatorios no esteroides (NSAID). Los NSAID tienen en

común algunos efectos adversos indeseables cuadro 27-2. Él más frecuente es la

propensión a inducir ulceras gástricas o intestinales, que a veces se acompañan de anemia

por la perdida hemática resultante.

Cuadro 27-2 Efectos adversos que comparten los antiinflamatorios no esteroides

Ulcera e intolerancia en vías gastrointestinales

Bloqueo de la agregación plaquetaria (inhibición de la síntesis de tromboxano)

Inhibición de la motilidad uterina (prolongación de la gestación)

Inhibición de la función renal mediada por prostaglandina

Reacciones de hipersensibilidad.

El daño en él estomago que generan dichos fármacos puede surgir de dos mecanismos

diferentes. La irritación local permite la difusión retrograda de ácido al interior de la

mucosa gástrica y la inducción de daño tisular, la administración parenteral puede

ocasionar también daño y hemorragia, en relación con la inhibición de la biosíntesis de las

prostaglandinas en estomago y, en particular, PGI2 y PGE2 que actúan como agentes

citoprotectores de la mucosa estomacal. Todos los antiinflamatorios no esteroides con

excepción de p-aminofenol muestran tendencia a causar efectos colaterales en vías

gastrointestinales, que van desde dispepsia leve y pirosis, hasta ulcera de estomago y

duodeno, a veces con resultados mortales. Es posible que la mayor generación de

productos de lipooxigenasa contribuya a la ulcerogenicidad en sujetos que reciben NSAID

y que pueda haber relación con la infección por Helicobacter pylori.

Otros efectos colaterales, incluyen perturbaciones de la función plaquetaria, prolongación

de la gestación o del trabajo de parto espontáneo y cambios en la función renal.

La función plaquetaria se altera porque los NSAID evitan la formación de tromboxano A2

(TXA2) por parte de las plaquetas, que prolongan el tiempo de hemorragia. La aspirina

es un inhibidor eficaz de la función plaquetaria.

Los antiinflamatorios no esteroides poseen poco efecto en la función renal, disminuye la

corriente sanguínea por riñones y la filtración glomerular en individuos con insuficiencia

congestiva cardiaca, con cirrosis hepática y ascitis, con neuropatías crónicas y en sujetos

hipovolémicos.

Los NSAID estimulan la relación de sodio y agua al disminuir la inhibición de la resorción

de cloruro inducida por progesterona y la acción de la hormona antidiurética; ello puede

originar edema en algunos pacientes. Fármacos de esta índole estimulan la

hiperpotasemia por varios mecanismos; como mayor resorción de potasio, supresión de la

secreción de renina inducida por prostaglandinas; este efecto tal vez explique la utilidad

de los antiinflamatorios no esteroides en el tratamiento del síndrome de Bartter que se

caracteriza por hipopotasemia, hiperreninemia, hiperaldosteronismo, hiperplasia

yuxtaglomerular, normotensión y resistencia al efecto presor de la angiotensina II.

La neuropatía pocas veces surge con el empleo de NSAID, pero el abuso de mezclas

analgésicas se ha vinculado con la aparición de daño renal, como necrosis papilar y nefritis

intestinal crónica. El comienzo de la lesión suele ser insidioso e inicialmente se

manifiesta por decremento de la función tubular y de la capacidad de concentración, que

puede evolucionar hasta la insuficiencia renal irreversible si persiste el abuso de

analgésicos. Las mujeres sufren este problema con mayor frecuencia que los varones y

suele haber un antecedente de infección recurrente de vías urinarias. No hay datos que

expliquen la lesión renal inducida por los NSAID.

Algunas personas no toleran la aspirina y muchos antiinflamatorios no esteroides; ello se

manifiesta por síntomas que incluyen desde rinitis vasomotora con abundante rinorrea,

edema angioneurótico, urticaria generalizada y asma bronquial, hasta edema laríngeo y

bronco constricción, hipotensión y choque.

Selección de un antiinflamatorio no esteroide en diversos cuadros clínicos. En

reumatología la elección entre diversos NSAID para tratar artritis se basa en gran medida

en datos empíricos. Si sus efectos terapéuticos son adecuados, se continúa la

administración salvo que surja toxicidad. A principio, hay que proporcionar dosis

bastante pequeñas con objeto de evaluar la reacción del individuo. Los efectos

colaterales surgen en las primeras semanas de administración, en épocas ulteriores

pueden presentarse ulceras gastrointestinales.

Casi nunca se recomienda un antiinflamatorio no esteroide en embarazadas; si es

necesario utilizarlo. Las dosis toxicas de salicilatos causan efectos teratógenos. Hay que

interrumpir la utilización de aspirina antes de la fecha de parto para evitar complicaciones,

como prolongación del trabajo de parto, mayor peligro de hemorragia posparto y cierre

del conducto arterioso en el feto.

Muchos antiinflamatorios no esteroides se ligan firmemente a proteínas plasmáticas y

desplazan a otros medicamentos de los sitios de unión. Las interacciones mencionadas

pueden observarse en sujetos que reciben salicilatos o fenilbutazona junto con warfarina,

hipoglucemiantes del tipo de las sulfonilureas o metotrexate. El problema de la warfarina

se agrava por que los antiinflamatorios no esteroides alteran la función plaquetaria

normal.

SALICILATOS

El ácido acetilsalicílico (aspirina) es el antiinflamatorio y analgésico-antipirético más

recetado. Es el analgésico “casero” más común. A pesar de la eficacia e inocuidad de

la aspirina interviene en el síndrome de Reye y constituir una causa común de intoxicación

letal en niños de corta edad la posibilidad de ocasionar toxicidad grave.

Las sustituciones en los grupos carboxilo o hidroxilo cambian la potencia en la toxicidad de

los salicilatos.

Propiedades farmacológicas

Analgesia. El tipo de dolor que alivian los salicilatos es el de poca intensidad, nacido de

estructuras integumentarias y no de vísceras y, en particular, cefalalgia, mialgia y

artralgia. Su consumo a largo plazo no ocasiona tolerancia ni adicción y es menos su

toxicidad que la de los analgésicos opioides.

Antipiresis. Los salicilatos disminuyen de manera rápida y eficaz el incremento de la

temperatura corporal. A dosis toxica, los salicilatos generan un efecto pirético que

ocasiona sudación, y ello intensifica la deshidratación que ocurre en la intoxicación.

Efectos neurológicos diversos. A dosis altas, los salicilatos provocan efectos tóxicos en el

SNC que incluyen estimulación y después depresión. A veces se observan confusión,

mareos, tinnitus, hipoacusia para tonos altos, delirio, psicosis, estupor y coma. El

tinnitus y la hipoacusia causada por la intoxicación por salicilatos son consecuencia de la

mayor presión laberíntica o de un efecto en las células ciliadas del caracol. El tinnitus

aparece a concentraciones plasmáticas de salicilatos de 200 a 450 (g/ml. Por lo regular,

los síntomas desaparecen del todo en termino de dos a tres días de interrumpir el

consumo de fármacos.

Los salicilatos inducen náuseas y vómito que son consecuencia de estimulación de los

sitios accesibles desde él liquido cefalorraquídeo, tal vez en la zona de estimulación de

quimiorreceptores en el bulbo. En seres humanos, la náusea y el vómito de origen

central casi siempre surge a concentraciones de salicilatos en plasma de 270 (g/ml.

Respiración. Los efectos en la respiración contribuyen a graves perturbaciones del

equilibrio ácido básico que caracterizan a la intoxicación. Los salicilatos estimulan la

respiración de manera directa e indirecta. Las dosis terapéuticas completas de ellos

intensifican el consumo de oxigeno y la producción de CO2. La mayor producción de

CO2 estimula la respiración. Los salicilatos incrementaran la Pco2 plasmática en grado

extraordinario y ocasionaran acidosis respiratoria.

Estos compuestos estimulan directamente el centro respiratorio del bulbo, notable

hiperventilación que se caracteriza por mayor profundidad y notable aceleración de la

respiración. Las concentraciones plasmáticas de 350 (g de salicilatos por mililitro casi

siempre se acompañan de hiperventilación en seres humanos, y si la cifra llega a 500(g,

aparece hiperpnea extraordinaria. Las dosis toxicas ocasionan parálisis respiratoria

central y colapso circulatorio como consecuencia de depresión vasomotora.

Equilibrio ácido básico y parto de electrolitos. Las dosis terapéuticas de salicilatos

ocasionan cambios netos en el equilibrio ácido básico y en el patrón de electrolitos. El

fenómeno inicial, es la alcalosis respiratoria, compensada por incremento de la excreción

de bicarbonato en los riñones, que se acompaña de una mayor excreción de sodio y

potasio.

La fase de intoxicación ácido básica asume manifestaciones clínicas como disminución de

pH sanguíneo, menor concentración de bicarbonato plasmático, y Pco2 plasmático normal

o casi normal. La producción mayor de CO2 rebasa su excreción alveolar por la

depresión directa en la respiración; por consecuencia, aumenta la Pco2 plasmática y

disminuye el pH sanguíneo.

La serie de fenómenos que ocasionan perturbaciones ácido básicas en la intoxicación por

salicilato también altera el equilibrio de agua y electrolitos. La disminución de Pco2

plasmática hace que disminuya la resorción tubular de bicarbonato y hay una mayor

excreción de sodio, potasio y agua por riñones. Se pierde agua por la hiperhidrosis y la

hiperventilación, y aparece a muy breve plazo deshidratación.

Efectos cardiovasculares. Las dosis terapéuticas no generan efectos directos e

importantes en el sistema cardiovascular. Los vasos periféricos tienden a dilatarse

después del consumo de grandes dosis, por el efecto directo en la capa de músculo liso de

dichos vasos. Cantidades toxicas deprimen la circulación por parálisis vasomotora directa

y también mediada por el sistema nervioso central.

Después del consumo de dosis muy grandes, como las utilizan contra la fiebre reumática

aguda, el volumen plasmático circulante aumenta en promedio 20% disminuye el valor del

hematocrito y también se incrementa el gasto y trabajo cardiaco, con signos manifiestos

de carditis, que originan insuficiencia congestiva y edema pulmonar, edema pulmonar no

cardiógeno.

Efectos en tubo digestivo. La ingestión de salicilatos puede ocasionar molestias

epigástricas, náusea y vómito por el mecanismo emético. Generan a veces ulceras

gástricas; en altas dosis, exacerbación de síntomas de ulcera péptica (pirosis, dispepsia),

hemorragia de vías gastrointestinales y gastritis erosiva.

La hemorragia a veces es indolora y si pasa inadvertida, puede ocasionar anemia

ferropénica.

Efectos en hígado y riñones. Los salicilatos ocasionan como mínimo dos formas de daños

hepáticos. En la primera, la hepatopoxicidad depende de la dosis y casi siempre surge a

concentraciones plasmáticas superiores de 150(g/ml en forma constante. La mayor parte

de los casos se observan en individuos con enfermedades del tejido conectivo. El 5 % de

estas personas también tienen hepatomegalia, anorexia, náusea e ictericia y, es mejor

interrumpir el consumo, restringir el uso de salicilatos en pacientes con hepatopatías

crónicas.

El consumo de salicilatos constituye un factor de daño hepático y encefalopatía en el

síndrome de Reye. Se ha propuesto que la aspirina y las enfermedades virales también

dañan las mitocondrias. Esta contraindicado utilizar salicilatos en niños o adolescentes

con varicela o influenza.

Los salicilatos causan retención de sodio y agua, y también disminución aguda de la

función renal en sujetos en insuficiencia congestiva cardiaca, con enfermedad renal o

hipovolemia.

Efectos uricosúricos. Los efectos de los salicilatos en la excreción de ácido úrico

dependen extraordinariamente de sus dosis. Dosis bajas (1 a 2 g/día) pueden disminuir la

excreción de uratos e incrementar las concentraciones de ácido úrico en plasma; dosis

intermedias (2 a 3 g/día) casi nunca modifican la excreción de uratos; dosis mayores de 5

g/día inducen uricosuria y valores menores de uratos en plasma.

Efectos en la sangre. En sujetos sanos, la aspirina prolonga el tiempo de sangrado.

Ejemplo, una dosis de aspirina (0.65 g) duplica el tiempo medio de sangrado en un lapso

de cuatro a siete días. En efecto anterior se debe a acetilación irreversible de la

ciclooxigenasa plaquetaria y, menos formación de TXA2.

Es conveniente que personas con daño hepático intenso, hipoprotrombinemia, deficiencia

de vitamina K o hemofilia no consuman aspirina porque la inhibición de la hemostasia por

plaquetas puede culminar en hemorragia. Es mejor interrumpir la administración, como

mínimo una semana antes de intervenciones quirúrgicas; se tendrá gran cuidado durante

el tratamiento prolongado a base de anticoagulantes orales. Peligro de perdida hemática

de la mucosa gástrica y hemorragia, la aspirina se utiliza en la profilaxia de enfermedad

tromboembolica, en particular en la circulación coronaria y cerebral.

Los salicilatos casi nunca alteran él numero de leucocitos o plaquetas, el valor del

hematocrito ni el contenido de hemoglobina. Dosis de 3 a 4 g/día disminuyen en grado

extraordinario las concentraciones de hierro plasmático y acortan la vida útil de los

eritrocitos.

Efectos en cuadros reumáticos, inflamatorios e inmunitarios y en el metabolismo del

tejido conectivo. Desde hace casi 100 años, los salicilatos sobresalen en el tratamiento de

las enfermedades reumáticas. Suprimen los signos clínicos e incluso mejoran el cuadro

en la fiebre reumática aguda, pero no modifican el daño tisular ulterior, como las lesiones

cardiacas. Además de su efecto en la síntesis de prostaglandinas, también incluye

efectos en otros procesos celulares e inmunitarios en el mesenquima y en tejidos

conectivos.

Los salicilatos también favorecen la estabilización inespecífica de la permeabilidad capilar

durante trastornos inmunitarios.

Efectos en el metabolismo. Los salicilatos generan efectos en procesos metabólicos,

dichos efectos son mínimos con dosis corrientes.

Fosforilación oxidativa. El desacoplamiento de la fosforilación oxidativa por

salicilatos. El efecto puede observarse con dosis utilizadas en el tratamiento de artritis

reumatoide. Otras consecuencias; incremento de la capacidad de oxigeno, y producción

de bióxido de carbono, depleción del glucógeno hepático, y efectos piréticos de dosis

toxicas.

Metabolismo de carbohidratos. Dosis grandes de salicilatos pueden ocasionar

hiperglucemia y glucosuria, y agotar las reservas de glucógeno en hígado y músculos;

también aminoran el metabolismo aeróbico de la glucosa, incrementan la actividad de la

glucosa-6-fosfato y estimula la secreción de glucocorticoides.

Metabolismo de nitrógeno. Los salicilatos a dosis toxicas ocasionan un balance

nitrogenado negativo que se caracteriza por aminoaciduria.

Metabolismo de grasa. Los salicilatos disminuyen la lipogénesis al bloquear parcialmente

la incorporación de acetato en los ácidos grasos; también inhiben la lipólisis de células

grasas, estimulada por adrenalina, y desplazan los ácidos grasos de cadena larga de los

sitios de unión en proteínas plasmáticas de seres humanos. La combinación de los

efectos hace que aumente la penetración de ácidos grasos en músculos, hígado y otros

tejidos, y la oxidación de ellos, y que disminuyan las concentraciones plasmáticas de

ácidos grasos libres, fosfolípidos y colesterol; aumenta también la oxidación de cuerpos

cetónicos.

Efectos endocrinos. Dosis muy grandes de salicilatos estimulan la secreción de esteroides

por la corteza suprarrenal. Los efectos antiinflamatorios de los salicilatos son

independientes de los corticosteroides. La administración de salicilatos por largo tiempo

disminuye la captación y eliminación de yodo por tiroides, pero incrementa el consumo de

oxigeno y la rapidez de desaparición de tiroxina y triyodotironina del torrente sanguíneo.

Salicilatos y embarazo. No hay pruebas de que las dosis terapéuticas de salicilato

lesionen al feto humano; hijos de mujeres que ingirieron salicilatos por largo tiempo

pueden presentar notable disminución ponderal al nacer. Además, se advierte un

incremento en las cifras de mortalidad perinatal, anemia, hemorragia preparto y posparto,

prolongación de la gestación y partos complicados. Los efectos se observan cuando se

administran durante el tercer trimestre.

Efectos irritantes locales. El ácido salicílico irrita fuertemente la piel y las mucosas y

destruye células epiteliales. La acción queratolítica del ácido libre se utiliza en el

tratamiento local de verrugas, callosidades, infecciones mitóticas y dermatitis eccematosa.

Farmacocinética y metabolismo. La aspirina y otros salicilatos.

Absorción. Los salicilatos ingeridos se absorben con rapidez, en parte en él estomago, su

mayor parte lo hacen en la porción superior de intestino delgado. En plasma se

identifican concentraciones importantes en menos de 30 min.; se alcanza una cifra

máxima en dos horas, y después hay disminución gradual de tal valor. La rapidez de

absorción depende de velocidad de desintegración y disolución de tabletas, el pH de las

superficies mucosas y el tiempo de vaciamiento gástrico.

La absorción se realiza por difusión pasiva a través de vías gastrointestinales y, recibe la

influencia del pH gástrico. Los salicilatos muestran mayor ionización conforme aumenta

el pH, dicho incremento intensifica la solubilidad y la disolución. El efecto global es

acelerar la absorción.

La absorción de salicilatos por recto suele ser más lenta y es incompleta y no fiable. El

ácido salicílico se absorbe en forma rápida en la piel intacta, si se aplica linimentos o

pomadas grasas.

Distribución. Una vez absorbidos, los salicilatos se distribuyen en todos los tejidos

corporales y líquidos transcelulares, mas bien por procesos pasivos que dependen del pH.

Los volúmenes de distribución de dosis corriente de aspirina y salicilato sódico en sujetos

normales son de 170 ml/kg de peso corporal; a dosis terapéuticas altas, dicho volumen

aumenta en promedio 500 ml/kg por la saturación en proteínas plasmáticas.

Los salicilatos establecen competencia con compuestos por los sitos de unión en proteínas

plasmáticas, y entre ellos se hallan tiroxina, triyodotironina, penicilina, fenilhidantoina,

sulfinpirazona, bilirrubina, ácido úrico y otos antiinflamatorios no esteroides como

naproxeno.

Biotransformación y eliminación. Los salicilatos son biotransformados en muchos

tejidos, como el retículo endoplásmico y las mitocondrias de hígado. Los tres productos

metabólicos son el ácido saliciúrico (conjugado con glicina); el glucurónido de éter o

fenólico, y el glucurónido de éster o acilo. Se oxida una fracción hasta dar ácido

gentísico, también ácido gentisúrico.

Los salicilatos se excretan por la orina en la forma de ácido salicílico libre (10%), ácido

salicilúrico (75%), glucurónidos fenólico salicílico (10%) y acilo (5%) y ácido gentísico

(menos de 1 %).

La vida media de la aspirina es de unos 15 min. en plasma; del salicilato es de dos a tres

horas a dosis bajas, y de unas 12 h a las dosis antiinflamatorias. La vida media puede ser

incluso de 15 a 30 h a dosis terapéuticas altas.

Aplicaciones terapéuticas

Los salicilatos tienen muchos usos sistémicos y pocos locales. Se utiliza comúnmente

para combatir la inflamación en artritis reumatoide y otros tipos de artritis, lesiones

músculo esqueléticas y fiebre reumática aguda.

Aplicaciones sistémicas. Los preparados mas empleados de salicilatos para efectos

sistémicos son salicilato sódico y el ácido acetilsalicílico; hay mas salicilatos como salsalato

(ácido salicilsalicílico), tiosalicilato sódico (inyectable), salicilato de colina y salicilato de

magnesio (tabletas). También combinación de salicilatos de colina y magnesio.

Antipiresis. La administración con fin antipirético en individuos en que la fiebre por si

sola puede ser nociva. Las dosis antipiréticas de salicilatos en adultos son de 325 a 650

mg ingeridos, cada cuatro horas; en niños de 50 a 75 mg/kg de peso al día, en cuatro a seis

fracciones, que no exceda de una dosis diaria toral de 3.6 g. La vía de administración

casi siempre es oral. A veces se requiere administrar supositorios de aspirina por vía

rectal.

Analgesia. Los salicilatos son útiles en algunos tipos de dolor como cefaleas, artralgias,

dismenorrea, neuralgias y mialgias.

Artritis reumatoide. Además de la analgesia, que permite efectuar ejercicios

terapéuticos más eficaces, estos fármacos mejoran el apetito, la sensación de bienestar y

disminuyen la inflamación en articulaciones y estructuras vecinas. El aspecto más difícil

de tratar en la artritis reumatoide es el daño articular. Conviene utilizar dosis grandes,

contra la fiebre reumática (4 a 6 g/día)

Otras aplicaciones. A dosis pequeñas de aspirina en la función de cuadros que se

acompañan de hiperagregabilidad plaquetaria como arteriopatías coronarias y trombosis

de venas profundas, el postoperatorio. La dosis no sé a definido para la acción

antiplaquetaria, se logra mejor con 40 a 325 mg de aspirina al día, inhibe al producción de

prostaglandina I2.

Relaciones de la concentración de salicilatos plasmáticos con los efectos terapéuticos y la

toxicidad. Para obtener un efecto antiinflamatorio óptimo en sujetos con enfermedades

reumáticas, se necesitan concentraciones de salicilato en plasma de 150 a 300 (g/ml; con

estos limites de dosis, la eliminación del fármaco es casi constante, porque aumenta la

fracción del medicamento libre, y de este modo queda disponible para metabolismo o

excreción conforme se saturan los sitios de unión en las proteínas plasmáticas. Es

importante individualizar la dosis total de aspirina, sobre todo porque puede

“superponerse” al espectro en el cual surge tinnitus. La hiperventilación casi siempre

acaece a concentraciones mayores de 350 (g/ml y también otros signos de intoxicación

como acidosis si las concentraciones exceden de 460 (g/ml. Por lo general, las dosis

únicas analgésicas antipiréticas de salicilato producen concentraciones plasmáticas

menores de 60 (g/ml.

Por lo regular, la cifra plasmática de salicilatos casi no es modificada por los fármacos,

pero la administración concomitante de aspirina disminuye los valores de indometazina,

naproxeno y fenoprofeno; otras interacciones incluyen el antagonismo de la natriuresis

inducida por espironolactona.

Aplicaciones locales. Enteropatía inflamatoria. La mesalamina (ácido 5-

aminosalicilico) es un salicilato utilizado por sus efectos locales, en enteropatía

inflamatoria. No es eficaz ingerido, se le expende en forma de supositorios y suspensión

par enema rectal, para tratar la proctosigmoiditis leve o moderada. En el tratamiento de

la enteropatía inflamatoria, y en colitis ulcerosa, han sido útiles dos presentaciones

ingeribles que son la olsalazina (azodisalicilato sódico, un dímero del ácido 5-

aminosalicilico unido por una ligadura azo) y la mesalamina, en un preparado ingerible

sensible al pH y recubierto de polímero. La sulfasalazina (salicilazosulfapiridina) para

combatir la enteropatía inflamatoria, por los efectos locales de la mesalamina. La

olsalazina utilizado también para combatir la artritis reumatoide y la espondilitis

anquilosante.

Efectos tóxicos de salicilatos

Los salicilatos causan intoxicación como consecuencia de su amplia utilización. En niños,

son frecuentes las intoxicaciones u otros envenenamientos graves y a veces letales.

Intoxicación por salicilatos. La dosis mortal varia según sea la presentación del fármaco,

y han bastado 10 a 30 g de salicilato sódico o aspirina para causar la muerte en adultos, se

sabe de casos de ingestión de cantidades mayores (130 g de aspirina) sin que se haya

producido la muerte. La dosis letal del salicilato de metilo, bastan 4 ml (4.7 g) de

salicilato de metilo para causar la muerte en niños.

Síntomas u signos. La intoxicación crónica y leve con salicilatos recibe el nombre de

salicilismo. El síndrome incluye cefalalgia, mareos, zumbido de oídos, dificultad para oír,

visión borrosa, confusión mental, lasitud, somnolencia, sudoración, sed, hiperventilación,

nauseas, vomito y a veces diarrea. La forma más intensa de intoxicación se caracteriza

por alteraciones mas profundas del SNC (que incluyen convulsiones generalizadas y

coma), erupciones cutáneas y alteraciones intensas en el equilibrio ácido básico. La

fiebre es un signo notable, particularmente en niños. La deshidratación suele ser

consecuencia de hiperpirexia, sudación, vómitos y perdida de vapor de agua durante la

hiperventilación. A menudo surgen síntomas de vías gastrointestinales, con

concentraciones de salicilato plasmático que rebasan 300 (g/ml sufren náusea.

Un signo notable de la intoxicación por salicilatos es la alteración del equilibrio ácido

básico y la acidosis, se observa en lactantes y niños de corta edad.

A veces surgen fenómenos hemorrágicos durante la intoxicación por salicilatos. Un signo

notable post mortem son las petequias. La púrpura trombocitopénica constituye una

complicación infrecuente. La hiperglucemia puede aparecer durante la intoxicación por

salicilatos, pero la hipoglucemia es, en ocasiones, una consecuencia grave de la toxicidad

en niños de corta edad.

La encefalopatía toxica puede ser manifestación notable de la intoxicación por salicilatos,

y a veces es difícil diferenciarla de la de origen reumática. Al evolucionar la intoxicación,

hay depresión, estupor y coma crecientes. Se presentan colapso cardiovascular e

insuficiencia respiratoria, convulsiones asfícticas terminales y edema pulmonar. El

sujeto muere como consecuencia de insuficiencia respiratoria después de un periodo de

inconsciencia.

La toxicidad por salicilatos en adultos tal vez no se diagnostique con facilidad. Los signos

notables de toxicidad en este grupo incluyen edema pulmonar no cardiógeno,

anormalidades neurológicas no focales y anormalidades ácido básicas.

Los síntomas de intoxicación por salicilato de metilo difieren de los descritos para la

aspirina. Las manifestaciones incluyen excitación del sistema nervioso central,

hiperpnea intensa e hiperpirexia.

Tratamiento. La intoxicación por salicilatos constituye una urgencia médica suma, y el

sujeto puede morir a pesar de todas las técnicas que se realicen para asistirlo. El

tratamiento se orienta a medidas de apoyo cardiovascular y respiratorio, así como su

presión de las anormalidades ácido básicas, agilizar la excreción de salicilato. Se necesita

sangre para medir en plasma los salicilatos y también el equilibrio ácido básico y

electrolitos. La concentración de los fármacos, la duración de la intoxicación, y hay que

utilizar medidas para disminuir la absorción; con el carbón vegetal activado.

La hipertermia y deshidratación constituyen peligros inmediatos para la vida, y la

terapéutica inicial ha de ser orientada a corregirlas y a conservar la función renal

adecuada. A muy breve plazo, es necesario administrar volúmenes de soluciones

intravenosas, y el tipo y la cantidad de ellas depende de los datos de laboratorio. Si el

cuadro inicial es de acidosis, es esencial corregir pH sanguíneo bajo, porque tal situación

hace que se desplacen salicilatos del plasma a cerebro y otros tejidos. Hay que

introducir inmediatamente soluciones de bicarbonato por la vena, en goteo, y de ser

posible en volúmenes suficientes para conservar la diuresis alcalina. Es esencial eliminar

la cetosis e hipoglucemia por medio de soluciones glucosadas con objeto de tener control

completo de la acidosis metabólica. Si surge deficiencia de potasio durante la

intoxicación por salicilatos, hay que tratarla al agregar a las soluciones intravenosas, una

vez que se haya precisado la adecuada formación de orina. La transfusión de plasma

puede ser beneficiosa, sobre todo si surge choque, en caso de choque hemorrágico utilizar

vitamina K.

En la intoxicación profunda, el método más eficaz para eliminar los salicilatos y corregir las

perturbaciones de electrólitos y acidobásicos es la hemodiálisis, considerar su empleo en

sujetos con concentraciones de salicilatos mayores de 1 000 (g/ml.

Diflunisal

El diflunisal (Dolobid) es un derivado diflurofenil del ácido salicílico. Es mas potente que

la aspirina al parecer constituye un inhibidor competitivo de la ciclooxigenasa. Carece

de efectos antipiréticos. El diflunisal se ha utilizado como analgésico en el tratamiento

de la osteoartritis, y de esguinces o luxaciones músculo esqueléticas; su potencia es tres a

cuatro veces mayor que la de la aspirina. La dosis inicial común es de 500 a 1 000 mg a

la que seguirán 250 a 500 mg cada 8 a 12 h. La dosis de sostén no debe rebasar 1.5

g/día. El diflunisal no genera efectos colaterales de tipo auditivo, pero origina efectos

menores en vías gastrointestinales y antiplaquetarios menos intensas que la aspirina.

DERIVADOS DEL PARA-AMINOFENOL: ACETAMINOFEN

El acetaminofén (paracetamol); N-acetil-p-aminofenol; (Tylenol) es el metabolito activo de

la fenacetina, analgésico derivado de la anilina (alquitrán de hulla) puede utilizarse en vez

de la aspirina como analgésico-antipirético, es poca su actividad antiinflamatoria.; la

sobredosis aguda ocasiona lesión hepática mortal.

Historia. La acetanilida fue la sustancia original de la que se sintetizaron todos los

fármacos de este grupo y fue inducida en medicina, en 1886, por Cahn y Hepp), dicha

sustancia resulto ser demasiado toxica, se probaron otros derivados químicos del para-

aminofenol. La fenacetina (acetofenetidina) se introdujo en terapéutica en 1887, y fue

usada hasta que se dijo que intervenía en neuropatía.

El acetaminofén fue utilizado por primera vez en medicina por von Mering en 1893.

Propiedades farmacológicas. El acetaminofén posee efectos analgésicos y antipiréticos,

tiene acción antiinflamatoria débil.

Dosis terapéuticas únicas o repetidas del Acetaminofén no tienen efecto alguno en el

aparato cardiovascular ni en el respiratorio. No surgen cambios acidobásicos, ni el

producto irrita él estomago, no causa erosión ni hemorragia. No genera efecto alguno

en plaquetas, tiempo de sangrado ni en la excreción de ácido úrico.

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerir el acetaminofén, este se absorbe en

forma rápida y casi completa en el tubo gastrointestinal. Su concentración plasmática

llega a un máximo de 30 a 60 min. y la vida media en plasma es de unas dos horas después

del consumo de dosis terapéuticas. Se distribuye de manera relativamente uniforme en

casi todos los líquidos corporales. Después de dosis terapéuticas, en orina es posible

identificar 90 a 100 % del fármaco, en las primeras 24 horas.

Aplicaciones terapéuticas. El acetaminofén es un sustitutivo útil de la aspirina, como

analgésico o antipirético; es particularmente útil en sujetos en quines aquella esta

contraindicada (enfermos con ulcera péptica) o prolongación del tiempo de

sangrado. La dosis ingerible habitual de acetaminofén es de 325 a 1 000 mg (650 mg por

vía rectal), la dosis diaria total no debe rebasar los 4 000 mg. En niños, la dosis única es

de 40 a 480 mg, según la edad y el peso, no administrar mas de cinco dosis en 24

horas. La dosis de 10 mg/kg de peso también puede utilizarse.

Efectos tóxicos. A dosis terapéuticas, el acetaminofén suele ser bien tolerado. A

veces surgen erupciones cutáneas y otras reacciones alérgicas. Por lo común es

eritematosa o urticariana, en ocasiones es mas grave y se acompaña de fiebre

medicamentosa y lesiones de mucosa. En unos cuantos casos aislados, el consumo de

Acetaminofén se ha acompañado de neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia.

El efecto colateral más grave de la sobre dosificación aguda de acetaminofén es la

necrosis hepática que depende de la dosis y que puede ser mortal. En ocasiones,

también se observan necrosis tubular renal y coma hipoglucémico.

Hepatotoxicidad. En adultos quizá aparezca hepatotoxicidad después de ingerir una sola

dosis de 10 a 15 g de acetaminofén (150 a 250 mg/kg); dosis de 20 a 25 g o más pueden

ser mortales. Los síntomas en los primeros dos días de intoxicación aguda con

acetaminofén quizá no reflejen la gravedad posible del problema. En las primeras 24

horas surgen náusea, vómito, anorexia y dolor abdominal que pueden persistir durante

una semana o más. Las manifestaciones clínicas de daño hepático se expresan en

termino de dos a cuatro días luego de ingerir dosis toxicas. Hay incremento de

aminotransferasas plasmáticas y pueden aumentar la concentración de bilirrubinas en

plasma; además. Se prolonga el tiempo de protombina. La insuficiencia renal aguda

también se observa en algunos enfermos. En casos no letales, las lesiones hepáticas son

reversibles en un lapso de semanas o meses.

En 90 % de los individuos con concentraciones plasmáticas de acetaminofén superior a

300 (g/ml a las cuatro horas, o 45 (g/ml a las 15 horas de haber ingerido el fármaco, se

observa lesión hepática profunda. Cabe prever daño hepático mínimo si la

concentración del medicamento es menor de 120 (g/ml a las cuatro horas o de 30 (g/ml a

las 12 horas de ingerido. La posibilidad de necrosis hepática grave puede preverse con

base en la vida media del Acetaminofén observado en el paciente; cifras mayores a cuatro

horas denotan que surgirá necrosis, aquellos que permanecen mas allá de las 12 horas

sugieren que es probable el coma hepático (figura 27-1)

1 000

valor de

500

acetaminofén

Probable

((g/ml) hepatotoxicidad

100

de 50

plasma 10 No se prevé

5 daño hepático

1

4 8 12 6 20 24

lapso después de la ingestión en horas

Figura 27 – 1. Relación de los valores plasmáticos de acetaminofén y el lapso que media

después de la ingestión hasta la lesión hepática (con autorización de Rumack et al., 1981)

Él diagnostico temprano es vital en el tratamiento de la sobredosis con Acetaminofén, no

debe diferirse el tratamiento mientras llegan los resultados, si el interrogatorio o los

antecedentes sugieren sobre dosificación grave. Si esta es muy intensa, medidas

vigorosas de sostén son esenciales. Se debe realizar el lavado gástrico en todos los

casos, de preferencia si no han transcurrido mas de cuatro horas de la ingestión del

fármaco.

El principal antídoto es la administración del compuesto sufhidrílico que quizá actúa en

parte reponiendo las reservas de glutatión en hígado. La N-acetilcisteína eficaz después

de proporcionarla por vía oral o intravenosa. La solución oral de N-acetilcisteína se

diluye con agua o bebidas no alcohólicas hasta obtener una solución al 5 % para

consumirse en termino de una hora, luego de preparada. El fármaco se recomienda si

no han transcurrido mas de 36 horas de la ingestión del Acetaminofén, es más eficaz antes

de 10 horas. Como primera dosis (desaturación) se proporcionan 140 mg/kg de peso

por vía oral, a la que seguirán dosis de 70 mg/kg cada cuatro horas, en un total de 17

dosis. Las reacciones adversas a la N-acetilcisteína se encuentran erupciones cutáneas

(urticaria), náusea, vómito, diarrea y reacciones anafilactoides.

INDOMETACIONA, SULINDAC Y ETODOLAC

La indometacina introducido en 1963 para tratar artritis reumatoide y trastornos

similares.

Propiedades farmacológicas. La indometazina posee propiedades antiinflamatorias,

analgésicas y antipiréticas y otros tipos, que incluyen gota aguda. La indometacina

posee propiedades analgésicas, y hay datos de que actúa a nivel del sistema nervioso

central y del periférico.

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerida se absorbe en forma rápida y casi

completa por vías gastrointestinales. La concentración máxima en plasma se alcanza en

termino de dos horas en el sujeto en ayuno, pero puede tardar un poco mas si el

medicamento se ingiere después de las comidas. Las concentraciones plasmáticas

necesarias para lograr efecto antiinflamatorio quizá sean menores de 1 (g/ml. La

indometazina se liga 90 % a las proteínas plasmáticas y también a los tejidos. Su

concentración en LCR es pequeña, en liquido sinovial es igual a la del plasma en términos

de cinco horas de la administración. Un 10 a 20 % del fármaco se excreta sin

modificaciones en orina.

Interacciones medicamentosas. La concentración plasmática y la de sus metabolitos

inactivos aumentan si se administra de manera concomitante probencid. La

indometazina no modifica los efectos de los anticoagulantes orales. Sin embargo, puede

ser peligrosa proporcionarla de modo concomitante por el mayor peligro de hemorragia

gastrointestinal. La indometazina antagoniza los efectos natriureticos e hipertensivos de

la furosemida; también puede disminuir los efectos antihipertensivos de los diuréticos

tiazidicos; los agentes de bloqueo (-adrenérgicos o los inhibidores de la enzima

convertidora de angiotensina.

Aplicaciones terapéuticas. Rhymer y Gengos (Symposium, 1983) revisaron los datos de

investigaciones con indometazina como antiinflamatorio. Tales ensayos mostró que el

fármaco reduce el dolor, disminuye la hinchazón y la hipersensibilidad articular;

incrementa la potencia de presión manual y reduce la duración de la rigidez matinal. Su

potencia en relación con los salicilatos señala que es de 10 a 40 tantos mayor. Al

incidencia y gravedad de los efectos colaterales de la indometazina limitan su utilidad

terapéutica; no obstante los efectos son mejor tolerados si se ingiere por la noche, una

forma adecuada de aprovechar la eficacia de este fármaco, reduciendo al mínimo los

efectos adversos e indeseables, es consumir una sola dosis grande (incluso 100 mg) a la

hora de acostarse. De este modo, el paciente puede dormir mejor, y aminorar la

gravedad y duración de la rigidez matinal, hasta media mañana.

La indometazina suele ser más eficaz en el tratamiento de la espondilitis anquilosante y la

osteoartrosis; útil para combatir la gota aguda, pero no es uricosúrica.

La indometazina tiene dos usos mínimos en obstetricia y neonatología. Puede utilizarse

como agente tocolítico para suprimir las contracciones uterinas en trabajo de parto

pretermino. Es posible controlar la insuficiencia cardiaca en neonatos causada por

persistencia del conducto arterioso. El cierre satisfactorio puede ocurrir en mas de 70 %

de los neonatos que reciben el antiinflamatorio. El tratamiento anterior esta indicado

en prematuros que pesan de 500 a 1 750 g, en quienes hemodinamicamente su conducto

arterioso persistente es importante. El tratamiento con indometazina puede disminuir

la incidencia y gravedad de la hemorragia intraventricular en neonatos de bajo peso. La

limitación principal para tratar a los neonatos es la toxicidad renal y se interrumpe la

administración del fármaco si la diuresis disminuye a menos de 0.6 ml/kg/h. Las

concentraciones de indometazina incluyen insuficiencia renal, enterocolitis,

trombocitopenia o hiperbilirrubinemia.

Efectos tóxicos. Los efectos colaterales dependen de la dosis.

Los síntomas y complicaciones gastrointestinales consisten en anorexia, náusea y dolor

abdominal. Se ha señalado úlceras solas o múltiples en todas las vías gastrointestinales

superiores a veces con perforaciones y hemorragia. También se han señalado casos de

pancreatitis aguda. Casi nunca se afecta el hígado, pero se han notificado casos letales

de hepatitis e ictericia. El efecto mas frecuente en SNC, es la cefalea frontal intensa que

surge en 25 a 50 % de las personas que ingieren indometazina durante largo tiempo. Es

frecuente observar mareos, vértigo, obnubilación y confusión mental, se han informado

depresión profunda, psicosis, alucinaciones y suicidio.

Las reacciones hematopoyéticas incluyen neutropenia, trombocitopenia, anemia

aplástica. Las reacciones de hipersensibilidad se manifiestan en forma de erupciones,

prurito urticaria y, como cuadro mas grave, crisis agudas de asma. La indometazina no

debe utilizarse en embarazadas, mujeres que amamantan a su hijo, personas que operan

maquinas o individuos con trastornos psiquiátricos, epilepsia o mal de Parkinson. Esta

contraindicado en individuos con neuropatías o lesiones ulcerosas de estómago o

intestinos.

Sulindac

Propiedades farmacológicas. El sulindac posee actividades antiinflamatorias no

esteroides.

El sulindac es un pro fármaco, su metabolito sulfuro es muy activo. El metabolito tiene

una potencia 500 veces mayor que el sulindac como inhibidor de la ciclooxigenasa. La

toxicidad en vías gastrointestinales es más común con el sulindac que con otros

antiinflamatorios no esteroides. El sulindac no altera la excreción urinaria de

prostaglandinas, ni la función renal.

Farmacocinética y metabolismo. Son complejos en sulindac. En seres humanos, se

absorbe 90 % del fármaco después de ingerido. Las concentraciones máximas en plasma

se alcanzan en termino de una hora, en tanto que las del metabolito sulfuro se detectan

unas dos horas después.

El sulindac presenta dos biotransformaciones mayores además de reacciones de

conjugación. Es oxidado hasta sulfona y después reducido me manera reversible a

sulfuro. Este ultimo metabolito, el que constituye la forma activa. La vida media del

propio sulindac es de unas siete horas, pero con el sulfuro activo tal variable puede durar

18 horas. El producto original y metabolitos sulfona y sulfuro se ligan extensamente a

proteínas plasmáticas.

En orina se detectan muy pocos metabolitos sulfuro o conjugados. Los principales que

se excretan son la sulfona y su conjugado.

Aplicaciones terapéuticas. El silindac (Clinoril) utilizado para tratar artritis reumatoide,

osteoartrosis y espondilitis anquilosante. Buenos resultados con el contra la gota

aguda. Los efectos analgésicos y antiinflamatorios del sulindac (400 mg/día) son

similares a los que se logran con 4 g de aspirina al día; con 1 200 mg de ibuprofeno al día y

con 125 mg de indometazina al día. La dosis debe optimarse para cada enfermo, la

cantidad más común en adultos es de 150 a 200 mg dos veces al día. Este fármaco casi

siempre se proporciona con alimentos para reducir las molestias, y ello puede retrasar la

absorción y disminuir su concentración en plasma. El sulindac se ha utilizado como

tocolítico.

Efectos tóxicos. La incidencia de efectos tóxicos es menor que con la indometazina, son

frecuentes las reacciones adversas. En vías gastrointestinales aunque suelen ser leves

en un 20 %. Las molestias más frecuentes incluyen dolor abdominal y náusea. En 10 %

ocurren efectos colaterales de SNC que comprenden somnolencia, mareos, cefalea y

nerviosismo. En 5 % hay erupciones cutáneas o prurito.

Etodolac

Es un inhibidor de la ciclooxigenasa y posee actividad antiinflamatoria. Al parecer, el

fármaco es uricosúrico.

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el etodolac se absorbe con

rapidez y en grado suficiente y, en promedio, 99 % de el esta ligado a proteínas

plasmáticas. El hígado lo metaboliza hasta generar metabolitos que se excretan por

orina; su vida media en plasma es de siete horas.

Aplicaciones terapéuticas. Una sola dosis de 200 o 400 mg de etodolac por vía oral

produce analgesia postoperatoria, dura en promedio seis a ocho horas. Es eficaz en el

tratamiento de osteoartritis y artritis reumatoide.

Efectos tóxicos. Las manifestaciones más comunes incluyen irritación y ulceras en vías

gastrointestinales, también puede comprender erupciones cutáneas y manifestaciones en

sistema nervioso central.

FENAMATOS

Los fenamatos constituyen una familia de antiinflamatorios no esteroides, derivados del

ácido N-fenilantranílico; Incluyen ácidos mefenámico, meclofenámico, flufenámico,

tolfenámico y etofenámico.

La actividad biológica de este gripo se identifico en el decenio de 1950.

Como analgésico, se ha utilizado el ácido mefenámico (Ponstel) para reducir el dolor de

cuadros reumáticos, las lesiones de tejidos blandos, otras manifestaciones dolorosas

musculoesqueléticas y la dismenorrea. Como antiinflamatorios, él ácido mefenámico y

el meclofenámato sódico (Meclomen) se utiliza en el tratamiento de la osteoartritis y

artritis reumatoide, y no se recomienda utilizar en niños o embarazadas.

Propiedades farmacológicas. Los fenamatos poseen propiedades antiinflamatorias,

antipiréticas y analgésicas. En métodos para evaluar la analgesia, el ácido mefenámico

fue el único que poseyó acciones en los sistemas nerviosos central y periférico.

Los fenamatos tienen habilidad para inhibir la ciclooxigenasa.

Propiedades framacocinéticas. De 0.5 a 2 horas después de ingerir una sola dosis de

meclofenámato y luego de dos a cuatro horas de consumir ácido mefenámico, se alcanzan

sus concentraciones máximas en plasma.

Los dos agentes poseen vidas medias plasmáticas (dos a cuatro horas). La mitad de la

dosis de ácido mefenámico se excreta por orina. Se sabe que 20 % del producto es

expulsado por las heces.

Efectos tóxicos y precauciones. Los principales efectos colaterales se sitúan en el

aparato digestivo. Se manifiestan como dispepsia, puede ser intensa la diarrea y esta es

relativamente común, así como esteatorrea e inflamación intestinal. Un posible efecto

colateral grave en casos esporádicos es la anemia hemolítica que puede ser de tipo

autoinmunitario.

Los fenamatos están contraindicados en enfermedades de vías gastrointestinales.

TOLMETIN, KETORALAC Y DICLOFENAC

El tolmetín y el ketorolac son derivados de ácido acético heteroarilico. El diclofenac es

un derivado del ácido fenilacético, creado específicamente como antiinflamatorio.

Tolmetín

Es un antiinflamatorio, analgésico y antipirético y fue introducido en 1976. El tolmetín

causa erosiones gástricas y prolonga el tiempo de sangrado.

Farmacocinética y metabolismo. El tometín, después de ingerido se absorbe con rapidez

y en forma completa. En termino de 20 a 60 min. después de su ingestión, se alcanza

concentraciones máximas y la vida media en plasma es de unas cinco horas. La

acumulación del fármaco en liquido sinovial comienza en termino de dos horas y persiste

incluso ocho horas después de consumir una sola dosis.

El tolmetín después de absorbido se liga ampliamente (99 %) a proteínas plasmáticas. Es

posible recuperar casi todo el fármaco en la orina después de 24 horas.

Aplicaciones terapéuticas. El tolmetín (tolmetín sódico) se utiliza para combatir la

osteoartritis, artritis reumatoide y la forma juvenil; también se ha utilizado en espondilitis

anquilosante. La dosis máxima recomendad es de 2 g/día, de manera característica en

fracciones administradas con alimentos, leche o antiácidos para reducir las molestias

gastrointestinales.

Efectos tóxicos. En 25 a 40 % de los sujetos se produce efectos colaterales, y 5 a 10 % de

los pacientes abandonan el uso del fármaco. los efectos colaterales más habituales en

vías gastrointestinales incluyen dolor epigástrico, dispepsia, náusea y vómito como

principales manifestaciones. Se han observado ulceras gástricas y duodenal. Los

efectos colaterales en SNC comprenden nerviosismo, angustia, insomnio, somnolencia y

perturbaciones visuales.

Ketorolac

El ketorolac es un potente analgésico, pero posee solo moderada eficacia antiinflamatoria.

Propiedades farmacológicas. El ketorolac inhibe la biosíntesis de prostaglandinas; posee

actividad antipirética, antiinflamatoria y analgésica. El ketorolac no genera tolerancia,

efectos de abstinencia ni depresión respiratoria. Posee también actividad

antiinflamatoria si se aplica directamente en el ojo. Inhibe la agregación plaquetaria y

puede incitar la formación de ulceras gástricas.

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingestión o aplicación intramuscular, el

ketorolac se absorbe con rapidez y alcanza concentraciones plasmáticas máximas de 30 a

50 minutos. La biodisponibilidad después de ingerido es de 80 % en promedio. Esta

unido casi totalmente a las proteínas plasmáticas y se excreta con una vida media de

eliminación de cuatro a seis horas. La excreción por orina comprende 90 %

aproximadamente del fármaco eliminado 60 % se excreta sin modificación y el resto en la

forma de conjugado glucuronidado.

Aplicaciones terapéuticas. El ketorolac (administrado en forma de sal trometamina,

Toradol) se utiliza contra el dolor postoperatorio en vez de los opioides y sea administra

por vía intramuscular u oral. Las dosis intramusculares de 30 a 90 mg y las orales de 5 a

30 mg. El ketorolac por vía oral se ha usado para combatir estados de dolor crónico.

Efectos tóxicos. Los efectos colaterales surgen casi con el doble de frecuencia con

ketorolac que con placebo; incluyen somnolencia, mareos, cefalea, dolor gastrointestinal,

dispepsia y náusea, así como dolor en el sitio de la inyección.

Diclofenac

El diclofenac es un antiinflamatorio.

Propiedades farmacológicas. El diclofenac posee actividades analgésicas, antipiréticas y

antiinflamatorias. Es un inhibidor de la ciclooxigenasa y su potencia mayor que la de la

indometazina, el naproxeno y otros, disminuye las concentraciones intracelulares de ácido

araquidónico libre.

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido el diclofenac se absorbe en forma

rápida y completa, y en plasma se alcanza concentraciones máximas en termino de dos a

tres horas. La administración simultanea con los alimentos torna lento el ritmo de

absorción, pero no la magnitud.

El producto se liga ampliamente a proteínas plasmáticas (99 %) y su vida media en plasma

es de una a dos horas. Se acumula en liquido sinovial después de su ingestión. El

diclofenac sé metaboliza en el hígado por acción de la subfamilia CYP2C del citocromo

P450, los metabolitos se excretan en orina (65 %) y en bilis (35 %).

Aplicaciones terapéuticas. El diclofenac sódico (Voltaren) utilizado para el tratamiento

asintomático a largo plazo de artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis

anquilosante. La dosis diaria corriente es de 100 a 200 mg en varias fracciones. Puede

ser útil por breves lapsos en lesiones músculo esqueléticas agudas, hombro con dolor

agudo (tendinitis bicipital y bursitis subdeltoidea), dolor postoperatorio y dismenorrea.

Efectos tóxicos. El diclofenac produce efectos adversos en 20 % de los pacientes y, en

promedio, 2 % de ellos interrumpen su uso. Los efectos en vías gastrointestinales son

los más habituales; hemorragia, úlcera o perforación de pared intestinal. Los

incrementos de aminotransferasa suelen ser reversibles. En las primeras ocho semanas

de proporcionar diclofenac, hay que evaluar las actividades de la aminotransferasa e

interrumpir el uso del fármaco si persisten cifras anormales. Otras respuestas adversas

incluyen efectos en SNC, erupciones cutáneas, reacciones alérgicas, retención de líquidos

y edema y, en infrecuentes ocasiones, trastornos de función renal. No se recomienda

usarlo en niños, ni en mujeres que amamantan o embarazadas.

DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIONICO

Los derivados del ácido arilpropiónico constituyen un grupo de antiinflamatorios no

esteroides útiles y eficaces.

Las indicaciones par utilizar derivado del ácido propiónico incluyen el tratamiento

asintomático de artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante y artritis

gotosa aguda; se le usa como analgésicos, contra tendinitis y bursitis aguda y en la

dismenorrea primaria (cuadro 27-3)

Los derivados del ácido propiónico son similares a la aspirina para tratar signos y síntomas

de artritis reumatoide y osteoartritis. En personas con la primera enfermedad, se

advierte disminución de la hinchazón articular, el dolor y la duración de la rigidez matinal.

El ibuprofeno fue el primer miembro de derivados del ácido propiónico. El naproxen

tiene una vida media más larga que los demás fármacos con los que guarda semejanza

estructural y funcional, este fenómeno puede proporcionarse dos veces al día. El

oxaprozina posee una vida media larga y puede administrarse una vez al día.

Propiedades farmacológicas. Las propiedades farmacodinámicas de los derivados del

ácido propiónico no difieren de manera significativa. Todos son inhibidores eficaces de

la ciclooxigenasa aunque se advierte notable variación en su potencia. Por ejemplo,

naproxeno es unas 20 veces más potente que la aspirina, en tanto que ibuprofeno,

fenoprofeno y aspirina son equipotentes como inhibidores de la ciclooxigenasa. Todos

modifican la función plaquetaria y prolonga el tiempo de sangrado. Algunos derivados

del ácido propiónico poseen notables efectos inhibidores de la función de

leucocitos. Todos son antiinflamatorios eficaces, analgésicos y antipiréticos en seres

humanos, y pueden causar efectos adversos en vías gastrointestinales de seres humanos.

Cuadro 27 – 3 Derivados de ácido propiónico; presentación disponible y

recomendaciones para la terapéutica antiinflamatoria

Nombre Nombre Presen- Dosis usuales

genérico comercial tación antiinflamatoria

Ibuprofeno Motril tabletas 400mg 3 a 4

veces al día

Naproxeno Naproxen tabletas 250 a 500 mg

dos veces al día

Naproxeno sódico Naproxen tabletas 275 a 550 mg

dos veces al día

Fenoprofeno Nalfon tabletas 300 a 600 mg

cápsulas 3 a 4 veces al día

Ketoprofeno Orudis cápsulas 150 a 300 mg

3 a 4 veces al día

Flurbiprofeno Ansiad tabletas 50 a 75 mg

un vez al día

Oxaprozina Daypro tabletas 600 a 1 200 mg

una vez al día

En estudios clínicos los pacientes prefirieron naproxen por la analgesia y el alivio de la

rigidez matinal. Efectos colaterales, el mejor tolerado fue naproxeno y le siguieron en

frecuencia ibuprofeno y fenoprofeno.

Interacciones medicamentosas. Las posibles interacciones adversas y de interés

particular con los derivados del ácido propiónico son enormes avidez para la albúmina en

plasma. No altera los efectos de los hipoglucemiantes ni de la warfarina. Dichos

medicamentos alteran la función plaquetaria o puede causar lesiones de vías

gastrointestinales.

Ibuprofeno

El ibuprofeno se expende en tabletas que contienen 200 a 800 mg del fármaco.

En artritis reumatoide y osteoartritis pueden administrarse dosis diarias incluso de 3 200

mg en fracciones, aunque la dosis total habitual es de 1 200 a 1 800 mg. Para dolor leve

o moderado, el de la dismenorrea primaria, la dosis es de 400 mg cada cuatro a seis horas.

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, ibuprofeno se absorbe con

rapidez, y en una a dos horas se advierten sus concentraciones máximas en plasma. La

vida media en plasma es de unas dos horas.

Se liga ampliamente a proteínas plasmáticas (99 %) Pasa lentamente al interior de los

espacios sinoviales.

La excreción del ibuprofeno es rápida y completa. Mas de 90 % de la dosis ingerida se

excreta por la orina en forma de metabolitos y sus conjugados.

Efectos tóxicos. 10 a 15 % de los enfermos no toleran el fármaco.

Los efectos adversos en el tubo digestivo se observan en 5 a 15 % y los más comunes son

dolor epigástrico, náusea, pirosis y sensación de “distensión” de vías gastrointestinales.

Otros efectos colaterales menos frecuentes e incluyen trombocitopenia, lesión cutánea,

cefalea, mareos y visión borrosa y, en unos cuantos casos, ambliopía toxica, retención de

liquido y edema.

No se recomienda ibuprofeno en embarazadas ni en mujeres que amamantan.

Naproxeno

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido naproxeno se absorbe en su

totalidad. Las concentraciones máximas en plasma se obtienen en termino de dos a

cuatro horas. La absorción puede acelerarse por el suministro concomitante de

bicarbonato de sodio o reducirse por el consumo de oxido de magnesio o hidróxido de

aluminio. La vida media en plasma es de unas 14 horas cifra que aumenta dos tantos en

ancianos, motivo de hacer ajustes de la dosis.

Los metabolitos del naproxeno se excretan casi por completo en la orina.

El naproxeno se liga en una forma casi total (99 %) a las proteínas plasmáticas después de

dosis terapéuticas. El medicamento cruza la placenta y aparece en la leche materna, a

razón de 1 % de la concentración plasmática de la madre.

Efectos tóxicos. Efectos colaterales en vías gastrointestinales y SNC son casi igual a la

indometazina. Las complicaciones gastrointestinales han variado desde dispepsia

relativamente leve, molestias gástricas y pirosis, hasta náuseas, vómito y hemorragia

gástrica. Los efectos adversos en SNC varían desde somnolencia, cefalalgia, mareos y

sudación hasta fatiga, depresión y ototoxicidad. Menos frecuentes están prurito y

diversos problemas dermatológicos, ictericia, deficiencia de la función renal, edema

angioneurótico, trombocitopenia y agranulocitosis.

Fenoprofeno

Farmacocinética y metabolismo. El fenoprofeno ingerido se absorbe con rapidez de

manera incompleta (85%). La presencia de alimento en él estomago retarda la

absorción y disminuye las concentraciones máximas en plasma, se alcanzan casi en

termino de dos horas.

Una vez absorbido, el fenoprofeno se liga casi en forma total (99%) a la albúmina

plasmática. Es metabolizado en forma extensa (>90 %) y excretado casi completamente

por orina. La vida media es de casi tres horas.

Efectos tóxicos. Los efectos adversos con mayor frecuencia en el tubo digestivo son del

15 % y se advierten molestias abdominales y dispepsia. Otros efectos adversos incluyen

erupciones cutáneas y, con menor frecuencia, alteraciones del SNC como tinnitus, mareos,

lasitud, confusión y anorexia.

Ketoprofeno

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el ketoprofeno se absorbe en

forma rápida y en termino de una a dos horas se alcanzan concentraciones máximas en

plasma. Se liga ampliamente a proteínas plasmáticas (99 %) y su vida media en plasma

es de unas dos horas; se conjuga con ácido glucurónico en hígado y el conjugado se

excreta por orina.

Efectos tóxicos. En un 30 % de los pacientes se han observado dispepsia y otros efectos

adversos en vías gastrointestinales, pero casi siempre son leves y menos frecuentes que

aspirina; los efectos adversos disminuyen si se consume el fármaco junto con leche,

alimentos o antiácidos. El ketoprofeno puede ocasionar retención de líquidos y mayores

concentraciones plasmáticas de creatinina.

Flurbiprofeno

Las propiedades farmacológicas, indicaciones terapéuticas y efectos adversos del

flurbiprofeno son similares a las de otros derivados antiinflamatorios del ácido

propiónico. Después de ingeridos, se absorbe adecuadamente y en termino de una a

dos horas se logran concentraciones plasmáticas máximas; su vida media en plasma es de

unas seis horas.

Oxaprozina

El oxaprozina tiene la característica peculiar de que puede ser proporcionado una vez al

día. Sus otras propiedades son semejantes a los de los demás derivados del ácido

mencionado.

Después de ingerido, el oxaprozina se absorbe de manera adecuada y en termino de tres a

seis horas se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas. Su vida media es de 40 a

60 horas y aumenta con la edad.

PIROXICAM

El piroxicam es uno de los derivados del oxicam, una clase de ácidos enólicos con

propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Puede ser mejor tolerado que

la aspirina o la indometacina. La ventaja principal del piroxicam es su vida media larga

que permite administrar una sola dosis al día.

Propiedades farmacológicas. Antiinflamatorio eficaz y su potencia son casi igual a la de

la indometazina como inhibidor de la síntesis de prostaglandinas in vitro. Bloquea la

activación de neutrófilos incluso en presencia de productos de la ciclooxigenasa;

mecanismo de acción antiinflamatoria propio del piroxicam, está la inhibición de la

proteoglucanasa y de la colágena en cartílago. El piroxicam posee efectos antipiréticos y

analgésicos, el fármaco ocasiona erosiones del estomago y prolonga el tiempo de

hemorragia.

Farmacocinética y metabolismo. Después de ingerido, el piroxicam se absorbe

completamente y en termino de dos a cuatro horas se logran sus concentraciones

máximas en plasma. Los alimentos o los antiácidos no modifican la rapidez ni la

magnitud de la absorción. Hay recirculación entero hepática del fármaco y las cifras de

vida media en plasma han sido variables; una concentración media al parecer es de 50

horas.

Después de absorbido, el piroxicam se liga extensamente a proteínas plasmáticas (99 %);

en estado de equilibrio dinámico (después de 7 a 12 horas) son aproximadamente iguales

las concentraciones del fármaco en plasma y en liquido sinovial. Menos de 5 % del

producto se excreta por la orina sin modificaciones.

Aplicaciones terapéuticas. El piroxicam (feldene); para usarlo contra artritis reumática y

osteoartritis. La dosis diaria usual es de 20 mg, a veces en dos fracciones. Se necesitan

un periodo de uno a 12 días para alcanzar el estado estable o de equilibrio dinámico. Se

le ha utilizado en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, trastornos músculo

esqueléticos agudos, dismenorrea, dolor postoperatorio y gota aguda.

Efectos tóxicos.

La dosis recomendada del fármaco es de 7.5 mg una vez al día en osteoartritis y, en casos

graves, cabe aumentarla a 15 mg; la dosis recomendada en la artritis reumatoide es de 15

mg una vez al día.

Otros oxicam

En investigación otros derivados de oxicam, varios pro fármacos del piroxicam

(ampiroxicam, droxicam y pivoxicam). Estos medicamentos son absorbidos

adecuadamente después de ingerirlos, pero alcanzan concentraciones plasmáticas

máximas después del lapso propio del piroxicam. Otros derivados en estudio incluyen

lornoxicam, cinoxicam, sudoxicam y tenoxicam.

El tenoxicam es un antiinflamatorio eficaz y se utiliza en el tratamiento de enfermedades

reumáticas e inflamatorias incluso la osteoartritis. Se liga a proteínas plasmáticas 99

%. La vida media es de unas 70 horas, la eliminación metabólica se lleva a cabo en el

hígado hasta generar metabolitos 5-hidroxi-6-0-glucuronidatos. Las concentraciones

máximas que se logran en liquido sinovial no alcanzan 33 % de las plasmáticas y se

producen unas 20 horas después de una dosis oral. La dosis antiinflamatoria habitual

del tenoxicam es de 20 mg/día. La toxicidad es semejante a la causada por piroxicam.

Nabumetona

La nabumetona es un antiinflamatorio indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide

y la osteoartritis con una incidencia relativamente baja de efectos adversos. La dosis

habitual es de 1 000 mg una vez al día. El fármaco es eficaz en el tratamiento a corto

plazo de lesiones en tejidos blandos.

Propiedades farmacológicas. La nabumetona es un inhibidor débil de la ciclooxigenasa

in vitro, pero es un antiinflamatorio activo con actividades antipiréticas y analgésicas.

Farmacocinética y metabolismo. La nabumetona se absorbe con rapidez y es

transformada en hígado a uno o más metabolitos activos; y su vida media es de casi 24

horas.

Efectos tóxicos. Los efectos adversos de nabumetona incluyen molestias en ileon y

colon, erupciones cutáneas, cefalalgia, mareos, pirosis, tinnitus y prurito

DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA

Estos fármacos incluyen fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina y dipirona;

la fenilbutazona, si bien no es un fármaco de primera elección, si es él más importante

desde el punto de vista terapéutico en tanto que no se usan ya antipirina, dipirona ni

aminopirina.

Fenilbutazona

Inducida en 1949 para tratar artritis reumatoide y trastornos similares; constituye un

antiinflamatorio eficaz, pero su toxicidad grave limita su uso a largo plazo.

Propiedades farmacológicas. los efectos antiinflamatorios son semejantes a los de los

salicilatos, toxicidad diferida en grado notable; la fenilbutazona causa agranulocitosis.

Efectos antipiréticos y analgésicos. No se ha estudiado extensamente en seres

humanos. Por su toxicidad, no debe utilizarse de modo sistemático como analgésico ni

como antipirético.

Efectos uricosurico. A dosis de unos 600 mg/día, la fenilbutazona genera efecto

uricosurico leve. Las concentraciones pequeñas inhiben la secreción tubular del ácido

mencionado y hace que se retenga. La sulfinpirazona, un congénere, es un uricosurico

mucho mas eficaz y es útil en el tratamiento de la gota crónica.

Efectos en el agua y los electrolitos. La fenilbutazona ocasiona retención notable de

sodio y cloruro; puede ocurrir edema. No cambia la excreción de potasio. El volumen

plasmático suele aumentar incluso 50 % y como consecuencia, en sujetos que reciben el

fármaco, han surgido a veces descompensación cardiaca y edema pulmonar agudo.

Farmacocinética y metabolismo. La fenilbutazona se absorbe en forma rápida y

completa en vías gastrointestinales. Después de dosis terapéuticas, mas de 98 % del

medicamento se liga a proteínas plasmáticas. La vida media en plasma es muy larga, de

50 a 65 horas.

La oxifenbutazona, uno de sus metabolitos posee actividades antirreumáticas y de

retención de sodio similares a las del original. Se liga ampliamente a proteínas

plasmáticas y su vida media en plasma es de varios días.

Interacciones medicamentosas. La fenilbutazona puede desplazar de su sitio de unión a

proteínas plasmáticas a otros antiinflamatorios, anticoagulantes e hipoglucemiantes

orales, sulfonamidas y otros fármacos. Mayor riesgo de hemorragia si se administra de

modo concomitante fenilbutazona y warfarina.

Efectos tóxicos. Muchos pacientes casi no toleran la fenilbutazona y en 10 a 45 % surge

algún efecto adverso. Los efectos adversos con mayor frecuencia comprenden náuseas,

vómitos, molestias epigástricas y erupciones cutáneas. Además, hay retención de agua y

electrolitos, y formación de edema.

Los efectos adversos más graves incluyen ulcera péptica con hemorragia o perforación,

enfermedad del suero, estomatitis ulcerosa, hepatitis, nefritis, anemia aplástica,

leucopenia y agranulocitosis y trombocitopenia. Se han producido diversas muertes, en

especial por anemia aplástica y agranulocitosis.

Es importante vigilar con enorme cuidad al paciente que recibe fenilbutazona y hace

estudios hemáticos frecuentes. El fármaco debe administrarse solo por lapsos breves

que no excedan de una semana. Indicar a la persona que interrumpa el uso del fármaco

y se comunique inmediatamente con él medico cuando aparece fiebre, faringitis u otras

lesiones de la boca, erupciones cutáneas, prurito, ictericia, incremento de peso o

melena. El fármaco esta contraindicado en sujetos con hipertensión, disfunción cardiaca,

renal o hepática, antecedentes de ulcera péptica, discrasias sanguíneas o hipersensibilidad

al medicamento. Los efectos tóxicos son más intensos en ancianos. No es conveniente

su administración en niños menores de 14 años de edad.

Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, la fenilbutazona no se considera el fármaco

mas indicado en trastorno alguno, a veces es usado para combatir la gota aguda, y en

artritis reumatoide. La fenilbutazona debe utilizarse solo después de comprobar la

ineficacia de otros medicamentos y ello únicamente luego de una consideración cuidadosa

de los riesgos que entraña su consumo en comparación con las ventajas que tienen para el

enfermo.

Oxifenbutazona

Retirado este producto del mercado

Antipirina y aminopirina

Se utilizaron como analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios. El proporcionar

aminopirina a seres humanos disminuyó sensiblemente después de identificar la toxicidad

en medula ósea y la agranulocitosis que podrían ser mortales, y también dejo de usarse la

antipirina.

OTROS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES

Apazona

Es un compuesto no esteroide con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y

antipiréticas, inhibidor débil de la ciclooxigenasa. Es un potente uricosurico, útil para

tratar la gota aguda.

Después de la administración oral, la apazona se absorbe en forma rápida y casi completa

en vías gastrointestinales y cuatro horas mas tarde se alcanzan concentraciones máximas

en plasma. Se liga extensamente a proteínas plasmáticas y su vida media biológica es de

20 a 24 h. Penetra lentamente en él liquido sinovial. En 65% del medicamento se

excreta sin modificaciones por la orina.

La apazona es tolerada de manera adecuada. En 3 % de los enfermos, surgen efectos

adversos leves en vías gastrointestinales como náusea, dolor epigástrico y dispepsia, y

también erupciones cutáneas; hay una menor frecuencia en sistema nervioso central

como cefalea y vértigo.

La apazona bloquea a la ciclooxigenasa es mucho menos activa que otros

antiinflamatorios no esteroides.

Se ha utilizado en la terapéutica de la artritis rumatoide, osteoartritis y gota. La dosis

usual es de 1 200 mg/día (en fracciones), aunque puede disminuirse a 900 mg como

fármaco de sostén; los ancianos deben recibir dosis menores. En el tratamiento de la

gota aguda, se administra el primer día una dosis inicial de 2 400 mg (en cuatro partes) a

la que seguirán dosis diarias de 1 800 mg hasta que haya desaparecido la crisis aguda;

dosis diarias de sostén de 1 200 mg hasta la desaparición de los síntomas.

La nimesulida se absorbe en forma rápida y extensa (concentraciones plasmáticas

máximas surgen en cuestión de una a cuatro horas). Se liga extensamente a proteínas

plasmáticas (>95%). La vida media es de casi tres horas.

La nimesulida es útil sobre todo en individuos con hipersensibilidad alérgica a la aspirina o

a antiinflamatorios no esteroides.

ANTAGONISTAS DE LA FORMACIÓN Y ACCIÓN DE LEUCOTRIENOS

Casi todos los antiinflamatorios no esteroides disminuyen la actividad de la ciclooxigenasa

sin aminorar la generación de los leucotrienos producidos por la lipooxigenasa. Estas

últimas sustancias contribuyen a la respuesta inflamatoria, por medio de muy diversos

efectos como contractilidad de músculo liso (LTC4, LTD4 LTE4); agregación,

desgranulación y quimiotaxia de neutrófilos (LTB4); permeabilidad vascular (LTC4, LTD4

LTE4) y en los linfocitos (LTB4).

Se han sintetizado cuando menos nueve antagonistas de receptores de leucotrienos para

administración oral o por inhalación. Casi todos son antagonistas competitivos.

SALES DE ORO

El oro en forma elemental se ha utilizado como antiprurítico para aliviar el escozor en la

palma de la mano. En la actualidad, las sales de oro se utilizan para tratar la artritis

reumatoide y casi siempre se las reserva para sujetos con enfermedad progresiva que no

han obtenido alivio satisfactorio con antiinflamatorios no esteroides. Dicho tratamiento

suele iniciarse con sales de oro que si bien pueden ser beneficiosas causan toxicidad con

enorme frecuencia.

Propiedades químicas. Los preparados importantes de oro son compuestos en que el

metal se unió al azufre.

Propiedades farmacológicas. Los compuestos de oro suprimen o evitan pero no curan la

artritis y la sinovitis experimentales causadas por diversos agentes infecciosos y

químicos. Los compuestos poseen mínimos efectos antiinflamatorios y ocasionan

únicamente una reducción gradual de los signos y los síntomas de la inflamación que

acompañan a la artritis reumatoide. En sujetos que reciben sales de oro, a menudo se

han observado menores concentraciones de factor reumatoide y de inmunoglobulina.

Absorción, distribución y eliminación. Aurotioglucosa y aurotiomalato sódico. Los dos

compuestos son los más liposolubles, se absorben con rapidez, y en dos a seis horas se

alcanzan sus valores después de la administración oral. En el comienzo de la

terapéutica, un porcentaje del contenido corporal total de oro se localiza en sangre, se liga

primariamente (95%) a la albúmina. La concentración en líquido sinovial al final llega a

ser la mitad de la observada en plasma. Con el tratamiento ininterrumpido, la

concentración de oro en la membrana sinovial y articulaciones afectadas es unas 10 veces

mayor de la detectada en músculo estriado, hueso o grasa. También se identifican

depósitos de oro en macrófagos de muchos tejidos, así como en el epitelio tubular

proximal, túbulos seminíferos, hepatocitos y células de corteza suprarrenal.

Las propiedades farmacocinéticas del oro son complejas y varían con la dosis y duración

del tratamiento. La vida media plasmática es de unos siete días en el caso de una dosis

de 50 mg. Con dosis sucesivas, se prolonga la vida media y puede observarse los valores

semanas o meses después de tratamiento duradero. Luego que se termina el

tratamiento es posible detectar la excreción de oro por orina incluso durante un año a

pesar de que las concentraciones en sangre disminuyen hasta llegar a cantidades

normales ínfimas en 40 a 80 días. La excreción de oro es renal (60 a 90 %) y por heces

(10 a 40 %). Los agentes sulfhidrilicos como dimercaprol, penicilamina y N-acetilcisteina

intensifican la excreción de oro.

Auranofin. Compuesto de oro más hidrófobo que se absorbe con mayor facilidad

después de la administración oral. Las concentraciones del oro en plasma son

proporcionales a las dosis dadas y se producen después de ocho a 12 semanas de

tratamiento. Las dosis terapéuticas de este fármaco (6 mg/día). Después de

interrumpir la terapéutica, la vida media del oro en el cuerpo es de unos 80 días. El

auranofin se excreta de modo predominante por las heces.

Efectos tóxicos. Los efectos tóxicos más frecuentes del uso terapéutico de las sales de

oro se manifiestan en piel y mucosas, casi siempre de la boca . Dichos efectos,

claramente dependientes de la dosis, no guardan relación precisa con la concentración de

oro en plasma. Las reacciones cutáneas varían en intensidad desde eritema simple hasta

dermatitis exfoliativa profunda. Las lesiones de las mucosas abarcan estomatitis,

faringitis, traqueitis, gastritis, colitis y vaginitis; es bastante común la glositis. En piel y

mucosas, sobre todo en zonas expuestas a la luz, surge una pigmentación gris azulosa

(crisiasis).

En 5 a 10% de personas que reciben sales de oro, tal vez se afecte la función de

riñones. Durante el tratamiento, en mas de la mitad de los enfermos hay proteinuria

transitoria y leve. En 1 a 3% de los casos se detecta albuminuria importante y hematuria

microscópica. Además, aparece nefrosis inducida por oro y la lesión predominante es la

glomerulonefritis membranosa, la cual suele ser reversible.

Pueden surgir discrasias sanguíneas graves. Se observa en 1% trombocitopenia,

consecuencia de los efectos del fármaco en medula ósea. Se observan también

leucopenia, agranulocitosis y anemia aplásica, y esta ultima es infrecuente pero suele ser

letal.

El auranofin se tolera mejor, son menores la frecuencia e intensidad de los efectos

adversos mucocutáneos y hematológicos.

Las sales de oro causan a veces otras reacciones toxicas importantes que incluyen

encefalitis, neuritis periférica, hepatitis, infiltrados pulmonares y crisis nitritoides

(vasomotoras) son poco frecuentes.

Medidas precautorias y tratamiento. Él médico debe explotar en forma regular piel,

mucosa de boca y vestíbulo, orina y sangre y plaquetas en sangre. En clínicas de

tratamiento de artritis, se acostumbra iniciar la terapéutica con dosis pequeñas de oro,

aumentándolas poco a poco. Los efectos adversos no son eliminados con este

procedimiento. De aparecer una reacción adversa, se interrumpe el tratamiento hasta

que desaparezca por completo. Si se trata de una erupción o una estomatitis, cabe

administrar antibióticos y glucocorticoides.

La dosis de sostén debe ser de 66 a 75 % de la planeada, muchos expertos han decidido no

utilizar de nuevo los fármacos una vez que ha surgido la toxicidad.

Si aparece reacción intensa a las t

del cuadro artrítico. Suelen detener, por lo menos temporalmente, la evolución de la

enfermedad en articulaciones afectadas; evitan las crisis en articulaciones indemnes;

mejoran la potencia de presión y la rigidez matinal y disminuyen la velocidad de

eritrosedimentación y los valores anormales de glucoproteínas y fibrinógeno

plasmático. No deben utilizarse en casos leves, brindan poco beneficio sí la enfermedad

esta avanzada.

La dosis usual es de 10 mg de aurotioglucosa o aurotiomalato sódico, en la primera

semana como dosis de prueba para seguir con 25 mg en la segunda y la tercera

semana. Después de esta fecha, se administran a intervalos semanales 25 a 50 mg

(aurotiomalato sódico) o 50 mg (aurotioglucosa) hasta que la dosis acumulativa llega a 1 g.

En el saso de la terapéutica a base de fármacos orales contra la artritis reumatoide activa,

la dosis diaria es de 3 a 6 mg de auranofin, que se administra en una dosis fracciones,

algunos pacientes necesitan 9 mg al día en tres dosis. Esta dosis mayor no debe usarse

hasta que se hayan proporcionado durante seis meses dosis menores, y se interrumpirá la

terapéutica después de tres meses adicionales si la reacción o mejoría no son adecuadas.

La auroterapia a veces es beneficiosa en artritis reumatoide juvenil, reumatismo

palindrómico, artritis psoriásica, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso no diseminado y

pénfigo.

Contraindicaciones. La auroterapia esta contraindicada en personas con enfermedad

renal, disfunción hepática o con antecedente de hepatitis infecciosa o trastornos

hematológicos. El auranofin no debe proporcionarse después de que surgieron varios

trastornos adicionales inducidos por oro como fibrosis pulmonar, enterocolitis necrosante

y dermatitis exfoliativa. Están contraindicados en embarazadas o en quienes

amamantan a un niño. Las personas que en fechas recientes fueron sometidas a

radioterapia no deben recibir oro por su acción depresora en tejido

hematopoyético. Contraindicado el uso de antipalúdicos, inmunosupresores,

fenilbutazona u oxifenbutazona por la capacidad que tienen dichos fármacos de ocasionar

discrasia sanguínea. Otras contraindicaciones es en urticaria, eccema y colitis.

OTROS FÁRMACOS CONTRA LA ARTRITIS REUMATOIDE

Además de los antiinflamatorios no esteroides y las sales de oro, se utilizan otros

medicamentos para tratar la artritis reumatoide; incluyen compuestos inmunosupresores

(ejem., ciclosporina, azatiopirina y el antagonista de ácido fólico metotrexato),

glucocorticoides, penicilamina e hidroxicloroquina. Con excepción de glucocorticoides,

sulfasalazina y quizá metotrexato, los fármacos mencionados no tienen efectos

antiinflamatorios ni analgésicos. Sus acciones terapéuticas se manifiestan semanas o

meses después de iniciado el tratamiento; se le reserva para enfermos refractarios a

regímenes terapéuticos que incluyen reposo, fisioterapia y antiinflamatorios no

esteroides.

Los glucocorticoides a menudo ocasionan mejoría impresionante de los síntomas, pero no

detienen la evolución de la artritis reumatoide. Los inmunosupresores a veces alivian la

inflamación articular, pero cada uno de ellos posee toxicidades importantes y

peculiares. El metotrexato al parecer es particularmente útil como terapéutica de

segunda elección en la artritis. La ciclosporina es eficaz pero su uso por lo regular

conlleva el peligro de nefrotoxicidad.

No se conocen los mecanismos de acción de hidroxicloroquina y penicilamina, pero son

alternativas eficaces y de las sales de oro en el tratamiento con enfermedad temprana,

leve y no erosiva.

La hidroxicloroquina antipalúdicas, peligro de que surja lesión retiniana irreversible. El

peligro de depósitos en cornea y toxicidad ocular al parecer es menor con la

hidroxicloroquina que con la cloroquina en las dosis antirreumáticas usuales (200 a 400

mg/día).

FÁRMACOS USADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA GOTA

La crisis aguda de gota es resultado de una reacción inflamatoria a los cristales de urato

sódico, que se depositan en tejidos articulares. La respuesta inflamatoria entraña

infiltración local por granulocitos, que engloban por medio de fagocitosis a los cristales de

urato. La producción de ácido láctico es grande en tejidos sinoviales y en leucocitos que

intervienen en el proceso inflamatorio, lo cual facilita la disminución local de pH; esto

estimula el mayor deposito de ácido úrico.

Varias estrategias terapéuticas se utilizan para combatir las crisis de gota. Los fármacos

uricosúricos intensifican la excreción de ácido úrico y con ello aminoran las

concentraciones de dicho metabolito en plasma. La colquicino, a pesar de que su uso

suele acompañarse de efectos tóxicos, es específicamente eficaz en gota. El alopurinol

es un inhibidor selectivo de las fases terminales de la biosíntesis de ácido úrico. Las

prostaglandinas pueden intervenir en el dolor y la inflamación, con antiinflamatorios no

esteroides diferentes de los salicilatos se logra alivio sintomático.

Colquicina.

La colquicina es un antiinflamatorio singular selectivo solo contra la artritis gotosa.

La colquicina es un alcaloide de Colchicum autumale. El alcaloide colquicina fue aislado

en 1820 por Pelletier y Caventou.

Propiedades farmacológicas. El efecto antiinflamatorio de la colquicina en la artritis

gotosa aguda es relativamente selectivo y propio de este trastorno, no es analgésica ni

alivia el dolor de otros tipos.

La colquicina es un fármaco antimicótico..

Efectos en la gota. La colquicina no influye en la excreción renal de ácido úrico ni en su

concentración en sangre. Inhibe la migración de granulocitos hacia el área inflamada y

disminuye la actividad metabólica y fagocítica de dichas células; ello a su vez aminora la

liberación de ácido láctico.

Los neutrófilos expuestos a cristales de urato ingieren a estos últimos y producen una

glucoproteína que tal vez sea el agente causal de la artritis gotosa aguda.

Efectos en la división celular. La colquicina detiene la división celular in vitro e in

vivo. La detección se hace en la metafase al no formarse el huso. Las primeras en ser

afectadas son las células con las tasas máximas de división. Las concentraciones

aumentadas pueden evitar que las células inicien la mitosis y a menudo mueren. La

acción anterior también es característica de los alcaloides de la Vinca (vincristina y

vinblastina), la podofilotoxina y la griseofulvina.

Otros efectos. La colquicina inhibe la liberación de gránulos histaminóforos de las

células cebadas; la secreción de insulina de células beta de islotes pancreáticos y el

movimiento de gránulos de melanina en los melanoforos.

La colquicina también disminuye la temperatura corporal; aumenta la sensibilidad a los

medicamentos depresores del sistema nervioso central; deprime la actividad del centro

respiratorio; intensifica la racción a los agentes simpaticomiméticos; contrae los vasos

sanguíneos, e induce hipertensión por estimulación vasomotora central.

Farmacocinética y metabolismo. Después de la administración oral, la colquicina se

absorbe con rapidez y en 0.5 a 2 h se detectan concentraciones máximas en plasma. El

medicamento se identifica en leucocitos y en orina nueve días después de una sola dosis

intravenosa.

La colquicina sé metaboliza hasta dar una mezcla de compuestos in vitro; gran parte del

medicamanto se excreta por las heces; el 10 a 20 % de personas normales, se excreta por

orina. En individuos con hepatopatía, disminuye la captación y eliminación de la

colquicina por hígado y una fracción mayor de ellas se excreta por orina.

Efectos tóxicos. Los efectos colaterales más comunes manifiestan la acción de la

colquicina en las células epiteliales en proliferación rápida de vías gastrointestinales y, en

particular, del yeyuno. Las manifestaciones más frecuentes y tempranas de este tipo

que aparecen por sobre dosificación del fármaco son náusea, vómito, diarrea y dolor

abdominal; para evitar toxicidad mas grave, hay que interrumpir el consumo del

medicamento.

La intoxicación aguda por colquicina se manifiesta por gastroenteritis hemorrágica, daño

vascular extenso, nefrotoxicidad depresión muscular y parálisis ascendente del sistema

nervioso central.

La colquicina origina leucopenia temporal que es sustituida pronto por leucocitosis. El

sitio de acción al parecer es directamente la medula ósea. La administración por largo

tiempo conlleva moderado riesgo de agranulocitosis, anemia aplástica, miopía y alopecia;

también se ha descrito azoospermia.

Aplicaciones terapéuticas. La colquicina produce alivio impresionante de las crisis agudas

de gota. Utilidad probada para evitar y yugular crisis agudas de gota.

Crisis agudas. Cuando se administra inmediatamente la colquicina en termino de horas

de haber comenzado la crisis, menos de 5 % de los pacientes no obtienen alivio con

ello. El dolor la hinchazón y el rubor cede en termino de 12 horas y desaparece por todo

en cuestión de 48 a 72 horas. Se han utilizado una sola dosis de 2 mg diluida en 10 a 20

ml de solución de cloruro de sodio al 0.9%; la dosis total no debe exceder de 4 mg.

Él médico debe tener enorme cuidado al recetar colquicina a personas de avanzada edad y

también en sujetos con enfermedades de corazón, riñones o vías gastrointestinales.

Aplicaciones profilácticas. En personas con gota crónica, la colquicina tiene utilidad

como profiláctico, especialmente si las crisis se repiten con frecuencia.

La dosis profiláctica de colquicina depende de la frecuencia e intensidad de las crisis

previas. Puede bastar una dosis oral incluso de 0.5 mg dos a cuatro veces por semana,

pero en algunos se necesitan dosis de 1.8 mg al día.

La colquicina en administración diaria es útil para evitar las crisis de fiebre mediterránea

familiar (poliserositis paroxística familiar) y para evitar y tratar la amiloidosis. El fármaco

beneficia a individuos con cirrosis biliar primaria. Se ha utilizado para combatir diversas

dermatosis, incluidas soriasis y síndrome de Behçet.

Alopurinol

Es eficaz para tratar la hiperuricemia primaria de la gota y la hiperuricemia generada por

cuadros hematológicos o administración de antineoplásicos. A diferencia de los

uricosúricos que intensifican la excreción renal de ácido úrico, el alopurinol inhibe las

etapas terminales de la biosíntesis de dicho metabolito.

El alopurino retrasa la inactivacion de la mercaptopurina por la xantinooxidasa y aminora

la concentración plasmática y la excreción renal de ácido úrico.

Propiedades farmacológicas. El alopurinol, un análogo de la hipoxantina.

En seres humanos, el ácido úrico se forma mas bien por la oxidación de la hipoxantina y la

xantina catalizada por xantina oxidasa. La aloxantina, el metabolismo del alopurinol es

un inhibidor no competitivo de la enzima; la formación persistencia duradera en tejidos

explica la actividad farmacológica del compuesto.

En caso de no haber alopurinol, el contenido de purina en orina comprende casi

exclusivamente ácido úrico. Durante la terapéutica con dicha sustancia, las purinas en

orina se dividen en hipoxantinas, xantinas y ácido úrico. Cada una tiene solubilidad

independiente y por ello disminuye la concentración de ácido úrico en plasma sin exponer

a vías urinarias a la carga excesiva de dicho metabolito y, de este modo, a la posible

formación de cálculos. Al disminuir la concentración de ácido úrico en plasma por

debajo de su limite de solubilidad, el alopurino facilita la disolución de los tofos y evita que

surja o evolucione artritis gotosa crónica. Con el prácticamente desaparecen la

posibilidad de que se forme cálculos de ácido úrico y, con ello, la aparición de neuropatía.

Farmacocinética y metabolismo. El alopurino se absorbe con relativa rapidez después

de su ingestión y en términos de 30 a 60 min. se alcanzan concentraciones plasmáticas

máximas. En promedio 20 % se excreta en las heces en un lapso de 48 a 72 horas tal vez

en la forma de, medicamento no absorbido. El alopurinol se elimina rápidamente del

plasma con una vida media de dos a tres horas. Por la orina se excreta sin cambios

menores del 10%. La aloxantina se excreta lentamente por la orina. La vida media

plasmática de la aloxantina es de 18 a 30 horas en sujetos con función renal normal.

El alopurino y su metabolito aloxantina se distribuyen en el agua tisular total, con

excepción del encéfalo, su concentración es 33 % de la observada en otros tejidos.

Interacciones medicamentosas. El alopurinol prolonga la vida media del probenecid e

intensifica su efecto uricosurico, este ultimo incrementa la eliminación de la aloxantina;

alopurinol interfiere en la inactivacion de otros fármacos por el hígado, incluidos los

anticoagulantes.

Aplicaciones terapéuticas. El alopurinol se expende en aplicación oral y constituye una

terapéutica eficaz contra la hiperuricemia primaria de la gota, y la secundaria propiedad

de policitemia vera, metaplasia mieloide y otras discrasias hemáticas.

El alopurinol esta contraindicado en personas con grave efectos adversos o erupciones por

hipersensibilidad al medicamento, mujeres que lactan y niños.

En la gota, el alopurinol casi siempre se utiliza en las formas crónicas graves que se

caracterizan por uno o más de los cuadros siguientes: neuropatía gotosa, depósitos

tofaceos, cálculos renales de uratos, disminución de la función renal o hiperuricemia no

controlada fácilmente con uricosúricos.

Con la terapéutica se intenta reducir las concentraciones de ácido úrico en plasma a

menos de 6 mg/dl (equivalente a 360 μM). Es importante la administración durante la

crisis aguda de artritis gotosa, y cuando se inicie se hará a bajas dosis para reducir al

mínimo el peligro de desencadenar las crisis comentadas. Se recomienda el uso

profiláctico concomitante de colquicina durante los primeros meses de administrar el

alopurinol. La ingestión de líquidos mayor de 2 litros; se prefiere que la orina sea

levemente alcalina. Después de una dosis diaria inicial de 100 mg, siguen incrementos

de 100 mg a intervalos semanales hasta llegar a un máximo de 800 mg/día. La dosis

usual de sostén para adultos es de 200 a 300 mg diarios para pacientes con gota leve, y de

400 a 600 mg para quienes tienen gota tofácea moderadamente intensa. Las dosis

diarias mayores de 300 mg deben dividirse en fracciones.

El alopurinol también se administra con fines profilácticos para disminuir la hiperuricemia

y evitar él deposito de uratos o cálculos renales en sujetos con leucemias, linfomas u otros

canceres, y en particular después de terapéutica antineoplásica o en

radiación. Conviene proporcionar una dosis de 600 a 800 mg/día durante dos a tres días

junto con una ingestión abundante de liquido.

También aumenta el peligro de supresión de medula ósea cuando se administra alopurino

junto con citotóxicos.

Efectos tóxicos. El alopurinol es tolerado. Los efectos adversos más frecuentes

reacciones de hipersensibilidad que surgen incluso meses o años después de haber

ingerido el fármaco.

La reacción cutánea que causa el alopurinol es una erupción pruriginosa, eritematosa o

maculopapular, a veces es exfoliativa, urticariana o purpúrica. También se observan

fiebre, malestar y mialgias; aproximadamente en 3 % de los individuos con función renal

normal.

Las reacciones infrecuentes están la leucopenia o la leucocitosis transitoria con eosinofilia,

hepatomegalia y disfunción renal progresiva.

FÁRMACOS URICOSURICOS

Estos intensifican la velocidad de excreción de ácido úrico. Quizá no haya otra clase de

fármacos en los que las observaciones en forma integral sean tan incongruentes y, a veces

contradictorias; ello es consecuencia de la complejidad de los mecanismos de transporte.

En los seres humanos, el ácido úrico se resorbe de modo predominante y la cantidad casi

siempre es de 10 % de la filtrada. El urato en el líquido tubular se intercambia por un

anión orgánico o inorgánico que se desplaza en dirección contraria. Los uricosúricos si

se encuentran en el interior del túbulo, compiten por el urato por los transportadores en

dicho borde e inhiben su resorción, valiéndose del sistema de intercambiador aniónico de

urato.

El efecto paradójico de los compuestos uricosúricos, un fármaco puede disminuir o

incrementar la excreción de ácido úrico. La menor excreción se produce con dosis

pequeñas, la excreción mayor con dosis altas. Los salicilatos, tal vez ocurra el efecto

bifásico.

Un medicamento puede anular la acción uricosúrica de otros mediante dos

mecanismos. Primero, el fármaco bloquea la secreción del uricosurico y así impide su

acceso al sitio de acción. Segundo, la inhibición de la secreción de urato por un

fármaco puede “contrarrestar” el bloqueo de la resorción de ácido úrico por el otro.

Se conocen innumerables compuestos que poseen actividad uricosúrica, se describirán

unos cuantos. El probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona. Algunos fármacos

poseen otras acciones farmacológicas primarias.

Probenecid

Acción farmacológica. Inhibición del transporte de ácidos orgánicos. Las acciones del

probenecid se limita en gran medida a inhibir el transporte de ácidos orgánicos a través de

barreras epiteliales. La acción renal del probenecid disminuye las concentraciones de

algunos compuestos en orina y la aumentan en plasma, ello constituye un efecto

terapéutico deseable en el caso de la penicilina y de antibióticos similares, pero quizá sé

indeseable en medicamentos como la nitrofurantoína cuando se utiliza como antiséptico

de vías urinarias.

El ácido úrico es el único compuesto endógeno importante del cual se sabe que el

probenecid aumenta su excreción.

Inhibición del transporte de diversas sustancias. El probenecid inhibe la secreción

tubular de diversos fármacos como el metotrexato y el metabolismo activo del

clofibrato. Inhibe la secreción renal de glucurónidos de antiinflamatorios no esteroides

como naproxeno, ketoprofeno e indometacina, y de este modo aumenta las

concentraciones plasmáticas de los mismos. Puede afectar el transporte de

medicamentos como penicilina G.

Inhibición de la excreción por bilis. El probenecid y algunos metabolitos pueden ser

secretados en la bilis, por ello disminuye la secreción de otros compuestos en la

bilis. Inhibición de rifampicina en el tratamiento antifímico. Se logran concentraciones

mayores del antibiótico en plasma si se administra de manera concomitante al

probenecid.

Absorción, destino y eliminación. Después de ingerido, el probenecid se absorbe

totalmente y en dos a cuatro horas se alcanzan concentraciones máximas en plasma. La

vida media depende de la dosis y varia desde menos de cinco horas a mas de ocho

horas. Entre 85 y 95 % del fármaco se liga a albúmina plasmática.

Efectos tóxicos. Casi todos los enfermos toleran de manera adecuada el

probenecid. El 2 % muestra irritación gastrointestinal moderada; casi todo señala que la

incidencia de las reacciones de hipersensibilidad es de 2 a 4%, incluidas erupciones

cutáneas leves. La sobre dosificación extraordinaria de probenecid estimula al sistema

nervioso central y surgen convulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria.

Aplicaciones terapéuticas. El probenecid, presentación oral. Para tratar la gota crónica

se recomienda la ingestión abundante de líquidos por la tendencia del probenecid a

producir cálculos de ácido úrico. No debe utilizarse en sujetos con gota y con

nefrolitiasis o con producción excesiva de ácido úrico. Puede desencadenarse una crisis

gotosa aguda.

Sulfinpirazona

Acciones farmacológicas. Es un inhibidor potente de la resorción tubular de ácido úrico,

dosis pequeñas aminoran la excreción de ácido úrico, reduce la secreción tubular de otros

aniones orgánicos. Induce hipoglucemia al inhibir el metabolismo de los

hipoglucemiantes orales del tipo de las sulfonilureas; también altera el metabolismo

hepático de la warfarina.

La sulfinpirazona no posee las propiedades antiinflamatorias y analgésicas.

Absorción, destino y eliminación. La sulfinpirazona se absorbe adecuadamente

después de ingerida y se liga con avidez a la albúmina plasmática (98 a 99 %) y desplaza

otros fármacos aniónicos que tienen mayor afinidad por el mismo sitio de unión. La vida

media en plasma después de inyección intravenosa es de unas 3 horas. Después de

ingerido su efecto uricosurico puede persistir incluso 10 horas. La mitad de la dosis

ingerida aparece en la orina en términos de 24 horas. Casi todo el medicamento en la

orina (90%) se halla en su forma original y el resto se elimina en la forma del metabolito

N1-p-hidroxifenil que también es un potente uricosurico.

Efectos tóxicos. En 10 a 15 % de los sujetos, surge irritación de tubo digestivo. Las

molestias gástricas aminoran si el medicamento se administra en fracciones, junto con los

alimentos. A veces ocurren reacciones de hipersensibilidad, erupción con fiebre, no se

han observado discrasias sanguíneas graves, ni retención de sodio y agua. En

experimentos se ha demostrado depresión de la hematopoyesis.

Aplicaciones terapéuticas. Al sulfinpirazona oral; en tratamiento de la gota crónica, la

dosis inicial es de 100 a 200 mg dos veces al día. Después de la primera semana, puede

aumentarse poco a poco la dosis hasta que se logre y conserve la acción hipouricemiante

satisfactoria; para ello se necesitan 200 a 800 mg/día divididos en dos a cuatro fracciones

y administrados de preferencia con alimentos o leche; ingerir suficientes líquidos.

Benzbromarona

Se absorbe fácilmente después de ingerirlo y en cuestión de cuatro horas se logran

concentraciones máximas en sangre; sé metaboliza hasta derivados monobromados y

deshalogenados, ambos con actividad uricosúrica, y se excreta mas bien en la bilis.

La benzbromarona; es un inhibidor potente y reversible del intercambiador de aniones-

uratos en el túbulo proximal. En la forma de polvo micronizado es eficaz en una sola

dosis diaria de 40 a 80 mg, compuesto mucho más potente que otros uricosúricos.

TRATAMIENTO DE LA GOTA Y LA HIPERURICEMIA

La utilidad del probenecid y la sulfinpirazona para movilizar el ácido úrico en sujeto con

gota crónica. En aproximadamente 66 % de los enfermos, dichos medicamentos

permiten la excreción de ácido úrico, y con ello rápidamente disminuyen la concentración

de ácido úrico en plasma. La ingestión ininterrumpida en pacientes con gota tofácea

duplica en promedio la excreción diaria de uratos, evita la formación de nuevos tofos y

produce la contracción gradual o incluso la desaparición de los antiguos. En la artritis

gotosa disminuye la hinchazón de las articulaciones con agrandamiento crónico y un grado

impresionante de rehabilitación puede lograrse en sujetos que sufren dolor intenso y

limitación de movimientos articulares. En personas que no mejoran con los uricosúricos

por deficiencia de la función renal, el alopurinol es especialmente útil. En individuos con

neuropatía gotosa, el alopurino tiene ventaja adicional a los uricosúricos de que disminuye

la excreción diaria de ácido úrico en vez de aumentarla.

Los uricosúricos y el alopurinol no modifican el curso de las crisis agudas de la gota ni

suplanta el uso de los antiinflamatorios para combatirla. No debe iniciarse la

administración de los uricosúricos durante una crisis gotosa. La colquicina a dosis (0.5 a

1.8 mg/día) puede administrarse en dicho periodo para reducir la frecuencia de las

crisis. Al surgir una crisis aguda, se recurre a antiinflamatorios como la indometacina o

el naproxeno.

En el tratamiento de la gota, los uricosúricos se administran en forma continua a dosis

mínimas que conserven concentraciones satisfactorias de ácido úrico en plasma.

Las crisis agudas de gota se tratan eficazmente a base de colquicina o un antiinflamatorio

no esteroide no salicílico. si los depósitos de uratos aumenta la forma de tofos, cálculos

renales o insuficiencia renal, entonces el fármaco preferido es el alopurinol. En los

primeros meses de tratamiento con este, puede administrarse de manera simultanea

colquicina para evitar las crisis agudas de gota. Los individuos con hiperuricemia leve o

moderada (7 a 9 mg/dl; que equivale a 420 a 530 (M) que no sufren artritis deben ingerir

grandes volúmenes de líquidos, recibir una dieta con pocas purinas y limitar el consumo

de alcohol.

La hiperuricemia fármaco inducida casi siempre es causada por diuréticos.

PERSPECTIVAS

Los antiinflamatorios no esteroides con eficaces par lograr alivio asintomático, pero todos

los fármacos tienen toxicidad a veces graves; dichos medicamentos han sido muy útiles

para combinar cuadros inflamatorios agudos, de desaparición espontánea.

Los progresos en los conocimientos de la biopatología de los procesos inflamatorios han

surgido algunos métodos nuevos e incluye: 1) inhibidores de citocinas; 2) inhibidores de

moléculas de adherencia celular; 3) inhibidores de fosfolipasa A2; 4) inhibidores de

isoformas especificas de ciclooxigenasa.

Casi todos los antiinflamatorios no esteroides con que se cuenta se han “dirigido” contra

la ciclooxigenasa. Algunos inhiben los receptores de lipooxigenasa o leucotrieno.

Es importante recordar que la inflamación constituye una serie de fenómenos

homeostáticos que evolucionaron para lograr la supervivencia del ser humano, en un

medio lleno de microorganismos patológicos y daños tisulares.

CAPITULO 28

FÁRMACOS UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA

El asma es una enfermedad muy común. En los últimos 10 años, se han hecho

progresos notables en los conocimientos de la fisiopatología del asma. No puede ser

considerado ya simplemente como obstrucción reversible o “hiperirritabilidad” de vías

respiratorias; mas bien habría que considerarla como una enfermedad inflamatoria, con

hiperreactividad bronquial y broncospasmo, como resultado.

ASMA COMO ENFERMEDAD PREDOMINANTEMENTE INFLAMATORIA

La constricción de las vías respiratorias en el asma, es decir, en la fase intercritica y

durante las exacerbaciones, se debe a inflamación. En el líquido de lavado bronco

alveolar de asmáticos, se ha identificado cantidades mayores de células inflamatorias que

incluyen cosinofilos, macrófagos y linfocitos. Los asmáticos con función pulmonar basal

normal y sin exacerbaciones recientes de su mal presentan mayor numero de eosinófilos y

otras células de inflamación en sus vías respiratorias, situación que es valida en los

enfermos cuyo problema es de origen alérgico y en quienes su trastorno no es alérgico.

Además del lavado bronco alveolar, se ha realizado biopsias de pulmón en sujetos

normales y en asmáticos. En comparación con los primeros, los segundos muestran

mayor grosor de las vías respiratorias y del flujo de células inflamatorias hacia el interior

de tejidos pulmonares.

La mayoría de los asmáticos adultos y, en promedio, la mitad de los niños con el trastorno

no tienen componentes alérgicos fácilmente identificables en su asma. Estudios

epidemiológicos, han sido posible saber que la mayoría de los casos en realidad poseen un

componente alérgico que no se identifica fácilmente. (figura 28 – 1)

Los mecanismos incluyen liberación de contenido de gránulos, síntesis de diversas

moléculas derivadas de los lípidos de membranas, y producción de citosina después de

iniciar la trascripción de su mRNA. (cuadro 28 – 1)

El resultado de la vasodilatación, la mayor permeabilidad vascular y el incremento de la

adherencia endotelial a los leucocitos, es la entrada de células de inflamación desde la

circulación a los tejidos. Predominan en ese desplazamiento linfocitos, eosinófilos y

macrófagos. Una vez que estas células llegan al pulmón, descargan sus propios

mediadores y agravan los efectos inflamatorios (cuadro 28 – 2). La inflamación de

origen asmático se caracteriza por hiperreactividad bronquial, y por ello difiere de la que

surge en otros cuadros como la neumonía. Los resultados a largo plazo incluyen edema

de vías respiratorias, hipertrofia de músculo liso, exfoliación de epitelio e hiperreactividad

bronquial a estímulos inespecíficos como olores intensos, aire frió, contaminantes

ambientales e histamina. La inflamación asmática de vías respiratorias puede ocasionar

hipertonía parasimpático y, por consecuencia, constricción de bronquios.

ALERGENO

IgE

LIBERACIÓN MEDIADORES PRODUCCIÓN

DECONTENIDO DE LÍPIDOS DECITOCINA:

DELGRNULO: DERIVADOS DE

LAMEMBRNA:

liberación síntesis

inmediata de metabolismo demRNA

sustancia de lípidos nuevo y

preformadas de un lapso proteínas en

como de minutos un lapso de

horas

histamina prostaglandinas ínter leucinas

proteasas

leucotrienos IL-1 IL-3

heparina IL-4 IL-5

IL-6 IL-8

factor

factor de activador

necrosis de plaquetas TNF

tumoral (TNF)

Fig. 28 –1 Mediadores de inflamación liberados por células cebadas activadas.

TRATAMIENTO DEL ASMA

Resumen de algunos de los medicamentos esta indicado en él (Cuadro 28-3)

Administración de fármacos en aerosol

La aplicación local de medicamentos a los pulmones se logra por medio de

aerosoles. Deben de generar una concentración local en los pulmones con poca difusión

a nivel sistémico, y mejorar la proporción terapéutica, al llevar al mínimo efectos adversos

a nivel general.

Cuadro 28 – 1 Mediadores del proceso inflamatorio provenientes de células cebadas

Clases Mediadores Efectos

Preformados Histamina Vasodilatación, permeabilidad

vascular, prurito, tos

bronco constricción, rinorrea

TNF-( Regulación de moléculas de

adherencia

Proteasas Vasodilatación, permeabilidad

vascular, broncoconstgricción

Heparina ¿

Derivados de LTC4 Broncoconstricción, vasodi-

lípidos latación, permeabilidad vas-

cular.

LTB4 Quimiotaxia de leucocitos

PGD2 Vasodilatación, permeabilidad

vascular, bronco constricción,

secreción de moco

Citocinas PAF Bronco constricción, quimio-

taxia de leucocitos

TNF-( Regulación de moléculas de

adherencia

IL-1 Estimulación amplia de la

inflamación

IL-3 División de células cebadas

IL-4 División de células cebadas,

cambio en clase de inmuno-

globulina de linfocitos B

para la producción de IgE

IL-5 Diferenciación y quimiotaxia

de eosinófilos

IL-6 Crecimiento y diferenciación

de linfocitos

IL-8 Quimiotaxia de leucocitos

GM-CSF Estimulación de neutrófilos,

eosinófilos y macrófagos

MIP-1( Quimiotaxia de monocitos,

linfocitos T y eosinófilos

GM-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos; LT = leucotrienos;

MIP = proteína inflamatoria de macrófagos; PG = prostaglandinas; TNF = factor de necrosis

tumoral; PAF = factor activador de plaquetas; IL = interleucina.

Los fármacos antiasmáticos más utilizados que son los agonistas (2-adrenérgicos y los

glucocorticoides tienen efectos adversos graves si se distribuyen a nivel sistémico. En la

fisiopatología del asma únicamente están afectadas las vías respiratorias.

Un factor determinante de la introducción de cualquier sustancia en particular a los

pulmones es el tamaño de estas. Las partículas con tamaño mayor de 10 (m se

depositaran mas bien en la boca y en la bucofarínge, en tanto que las que miden de

0.5 (m son inhaladas hasta los alvéolos y más tarde espiradas sin depositarse en los

pulmones. Las partículas con diámetro de 1 a 5 (m se depositan en pulmones,

bronquíolos y vías finas, por ello son las más eficaces. Además del diámetro de la

partícula, otros factores determinan él deposito eficaz de medicamentos en el árbol

bronquial; por ejemplo, entre las variables importantes están la frecuencia respiratoria y

la “apnea”, es decir, retener el aliento después de la inhalación, se recomienda inspirar en

forma profunda y lenta, y retener el aliento durante 5 a 10 segundos. (figura 28 –

2). Solo se asienta en pulmones una pequeña fracción del fármaco en aerosol (2 a

10%). El resto de la sustancia se deglute; para que surjan mínimos efectos sistémicos un

medicamento en aerosol debe absorberse muy poco en vías gastrointestinales o ser

inactivado a muy breve plazo durante su primer paso por el hígado.

Los dos tipos de dispositivos utilizados en la terapéutica con aerosol son los inhaladores

de dosis medidas y los nebulizadores. Ambos generan partículas con tamaños, que

incluyen las de 1 a 5 (m deseadas.

Cuadro 28 – 2 Células reclutadas durante la inflamación asmática

Células Mediadores Efectos

Eosinófilo Proteína básica mayor exfoliación epitelial, broncoconstric-

ECP, EDNT, LTC4, ción, estimulación de inflamación

IL-1, IL-6, GM-CSF,

Superóxido

Linfocito T Diversas citocinas Estimulación de la inflamación

Basófilo Histamina, LTC4, IL-4 Bronco constricción, multiplicación de

Células cebadas

Macrófago TNF-(, superóxido, Daño tisular, quimiotaxia, broncocons-

Proteasa, LTB4, PGD2 tricción, secreción de moco

ECP, proteína catiónica eosinófila; EDNT, neurotoxina derivada de eosinófilos; LT,

leucotrieno; IL, interleucina: GM-CSF, factor estimulante de colonias de

granulocitos/macrófagos; TNF, factor de necrosis tumoral; PG, prostaglandina

Figura 28 – 2. Esquema de la distribución de fármacos inhalados

Broncodilatadores

Agonistas (-adrenérgicos. Solamente aquellos que se utilizan para el asma. La

mortalidad por asma ha aumentado a nivel mundial a pesar de que se dispone de

agonistas más potentes, de acción más duradera.

La inhalación de un agonista (-adrenérgico es sin duda la terapéutica preferida contra la

bronco constricción por sí sola. Los agonistas (-adrenérgico son los únicos

medicamentos que tienen eficacia inmediata en un acceso agudo y grave de asma.

En el tratamiento inmediato (por inhalación) del broncospasmo, al parecer hay pocas

bases para elegir entre los agonistas adrenérgicos (2-selectivos como albuterol,

terbutalina, pirbuterol o bitolterol.

El metaproterenol (Alupent) y la isoetarina (Bronkosol) tienen acción un poco más breve y

menor selectividad por los receptores (2-adrenérgico, en tanto que el isoproterenol activa

a los receptores (1 y (2-adrenérgicos por igual, y aun así tiene una duración más breve de

acción. La adrenalina fármaco fundamental todavía se utiliza mucho en inhaladores de

baja potencia que son adecuados solamente para sujetos jóvenes con síntomas

intermitentes muy leves.

Cuadro 28 – 3. Algunos fármacos utilizados en el tratamiento del asma

Fármaco Presentación

Antiinflamatorios

Corticoesteroides

Dipropionato de beclometasona Inhalador de dosis me-

(Beclovent , Vanceril) didas (42(g/bocanada)

Budesonida (Pulmicort) Inhalador de dosis me-

didas (50, 200(g/ boca-

nada)

Flunisolida (Aerobid) Inhalador de dosis me-

didas (250(g/bocanada)

Acetonido de triamcinolona Inhalador de dosis me-

(Asmacort) didas (100(g/bocanada)

Prednisona o Prednisolona Tabletas orales (5, 10 y

20 mg)

Liquido oral

cromolín Spinhaler, polvo (20mg/

cápsula), Inhalador de

dosis medidas (800(g/

bocanada)

Solución nebulizada

(10mg/ml)

Nedocromil Inhalador de dosis me-

didas 1.75mg/bocanada

Broncodilatadores

Fármacos adrenérgicos (2-

selectivos

Albuterol (ventolin) Inhalador de dosis me-

didas (90(g/bocanada)

Rotacaps, inhalador en

polvo (200(g/cápsula)

Solución nebulizada

Jarabe o tableta

Tab. liberación prolon.

Mesilato de bitolterol Inhalador de dosis me-

didas (370 (g/bocanada)

Solución nebulizada

(2 mg/ml)

Pirbuterol Inhalador de dosis me-

didas (200 (g/bocanada)

Salmeterol Inhalador de dosis me-

didas (21 (g/bocanada)

Terbutalina Inhalador de dosis me-

didas (200 (g/bocanada)

Tabletas

Teofilina Cápsulas o tabletas de

liberación prolongada

Dosis inicial

Adultos Niños de 40 kg de peso o<

2 a 4 bocanadas c/8 –12 hrs 2 bocanadas c/6 hrs

o 4 bocanadas c/12 hrs

400 a 2 400(g divididos 2 200 a 400(g c/12 hrs

a 4 veces al día

2 a 4 bocanadas c/12 hrs 2 bocanadas c/12 hrs

2 bocanadas, c/6 – 8 hrs 1 a 2 bocanadas c/6 – 8 hrs

o 4 bocanadas c/12 hrs o 4 bocanadas c/12 horas

Crisis aguda: incluso 50mg/día Episodio agudo: 10 a 40

por 5 a 14 días mg c/12hrs por 5 a 14 días

Etapa crónica: incluso 40mg Etapa crónica: 20 a 40 mg

cada tercer día cada tercer día

1 cápsula c/6 hrs 1 cápsula c/6 hrs

2 a 4 boconadas c/6 hrs 2 a 4 bocanadas c/6 hrs

20 mg c/6 hrs 20 mg c/6 hrs

2 bocanadas c/6hrs 2 bocanadas c/6hrs

2 bocanadas c/4 – 6 hrs PRN 2 bocanada c/4 a 6h PRN

1 a 2 cápsulas c/4 – 6 hrs PRN 1 a 2 cápsulas c/4-6h PRN

2.5mg c/6 – 8 hrs PRN 0.1 a 0.15 mg/kg c/4 a 6 h

2 a 4 mg c/6 – 8 hrs PRN 0.1 mg/kg (máximo 2 mg

c/6 – 8 hrs PRN

4 a 8 mg c/12 hrs 0.1 a 0.2 mg/kg c/12 hrs

2 a 3 bocanadas c/4 – 6 h PRN 2 bocanadas c/4 – 6 hrs

1.5 a 3.5 mg c/6-12 hrs PRN 1.5 mg c/6-12 hrs PRN

2 bocanadas c/4 – 6 hrs PRN 2 bocanadas c/4-6 hrs

2 bocanadas c/12 hrs 1 a 2 bocanada c/12hrs

2 bocanadas c/4 – 6 hrs PRN 2 bocanadas c/4-6 hrs

2.5 a 5 mg c/8 hrs 1.5 a 2.5 mg c/8 hrs

300 a 600 mg/día Niños < de 1año:

mg/kg/día=

(0.2) (edad en semanas)+5

1 a 9 @: 12 a 20 mg/kg/dia 9 a 12@: 12 a 18 mg/kg/día

También puede aplicarse por vía subcutánea en personas que no pueden recibir los

agonistas (2-adrenérgicos

La inhalación del agonista (2-adrenérgicos selectivo casi siempre produce bronco

dilatación excelente o proteje por corto tiempo estímulos, sin efectos cardiacos o

sistémicos importantes, en asmáticos de menor edad. Rebasar la dosis recomendada

intensificara los efectos adversos. Las medicaciones diarias de los índices de flujo

espiratorio máximo por medio de dispositivos manuales baratos permiten evaluar la

necesidad de agregar antiinflamatorios más activos, como los glucocorticoides inhalados o

ingeridos.

El xinafoato de salmeterol es un agonista (2-adrenérgicos selectivo y de larga acción. El

salmeterol, por su comienzo lento de acción, es inútil para combatir el broncoespasmo

agudo. En sujetos que recibían dosis pequeñas de glucocorticoides inhalados, la adicción

del salmeterol permitió un mejor control de los síntomas que el incremento de las dosis

de glucocorticoides; las 12 horas de duración de acción del salmeterol, servirá para evitar

las crisis nocturnas de asma.

Agonistas (2-adrenérgicos orales. La administración oral para obtener bronco

dilatación ha tenido aceptación amplia, en gran medida por el mayor riesgo de producir

efectos adversos y, en particular, temblores, calambres musculares, taquiarritmias y

perturbaciones metabólicas. Hay dos situaciones en que se utilizan a menudo los

agonistas (-adrenérgicos orales. En primer lugar, los niños de corta edad (menores de

cinco años que no pueden manipular los inhaladores de dosis medidas y que presentan

sibilancias ocasionales, en casos de infecciones virales de vías respiratorias, toleran de

manera adecuada y se benefician de ciclos breves de albuterol o metaproterenol en

jarabe. En segundo termino, en algunos individuos con exacerbaciones asmáticas

graves, cualquier aerosol introducido por inhalación de dosis mediadas o por nebulizador

puede irritar y empeorar la tos y el broncospasmo. En tales casos, la ingestión de

agonistas (2-adrenérgicos (tabletas de albuterol, metaproterenol o terbutalina) puede ser

eficaz. Sin embargo, en adultos, es mayor la frecuencia de efectos sistémicos adversos

con los fármacos que en niños.

Anticolinérgicos. Desde hace mucho se han usado los anticolinérgicos para el

tratamiento del asma. El bromuro de ipratropio, anticolinérgico cuaternario que posee

mejores propiedades farmacológicas. puede observarse una respuesta satisfactoria del

asmático.

La bronco dilatación producida por el ipratropio en asmáticos surge con mayor lentitud y

menos intensa que por los agonistas adrenérgicos. Algunos enfermos pueden mostrar

una buena respuesta que dura incluso 8 horas.

La combinación de ipratropio y agonistas (2-adrenérgicos ha generado bronco dilatación

un poco mayor y más duradera que la administración de uno y otro fármaco solo, en el

asma “intercrítica” o basal. En la bronco constricción aguda es más eficaz la

combinación de uno y otro medicamento.

Teofilina. Broncodilatador y la aminofilina.

Antiinflamatorios

Sé cuanta con dos clases de antiinflamatorios los glucocorticoides y los similares al

cromolín. Los glucocorticoides son más potentes, se usan más.

Glucocorticoides. Desde hace mucho, se han administrado los glucocorticoides a nivel

sistémico para combatir asma crónica grave o exacerbaciones agudas e intensas del

asma. Se cuenta con dipropionato de beclometasona, acetonido de triamcinolona y

flunisolida, el dipropionato de budesonida y el propionato de fluticasona contra el asma;

para tratar la rinitis alérgica estacional y perenne.

Glucocorticoides inhalados. En asma leve o moderada, pueden ser eficaces incluso 300 a

400 (g/día.

En asma grave, se han recomendado dosis incluso de 2 000 (g/día, aunque es posible que

las dosis que rebasen los 1 600 (g/día no produzcan mayor beneficio. La beclometasona

y la triamcinolona se administran en la etapa inicial tres a cuatro veces al día, en tanto que

la flunisolida se aplica dos veces al día.

Los asmáticos que reciben como terapéutica de sostén glucocorticoides inhalados

muestran reducción de sus síntomas y menor necesidad de medidas de urgencia a base de

agonistas (-adrenérgico. Puede obtenerse efectos beneficiosos luego de una semana de

comenzar la administración de glucocorticoides inhalados.

Glucocorticoides sistémicos. Se utilizan contra las exacerbaciones agudas y en el asma

intensa crónica. Para combinar las exacerbaciones agudas, a menudo se administran

dosis importantes de glucocorticoides (ejem. 40 a 60 mg de prednisona al día, durante

cinco días; 1 a 2 mg/kg de peso al día en niños). Las crisis más duraderas de asma

intensa pueden obligar a aplicar tratamientos más largos y a reducir lentamente la dosis

para no exacerbar los síntomas y no suprimir la función hipofisaria/suprarrenal.

Toxicidad. Glucocorticoides inhalados, efectos adversos a nivel local y sistémico (cuadro

28 – 4). A diferencia de los efectos beneficiosos que tienen en el asma, que alcanzar un

nivel estable con dosis aproximadas de 1 600 (g/día, sigue en aumento la probabilidad de

que surjan efectos adversos si se administran dosis mayores. Quizá surja candidiasis

bucofaríngea y, con mayor frecuencia, disfonía. Es difícil corroborar la supresión

apreciable del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal con dosis menores de 800 (g/día, y

quizá rara vez tenga importancia fisiológica incluso a dosis de 1 600 (g/día. Las

disminuciones pequeñas en la densidad de minerales óseos se observan en mujeres

asmáticas que reciben esteroides inhalados, quizá incluso cuando se emplean dosis de 500

(g/día.

Glucocorticoides sistémicos. Su uso durante lapsos breves (cinco a 10 días) ocasiona

toxicidad relativamente pequeña, en relación con las dosis. Los efectos adversos más

habituales durante un ciclo breve incluyen alteraciones del animo, mayor apetito, perdida

del control de la glucemia en diabéticos y candidiasis.

Fármacos nuevos. Uno de los aspectos de mayor preocupación de los médicos son los

efectos de los glucocorticoides inhalados, en el metabolismo de minerales óseos, durante

muchos años de tratamiento. El propionato de fluticasona nebulizador nasal para tratar

rinitis alérgica y contra el asma. Es un glucocorticoide local potente y muestra una

eliminación importante en el primer paso por el hígado. Dosis orales incluso de 20

(g/día no ocasionaron depresión del eje hipófisis-suprarrenal. Queda por precisar el

grado de absorción del medicamento activo en los pulmones. La inhalación de 1 500 (g

de fluticasona/día durante un año o 2 000 (g/día durante seis semanas no inhibió en grado

significativo las funciones del eje hipófisis-suprarrenales. En casi todos los estudios que

compararon, la beclometasona y la fluticasona inhaladas, se detectaron valores de cortisol

plasmático y sérico, sin cambios.

Cuadro 28 – 4 Posibles efectos adversos de los glucocorticoides inhalados

Efectos adversos Riesgos

Supresión del eje No existe riesgo importante mien-

Hipotálamo-hipófisis- tras no se aumenten las dosis de suprarrenales budesonida o

beclometasona a

mas de 1 500 (g/día en adultos o

mas de 400 (g/día en niños

Resorción ósea Efectos pequeños pero importan-

tes incluso con dosis de 500 (g/día.

Metabolismo de Cambios menores sin importancia

Carbohidratos y clínica con dosis de beclometaso-

lípidos na mayores de 1 000(g/día

Cataratas Informes aislados, riesgo no

Probado

Adelgazamiento de Efecto que depende de la dosis,

la piel con dipropionato de beclometa-

sona en márgenes de 400 a 2 000

(g/día

Púrpura Incremento en la aparición del

trastorno, en relación con las

dosis, con beclometasona en

márgenes de 400 a 2 000 (g/día

Disfonía Por común de poca trascendencia

Candidiasis Incidencia