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FERIA DE VINCULACIÓN 2017

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Resúmenes Trabajos Ganadores

Premio CANIFARMA

2015 y 2016


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1er Lugar Categoría Básica 2015

Trabajo: Regulación de la Respuesta Inmune y las modificaciones Epigenéticas por el

Hepatoprotector IFC-305 en un modelo de Cirrosis inducida con CCl4

Autora: Dra. Victoria Chagoya

Institución: Universidad Nacional Autónoma de México

Resumen:

El hígado es un tejido anatómicamente heterogéneo, organizado en zonas de tamaño y

forma irregular, en las que se encuentran distribuidas diferentes estirpes celulares:

hepatocitos, las células endoteliales, ovales, epiteliales biliares, de Kupffer y estelares (HSC

por sus siglas en inglés). Existen además interacciones entre ellas, lo que da origen a

múltiples procesos fisiológicos, convirtiendo al hígado en el órgano más especializado y

complejo del cuerpo humano; como resultado, las patologías que lo afectan se reflejan a

nivel sistémico y una de las más trascendentales a nivel mundial es la cirrosis, por lo que la

necesidad de un fármaco para su tratamiento es inminente.

La cirrosis es un proceso complejo que altera el fenotipo celular hepático, sus

características patológicas consisten en la generación de un grado de fibrosis que resulta

en una distorsión estructural y la disfunción del hígado.

Ensayos de transcriptoma realizados en el laboratorio revelaron que 414 genes que se

encuentran desregulados en muestras cirróticas tienden a la normalidad con el tratamiento

de un derivado de adenosina, IFC-305. Algunos de estos genes fueron profibrogénicos,

inmunológicos y adipogénicos como Col1a1, Tgfb1 y Pparg, respectivamente. Además se

demostró que tanto la arquitectura como función hepática vuelven a la normalidad con el

tratamiento con el fármaco. Por otra parte es importante comentar que la molécula base del

compuesto, la adenosina, se ha descrito como un modulador metabólico de las reacciones

de metilación por lo que podría estar involucrada con mecanismos epigenéticos.

Teniendo esto como antecedente, se plateó la evaluación de los efectos a nivel

inmunológico y epigenético del IFC-305 en la reversión de la cirrosis inducida por CCl4 en

ratas.

Al realizar una caracterización inmunológica tanto molecular como celular del modelo

estudiado, se encontró que durante el estado de cirrosis hay un incremento de las citocinas

proinflamatorias IL-1β, IL-6, TNF-α e INF-γ así como de la citocina quimioatrayente y

activadora de monocitos MCP-1, mientras que el tratamiento con IFC-305 disminuye los

niveles de IL-1β, IL-6 y MCP-1 a valores similares a los del control. Para el caso de la

citocina anti-inflamatoria IL-10, se observó en el estado cirrótico una disminución mientras

que el tratamiento con IFC-305 devuelve sus valores a un nivel similar a los del hígado

sano.


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La caracterización celular mostró que en el estado de cirrosis hay un incremento

significativo de la población de macrófagos pro-inflamatorios M1, mientras que la población

que denota al fenotipo anti-inflamatorio M2 se ve reducida. Por otra parte la administración

de IFC-305 a ratas cirróticas disminuyó a niveles equivalentes a los del hígado sano la

población de macrófagos M1 e incrementó la población de M2. Estos resultados en su

conjunto muestran que parte del mecanismo de acción del IFC-305 involucra un papel

inmunomodulador favoreciendo un proceso anti-inflamatorio que permite una resolución de

la fibrosis.

Al evaluar las modificaciones epigenéticas, se encontró que el tratamiento con IFC-305 a

ratas cirróticas provoca un incremento en la cantidad global de DNA metilado. El análisis

global de la presencia de 5-hidroximetilcitosina, marca relacionada con un proceso de

desmetilación activa del DNA, y la hiperacetilación de la histona H4 (H4ac) revelaron que

en el hígado hay una disminución de ambas marcas en el estado cirrótico y que el

tratamiento con IFC-305 restablece los niveles normales; este conjunto de cambios pudiera

relacionarse con la regulación de la expresión de los genes que se ven modificados durante

el proceso cirrótico y que se ven normalizados por la administración del hepatoprotector.

Se ha demostrado que el receptor nuclear PPARγ es un inhibidor de la activación de células

de Kuppfer evitando la producción de óxido nítrico y TNF-α, es por ello que se evaluó si la

sobreexpresión de esta proteína mediada por el IFC-305 estaba regualada por

modificaciones postraduccionales de histonas. Este estudio reveló que en el estado cirrótico

hay un contexto cromatínico cerrado en el promotor de Pparg, mientras que la

administración de IFC-305 lleva hacia un contexto cromatínico abierto en el mismo

promotor.

Estos resultados apoyan la comprensión del mecanismo hepatoprotector del IFC-305 a

nivel inmunológico y epigenético en un modelo de cirrosis inducida con CCl4 lo que abre la

posibilidad de utilizar éste compuesto en el tratamiento de cirrosis y otras patologías

asociadas a éstos fenómenos siendo así una molécula desarrollada en México a la espera

de ser escalada para su uso en humanos a nivel internacional.


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2º Lugar Categoría Básica 2015

Trabajo: Canales iónicos como una nueva alternativa para el diagnóstico, la prevención y

el tratamiento del cáncer hepático y sus etapas pre-malignas

Autor: Dr. Francisco Camacho

Institución: Instituto Politécnico Nacional

La cirrosis hepática, otras enfermedades crónicas del hígado y los tumores

hepáticos, representan algunas de las principales causas de mortalidad general en la

población mexicana, de conformidad con lo publicado por la Secretaría de Salud. Más del

80% de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) cursan previamente con cirrosis

hepática y desafortunadamente más del 90% de pacientes diagnosticados con CHC fallece,

siendo éste uno de los cánceres con peor pronóstico. Es entonces imprescindible encontrar

nuevos marcadores tempranos para el CHC y la cirrosis hepática, así como nuevos blancos

terapéuticos para etapas avanzadas de este cáncer.

El presente trabajo estudió la expresión génica de diferentes tipos de canales iónicos

y transportadores en líneas celulares de cáncer hepático, en un modelo in vivo de

hepatocarcinogénesis inducida por dietilnitrosamina (DEN) en ratas y en muestras de

pacientes. El modelo in vivo simula las condiciones en humanos porque los animales

desarrollan cirrosis y lesiones premalignas antes de presentar CHC. Además, probamos el

efecto un inhibidor del canal de potasio Eag1 (el astemizol) sobre la proliferación celular y

la apoptosis en las líneas celulares y sobre el desarrollo de CHC en ratas a diferentes

tiempos.

Objetivo: Investigar la expresión y el bloqueo de diferentes canales iónicos en modelos de

cáncer hepatocelular para encontrar nuevos biomarcadores para el diagnóstico, así como

nuevos blancos terapéuticos para la prevención y el tratamiento de esta enfermedad.

Material y Métodos: Se determinó la proliferación mediante el método de MTT y la apoptosis

mediante citometría de flujo en dos líneas celulares de CHC de humanos. Se desarrolló un

modelo de CHC inducido con DEN en ratas produciendo cirrosis a las 12 semanas y CHC

multifocal en 18 semanas. El efecto del astemizol en la prevención de CHC se estudió

administrándolo desde el inicio del tratamiento o a las 12 semanas. El efecto

anticancerígeno se investigó al administrarlo a las 18 semanas La expresión de RNAm y

proteína se determinó mediante RT-PCR en tiempo real e inmunoquímica, respectivamente.

El seguimiento de CHC se estudió por la actividad de la enzima GGT. La expresión de

canales en zonas tumorales y no tumorales se realizó en secciones de hígado obtenidas

por disección láser.

Resultados: El canal de potasio Eag1 se encontró en ambas líneas celulares de cáncer

hepático. El astemizol inhibió la proliferación y aumentó la apoptosis. Observamos una

expresión diferencial de canales de potasio, sodio, calcio y del transportador ABCC3

durante el desarrollo de CHC. La administración del astemizol previno de manera


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extraordinaria la aparición de tumores hepáticos. En muestras de pacientes se encontró

una expresión diferencial del transportador ABCC3.

Conclusiones: Nuestros resultados sugieren a diversos canales iónicos como marcadores

tumorales tempranos y blancos terapéuticos de CHC. También proponemos al astemizol

como una alternativa altamente prometedora para la prevención y el tratamiento del cáncer

hepatocelular. Estos datos establecen las bases para desarrollar un ensayo clínico en

pacientes con CHC.

Vale la pena mencionar que algunos resultados de este proyecto forman parte de una

solicitud de patente ya ingresada al IMPI y otra parte será ingresada pronto. Los resultados

fueron publicados este año y una de las revistas seleccionó una figura de este trabajo como

portada del número correspondiente. Proyecto apoyado por Conacyt, número 168102.


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3er Lugar Categoría Básica 2015

Trabajo: Derivado de Anfotericina B con la misma potencia que ésta y mayor seguridad

Autor: Dr. Iván Ortega Blake


Se presenta un derivado de Anfotericina B (AmB), el antibiótico de elección en

micosis sistémicas agudas. Estas patologías aparecen en muchas ocasiones como

infecciones oportunistas en casos de inmunodeficiencia y por ende el antibiótico es

relevante en varias de las principales causas de mortalidad general en la población

mexicana. Desde luego en VIH/SIDA, así como en los diversos tumores que marcan seis

causas principales; en nefritis y nefrosis- en particular en trasplantes de riñón donde la

inmunodeficiencia requerida puede provocar estas infecciones; y por supuesto en

infecciones respiratorias. Una complicación crítica en el uso de este antibiótico es su alta

toxicidad colateral que limita el uso de un potente antimicótico y en las ocasiones que es

absolutamente requerido puede provocar daño considerable, e inclusive el deceso.

También hay que notar el impacto económico que tiene el antibiótico actual. Tuvo un

mercado a nivel mundial en 2014 de ~ 1000 mdd, en sus formulaciones en solución y

liposomal. En México hay instituciones de salud que dedican una parte considerable de su

presupuesto a este antibiótico, como lo es el INCAN. Por todo lo anterior el contar con un

antimicótico igualmente potente y con mayor seguridad tiene gran importancia, tanto en

beneficio a la población como impacto económico.

El proyecto incluye estudios electrofisiológicos buscando entender el modelo

molecular de acción de los antibióticos polienos, los cuales llevaron a la propuesta de diseño

de un derivado de AmB que resultase más selectivo, es decir que tuviese una mayor

actividad en membranas conteniendo ergosterol que colesterol que la que ha mostrado

AmB, como un modelo para la acción diferenciada en la célula micótica vs la célula humana.

Una mayor selectividad le daría gran ventaja terapéutica al derivado. Se obtuvo dicho

derivado y posteriormente se probó en su capacidad antimicótica en Candida albicans y en

su toxicidad a célula de mamífero en cultivos de células renales humanas. Los resultados

mostraron una toxicidad equivalente en hongos, pero una toxicidad considerablemente

reducida en células renales. Se extendieron los estudios anteriores a pruebas preclínicas

en ratones Balb- C, encontrando de nuevo una actividad antimicótica similar a la AmB y una

toxicidad colateral considerablemente reducida. Esto se enfatiza en el incremento de la

dosis letal 50% del derivado en estos animales, en 7 veces por via i.p. y en 10 por via i.v

comparada con AmB. Se continuó tratando de entender el origen de este incremento en la

selectividad, basándose en una hipótesis del grupo de que la estructura de la membrana es

el factor determinante en esta diferenciación. Estudios de Dinámica Molecular y espectro-

fotometría sugieren que la selectividad adquirida es el resultado de una menor dimerización

del nuevo compuesto, comparado con AmB, y de la necesidad de agregados de los polienos

para poder expresar canales en membranas conteniendo colesterol. Recientemente se han

extendido las pruebas preclínicas y asimismo se realizó la farmacocinética y el

escalamiento de la producción. En este último caso se han podido realizar en nuestros


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laboratorios lotes de hasta 100 gr. con un protocolo que ya ha sido aceptado por un

laboratorio farmacéutico (Synbiotik) para producción a escala, en lotes de kilos.

La propiedad intelectual está cubierta en la solicitud de patente nacional

(MX/a/2010/014422 ) e internacional (WO-2012/085784 ) del derivado, que están

pendientes de otorgamiento. En estos momentos las tres instituciones propietarias han

decidido llevar el derivado hasta fase clínica 2.

A lo largo del proyecto se han formado, o están formándose, 12 estudiantes de

licenciatura, 6 de maestría y 5 de doctorados en temas relacionados y en las áreas de física,

química y farmacología.


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1er Lugar Categoría Clínica

Trabajo: Análisis Farmacogenético revela potenciales marcadores predictivos del

metabolismo lento de Atorvastatina

Autor: Dr. Rafael Reyes León

Institución: Universidad de Monterrey

Antecedentes

Las enfermedades crónico-degenerativas como las dislipidemias constituyen uno de los

principales problemas de salud en México. La hiperlipidemia es la dislipidemia más común

en nuestro país, siendo un factor de riesgo para desarrollar enfermedades

cardiovasculares, las cuales son de las principales causas de muerte. Los fármacos de

primera elección para tratar la hiperlipidemia son las estatinas. Siendo, la atorvastatina

(ATV) la más utilizada. No obstante, este fármaco tiene una respuesta variable y por lo tanto

puede producir efectos adversos. Esta variabilidad, está estrechamente relacionada a

variaciones en genes que intervienen en el metabolismo, transporte y respuesta de

medicamentos. Para contribuir al revelado del farmacogenoma mexicano y aportar

información que pudiera ayudar a reducir el gasto en medicamentos que destina el sistema

de salud, se evaluó la variación genética subyacente a la variabilidad farmacocinética de

ATV en población mexicana. Los objetivos de este estudio fueron: 1) evaluar el impacto de

87 polimorfismos en 36 genes relacionados con el metabolismo de ATV y 2) investigar la

posible asociación entre genotipos o combinaciones y los fenotipos metabólicos.

Metodologías

Se realizó un estudio farmacocinético de ATV (una sola dosis de 80-mg) en 60 voluntarios

sanos. Las concentraciones plasmáticas de ATV fueron medidas por cromatografía líquida

de alta resolución y espectrometría de masas. Los parámetros farmacocinéticos fueron

calculados usando el método no compartimental. Los polimorfismos fueron determinados

mediante el chip de microarreglos PHARMAchip® y ensayos de genotipificación con sondas

TaqMan®.

Resultados

Tres fenotipos metabólicos fueron encontrados: lento (30%), normal (41.5%) y rápidos

(28.3%). Se identificaron 6 polimorfismos con un efecto significativo sobre la

farmacocinética de ATV: MTHFR (rs1801133), DRD3 (rs6280), GSTM3 (rs1799735), TNFα

(rs1800629), MDR1 (rs1045642), y SLCO1B1 (rs4119056). La combinación de los

polimorfismos en los genes MTHFR, DRD3 y MDR1 están asociados con el fenotipo

metabolizador lento de ATV (P < 0.05).

Conclusión

Este estudio piloto ofrece nuevo conocimiento que permite entender la contribución

genética a la variabilidad del metabolismo de ATV en población mexicana. No obstante,

para confirmar estos polimorfismos como biomarcadores predictivos de metabolizadores

lentos de ATV, son necesarios estudios adicionales que incluyan pre-selección genética en


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el reclutamiento de los voluntarios para los protocolos clínicos y una población de mayor

tamaño


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2o Lugar Categoría Clínica 2015

Trabajo: Efecto de las Estatinas y Ubiquinona sobre las defensas antioxidantes, daño

oxidativo y reparación del DNA, en polineuropatía diabética

Autora: Dra. Guillermina Miranda

Institución: Universidad de Guadalajara

La polineuropatía diabética (PND) afecta del 40-60% de los pacientes con diabetes mellitus

(DM). La hiperglucemia constante propicia la formación de especies reactivas de oxigeno

(ERO) que afectan al DNA a través de la formación de la 8-hidroxi-2´deoxiguanosina (8-

OH-2dG). Para combatir el efecto biológico nocivo de 8-OHdG, existen mecanismos

específicos de reparación por escisión de base como son las enzimas glucosilasas, la

enzima 8-Oxoguanina DNA glucosilasa (HOGG1) con especificidad para 8-OHdG.

Aunado a la formación de productos de oxidación existe una desregulación en los

mecanismos antioxidantes endógenos, como la superóxido dismutasa (SOD) y Ubiquinona.

El uso de moléculas antioxidantes como la Ubiquinona y las estatinas pueden ayudar a

mejorar significativamente las manifestaciones clínicas al interferir en los mecanismos de

estrés oxidativo que forman parte de la etiopatogenia de la PND. Pregunta de investigación.

¿Cuál es el efecto de las estatinas y la Ubiquinona sobre daño oxidativo al DNA y defensas

antioxidantes en PND? Justificación. Las principales alternativas de manejo para la PND se

enfocan en la sintomatología, por lo que, resulta indispensable la búsqueda de tratamientos

dirigidos a la etiopatogenia con el manejo de antioxidantes en los pacientes con PND.

Objetivo general. Evaluar el efecto de las estatinas y Ubiquinona sobre el daño oxidativo y

reparación al DNA y las defensas antioxidantes en PND mediante cuantificar los niveles de

8-OH-2dG, HOGG1, SOD y Ubiquinona endógena antes y después de la administración de

Ubiquinona, Ezetimiba/Simvastatina y Rosuvastatina en PND. Material y métodos.

Mediante un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo fase IIa, se incluyeron

pacientes con PND, 24 por cada grupo; placebo, Ubiquinona, Ezetimiba/Simvastatina y

Rosuvastatina, 1 dosis diaria oral por 16 semanas. Se determinaron los niveles séricos de

HOGG1, 8-OH-2dG y Ubiquinona mediante ELISA y por colorimetría SOD.

Resultados. Se encontró disminución basal significativa de las defensas antioxidantes SOD

y Ubiquinona, con tendencia a aumentar tras la intervención; Ubiquinona 1.17±0.65 UI/L,

Ezetimiba/Simvastatina 1.48±1.24 UI/L y Rosuvastatina 1.82±1.43 UI/L. Los niveles de

Ubiquinona en los grupos Ezetimiba/Simvastatina y Rosuvastatina mostraron aumento de

211.48±166.4 ng/mL y 381.52±208.86 ng/mL, logrando ser iguales con los niveles

normales. Los valores basales de 8-OH-2dG no encontraron elevados respecto al control

sano, esto debido a que se observó concentraciones mayores de la enzima reparadora

HOGG1 en PND al ser comparada con el grupo control sano. La Rosuvastatina presento

tendencia a disminuir -0.42 ng/mL la 8-OH-2dG, sin presentar diferencias significativas en

el análisis basal-final. El grupo placebo tiende aumentar las concentraciones de 8-OH-2dG

y disminuir las concentraciones de HOGG1.


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Discusión. Los resultados muestran tendencia de mejoría en los niveles de antioxidantes

tras la administración de Ubiquinona, que puede traducirse en mejoría de los parámetros

clínicos, como lo reportado en estudios previos del uso de Ubiquinona. Las estatinas al igual

que estudios anteriores demostraron efecto antioxidante, en este caso las concentraciones

de Ubiquinona, SOD y HOGG1 resultados ser en el grupo de Rosuvastatina.

Conclusiones. La administración de Ubiquinona, Ezetimiba/Simvastatina y Rosuvastatina,

mostró tendencia a incrementar los niveles de SOD y Ubiquinona endógena, además de

favorecer la disminución de daño oxidativo en PND, en donde a pesar de no existir

diferencias significativas con el grupo placebo, por el tiempo que se dio la administración,

nos permite considerar que la respuesta de estos marcadores ante la intervención

antioxidante, propicia la utilización de estas alternativas en de tratamiento orientado hacia

la mejoría clínica, evitar la progresión al intervenir en la etiopatogenia de la PND.


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3er Lugar Categoría Clínica 2015

Trabajo: Efecto antiinflamatorio e inmunomodulador de atorvastatina sobre el injerto renal

en trasplante de donante vivo

Autora: Dra. Clotilde Fuentes

Institución: Instituto Mexicano del Seguro Social

INTRODUCCIÓN: El trasplante renal se presenta como la mejor terapia sustitutiva en

pacientes con Insuficiencia Renal Terminal. Durante el procedimiento, el órgano sufre daño

por isquemia/reperfusión que genera complicaciones en la función del injerto. Los efectos

pleiotrópicos de las estatinas como la antiinflamación, podrían ser benéficos en el trasplante

renal.

OBJETIVO GENERAL: Evaluar el efecto antiinflamatorio de Atorvastatina sobre el Injerto

renal en trasplante de donante vivo.

MATERIAL Y MÉTODOS: Ensayo clínico. Se incluyeron Donadores de riñón. Se

aleatorizaron a recibir durante 4 semanas previas al transplante: Grupo A: Atorvastatina

40mg VO c/24hrs, Grupo B: Placebo homologado. Se midió PCR sérica en el donador

previo a la intervención de atorvastatina, y en la procuración, así como biopsia del injerto

para evaluar escala BANFF. En receptores se analizó PCR basal, reperfusión del injerto

renal 6, 24 hrs. IL-6, IL-2 TNFα inicio y 24 hrs.

RESULTADOS: Se incluyeron 48 pacientes, 24 por grupo. Edad promedio en grupo control

34.79 años (DE 9.573) y de 37.04 años (DE 9.809) para grupo estudio. Se encontró

disminución significativa de polimorfonucleares 24hrs postquirúrgicas en grupo de estudio

(p=0.001). Los niveles de PCR prequirúrgicos disminuyeron en donadores del grupo estudio

comparados con los de su ingreso al protocolo con una p=0.007. Así mismo, hubo una

reducción de la PCR en grupo de estudio en receptores al momento de la reperfusión del

injerto con p= 0.038. Se observó mayor calidad del injerto renal según escala de BANFF en

grupo estudio, 21 riñones sanos vs 17 del grupo control, mismo en el que se detectaron 3

riñones con fibrosis subíntima leve de las arterias y 1 con glomeruloesclerosis focal y

segmentaria.

CONCLUSIONES: La Atorvastatina disminuyó PCR basal en donadores grupo estudio. Se

detectaron niveles menores de PCR, IL6 Y TNFα en la reperfusión en receptores grupo de

estudio y los injertos mostraron menor daño vascular en comparación con grupo control.


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1er Lugar Categoría Tecnológica 2015

Trabajo: Estimulador Eléctrico Transcorneal

Autor: Dr. Daniel Robles

Institución: Universidad Politécnica de Pachuca

En el mundo existen más de 280 millones de personas con discapacidad visual, de los

cuales aproximadamente 57 millones sufren de algún padecimiento inevitable o incurable

según los datos de la OMS. En México más de un millón y medio de personas padecen

algún caso de discapacidad visual, de los cuales el 20% se deben a afecciones relacionadas

con la retina y/o el nervio óptico, que se consideran padecimientos crónico-degenerativos,

congénitos e incurables, según lo reporta el INEGI hasta el año 2010.

Existe investigación alrededor del mundo que sugiere que la retinitis pigmentaria (RP)

puede ser atendida usando una técnica de electro estimulación transcorneal, que puede

provocar la recuperación de las capacidades perdidas, sin embargo los experimentos que

se han publicado sugieren la utilización de equipo electrónico de laboratorio adaptado, que

genera formas de onda de voltaje conocidas como pulsos cuadrados (o rectangulares)

bipolares. El presente desarrollo se basa en los experimentos de estimulación eléctrica

transcorneal, pero a diferencia de la tendencia del uso de señales artificiales, se propone el

uso de una señal que ha sido modelada y sintetizada tomando como base la respuesta

biológica del sistema visual humano ante un impulso luminoso y que es muy diferente a las

señales de transitorios violentos (pulsos cuadrados), aplicadas por otros autores.

igualmente se ha diseñado y construido equipo electrónico específico para la estimulación

eléctrica de tejido humano, que permite la manipulación y el control de los parámetros

físicos de la señal estimuladora, los cuales dependen de cada paciente.

Los hallazgos reportados a partir de los experimentos realizados con el Estimulador

Eléctrico trasncorneal, nos permiten asegurar que el tratamiento propuesto aplicando la

forma de onda modelada, en pacientes que sufren de RP clásica, Síndrome de Usher tipo

I y/o tipo II:

Contiene del avance degenerativo aumentando la agudeza y capacidad visual de

los pacientes

La característica de recuperación es consistente aun si se considera la edad del

paciente, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico del padecimiento o la variante

congénita que provoca la disminución de las capacidades.

No se han identificado los mecanismos que promueven la contención del avance

degenerativo o la recuperación de las capacidades, sin embargo la aplicación de los

desarrollos tecnológicos inventados abren nuevas líneas de investigación en el área de

rehabilitación, incluso en el campo de la visión artificial para pacientes que sufren ceguera.


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2o Lugar Categoría Tecnológica 2015

Trabajo: Evaluación de sistemas nanoparticulados lipídicos como vectores potenciales de

neurofármacos, demostración in vitro e in vivo

Autor: Dr. David Quintanar


El contenido del presente trabajo se relaciona con el desarrollo de un nuevo medicamento

para el control de dos de las principales causas de mortalidad general en la población

mexicana, de conformidad con lo publicado por la Secretaría de Salud en el Programa

Sectorial de Salud 2013-2018 dado a conocer en el Diario Oficial de la Federación en los

rubros: "Agresiones" con clave X85-Y09, Y87.1 y un 2.6% de casos; "Lesiones autoinfligidas

intencionalmente (suicidios)" con clave X60-X84, Y87.0 con un 0.9% de casos; además de

que aborda el mismo sitio de acción que los medicamentos destinados al rubro

"Enfermedad cerebrovascular" con clave I60-I69 y un 5.6 % de casos.

En el presente informe se muestran los resultados de una investigación que demuestra la

efectividad de un nuevo medicamento a base de nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) y

clonazepam (CLZ). Las SLN incrementan el efecto de fármacos que se dirigen hacia el

cerebro posiblemente por la naturaleza lipofílica del transportador y la gran área superficial

que contribuye a incrementar la biodisponibilidad cerebral mediante una serie de

mecanismos simultáneos (difusión pasiva, endocitosis, entre otros) que aún están por

dilucidarse. Las implicaciones terapéuticas de estos hallazgos impactan el tratamiento con

esta benzodiazepina, de tal forma que se puede administrar una dosis menor para lograr el

mismo efecto terapéutico por vía oral, reduciendo la dependencia asociada al uso

prolongado de estos neurofármacos, que son cada vez más empleados en nuestro país

debido a factores ambientales, genéticos y un cambio del estilo de vida cada vez más

acelerado. Además, este nuevo medicamento ofrece la posibilidad de incorporar otros

fármacos con sitio de acción en el cerebro para incrementar su biodisponibilidad en el

sistema nervioso central.

En el presente estudio se comprobó el efecto transportador de nanopartículas lipídicas

sólidas cargadas con clonazepam a través de la barrera hematoencefálica (BHE) hacia el

cerebro, mediante dos modelos in vitro de BHE: un modelo celular in vitro de BHE humana

y en una membrana artificial (PAMPA); y su correlación con dos modelos in vivo a través

del efecto ansiolítico y anticonvulsivo de la formulación. En todas las evaluaciones se

demostró un incremento del efecto evaluado cuando se utilizó SLN.

La dispersión submicrónica mostró un tamaño de partícula de 332 nm y una adecuada

estabilidad física de hasta por 30 días en solución previo a su liofilización y una eficiencia

de carga suficiente (0.11±0.04%) para lograr un efecto terapéutico. Con respecto a la

evaluación en los modelos in vitro tanto de células endoteliales de cerebro humano como

de PAMPA, se corroboró que la formulación de CLZ-SLN es la que presenta una mayor

permeación a nivel cerebral que una dispersión de CLZ, una formulación de micelas mixtas


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(CLZ-MM) propuestas como un producto de degradación a nivel intestinal a partir de CLZ-

SLN administradas por vía oral y con posible efecto acarreador de fármacos hacia el

torrente sanguíneo y el cerebro, así como una formulación de nanopartículas poliméricas

con dimensiones semejantes a CLZ-SLN elaboradas con el material ácido poliláctico-co-

glicólico (CLZ-PLGA). La formulación de CLZ incorporado en SLN (CLZ-SLN) mostró

después de una administración oral un efecto ansiolítico 11 veces mayor en el porcentaje

de entradas en los brazos abiertos del modelo de plus maze elevado (PME) y de 7.89 veces

en el porcentaje de permanencia en los brazos abiertos en comparación a una suspensión

de CLZ. Por otra parte, se observó un efecto ansiolítico para la formulación de SLN en el

modelo de PME el cual fue atribuido a la producción de colecistoquinina y sensibilización

del receptor 5HT. Así mismo, se evaluó la efectividad anticonvulsiva de CLZ y CLZ-SLN

mediante administración intraperitoneal y oral en un modelo de crisis inducidas por

pentilentetrazol. Por vía intraperitoneal no se registró una diferencia entre CLZ-SLN y CLZ,

mientras que por vía oral CLZ-SLN inhibió la mioclonia y crisis generalizada en una dosis

tres veces menor que CLZ, mientras que la crisis tónica en una dosis 10 veces menor, estos

resultados fueron corroborados mediante estudios de electroencefalogramas en ratas. Los

resultados de esta evaluación demuestran que la formulación de CLZ-SLN aumenta la

eficacia anticonvulsiva de CLZ mediante la vía de administración oral. Además, se evidenció

un efecto de protección de SLN en la ocurrencia de la crisis tónica y de mortalidad no siendo

así para el material Compritol a granel que constituye la matriz de la nanopartícula.


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3er Lugar Categoría Tecnológica 2015

Trabajo: Diseño, síntesis y caracterización de nanopartículas con actividad citocromo

P450

Autor: Dr. Rafael Vázquez


Ciertos tipos de cáncer son resistentes a los tratamientos de quimioterapia debido a

la baja actividad citocromo P450 que presentan la células tumorales, por lo que en el

presente proyecto se diseñaron y sintetizaron nanopartículas con actividad citocromo P450.

La estrategia fue la siguiente: Moléculas de citocromo P450 de Bacillus magaterium se

encapsularon dentro de la cápside del bacteriófago P22. El gen que codifica la enzima

CYPBM3 se fusionó con la secuencia nucleotídica de una versión truncada de la proteína

de andamiaje (SP). Este fragmento que comprende el dominio C-terminal de la proteína de

andamiaje, y que incluye los aminoácidos 141 a 303, interactúa con las proteínas de capa

para catalizar, estabilizar y dirigir la geometría de la formación de la procápside. También

se diseñaron oligonucleótidos específicos para amplificar el gen del CYPBM3 mutante

21B3, añadiendo en los extremos los sitios NcoI y BamHI, para posteriormente clonarlo en

el vector deseado en fase con el gen truncado de la SP. Se expresaron las proteínas

heterologamente en E. coli, simultáneamente o secuencialmente, y las cápsides

conteniendo en su interior el CYP fueron purificadas.

Se verificó que las nanopartículas fueran cataliticamente activas y se realizó la

caracterización cinética en la transformación de profármacos usados en la quimioterapia,

especialmente el tamoxifen. Células tumorales transfectadas con las nanopartículas

catalíticas presentaron 10 veces más actividad CYP y fueron más susceptibles al

profármaco Tamoxifen. Existen muchos grupos de investigación que trabajan en el

suministro controlado de fármacos, la originalidad y lo innovador de nuestro trabajo es el

suministro controlado de actividad enzimática. El proyecto probó el principio de que es

posible llevar específicamente a células tumorales la actividad citocromo P450 que podrá

activar más eficientemente y en el sitio requerido los profármacos usados en quimioterapia.


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Primer Lugar Categoría Básica 2016

Título: Combinación Terapéutica exitosa para el tratamiento del cáncer de mama triple

negativo y de colon: Estudio Preclínico

Autor: Dra. Nadia Judith Jacobo

Institución: Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

El cáncer es un problema de salud pública a nivel mundial. En nuestro país el cáncer de

glándula mamaria se ubica como la primera causa de muerte para la población femenina

por enfermedades oncológica y el cáncer de colon tiene una alta incidencia en hombres y

mujeres. El cáncer es una enfermedad compleja cuya naturaleza celular dificulta el éxito de

los tratamientos y genera efectos secundarios severos para los pacientes.

La célula tumoral se distingue, entre otros atributos, por sus alteraciones metabólicas,

particularmente la reprogramación del metabolismo energético, el cual influye en el

mantenimiento continuo del crecimiento y proliferación celular, tema central de nuestra

investigación. La célula tumoral posee un incremento en su tasa glicolítica en comparación

con las células normales, debido parcialmente a que la tasa proliferativa de una célula

tumoral exige incrementar tanto la masa celular como duplicar su ADN y en ambos procesos

se requiere sintetizar lípidos, proteínas y ácidos nucleicos, así como energía en forma de

ATP. Esta obtención de energía, es favorecida por el incremento en la actividad metabólica

de la enzima lactato deshidrogenasa A (LDHA), que cataliza la conversión de piruvato a

lactato. De esta manera hay una disminución en la actividad del ciclo de Krebs y por lo tanto

de la fosforilación oxidativa. La alta demanda energética y metabólica entonces es resuelta

en parte por un incremento en la absorción tanto de glucosa como de aminoácidos,

principalmente la glutamina. El “Efecto Warburg” o glicólisis aerobia, es uno de los

fundamentos conceptuales para entender el metabolismo de las células tumorales en donde

se mantienen altos niveles de intermediarios necesarios en la biosíntesis de nucleótidos o

lípidos. Además, se sabe que mTOR (mammalian Target of Rapamycin) se encuentra

sobreactivada en la mayoría de los tipos tumorales existentes, esta proteína interviene en

la integración y regulación de las vías metabólicas, en la biogénesis de ribosomas,

mitocondrias, síntesis de lípidos y proteínas, así como autofagia.

En nuestro proyecto seleccionamos tres fármacos cuyos blancos terapéuticos estuvieran

dirigidos a la inhibición de la glicólisis aerobia, la vía de mTOR y de la síntesis de DNA, la

doxorrubicina (Dox), la metformina (Met) y el oxamato de sodio (Ox). Evaluamos su

potencial como inhibidores del crecimiento tumoral en un modelo de xenotransplante de

células tumorales de mama en ratones desnudos y un modelo ortotópico de carcinogénesis

de colon en ratones Balb/c a través de un mecanismo de inflamación crónica y uso de un

agente mutagénico. Los resultados in vivo muestran que la combinación de los tres

fármacos en combinación (Met-Ox-Dox) reduce radicalmente la masa tumoral del modelo

de xenotransplante, proceso que se siguió por imágenes por microPET con el radionúclido

(18F)FDG. Por otra parte, el resultado fue similar en el modelo de carcinogénesis de colon,

en donde se observó una reducción del número de tumores en el colon. En ambos modelos


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el efecto tóxico de la doxorrubicina se vió disminuido, con una recuperación del tejido

tratado y con una sobrevida de los animales de hasta tres meses en comparación el

tratamiento convencional.

El mecanismo de muerte celular de la combinación DoxMetOx para ambos tipos de cáncer

fue por apoptosis, evidenciado por la escición de Caspasa 3 y PARP1 a partir de las 4 h de

tratamiento, manteniendo el efecto por 24 h. Además, mostramos que esta formulación

farmacológica también induce a autofagia por la conversión de LC3 por hiperlipidificación a

LC3-II, así como de la participación en la vía de mTOR y en la glicólisis aerobia a través de

la inhibición de mTOR fosforilado y de la expresión de la proteína LDH-A, respectivamente.

Nuestros resultados revelaron que esta triple terapia actúa a partir de las 4 horas para todos

los procesos descritos.

En resumen, la combinación de DoxMetOx reduce la masa tumoral en dos modelos de

cáncer in vivo, induciendo muerte celular por apoptosis y por autofagia, y como inhibidores

de glicólisis aerobia. Esta terapia es altamente específica, abarca diferentes blancos

moleculares asociados únicamente a la célula tumoral aumentando su posibilidad de éxito

y disminuyendo efectos tóxicos colaterales.


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Segundo Lugar Categoría Básica 2016

Título: Control de Parkinson experimental por el Pramipexol asociado a la transfección no

viral del Gen para el BDNF

Autor: Dr. Jorge Aceves

Institución: CINVESTAV Instituto Politécnico Nacional

Antecedentes. Las neuronas de la sustancia negra no solo sintetizan y usan la dopamina

sino también el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF por sus siglas en inglés). En

la enfermedad de Parkinson no sólo se pierde la dopamina sino también el BDNF. Durante

el desarrollo embrionario (12 días), el BDNF potencia marcadamente (hasta 17 veces) el

incremento del número de neuronas dopaminérgicas corticales en cultivo producido por la

dopamina. Por ello, en este trabajo hemos explorado si el BDNF potencia los efectos

neurotróficos del Pramipexol en el control de la enfermedad de Parkinson experimental.

Métodos. Se usaron ratas con degeneración unilateral de las neuronas dopaminérgicas

inducida por la neurotoxina 6-hidroxidopamina. El Pramipexol se administró por vía oral a

una dosis de 1 mg/kg de peso 2 veces por día (la dosis más baja usada en la clínica),

durante 5 meses. El BDNF fue suministrado a través de la transfección del gen para el

BDNF a las neuronas dopaminérgicas que sobrevivieron a los efectos de la neurotoxina. La

transfección se realizó utilizando un método no viral (por tanto libre del peligro de formación

tumoral). A las ratas se les administró durante un mes BrdU (marcador de proliferación

celular) para determinar si el tratamiento traía consigo la proliferación y diferenciación

neuronal. A lo largo del tratamiento se evalúo la recuperación de la marcha (cinemática)

coordinación motora (viga y rotarod), acinesia (prueba del cilindro) y, al final del

experimento, también se hizo la electromiografía del gastrocnemio, para determinar efectos

sobre la rigidez muscular. Las pruebas motoras se siguieron haciendo durante 3 meses

después de haber terminado el tratamiento, para determinar si la recuperación motora era

permanente. Después del sacrificio de los animales (anestesiados) se realizaron los

estudios inmunohistoquímicos y conteo de espinas dendríticas y neuronas dopaminérgicas.

La recuperación de la inervación estriatal se estimó por densitometría. La eficiencia de la

transfección de las neuronas dopaminérgicas se juzgó por la colocalización del BDNF

marcado (“flagged”) con la tirosina hidroxilasa (TH). La eficiencia de la transfección se

estimó por el número de neuronas que mostraron colocalización del BDNF marcado y la

TH.

Resultados. El tratamiento restauró la marcha y la coordinación motora; además, eliminó la

rigidez muscular y la acinesia. La eliminación de las alteraciones motoras fue permanente

ya que estaba presente aún 3 meses después de haber terminado el tratamiento. La

recuperación de la conducta motora estuvo asociada a la recuperación de las espinas

dendríticas de las neuronas estriatales, la inervación estriatal y las neuronas

dopaminérgicas de la sustancia negra. La recuperación de estas neuronas fue

probablemente a través de neurogénesis, ya que se observó colocalización de la TH con el

BrdU en la sustancia negra; además, el tratamiento estimuló significativamente la


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proliferación de las células madre de la zona subventricular inervada por este núcleo. El

Pramipexol solo o la sola transfección no mostraron efectos. La eficiencia de la transfección

fue alta (alrededor del 80%).

Conclusión. Este es el único tratamiento que a la fecha ha logrado eliminar de manera

permanente las alteraciones motoras del Parkinson experimental abriendo la expectativa

de ensayarlo en la clínica para determinar si también logra controlar las alteraciones

motoras de la enfermedad de Parkinson.


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Tercer Lugar Categoría Básica 2016

Título: Desarrollo preclínico de una combinación farmacológica bloqueadora de glucólisis,

glutaminólisis y síntesis de novo de ácidos grasos como estrategia antitumoral

Autor: Dr. Alfonso Dueñas

Institución: Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM / Instituto Nacional de

Cancerología

El cambio en el metabolismo es considerado como una de las características necesarias

para la transformación de una célula normal a una célula maligna. Este cambio involucra

diversas vías metabólicas, entre las más importantes se encuentran la glucólisis,

glutaminólisis y la síntesis de novo de ácidos grasos. Se ha demostrado experimentalmente

que el bloqueo farmacológico de cada una de estas vías tiene efectos antitumorales en

diversos tipos de cáncer in vitro e in vivo, sin embargo, no existen referencias previas a este

trabajo donde se utilicen inhibidores de las tres vías simultáneamente. Las células malignas

son capaces de utilizar sustratos alternativos cuando el principal no está disponible debido

a que presentan alta plasticidad por lo que el bloqueo de vías metabólicas individuales

resulta en resistencia al tratamiento en poco tiempo.

En este trabajo se investiga el uso de una combinación bloqueadora de glucólisis,

glutaminólisis y de la síntesis de novo de ácidos grasos como estrategia antitumoral. Hasta

el momento no existen drogas antiglucolíticas, antiglutaminoliticas ó inhibidores de la

síntesis de novo de ácidos grasos aprobadas para su uso clìnico, por lo tanto, usando una

estrategia de reposicionamiento terapéutico, en este trabajo hemos evaluado lonidamina,

un inhibidor de hexokinasa II y el DON o 6-diazo-5-oxo-L-norleucina un inhibidor de

glutaminasa. Ambas drogas fueron evaluadas como antitumorales en estudios clinicos en

los años ochenta pero su uso fue abandonado. En relación a inhibidores de la síntesis de

ácidos grasos, tampoco existen drogas con esta actividad clinicamente evaluadas. Por lo

anterior y dado que el orlistat una droga aprobada para el tratamiento de la obesidad pero

que no se absorbe y tiene capacidad inhibitoria sobre la sintetasa de acidos grasos,

desarrollamos una formulación de esta droga para uso intravenoso.

Nuestros resultados demuestran que la combinación de lonidamina (inhibidor de

hexocinasa/glucólisis), DON (inhibidor de glutaminasa/glutaminólisis) y orlistat (inhibidor de

sintasa de ácidos grasos (FASN)/síntesis de novo de ácidos grasos) disminuye

limportantemente la viabilidad celular en un panel de 13 líneas celulares malignas en

comparación con fibroblastos normales. Adicionalmente se realizaron estudios con RNAs

de interferencia para hexocinasa-2, glutaminasa-k y FASN y se observó que la disminución

en la expresión de la enzima tiene efectos sobre viabilidad celular que varían en

comparación con el efecto causado por el fármaco que inhibe dicha enzima. Los estudios

farmacológicos muestran que la combinación de los tres fármacos es sinérgica. Se

realizaron estudios en ratonas BALB/c sanas a las cuales se les administró la combinación

a dosis utilizadas en humanos (escaladas a ratón) de cada fármaco (DON y Lonidamina)

mientras que la dosis de orlistat fue la usada en modelos experimentales. Se demostró que


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su uso es tolerable in vivo presentando baja toxicidad; las ratonas tuvieron una mínima

pérdida de peso durante el tratamiento y se recuperaron al terminarlo. Lo más importante

es que la triple combinación tiene efectos antitumorales importantes en modelos singénicos

y xenogénicos utilizando lineas celulares malignas murinas y humanas respectivamente.

En conclusión nuestro estudio demuestra por primera vez que es factible bloquear

simultáneamente las tres vías metabólicas principales sin toxicidad importante lo cual tiene

implicaciones clínicas y amerita su desarrollo clínico. Existen proveedores de lonidamina y

DON grado GMP y por otra parte, hemos completado el desarrollo preclínico de orlistat

intravenoso por lo cual estamos en la posición de iniciar a la brevedad el estudio fase I de

una nueva terapia antitumoral denominada bloqueo metabólico completo del fenotipo

maligno.


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Primer Lugar Categoría Clínica 2016

Título: Actividad gabaérgica Inducida por la estimulación eléctrica de la corteza

parahipocampal en el tratamiento de la epilepsia temporal mesial con esclerosis hipocampal

Autor: Dr. Francisco Velasco

Institución: Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga

Objetivo: Estudios previos han mostrado eficacia de la estimulación del hipocampo para

tratamientpo de crisis epilépticas del lóbulo temporal en casos de pacientes sin esclerosis

de esa estructura (EH), pero pobre respuesta para los que sí la tienen, que son la mayoría.

Observaciones clínicas y experimentales han mostrado que 2 áreas de la corteza para-

hipocámpica participan en la génesis y propagación de la actividad epiléptica y que

habitualmente no muestran esclerosis. Se explora el efecto de la estimulación eléctrica (EE)

de esas estructuras en el tratamiento de la epilepsia refractaria al tratamiento médico.

Material y Métodos: Se estudian dos grupos de 7 pacientes cada uno. En el grupo A el

blanco quirúrgico es el subículo y en el B la corteza entorrinal. Los pacientes tienen EH

unilateral evidenciada por RM y crisis originadas en ese sitio por registros EEG

intracraneales y por estudios PET-CT y RM con [18F] Flumazenil. Las pruebas

neuropsicológicas son concordantes con el sitio y el lado de origen de las crisis. Después

de un periodo basal (PB) de 3 meses, los electrodos para EE se implantan por Estereotaxia

para coincidir en forma precisa con el sitio de registro EEG del foco epiléptico. Se corrobora

su correcta localización por imagen y se internaliza el sistema de neuroestimulación.

Después de un mes con el estimulador apagado, los pacientes ingresan a un protocolo

doble ciego aleatorizado donde la mitad permanecen sin EE por 6 meses y la otra mitad

inicia la estimulación. Le sigue una fase abierta donde todos los pacientes tienen el

neuroestimulador encendido (130Hz, 450µseg, 2.5 V) y un seguimiento mínimo de 12

meses. Las variables a medir son: 1. Decremento de crisis parciales (CP) y tónico clónicas

generalizadas (TCG) por mes, entre el PB y la fase abierta con EE 2. Diferencias en el

periodo doble ciego entre estar con o sin EE. 3. Cambios en puntaje de las pruebas

neuropsicológicos y de los cuestionarios de la calidad de vida. 4. Cambios en el número de

paroxismos ictales e inter-ictales del EEG antes y después de EE. La significancia de estos

cambios se evalúa por la prueba de Wilcoxon de doble cola. 4. Cambios en la actividad

GABAérgica de receptores benzodiazepinicos por PET-RM antes y después de la EE e ipsi

y contralateral a la EE, a través de análisis voxel por voxel en mapas paramétricos

estandarizados (SPM8) y evaluados por prueba “t” de student dependiente de doble cola.

Resultados preliminares: el estudio se encuentra en curso con evaluación doble ciego y 7

meses de fase abierta completados para el grupo A. Los resultados preliminares indican

que hay un efecto anticonvulsivo por la sola implantación del electrodo en el subículo; una

tendencia no significativa a disminuir las crisis TCG>CP, más marcada para los pacientes

con EE que sin EE durante el doble ciego; una disminución progresiva de las crisis TCG

que alcanza significancia a los 7 meses de la fase abierta, en tanto que las CP tienen un


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aumento inicial de 4 meses y posteriormente disminuyen en forma significativa a los 7

meses. Comparados con EE del hipocampo en pacientes con esclerosis hay una diferencia

significativa de la disminución de crisis en favor del subículo.

Conclusión: La EE del subículo mejora el efecto de la EE en el control de las crisis TCG

más que las CP en casos de epilepsia temporal mesial con esclerosis del hipocampo, por

lo que posiblemente actúa en la propagación más que en la génesis de las crisis

convulsivas.

Palabras clave: Estimulación eléctrica cerebral, epilepsia, subículo, corteza para-

hipocámpica, receptores benzodiacepínicos, PET-CT y PET-RM, GABA.


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Segundo Lugar Categoría Clínica 2016

Título: Estrés oxidativo e inflamación en receptores de trasplante renal con y sin disfunción

aguda de injerto bajo inmunosupresión con tacrolimus

Autor: Dra. Alejandra G. Miranda

Institución: Universidad de Guadalajara

Introducción: El trasplante renal (TR) se considera la principal terapia de remplazo renal

(TRR) y debido a la gran prevalencia actual de la enfermedad renal crónica terminal (ERCT),

la oferta de riñones dista mucho de satisfacer la creciente lista de pacientes en espera de

TR. Es por eso que la preservación del órgano trasplantado es uno de los objetivos de la

terapia inmunosupresora pos-trasplante. El uso de Tacrolimus (TAC) evita el rechazo del

injerto. Sin embargo, se siguen presentando situaciones de disfunción aguda de injerto

(DAI), situación que se puede deber a nefrotoxicidad asociada al uso de TAC.

Los mecanismos de daño del injerto aún no se encuentran del todo esclarecidos, algunos

estudios indican que el estado inflamatorio desempeña un papel importante en interrelación

con el estrés oxidativo, en la ERCT y en los receptores de TR. Justificación: Los altos costos

derivados de la atención de los pacientes con ERCT y con el TR en el ámbito ambulatorio

y hospitalario junto con la pérdida de la productividad de la población afectada, genera gran

carga financiera para las instituciones de salud, es por esto que conocer los mecanismos

que subyacen la DAI permitirá lograr el mejor manejo del paciente con la finalidad de

mantener y preservar la funcionalidad del trasplante.

Objetivo determinar el comportamiento de los marcadores de estrés oxidativo e inflamación

en pacientes con y sin DAI (S-DAI) tratados con TAC. Material y métodos: mediante un

estudio transversal analítico se formaron dos grupos de pacientes receptores de TR (DAI y

S-DAI, n=55 cada grupo) con seguimiento <un año. Se cuantifico la concentración sérica

de TNF-α, IL-6, 8-Isoprostanos (8-IP) y óxido nítrico (ON) por técnica de ELISA, proteína C-

reactiva de alta sensibilidad (hsPCR) por inmunonefelometría, lipoperóxidos (LPO) y

superóxido dismutasa (SOD) por técnica colorimétrica.

Resultados: Los niveles de LPO en DAI se encontraron significativamente incrementados

(p=0.014) con 4.10±0.69 µM vs. S-DAI 2.41±0.29 µM. Se encontró un comportamiento

similar con los niveles de 8-IP con 27.47±9.28 pg/mL en DAI vs. 8.64±1.54 pg/mL en S-DAI

(p=0.01). Los niveles de ON en el grupo con DAI se encontraron significativamente

disminuidos 138.44±19.20 µmol/L vs. los niveles S-DAI 190.57±22.04 µmol/L (p=0.042).

También los niveles de la enzima antioxidante SOD se encontraron significativamente

disminuida en DAI con 9.75±0.52 UI/mL vs. S-DAI con 11.69.0.55 UI/mL (p=0.012). Los

niveles de TNF-α en DAI fueron 145.53±18.87 pg/mL vs. 125.54±15.92 pg/mL S-DAI sin

diferencia significativa (p=0.64), al igual que IL-6 con 2110.69±350.97 pg/mL en DA vs

1933.42±235.38 pg/mL en S-DAI (p=0.129).


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Discusión: aunque se ha reportado previamente elevación de los marcadores de

inflamación en presencia de rechazo del injerto, en esta investigación no se encontró

aumento significativo de las citocinas pro-inflamatorias en la muestra analizada, tal vez,

debido a que se incluyeron todas las causas de DAI. El estrés oxidativo se ha asociado

previamente a la nefrotoxicidad por TAC. La elevación de los marcadores oxidantes y la

disminución de la enzima antioxidante en este estudio, demuestra dicha asociación.

Conclusión: Conocer el estado de los marcadores de estrés oxidativo e inflamación

contribuye a complementar el manejo del paciente trasplantado para planear estrategias

con el propósito de lograr mayor supervivencia del paciente y del injerto.


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Tercer Lugar Categoría Clínica 2016

Título: El genoma del adenocarcinoma pulmonar en México.

Autor: Dr. Jorge Melendez

Institución: Instituto Nacional de Medicina Genómica

Los adenocarcinomas pulmonares de pacientes mexicanos presentarán un perfil diferente

de mutaciones al de su contraparte caucásica. Algunas de estas mutaciones podrán ser

accionables en la clínica, al señalar la posibilidad de utilizar terapia dirigida aprobada o

experimental.

Material y Métodos.

Se analizó el exoma completo de 12 pares tumores y su contraparte normal (DNA de

leucocitos de sangre periférica) de adenocarcinomas de pacientes mexicanos mediante

secuenciación de nueva generación.

Resultados

Encontramos 5088 mutaciones puntuales o InDels en esta cohorte (rango 7 a 1022 por

paciente). Asimismo, hallamos 12435 genes con alteraciones en el número de copias,

(rango de 1911 a 2261). La tasa de mutación por megabase fué semejante a lo reportado

previamente. Sin embargo encontramos un menor número de transversiones C-A y un

mayor número de amplificaciones focales recurrentes del brazo largo del cromosoma 10,

que no han sido reportadas en otras poblaciones. Como se esperaba, hallamos mutaciones

en genes relevantes como EGFR y KRAS. De manera sorprendente, hallamos una

amplificación recurrente no reportada previamente en una cinasa en el 50% de los

pacientes.

Conclusiones

Existen diferencias en el tipo de mutaciones en la población mexicana de pacientes con

adenocarcinoma pulmonar. Es indispensable investigar la razón de estas diferencias, para

poder señalar diferentes factores de riesgo prevalentes de manera específica en nuestra

población. El hallazgo de la amplificación de la cinasa es de gran importancia, dado a que

puede ser inhibida por Vemurafenib, un fármaco utilizado en el tratamiento de melanomas,

lo cual representa una gran oportunidad para iniciar estudios translacionales para probar la

utilidad de este medicamento en los pacientes con la amplificación. La secuenciación de

nueva generación permitió identificar mutaciones accionables en este grupo de pacientes,

lo cual tendrá impacto clínico, ya sea de manera directa o mediante la creación de un panel

de menor costo para el uso oncológico.


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Primer Lugar Categoría Tecnológica 2016

Título: Desarrollo de un parche transdérmico acoplado a microagujas biodegradables para

el tratamiento de enfermedades crónicas (dislipidemias).

Autor: M en C. Pablo Serrano

Institución: Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán. Universidad Nacional Autónoma

de México

Las enfermedades crónicas actualmente son un gran problema de salud a nivel nacional y

mundial, ya que son de larga duración y por lo general su progresión es lenta. Como es el

caso de enfermedades cardíacas (accidentes cerebrovasculares, infartos) e hipertensión.

Por lo general el tratamiento es por vía oral, sin embargo esta vía de administración puede

presentar algunas desventajas como: interacción con alimentos u otros medicamentos,

efectos secundarios (debido a la dosis), entre las más importantes, en comparación con la

vía transdérmica, la cual permitiría una liberación constante durante un tiempo determinado,

evita el efecto metabólico de primer paso hepático y en caso de presentarse alguna reacción

adversa se permitirá el retiro de manera inmediata del dispositivo.

Sin embargo, debido a que la piel es una membrana casi impermeable ya que impide el

paso de diversas sustancias a través de ella, se han buscado alternativas para hacerla más

permeable de manera reversible como es el caso de un promotor químico o físico como es

el caso de microagujas biodegradables, las cuales son pequeñas agujas de tamaño

micrométrico y su función es crear micro abrasiones en la piel, haciendo más permeable

esta.

Debido a ello el proyecto tiene como objetivo el desarrollo de un parche transdérmico

acoplado a microagujas biodegradables para el tratamiento de enfermedades crónicas,

siendo una alternativa interesante para el tratamiento de este tipo de enfermedades debido

a su doble mecanismo de liberación proporcionado al acoplar un parche transdérmico

(liberación controlada durante días) y una liberación rápida proporcionada por las

microagujas.

Hipótesis: El desarrollo de microagujas poliméricas biodegradables acopladas a un parche

transdérmico que contengan (atorvastatina cálcica), favorecerán la absorción percutánea

del fármaco, generando una novedosa alternativa para el tratamiento de enfermedades

crónicas (dislipidemias).

Material y Métodos: Se realizó el desarrollo y la caracterización fisicoquímica-

biofarmacéutica de parches de Eudragit® E100 y microagujas poliméricas biodegradables

a base de Ácido poli (metil vinil eter-al- maleico (PMVE/MA). El desarrollo de las

formulaciones se realizó utilizando el programa estadístico Statgrahics Centurion XVII

(diseño multifactorial y superficie respuesta) y la caracterización con los estudios de

microscopia óptica, perfiles de liberación, estudios de bioadhesión y resistencia a la ruptura.

Los estudios de penetración transdérmica se efectuaron en celdas verticales tipo Franz,


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utilizando piel abdominal humana como membrana. La cuantificación del principio activo se

realizó mediante espectrofotometría UV-Visible.

Resultados: Se obtuvieron microagujas y parches con adecuadas propiedades

fisicoquímicas siendo el de mejores características las microagujas que contenían 434.99

µL de plastificante y 200 mg de fármaco, mientras que los parches que contiene triacetina

como plastificante y 638.8 mg de PVP K30. Se obtuvieron valores para esta formulación de

flujo 86 µg.cm-2.h-1, tL de 17.33 h y Kp de 0.0005 cm2.h-1.

Conclusiones: Los resultados indican que es posible generar un parche transdérmico

acoplado a microagujas para incrementar el paso de atorvastatina cálcica por vía

transdérmica, generando una nueva alternativa la vía oral para el tratamiento de

dislipidemias que permite mejorar la liberación de fármacos mediante el doble mecanismo

de liberación que posee esta nueva forma farmacéutica.


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Segundo Lugar Categoría Tecnológica 2016

Título: Desarrollo de un sistema de diagnóstico molecular portátil basado en teléfonos

celulares inteligentes

Autor: Dr. Luis Alfonso Vaca

Institución: Instituto de Fisiología Celular. UNAM

La mayoría de las tecnologías moleculares modernas han permeado muy poco en la

práctica médica cotidiana, y su uso se ha limitado para investigación médica, la única

utilizada es la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés). Existen

varias razones por las cuales lo anterior ha acontecido, una de las más importantes es la

complejidad de los equipos utilizados en estas metodologías masivas y la necesidad de

técnicos especializados para su operación e interpretación de resultados. Otro motivo

importante es su alto costo, lo que impide su uso en instituciones de salud pública. Algunas

de estas metodologías (como la PCR en tiempo real) se utilizan en hospitales privados o

en laboratorios clínicos, con costos inaccesibles para la mayoría de la población mexicana.

Sin embargo, la medicina moderna y el diagnóstico molecular deberían estar accesibles a

toda la población mexicana, como parte de su derecho a la salud y atención medica de

calidad. Más aun, el Estado Mexicano debería de contar con sistemas portátiles de

monitoreo molecular, para el uso masivo en caso de pandemias o bioterrorismo. Estos

sistemas portátiles deberían estar disponibles para el monitoreo de epidemias en zonas de

alta concentración de personas, como aeropuertos, estaciones de autobuses, mercados,

etc. En una situación ideal, estos sistemas de monitoreo molecular portátil deberían estar

conectados a una red nacional de monitoreo molecular y alimentar datos en tiempo real, de

toda la República Mexicana. Lo anterior permitiría a las autoridades sanitarias conocer en

tiempo real el avance de una pandemia o epidemia y tomar medidas para contenerla.

Finalmente, un sistema de diagnóstico molecular portátil con conectividad móvil permitiría

llevar la medicina moderna a todas las regiones aisladas de nuestro país.

En el presente trabajo demostramos el desarrollo de un sistema de diagnóstico molecular

basado en el uso de microarreglos de última generación y teléfonos celulares inteligentes.

Dicho equipo conjunta tecnologías de punta en las áreas de óptica avanzada, electrónica y

biología molecular de frontera, lo cual permite tener un equipo de microarreglos para

diagnóstico molecular portátil único en el mundo, facilitando la creación de una red nacional

de monitoreo en salud mediante telefonía celular. Para demostrar que nuestro equipo es

funcional, identificamos varios subtipos de genes del virus de influenza y demostramos que

nuestro sistema es capaz de identificar unas cuantas moléculas del ADN viral en segundos.


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Tercer Lugar Categoría Tecnológica 2016

Título: Sensor Versatil de Biomoléculas

Autor: Dra. Tatiana Fiordelisio

Institución: Facultad de Ciencias, Universidad Nacional Autónoma de México

Los análisis de laboratorio clínico representan una parte importante del gasto en salud en

todos los países. En muchos casos, a pesar de ser considerados de bajo costo, se realizan

con tanta frecuencia que la suma del costo total resulta considerable para la sociedad.

Existen análisis cuyo costo es de 10 a 15 veces superior a las pruebas de rutina. Tan sólo

a comienzos de este siglo, el costo total anual de los análisis para la determinación de la

hormona tirotropina en algunos países de Europa era de aproximadamente 20 millones de

dólares.

El panorama empeora si se considera que el uso del laboratorio para diagnóstico y

seguimiento se ha incrementado en las últimas décadas a nivel mundial. Ello obedece, en

parte, a la alta prevalencia de enfermedades catalogadas como problemas de salud pública

que requieren la realización de análisis clínicos para su diagnóstico y control, tal es el caso

de los trastornos endocrino-metabólicos y los padecimientos relacionados a éstos, como la

obesidad. Hoy en día, múltiples afecciones endocrino-metabólicas encabezan la lista de

incidencia, prevalencia y mortalidad a nivel mundial. Entre ellas están la diabetes, las

enfermedades tiroideas y los problemas reproductivos (ovario poliquístico -PCOS-,

disfunción reproductiva diabética, infertilidad). Los trastornos endocrinos no diagnosticados

de forma oportuna, ponen en riesgo al paciente ya que dan pie al desarrollo de otras

condiciones graves, resultando indispensable un diagnóstico y seguimiento oportunos [1].

Por consiguiente, todas las aportaciones que se hagan para mitigar los costos, facilitar y

ampliar las posibilidades de diagnóstico clínico y seguimiento periódico de estos

padecimientos tendrán un valor potencial muy grande en materia de salud pública.

Atendiendo a esta necesidad, hemos empezado a realizar plataformas de análisis de

biomoléculas, portátiles, interconectadas, de alta resolución y confiabilidad, de bajo costo e

integrables en plataformas miniaturizadas, de manera que el paciente pueda realizar él solo

los análisis, comunicar y almacenar sus resultados de manera eficiente y práctica. El sensor

presentado para este concurso, permite traducir la presencia y concentración de

biomoléculas, virus, bacterias o cualquier bioanalito de interés, en señales medibles por

sistemas optoelectrónicos que se conectan a computadoras y dispositivos móviles para

mejorar el diagnóstico, seguimiento y terapia de una condición patofisiológica.

Consideramos que la propuesta podría aportar mucho al sistema de Salud donde se

utilizará y validará, tanto en Hospitales e Institutos de Salud, como en clínicas de barrio y

dispensarios pero también con grandes posibilidades de industrialización y

comercialización.

El dispositivo tipo lab on a chip llamado “sensor de biomoléculas versatil (SVB)”, que hemos

desarrollado en la Facultad de Ciencias, y para el cual hemos comenzado el proceso de


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patente tanto en la Coordinación de Innovación y Desarrollo de la UNAM como en el Instituto

Mexicano de la Propiedad Industrial (MX/a/2016/044547), permite el análisis de uno o varios

bioanalitos de manera eficaz, segura, portátil, sencilla, a partir de una baja cantidad de

muestra biológica (fluidos como sangre, saliva, etc). Además, podría estar conectado a

dispositivos, que también estamos desarrollando, de registro y uso casero o, integrado en

una Unidad Versátil de Análisis de Biomoléculas (UVABIo); para su uso general en

hospitales, clínicas, consultorios y zonas poblacionales alejadas o con escasos recursos.

El empleo de pocas entidades de reacción, hace que este lab on a chip sea versátil,

económico y aplicable tanto en el sector salud como de la investigación.

Hasta el momento, las pruebas realizadas, nos han permitido medir diferentes biomoléculas

(insulina, hormona de crecimiento, prolactina y glucosa) con amplio rango de sensibilidad

(mayor a los kits comerciales de ELISA y glucómetros), con el empleo de una gota de

sangre o saliva. El empleo de microfluídica en el SensoMol, permite la elaboración de varias

zonas de reacción y detección, y por lo tanto, posibilita múltiples detecciones

biomoleculares simultáneas. Esto último, con la idea de realizar la medición de grupos de

analitos relacionados con una misma afección o con padecimientos relacionados cuya

correlación o interdependencia sea de interés evaluar. Por ejemplo: un sensor para

reproducción (infertilidad o PCOS), un sensor de para perfil tiroideo, un sensor para

diabetes combinado dos métodos de detección, por micropartículas y por electroquímica,

en este caso para la medición de glucosa).

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