REVERSION DE LOS TRASTORNOS DE COAGULACIÓN EN LA HEMORRAGIA

AGUDA. ¿Qué usar y como usarlo?

Vanessa Roldán Schilling Hospital Universitario Morales Meseguer Universidad de Murcia

HEMORRAGIA ASOCIADA AL TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO

• La hemorragia es el principal efecto secundario del tratamiento antitrombótico – “Todo antitrombótico que no haga sangrar, mal

antitrombótico será”

– “La trombosis es providencial mientras que el sangrado es accidental”

EVALUACIÓN DEL RIESGO TROMBÓTICO • Tratamiento antitrombótico

– Fármaco, dosis, posología – Tiempo desde la última ingesta

• Factores protrombóticos – Fibrilación auricular: CHA2DS2-VASc, ictus reciente,

trombo auricular – Enfermedad tromboembólica venosa:

• Tiempo desde el último evento (más o menos de 3 meses) • Trombofilia

– Prótesis valvular cardiaca • Mecanica vs biológica • Posición aórtica vs mitral • Eventos tromboembólicos asociados

– Cardiopatía isquémica • Sindrome coronario reciente • Stent coronario: fármaco activo vs metálico

PRINCIPIOS GENERALES PARA EL MANEJO DEL SANGRADO ASOCIADO A FARMACOS

ANTITROMBÓTICOS

1. La mayoría de los sangrados leves se solucionan suspendiendo o retrasando la siguiente dosis

2. Las medidas locales incluyen: – Soporte hemodinámico. Transfusión de

hemoderivados – Identificación del origen de sangrado y tratamiento

de éste 3. Si hay un compromiso vital: agentes

hemostáticos

MEDIDAS GENERALES ANTE UN SANGRADO MODERADO/GRAVE: HASHTI

FARMACOS ANTIPLAQUETARES Tiempo a función plaquetaria normal tras la suspensión

AAS 5-7 días

CLOPIDOGREL 5-7 días

PRASUGREL 5-7 días

TICAGRELOR 3-5 días

TIROFIBAN/EPTIFIBATIDE 4-8 h

ABCIXIMAB Puede producir trombopenia

4-8 h

DIPIRIDAMOL 24 h

• Valorar cuidadosamente la retirada del tratamiento: especialmente en pacientes con stent coronario. La trombosis del stent es mortal >50%

• Medidas hemostáticas generales

• Transfusión de plaquetas sólo en sangrado crítico

HEPARINA NO FRACCIONADA

• Se usa en perfusión continua • Vida media corta (4 h): suele ser suficiente parar

la perfusión • Necesidad reversión: PROTAMINA

– 1 mg neutraliza 100 UI de heparina – Calcular la dosis de las últimas 4 horas reducir un 20% – Efectos secundarios:

• Anafilaxia • Hipotensión • Efecto anticoagulante y antiagregante

HEPARINA BAJO PESO MOLECULAR

• Administración subcutánea cada 12-24 horas – Intención profiláctica o terapéutica

• Vida media 12-24 h – Ratio anti II/X

• El riesgo de sangrado comparado con warfarina para tratamiento de ETV es similar

• Protamina: revierte solo el efecto anti II de la HBPM y apenas el efecto anti-X, sólo es útil en las 8 h tras la administración. – No es efectivo en todas las HBPM – Evaluación en animales y sanos – La serie más larga es de 14 pacientes

FARMACOS ANTIVITAMINA K En España se comercializan 2 anti-vitamina K:

◦ Acenocumarol (Sintrom®): 1-4 mg ◦ Warfarina (Aldocumar®): 1, 3, 5 y 10 mg ◦ Se diferencian básicamente en la vida media:

El acenocumarol desaparece su efecto en 2 días La warfarina tarda en desaparecer 4 días

1mg de acenocumarol equivale a 2.5 mg de warfarina

Otros anti-vitamina K (pacientes extranjeros):

◦ FRANCIA: Fenindiona (Previscan®): 20 mg. Vida media similar al acenocumarol

◦ ALEMANIA: Fenprocumona (Marcumar®): 1.5, 3 y 5 mg tiene la vida media más larga. Su efecto tarda en desaparecer 7 a 10 días

Hemorragia menor 3-20% anual

Hemorragia mayor 1-5% anual

Hemorragia cerebral 0.3-0.9% anual

RANGO TERAPÉUTICO DE LA ANTICOAGULACIÓN Valor del INR en el momento del ictus o hemorragia intracraneal

en pacientes con FA

Hylek, NEJM 2005

Ictus isquémico

Hemorragia intracraneal

International Normalized Ratio

20

15

10

5

1

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0

Rango terapéutico de INR

REVERSIÓN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE DE LOS AVK

• Sangrado leve: – Evaluar INR, si >4 suspender una dosis – Vitamina K por vía oral y a bajas dosis si INR muy elevado – Antifibrinolíticos vía tópica si procede: útil en epixtasis,

gingivorragias. NO usar por vía oral • Sangrado moderado/grave

– Suspender tratamiento AVK – Evaluar INR, vitamina K si éste es muy elevado. Usar 5-10

mg IV – Atención estado hemodinámico del paciente: determinará

el uso de complejo protrombínico – No se inicia HBPM hasta ver evolución del sangrado

2011

1. CCP en stock (1C) 2. 5 mg de vitamina K iv + 25-50

U/kg de CPP (1B) 3. No recomendado el FVIIa (1B) 4. PFC sólo si no hay CPP (1C)

Papel de la vitamina K

• Vía de administración: – Vía endovenosa: efecto

en 4-6 horas

• Dosis recomendada: – 5 a 10 mg IV

• Efectos secundarios: – Resistencia a

dicumarínicos durante la reintroducción de los mismos

Watson, BJH 2001

Plasma fresco congelado

• No se recomienda el uso de PFC para revertir el efecto de la anticoagulación oral – Hay que descongelarlo (30-45 min) – Se necesita un volumen de administración elevado (2-4 L, 30 min por unidad):

riesgo de fallo cardíaco (el CCP utiliza un volumen 25 veces menor) – Efectos secundarios importantes: infecciones víricas, reacciones alérgicas,

TRALI, etc. – La eficacia del PFC en revertir el INR es impredecible e incompleta

• Un estudio retrospectivo, no controlado ni randomizado ha demostrado que el PFC tarda más tiempo en normalizar el INR que el CPP, lo que se asocia con un menor crecimiento del hematoma y mejor control de los síntomas, sin embargo no hay diferencias en el pronóstico a largo plazo

Huttner, Stroke 2006

“...too little, too late…”

• Hemoderivado que contiene un concentrado de los factores de la coagulación vitamina-K dependientes: – 3-CPP: en EEUU. No contiene factor VII – 4- CPP: Europa y Canada. Contiene II, VII, IX y X, junto con

PC y antitrombina en una concentración variable.

Complejo protrombínico

Complejo protrombínico

• No se dispone de ensayos clínicos en los que se compare la eficacia clínica de los diferentes CPP

• Dosificación: fija o ajustada a peso y/o INR – No hay estudios que lo hayan evaluado.

• ¿Riesgo trombótico?: variable – Formulación – Dosis, repetición de la misma – Velocidad de infusión – Patología de base

Metanálisis

Dentali, T&H 2011

OCTAPLEX • Una unidad de Octaplex/Kg de peso corporal aumenta la actividad de los factores

VII y IX 0.5-1% y las de los factores II y X 1-2%. VIALES DE 500 UI • INDICACIONES:

– Tratamiento y profilaxis perioperatoria de las hemorragias en la deficiencia congénita de factor II, X y complejo protrombínico, y en aquellos casos con déficit de factor VII cuando no se disponga de concentrados purificados del mismo.

• 20-40 UI/Kg según la gravedad de la hemorragia – Tratamiento de la hemorragia mayor con riesgo vital del paciente bajo tratamiento con

anticoagulantes orales: hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal con repercusión hemodinámica

– Profilaxis del sangrado perioperatorio del paciente bajo tratamiento anticoagulante oral cuando la cirugía no puede demorarse al menos 4 horas.

• INR ≥ 5.0: 30 UI/Kg peso corporal • INR < 5.0: 15 UI/Kg peso corporal

• CONTRAINDICACIONES – Hipersensibilidad a alguno de los componentes – Trombocitopenia inducida por heparina tipo II (lleva heparina como excipiente) – Síndrome coronario agudo reciente o alto riesgo de trombosis – Coagulación intravascular diseminada

• EFECTOS SECUNDARIOS – Reacciones alérgicas, en su forma más grave anafilácticas – Trombocitopenia inducida por heparina – Fenómenos tromboembólicos – Anticuerpos anti- algunos de los factores que contiene el complejo – Transmisión de enfermedades infecciosas

Factor VII recombinante activado • Indicado para el tratamiento de pacientes hemofílicos con inhibidor,

inhibidor adquirido y déficit de factor VII. • No está indicado para revertir la anticoagulación oral. • No está recomendado por las guías. • No hay estudios prospectivos aleatorizados frente a CPP

– Rápida normalización del INR de corta duración (vida media del fVII) – Necesidad de dosis altas o repetidas – Riesgo trombogénico

• El factor VII recombinante activado no ha demostrado mejoría en el pronóstico en el tratamiento de la HIC asociada o no a tratamiento anticoagulante, y si un incremento en el riesgo trombótico

Mayer, NEJM 2008; Yuan, J Cin Neurosci 2010 Al-Shahi, Cochrane Database Syst Rev 2009

• Un metanálisis de 35 ensayos randomizados con 4468 sujetos ha demostrado un incremento de eventos arteriales frente a placebo 5.5 vs 3.2%, p=0.003

Levi, NEJM 2010

ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCION DIRECTA

DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN Eliminación renal de la molécula sin metabolizar

80% 36% 27%

Vida media según edad Jóvenes Ancianos

12-14 12-14

5-9

11-13

8-15

-

Vida media según función renal CLCR > 80 mL/min CLCR 50-79 mL/min CLCR 30-49 mL/min CLCR <30 mL/min

14 17 19 28

8 9 9

10

15 15 18 17

Unión a proteínas 35% 92-95% 87%

Dializable si no No

Interacciones farmacológicas P-glicoproteína P-glicoproteína CYP3A4

P-glicoproteína CYP3A4

AII NOACs

Major Bleeding

Ruff, Lancet2014

VARIABLE PRINCIPAL DE SEGURIDAD

LOCALIZACION DEL SANGRADO

Ruff, Lancet2014

SANGRADO DIGESTIVO

DABIGATRAN (150 mg/12 h)

RIVAROXABAN (20 mg/24 h)

APIXABAN (5 mg/h)

N 6076 7131 9088

Sangrado GI mayor (n) 223 224 105

Sangrado GI mayor (%/año) 1.85 2.00 0.76

RR (vs warfarina) 1.49 (1.21-1.84) 1.61(1.30-1.99) 0.89 (0.70-1.15)

Desay, T&H 2013

• Comparado con placebo la warfarina incrementa el riesgo de sangrado digestivo x 3

• Warfarina + aspirina duplica el riesgo de sangrado GI que warfarina • Comparado warfarina, dabigatran 150 y rivaroxaban aumentan el riesgo de

sangrado GI x 1.5 • Apixaban y dabigatran 110 no incrementan el riesgo hemorrágico respecto a

warfarina

La falta de antídoto ¿es un problema?

• Probablemente el efecto de un ACOD desaparezca en el tiempo (o menos) en que tarda la vitamina K en hacer su efecto completo

• Tienen un perfil farmacocinético “similar” a las HBPM • El perfil farmacocinético con picos y valles puede favorecer la

hemostasia

LOS ACODs TIENEN UNA VIDA MEDIA CORTA

TRATAMIENTO HEMORRAGIAS ACODs Declaración de intenciones

1. Carecen de antagonista específico en la actualidad. En desarrollo. Antídoto de Dabigatran ya aprobado por FDA

2. Supresión del fármaco. VIDA MEDIA CORTA – En las 2 primeras horas post-ingesta: carbón activado

3. Es muy importante saber la hora de la última dosis 4. Evaluación de la función renal. La tasa de eliminación del

fármaco depende de ella 5. Tratamiento local y de soporte

– Identificar el origen del sangrado

6. Aumento de la generación de trombina 7. Dabigatrán es dializable

AGENTES GENERADORES DE TROMBINA

• No se conoce la eficacia en pacientes sangrantes con ACODs de los agentes generadores de trombina (AGT)

• No se ha comunicado el manejo de los pacientes con hemorragia en los ensayos clínicos

• Es muy complicado estudiar el efecto de lo AGT en la vida real (ensayos clínicos poco verosímiles)

• Hay multitud de guías y recomendaciones con evidencia inexistente.

• Es muy probable que los AGT sean eficaces con todos los ACODs •CCP de 4 factores, con amplia experiencia en pacientes anticoagulados (ancianos, pluripatológicos, etc…) Probablemente tratamiento de elección •FEIBA. Probablemente más potente pero poco probado fuera del ámbito de la hemofilia (no es la misma población) •r-FVIIa. Su ficha técnica prohíbe su uso fuera de sus indicaciones aprobadas. Tasa de tromboembolismo 11% en pacientes anticoagulados

SIN EMBARGO…..

• Parar el tratamiento anticoagulante • Hora última dosis • Revisar la presencia de otros fármacos que

puedan incrementar el efecto anticoagulante

• Comorbilidades • Analítica • Mantener hemodinamia/transfundir • Identificar origen sangrado

• Lavado gástrico • Carbón activo • Hemodiálisis

• Cirugía • Endoscopia

• Complejo protrombínico • Transfusion de plaquetas (si tratamiento

antiagregante concomitante

Paso 1 REVISAR

Paso 2 RETIRAR

Paso 3 REPARAR

Paso 3 REVERTIR Kovacs, JACC 2015

4”R”

SANGRADO EN COAGULOPATÍAS CONGÉNITAS

• TRATAMIENTO SUSTITUTIVO – Trombopatías: trasfusión de plaquetas

• Sind. Bernard Soulier, Trombastenia de Glanzman

– Enf. Von Willebrand: desmopresina y/o FVIII rico en factor von Willebrand

– Hemofilia: factor VIII o IX (A o B) – Resto de deficiencias factores: complejo

protrombínico – Afibrinogenemia: concentrados de fibrinógeno

OTRAS COAGULOPATIAS

• DEFICIT DE VITAMINA K – Administrar vitamina K. Generalmente IV ya que la

causa suele ser malabsortiva • COAGULOPATIA DE CONSUMO:

– Tratamiento de la causa – Tratamiento de soporte: plaquetas y plasma fresco

congelado • HEMOFILIA ADQUIRIDA

– Factor VII recombinante activo

HEPATOPATIA

• Situación hemostática compleja • Habitualmente no hay sangrado espontáneo • Tratamiento más útil local • Tratamiento de soporte:

– Plaquetas si trombopenia – Plasma fresco congelado. Cuidado con el volumen – aFVIIr: no ha demostrado su utilidad